CN110461417A - 色瑞替尼和抗pd-1抗体分子组合的给药方案 - Google Patents

色瑞替尼和抗pd-1抗体分子组合的给药方案 Download PDF

Info

Publication number
CN110461417A
CN110461417A CN201880013560.7A CN201880013560A CN110461417A CN 110461417 A CN110461417 A CN 110461417A CN 201880013560 A CN201880013560 A CN 201880013560A CN 110461417 A CN110461417 A CN 110461417A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ceritinib
antibody molecule
antibody
pharmaceutical composition
treating cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880013560.7A
Other languages
English (en)
Inventor
S·杰弗里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Novartis AG
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG, Bristol Myers Squibb Co filed Critical Novartis AG
Publication of CN110461417A publication Critical patent/CN110461417A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Abstract

本公开涉及药学领域，具体涉及用于治疗癌症的色瑞替尼和PD‑1抑制剂。具体地，本公开涉及用于治疗癌症的药物组合，所述组合包含色瑞替尼或其药学上可接受的盐以及PD‑1抑制剂或其药学上可接受的盐，涉及施用所述组合治疗癌症的方法，并且涉及所述组合用于制造治疗癌症的药物的用途。

Description

色瑞替尼和抗PD-1抗体分子组合的给药方案
技术领域
本公开涉及药学领域，具体涉及用于治疗癌症的色瑞替尼和抗PD-1抗体分子。具体来说，本公开涉及用于治疗癌症的药物组合，该药物组合包含色瑞替尼或其药学上可接受的盐以及抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐；涉及施用所述组合治疗癌症的方法；并且涉及所述组合用于制造治疗癌症的药物的用途。
背景技术
间变型淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，它属于胰岛素受体亚家族。ALK的遗传改变与造血和非造血肿瘤中的肿瘤发生有关。已发现所述基因在一系列肿瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)中重排、突变或扩增。将ALK鉴定为致癌基因已导致ALK酪氨酸激酶抑制剂(例如克唑替尼或色瑞替尼)的开发，以及它们在治疗具有ALK突变、重排或扩增的癌症，特别是ALK阳性NSCLC中的部署。
程序性死亡1(PD-1)蛋白是T细胞调节子的扩展的CD28/CTLA4家族的抑制性成员(Okazaki等人Curr.Opin.Immunol.[当代免疫学意见]2002,14,391779；Bennett等人J.Immunol.[免疫学杂志]2003,170,711)。CD28受体的配体包括一组相关的B7分子，也称为“B7超家族”(Coyle等人Nature Immunol.[自然免疫学]2001,2(3),203；Sharpe等人NatureRev.Immunol.[自然综述免疫学]2002,2,116；Collins等人Genome Biol.[基因组生物学]2005,6,223.1；Korman等人Adv.Immunol.[免疫学进展]2007,90,297)。B7超家族的几个成员是已知的，包括B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、诱导型共刺激配体(ICOS-L)、程序性死亡-1配体(PD-L1；B7-H1)、程序性死亡-2配体(PD-L2；B7-DC)、B7-H3、B7-H4和B7-H6(Collins等人Genome Biol.[基因组生物学]2005,6,223.1)。CD28家族的其他成员包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1被认为作为单体存在，缺乏其他CD28家族成员特有的未配对半胱氨酸残基。PD-1在活化的B细胞、T细胞和单核细胞上表达。
PD-L1大量存在于多种人类癌症中(Dong等人Nat.Med.[自然医学]2002,8,787)。已知PD-1是负调节TCR信号的免疫抑制性蛋白(Ishida等人EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]1992,11,3887；Blank等人Immunol.Immunother.[免疫学与免疫治疗]2006,56(5),739)。PD-1和PD-L1之间的相互作用可以充当免疫检查点，该相互作用可以导致例如肿瘤浸润性淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞的免疫逃逸(Dong等人J.Mol.Med.[分子医学杂志]2003,81,281；Blank等人Cancer Immunol.Immunother[癌症免疫学免疫疗法]2005,54,307；Konishi等人Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]2004,10,5094)。通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用被阻断时，效果也是累加的(Iwai等人Proc.Nat.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],2002,99:12293-7；Brown等人J.Immunol.[免疫学杂志]2003,170,1257)。
发明内容
鉴于免疫检查点途径在癌症治疗中调节免疫应答的重要性，需要开发新的激活免疫系统或克服对靶向疗法的抗性的组合疗法。
本发明通过提供如本文所定义的药物组合解决了这种需要。
本公开的第一方面涉及用于治疗癌症的药物组合，其包含(i)色瑞替尼或其药学上可接受的盐，和(ii)抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐，其中在开始与(ii)抗PD-1抗体分子的组合疗法之前，将(i)色瑞替尼作为单一疗法施用2个周期。
本公开的另一方面提供了用于治疗患者的方法，其中如本文权利要求1至16中任一项所定义的，向患者施用治疗有效量的色瑞替尼(i)和(ii)抗PD-1抗体分子。
又另一方面涉及如权利要求1至16中任一项所定义的组合用于制造药物的用途。
“单一疗法”仅涉及在施用ii)抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐之前施用色瑞替尼，并且不意味着限制色瑞替尼关于其他活性成分(抗PD-1抗体分子)的任何伴随用途的使用，例如任何辅助疗法等。
此外，本公开分别单独地或组合地提供以下方面、有利特征及具体实施例，如下列项目所列：
1.用于与抗PD-1抗体分子组合治疗癌症的色瑞替尼，其中在开始与抗PD-1抗体分子的组合疗法之前施用色瑞替尼2个周期。
2.用于与色瑞替尼组合治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中在开始与抗PD-1抗体分子的组合疗法之前施用色瑞替尼2个周期。
3.根据项目1所述的用于治疗癌症的色瑞替尼或根据项目2所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中与抗PD-1抗体分子的组合疗法仅在没有任何等级皮疹的病人中开始。
4.根据项目1或3所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目2或3所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中患者具有天冬氨酸氨基转氨酶(AST)≤3x ULN、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)≤3x ULN和碱性磷酸酶(ALP)≤5.0x ULN。
5.根据项目1、3或4所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目2至4中任一项所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中在开始与抗PD-1抗体分子的组合疗法之前施用(i)色瑞替尼3个周期。
6.根据项目1、或3至5中任一项所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目2至5中任一项所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中在第一剂量的(ii)抗PD-1抗体分子之前施用色瑞替尼至少连续7天。
7.根据项目1、或3至6中任一项所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目2至6中任一项所述的用于癌症治疗的抗PD-1抗体分子，其中与低脂肪膳食一起、每天以450mg色瑞替尼的起始剂量施用(i)色瑞替尼。
8.根据项目7所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目7所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中色瑞替尼起始剂量每日减少至375mg、300mg或150mg。
9.根据项目7或8所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目7或8所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中色瑞替尼起始剂量减少至375mg。
10.根据项目1、或3至9中任一项所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目2至9中任一项所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中所述癌症是ALK阳性癌症。
11.根据项目10所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目10所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中所述癌症是NSCLC。
12.根据项目1、或3至11中任一项所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目2至11中任一项所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中所述(ii)抗PD-1抗体分子选自纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、PDR-001、或其药用盐。
13.根据项目1、或3至12中任一项所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目2至12中任一项所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中每2周、每3周或每4周施用(ii)抗PD-1抗体分子。
14.根据项目13所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目13所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中所述(ii)抗PD-1抗体分子是纳武单抗，并且每2周施用一次3mg/kg纳武单抗。
15.根据项目1、或3至13中任一项所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目2至13中任一项所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中所述(ii)抗PD-1抗体分子是PDR-001或其药用盐。
16.根据项目15所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目15所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中以300至400mg/天的单剂量静脉内施用PDR-001。
17.根据项目1、或3至16中任一项所述的用于治疗癌症的色瑞替尼，或根据项目2至16中任一项所述的用于治疗癌症的抗PD-1抗体分子，其中所述患者是亚洲人。
具体实施方式
本公开涉及针对包含色瑞替尼的组合疗法的特定给药方案。色瑞替尼是化学名称为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的ALK抑制剂，或其药学上可接受的盐。所述化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺，即色瑞替尼，是具有式I的化合物，并且描述于WO 2008/073687的实例7(化合物66)中。它可作为商购获得。
当单独使用色瑞替尼时，观察到如恶心、腹泻、呕吐、疲劳、ALT/AST升高、便秘、腹痛等副作用。很少观察到皮疹，并且皮疹在接受低于500mg的色瑞替尼剂量的禁食人群中是特别易于管理和具有自限性的。与其他副作用相反，皮疹不需要任何剂量的减少。剂量从750mg以150mg的梯级减少到最低300mg。如果患者需要低于300mg的剂量，则停用色瑞替尼。大约54％的以750mg的推荐剂量开始治疗的禁食患者由于不良反应而需要至少一次剂量调整，首次剂量减少的中值时间约为7周。
然而，基于36名患者的初步数据，这些患者入选进色瑞替尼和纳武单抗的组合疗法的4个群组，严重皮疹(甚至3级)的比率出乎意料地更高。所述群组如下：群组1(n＝8)，色瑞替尼每日450mg，低脂肪膳食与纳武单抗3mg/kg Q2W组合；群组2(n＝6)，色瑞替尼每日450mg，低脂肪膳食与纳武单抗3mg/kg Q2W组合；群组3(n＝11)，色瑞替尼每日300mg，低脂肪膳食与纳武单抗3mg/kg Q2W组合；群组4(n＝11)，色瑞替尼每日300mg，低脂肪膳食与纳武单抗3mg/kg Q2W组合。
与低脂肪膳食一起施用的两种剂量水平(即450mg和300mg)的色瑞替尼导致严重的皮疹。450mg剂量水平具有比基于任一单一药剂的数据预期的更高比率的某些不良事件，特别是3级皮疹。450mg剂量水平下的3级皮疹患者的比例(4/14患者，29％)高于300mg剂量水平下的患者比例(3/22患者，14％)。
关于组合疗法的功效，在以450mg剂量水平治疗的14名患者中，9名(64％)获得确认的部分应答。在以300mg剂量水平治疗的22名患者中，4名(18％)获得确认的完全(1名患者)或部分(3名患者)应答；然而，有限的随访(特别是对于群组4)混淆对确认的应答的评估。针对450mg和300mg剂量水平的疾病控制率(DCR)是相似的，分别为79％和82％。因此，在这两种测试剂量水平下证明了有疗效的初步证据。然而，300mg剂量水平似乎具有较低数量的客观应答，尽管该观察结果是基于具有有限随访的少数患者。此外，初步的色瑞替尼稳定状态AUC0-24和Cmax表明，以300mg与食物一起施用时，暴露约为以450mg与食物一起施用时的60％-65％。
因此，基于安全性、疗效和PK数据，提供了新的有益给药方案，其预期改善耐受性同时保持类似于在450mg剂量水平观察到的暴露。我们在此提供色瑞替尼和抗PD-1抗体分子的组合疗法的给药方案，其中在开始与纳武单抗的组合疗法之前施用色瑞替尼2个周期。施用色瑞替尼单一疗法的两个周期应考虑安全观察和剂量减少(如果需要，由于毒性)，以确保在开始与抗PD-1抗体分子(例如纳武单抗)的组合疗法之前，色瑞替尼的剂量是可耐受的。不希望受任何理论束缚，2个周期的色瑞替尼单一疗法应该允许患者适应色瑞替尼以及色瑞替尼可能导致淡出从而导致皮疹发生率或严重程度降低的任何局部炎症。没有抗PD-1抗体的另外的时间应该允许免疫系统适应并累积地导致色瑞替尼和抗PD-1抗体的组合的更好耐受性。预期皮疹不那么明显且更易于管理。
根据本公开，在开始与纳武单抗的组合疗法之前，施用色瑞替尼2个周期。患者可以在大约同一时间口服色瑞替尼，优选在每天早晨在消耗低脂肪膳食后30分钟内以150mg和450mg之间的剂量口服。最佳做法是让患者在给药后至少1小时内避免再次进食。根据可用数据，一般患者人群可从新的给药方案中获益。在皮疹的患病率和严重程度方面受影响最大的亚洲人可能获益最多。
“低脂肪膳食”在本文中定义为含有约1.5至15克脂肪和约100至500总卡路里的膳食。低脂肪膳食(约330卡路里和9克脂肪)或极低脂肪轻食(light snack)(含有约100-300卡路里和1.5克脂肪)导致临床上有意义的色瑞替尼暴露增加。在健康受试者研究中进行食物效应研究。与禁食状态相比，低脂肪膳食(约330卡路里和9克脂肪)使健康受试者中单次口服剂量色瑞替尼(500mg)的Cmax和AUCinf分别增加43％和58％，而高脂肪膳食(约1000卡路里和58克脂肪)使Cmax和AUCinf分别增加41％和73％。为了进一步阐明低脂肪含量是否会影响色瑞替尼的吸收程度，在健康受试者研究中进行的相对生物利用度研究中还探索了用极低脂肪轻食(含有约100-300卡路里和1.5克脂肪)进行的食物效应评估。来自轻食群组的PK数据显示，当单次750mg口服剂量的色瑞替尼与轻食一起施用时，与禁食条件相比，Cmax和AUCinf分别增加45％和54％。这种增加幅度与低脂肪膳食引起的增加幅度相似，这表明即使是极低脂肪膳食也可能导致临床上有意义的色瑞替尼暴露增加。
在本公开中，术语“药物组合”是指非固定组合。术语“非固定组合”意指活性成分(例如，具有式(i)的化合物，即色瑞替尼或其药学上可接受的盐，以及抗PD-1抗体分子或药学上可接受的盐形式)以分开的实体被同时或无特定时间限制顺序地施用于患者，其中这类施用在患者体内提供治疗有效水平的所述两种化合物。在特殊实施例中，如本文所述施加一些限制。
术语“组合”或“与……组合”并不旨在暗示疗法或治疗剂必需同时施用和/或将这些疗法或治疗剂配制用于一起递送，尽管这些递送方法也在本文所述的范围内。组合中的治疗剂可以与一种或多种其他另外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后施用。治疗剂或治疗方案能以任何顺序施用。一般而言，每种药剂将以针对该药剂所确定的剂量和/或时间排程施用。还应理解，该组合中使用的另外的治疗剂可以一起施用或以不同成分分开施用。一般而言，预期组合中使用的另外的治疗剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施例中，组合中使用的水平将低于单独使用的水平。
术语“周期”是指以常规时间表重复的以天表示的特定时间段，并且为28天长。
本文中的术语“等级”是指不良事件(例如皮疹)的严重程度。本文中的等级是根据CTCAE v 4.03(不良事件的通用术语标准v 4.03)命名的。
术语“患者”是指将由所述治疗在生物学上、医学上或生活质量上获益的人。
术语“剂量”是指一次施用的药物的指定量。如本文所用，剂量是引发治疗效果的药物的量。除非另有说明，否则剂量与游离形式的药物的量有关。如果药物是药学上可接受的盐形式，药物的量与游离形式的药物的量相比成比例地增加。例如，剂量将在产品包装或产品信息单中声明。
术语“亚洲人”在本文中是指起源于远东、东南亚或印度次大陆(包括例如柬埔寨、中国、印度、日本、韩国、马来西亚、巴基斯坦、菲律宾群岛、泰国和越南)的任何原始民族的人。该定义与2016年10月26日发布的“临床试验中的种族和种族渊源数据收集，工业及食品和药品管理工作人员指南(the Collection of Race and Ethnicity Data in ClinicalTrials,the Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)”相称。
可以与色瑞替尼组合使用的抗PD-1抗体分子(ii)或其药学上可接受的盐可以选自纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、匹地利珠单抗、MDX-1106、Merck 3475、CT-011、AMP-224、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、MDX-1105(也称为BMS-936559，WO 2007/005874中描述的抗PD-Ll抗体)、或PDR-001、或其药用盐。抗体YW243.55.S70(分别在SEQ ID No.20和21中示出的重链和轻链可变区序列)是WO 2010/077634中描述的抗PD-Ll。抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗的可替代名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、或BMS-936558。
抗PD-1抗体纳武单抗具有以下CAS登记号：946414-94-4。纳武单抗(也称为BMS-936558或MDX1106；百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))是全人IgG4单克隆抗体，其特异性阻断PD-1。纳武单抗(克隆5C4)和特异性结合PD-1的其他人单克隆抗体在US 8,008,449、EP 2161336和WO 2006/121168中披露。纳武单抗的重链和轻链氨基酸序列如下：
重链
轻链
派姆单抗(也称为Lambrolizumab、MK-3475、MK03475、SCH-900475或默克公司(Merck))是结合PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗和其他人源化抗PD-1抗体在Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine[新英格兰医学杂志]369(2):134–44、US 8,354,509和WO 2009/114335中披露。派姆单抗的重链和轻链氨基酸序列如下：
重链
轻链
匹地利珠单抗(CT-011；治疗科技公司(Cure Tech))是一种人源化IgG1k单克隆抗体，先前已报道其与PD-1结合，但据信其与不同的靶标结合。匹地利珠单抗和其他人源化抗PD-1单克隆抗体披露于WO 2009/101611中。
MDPL3280A(基因泰克公司(Genentech)/罗氏公司(Roche))是结合PD-L1的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和针对PD-L1的其他人单克隆抗体披露于美国专利号：7,943,743和美国公开号：20120039906中。其他抗PD-L1结合剂包括YW243.55.S70(WO 2010/077634中的SEQ ID NO:20和21中示出的重链和轻链可变区)和MDX-1105(也称为BMS-936559，以及例如WO 2007/005874中披露的抗PD-L1结合剂)。
AMP-224(B7-DCIg；安普利穆尼公司(Amplimmune)；例如，在WO 2010/027827和WO2011/066342中披露)是阻断PD1与B7-H1之间的相互作用的PD-L2 Fc融合可溶性受体。
抗PD-1抗体分子可包含至少一个抗原结合区(例如可变区或其抗原结合片段)，所述抗原结合区来自本文所述抗体，例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。抗PD1抗体分子优选地选自纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、匹地利珠单抗、PDR-001、或其药用盐。
命名为PDR-001的抗PD-1抗体分子描述于PCT/CN 2016/099494中。更具体地，PDR-001抑制剂或其药学上可接受的盐包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含如表1所述的BAP049-克隆-E的HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，所述轻链可变区包含BAP049-克隆-E的LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个、三个或四个可变区，所述可变区来自本文所述抗体，例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个或两个重链可变区，所述重链可变区来自本文所述抗体，例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个或两个轻链可变区，所述轻链可变区来自本文所述抗体，例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如IgG4(例如人IgG4)的重链恒定区。人IgG4包括根据EU编号的位置228处的取代(例如，Ser被Pro取代)。所述抗PD-1抗体分子包括IgG1(例如人IgG1)的重链恒定区。人IgG1包括根据EU编号的位置297处的取代(例如，Asn被Ala取代)。人IgG1还可包括根据EU编号的位置265处的取代、根据EU编号的位置329处的取代或两者(例如，位置265处的Asp被Ala取代和/或位置329处的Pro被Ala取代)。人IgG1还包括根据EU编号的位置234处的取代、根据EU编号的位置235处的取代或两者(例如，位置234处的Leu被Ala取代和/或位置235处的Leu被Ala取代)。所述重链恒定区包含表3中列出的氨基序列，或与其基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如κ轻链恒定区，例如人κ轻链恒定区。所述轻链恒定区包含表3中列出的氨基序列，或与其基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐还包括例如IgG4(如人IgG4)的重链恒定区，和κ轻链恒定区(例如人κ轻链恒定区)，例如包含表3中列出的氨基序列或与其基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列的重链和轻链恒定区。人IgG4包括根据EU编号的位置228处的取代(例如，Ser被Pro取代)。所述抗PD-1抗体分子包括IgG1(例如人IgG1)的重链恒定区，和κ轻链恒定区(例如人κ轻链恒定区)，例如包含表3中列出的氨基序列或与其基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列的重链和轻链恒定区。人IgG1还可包括根据EU编号的位置297处的取代(例如Asn被Ala取代)。人IgG1包括根据EU编号的位置265处的取代、根据EU编号的位置329处的取代或两者(例如，位置265处的Asp被Ala取代和/或位置329处的Pro被Ala取代)。人IgG1包括根据EU编号的位置234处的取代、根据EU编号的位置235处的取代或两者(例如，位置234处的Leu被Ala取代和/或位置235处的Leu被Ala取代)。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐还包括例如重链可变结构域和恒定区、轻链可变结构域和恒定区、或两者，所述重链可变结构域和恒定区以及轻链可变结构域和恒定区包含BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E的氨基酸序列；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。所述抗PD-1抗体分子任选地包含来自如表4中所示的重链、轻链或两者的前导序列；或与其基本上相同的序列。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)，所述互补决定区来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的重链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或总体上所有CDR)，所述重链可变区包含表1所示的氨基酸序列或由表1所示核苷酸序列编码的氨基酸序列。相对于表1中所示的氨基酸序列或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述CDR中的一个或多个(或总体上所有CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代或缺失。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个、或三个CDR，所述CDR来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的轻链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列；
所述抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或总体上所有CDR)，所述重链可变区包含表1所示的氨基酸序列或由表1所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。相对于表1中所示的氨基酸序列或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述CDR中的一个或多个(或总体上所有CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代或缺失。
所述抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个、或三个CDR，所述CDR来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的轻链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列；
所述抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或总体上所有CDR)，所述轻链可变区包含表1所示的氨基酸序列或由表1所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。相对于表1中所示的氨基酸序列或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述CDR中的一个或多个(或总体上所有CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代或缺失。在某些实施例中，所述抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括轻链CDR中的取代，例如轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3中的一个或多个取代。所述抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括在轻链CDR3中的轻链可变区位置102处的取代，例如在根据表1的轻链可变区的位置102处，半胱氨酸被酪氨酸取代，或半胱氨酸被丝氨酸残基取代(例如，针对经修饰的序列的SEQ ID NO:54或70)。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR(或总体上所有CDR)，所述重链和轻链可变区包含表1所示的氨基酸序列或由表1所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一个实施例中，相对于表1中所示的氨基酸序列或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代或缺失。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如所有六个CDR，所述CDR来自本文所述抗体，例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者密切相关的CDR，例如相同或具有至少一个氨基酸改变，但不多于两个、三个或四个改变(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)的CDR。所述抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐还可包括本文所述的任何CDR。所述抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括轻链CDR中的取代，例如轻链CDR1、CDR2和/或CDR3中的一个或多个取代。根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括在轻链CDR3中的轻链可变区位置102处的取代，例如在根据表1的轻链可变区的位置102处，半胱氨酸被酪氨酸取代，或半胱氨酸被丝氨酸残基取代。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括至少一个、两个或三个根据Kabat等人的CDR(例如，如表1列出的至少一个、两个或三个根据Kabat定义的CDR)，所述CDR来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的重链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列；或者相对于表1所示的一个、两个或三个根据Kabat等人的CDR，具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，取代、缺失或插入，例如保守取代)的CDR。
本发明的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个或三个根据Kabat等人的CDR(例如，如表1列出的至少一个、两个或三个根据Kabat定义的CDR)，所述CDR来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的轻链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列；或者相对于表1所示的一个、两个或三个根据Kabat等人的CDR，具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，取代、缺失或插入，例如保守取代)的CDR。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个、三个、四个、五个或六个根据Kabat等人的CDR(例如，如表1列出的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个根据Kabat定义的CDR)，所述CDR来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的重链和轻链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列；或者相对于表1所示的一个、两个、三个、四个、五个或六个根据Kabat等人的CDR，具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，取代、缺失或插入，例如保守取代)的CDR。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括所有六个根据Kabat等人的CDR(例如，如表1列出的所有六个根据Kabat定义的CDR)，所述CDR来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的重链和轻链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列；或者相对于表1所示的全部六个根据Kabat等人的CDR，具有至少一个氨基酸改变但不多于两个、三个或四个改变(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)的CDR。根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐还可包括本文所述的任何CDR。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个或三个Chothia高变环(例如，如表1列出的至少一个、两个或三个根据Chothia定义的高变环)，所述高变环来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的重链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者至少来自接触PD-1的那些高变环的氨基酸；或者相对于表1所示的一个、两个或三个根据Chothia等人的高变环，具有至少一个氨基酸改变但不多于两个、三个或四个改变(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)的高变环。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个或三个Chothia高变环(例如，如表1列出的至少一个、两个或三个根据Chothia定义的高变环)，所述高变环来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的轻链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者至少来自接触PD-1的那些高变环的氨基酸；或者相对于表1所示的一个、两个或三个根据Chothia等人的高变环，具有至少一个氨基酸改变但不多于两个、三个或四个改变(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)的高变环。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个、三个、四个、五个或六个高变环(例如，如表1列出的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个根据Chothia定义的高变环)，所述高变环来自本文所述抗体(例如选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的重链和轻链可变区；或者如表1所述，或由表1中的核苷酸序列所编码；或者至少来自接触PD-1的那些高变环的氨基酸；或者相对于表1所示的一个、两个、三个、四个、五个或六个根据Chothia等人的高变环，具有至少一个氨基酸改变但不多于两个、三个或四个改变(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)的高变环。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如本文所述抗体(例如，选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的所有六个高变环(例如，表1所示的所有六个根据Chothia定义的高变环)，或者密切相关的高变环，例如相同的或具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，取代、缺失或插入，例如保守取代)的高变环；或者相对于表1所示的所有六个根据Chothia等人的高变环，具有至少一个氨基酸改变但不多于两个、三个或四个改变(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)的高变环。根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐还可包括本文所述的任何高变环。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个或三个高变环，所述高变环具有与本文所述抗体(例如，选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的相应高变环相同的规范结构(例如，与本文所述抗体的重链和/或轻链可变结构域的至少环1和/或环2相同的规范结构)。(参见，例如Chothia等人J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]1992,227,799；Tomlinson等人J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]1992,227:776-798中关于高变环规范结构的描述)。这些结构可以通过查阅这些参考文献中描述的表格来确定。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐还可包括例如本文表1中所述的根据Kabat等人的和Chothia等人所定义的CDR或高变环的组合。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括例如至少一个、两个或三个根据Kabat和Chothia定义的CDR或高变环(例如，如表1所示的至少一个、两个或三个根据Kabat和Chothia定义的CDR或高变环)，所述CDR或高变环来自本文所述抗体(例如，选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的重链可变区；或者由表1中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列；或者相对于表1所示的一个、两个或三个根据Kabat和/或Chothia的CDR或高变环，具有至少一个氨基酸改变但不多于两个、三个或四个改变(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)的CDR或高变环。
例如，根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐可以包括根据Kabat等人的VH CDR1、或根据Chothia等人的VH高变环1、或其组合，例如如表1中所示。VH CDR1的Kabat和Chothia CDR的组合包含氨基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO:224)，或与其基本上相同的氨基酸序列(例如，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，取代、缺失或插入，例如保守取代))。所述抗PD-1抗体分子可以进一步包含例如根据Kabat等人的VH CDR 2-3和根据Kabat等人的VL CDR 1-3，例如如表1中所示。因此，框架区(FW)基于根据Kabat等人定义的CDR和根据Chothia等人定义的高变环的组合来定义。例如，所述抗PD-1抗体分子可包括基于根据Chothia等人的VH高变环1定义的VH FW1和基于根据Kabat等人的VH CDR 1-2定义的VH FW2，例如如表1中所示。所述抗PD-1抗体分子可进一步包含例如基于根据Kabat等人的VH CDR 2-3定义的VH FW 3-4和基于根据Kabat等人的VLCDR 1-3定义的VL FW 1-4。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括至少一个、两个或三个根据Kabat和Chothia定义的CDR(例如，如表1所示的至少一个、两个或三个根据Kabat和Chothia定义的CDR)，所述CDR来自本文所述抗体(例如，选自BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E中任一个的抗体)的轻链可变区。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包括：
(a)重链可变区(VH)，所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的VHCDR1氨基酸序列、SEQID NO:5的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:14的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列；
(b)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:1的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:10的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:11的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列；
(c)VH，所述VH包含SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:14的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列；或
(d)VH，所述VH包含SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:10的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:11的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包含重链可变区(VH)，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4、或SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:14的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐可包含例如含有SEQ IDNO:38的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的轻链可变结构域。
根据本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐可包含例如含有SEQ IDNO:91的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含如表1中所述的BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E的HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，所述轻链可变区包含如表1中所述的BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E的LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列。
本公开的抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含如表1中所述的BAP049-克隆-E的HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，所述轻链可变区包含如表1中所述的BAP049-克隆-E的LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列。
应当理解，本公开的抗PD-1抗体分子或抗PD-1抗体分子可具有另外的保守或非必需氨基酸取代，这些取代对其功能没有实质性影响。
术语“抗体分子”是指包含至少一种免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质，例如免疫球蛋白链或其片段。术语“抗体分子”包括例如单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)。抗体分子包含全长抗体、或全长免疫球蛋白链、或者全长抗体或全长免疫球蛋白链的抗原结合片段或功能片段。抗体分子可以包含重(H)链可变结构域序列(在本文缩写为VH)、和轻(L)链可变结构域序列(在本文缩写为VL)。在另一个实例中，抗体分子包含两个重(H)链可变结构域序列和两个轻(L)链可变结构域序列，从而形成两个抗原结合位点，所述抗体分子例如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc、Fd、Fd’、Fv、单链抗体(例如scFv)、单可变结构域抗体、双抗体(Dab)(二价和双特异性)、以及嵌合(例如，人源化)抗体，它们可通过修饰完整抗体而产生或可以是使用重组DNA技术从头合成的那些。这些功能抗体片段保留了与其各自的抗原或受体选择性结合的能力。抗体和抗体片段可以来自任何类别的抗体，包括但不限于IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，以及来自任何亚类的抗体(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。本公开的抗体可以是单克隆或多克隆的。抗体也可以是人抗体、人源化抗体、CDR移植抗体或体外产生的抗体。抗体可以具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。抗体还可以具有选自例如κ或λ的轻链。抗体分子也可以是多特异性抗体分子，例如其包含多个免疫球蛋白可变结构域序列，其中所述多个中的第一免疫球蛋白可变结构域序列对第一表位具有结合特异性，并且所述多个中的第二免疫球蛋白可变结构域序列对第二表位具有结合特异性。
术语“药学上可接受的盐”可以例如作为酸加成盐形成，优选与有机酸或无机酸形成。合适的无机酸是例如氢卤酸，如盐酸。合适的有机酸是例如羧酸或磺酸，例如富马酸或甲磺酸。出于分离或纯化的目的，还可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(适用于药物制剂形式的情况下)，并且因此这些是优选的。在适当和有利的情况下，对本文游离化合物的任何提及应理解为还指相应的盐。如本文所述，所述抑制剂的盐优选是药学上可接受的盐；形成药学上可接受的盐的合适的反荷离子是本领域已知的。
术语“药学上可接受的”是指那些适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“抑制”或“抑制剂”包括给定分子(例如免疫检查点抑制剂，如抗PD-1抗体分子)的某些参数(例如活性)的降低。例如，该术语包括抑制至少5％、10％、20％、30％、40％或更多的活性(例如PD-1或PD-L1活性)。因此，抑制不必是100％。
术语“癌症”是指以快速和不受控制的生长的异常细胞增殖为特征的疾病。癌细胞可以局部地或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。各种癌症的实例包括但不限于淋巴瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、宫颈癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌或黑素瘤。所述癌症可以是晚期癌症。
根据本公开，用上述组合治疗的特别合适的病症是NSCLC。优选地，所述癌症的特征在于具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排或易位(即ALK阳性)，例如ALK融合，例如EML4-ALK融合。本发明的组合特别适用于治疗患有转移性ALK阳性NSCLC的患者。
术语“治疗”包括例如如本文所述的，向需要这种治疗的温血动物(特别是人类)治疗性施用色瑞替尼或其药学上可接受的盐与抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合，以达到治愈疾病或对疾病消退或延缓疾病进展有效果的目的。任何疾病或障碍的术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指减轻所述疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少所述疾病或其至少一个临床症状的发展)，是指防止或延迟所述疾病或障碍的发作或发展或进展。
可以将作为抗体分子的抗PD-1抗体分子以约1mg/kg至30mg/kg，例如约5mg/kg至25mg/kg、约10mg/kg至20mg/kg、约1至5mg/kg、或约3mg/kg的剂量给予，通过注射(例如皮下或静脉内)施用。给药方案可以从例如每周一次至每2、3、或4周一次变化。在一个实施例中，将抗PD-1抗体分子以从约2至20mg/kg的剂量施用，每两周一次。如果发现新的可行且有效的方式(例如通过鼻腔，通过吸入或其他方式口服)适合于全身性地有效递送抗体，则本文提及的抗体也可以通过这些途径施用。在这种情况下，所述剂量需要适应与合适的皮下或静脉内剂量生物等效的剂量。
更具体地，纳武单抗能以约1mg/kg至3mg/kg(例如约1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg)的剂量每两周静脉内施用。特别地，抗PD-1抗体分子纳武单抗以约3mg/kg的剂量以2周的间隔静脉内施用。接受纳武单抗与色瑞替尼的组合的患者可以施用纳武单抗，每两周(即Q2W)以3mg/kg的剂量静脉内输注60(+/-10)分钟。
用于治疗癌症的如本文所述的PDR-001或其药学上可接受的盐以300-400mg/天的剂量通过注射(例如皮下或静脉内)施用。优选地，PDR-001或其药学上可接受的盐以300至400mg/天的单次剂量静脉内施用。最优选地，PDR-001或其药学上可接受的盐以400mg/天的单次剂量施用。最优选地，将抗PD-1抗体分子PDR-001以400mg/kg的剂量每四周施用。剂量能以单次推注或以若干分次剂量施用。
可以将本文所述的方法和组合物与其他药剂或治疗方式组合使用。在磨合期(即2至3个周期)之后，组合疗法能以任何顺序同时或顺序地施用。可以使用抗PD-1或PD-L1抗体分子和其他治疗剂、程序或方式(例如，如本文所述)的任何组合和顺序。然而，如果形成组合的药物如本文所说明的那样施用(例如，与施用顺序或食物摄入有关)，则可以获得最佳结果。所述组合疗法可以在活性障碍期间，或在缓解期或活性较低的疾病期间施用。可以将所述组合疗法在其他治疗之前、与治疗并行、治疗后或在障碍缓解期间施用。
抗体分子可以通过本领域已知的多种方法施用，但是对于许多治疗性应用，优选的施用途径/方式是静脉内注射或输注。例如，抗体分子能以超过20mg/min的速率(例如20-40mg/min，并且典型地大于或等于40mg/min)通过静脉内输注而施用，以达到约300至400mg/天的剂量。对于静脉内注射或输注，治疗组合物通常在制造和贮藏条件下应该是无菌和稳定的。该组合物可以被配制成溶液、微乳剂、分散体、脂质体或其他适合于高抗体浓度的有序结构。可以通过以下方式来制备无菌可注射溶液：将活性化合物(即抗体或抗体部分)以所需的量与所需的一种成分或成分组合一起掺入合适的溶剂中，然后进行过滤灭菌。总体上，通过将活性化合物掺入无菌媒介物来制备分散体，所述无菌媒介物含有基础分散介质以及所需其他成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这些方法产生活性成分的粉末以及来自其以前的无菌过滤溶液的任何其他所需成分。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、通过在分散液的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的溶液流动性。可以通过在组合物中包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸盐和明胶)来实现可注射组合物的吸收延长。
应当理解，施用途经和/或方式将随所希望的结果而变化。例如，活性化合物可与将保护该化合物避免快速释放的载体一起制备，如控释配制品，包括植入物、透皮贴剂和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类、以及聚乳酸。用于制备此类配制品的许多方法是已获专利或本领域技术人员公知的(例如，Sustained and Controlled Release Drug DeliverySystems[持续和控制释放药物递送系统],J.R.Robinson编辑，Marcel Dekker,Inc.[马塞尔·德克尔公司],纽约,1978)。
当用于制造治疗癌症的药物或用于治疗有需要的患者中的癌症的方法中时，(i)和(ii)能以如上所说明的剂量和给药方案使用。
出于同样的原因，本公开还提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的组合配偶体(i)色瑞替尼或其药学上可接受的盐以及抗PD-1抗体分子(ii)或其药学上可接受的盐。
如本文所述的组合配偶体(i)和(ii)可以具有协同活性，同时减少由所述组合造成的副作用，例如皮疹。
本公开的组合配偶体的术语“有效量”或“治疗有效量”是指以必要的剂量和在必要的时间段内有效实现所需治疗结果的量。组合配偶体的治疗有效量可根据以下因素而变化，如个体的疾病状态、年龄、性别、和体重。治疗有效量也是其中治疗有益效果超过如本文所述组合的任何毒性或有害作用的量。“治疗有效剂量”优选地抑制可测量的参数，例如相对于未治疗的受试者，肿瘤生长速率抑制至少约20％，更优选至少约40％，甚至更优选至少约60％，并且仍更优选至少约80％。
表1：
人源化抗体分子的氨基酸和核苷酸序列，所述人源化抗体分子可用作根据本公开的抗PD-1抗体分子。所述抗体分子包括BAP049-克隆-B和BAP049-克隆-E。显示了重链和轻链CDR、重链和轻链可变区以及重链和轻链的氨基酸和核苷酸序列。
表2：
人源化mAb BAP049-克隆-B和BAP049-克隆-E的重链和轻链框架区的氨基酸和核苷酸序列
表3：
人IgG重链和人κ轻链的恒定区氨基酸序列
表4：
人源化mAb BAP049-克隆-B和BAP049-克隆-E的重链和轻链前导序列的氨基酸序列
BAP049-克隆-B HC MAWVWTLPFLMAAAQSVQA(SEQ ID NO:221)
LC MSVLTQVLALLLLWLTGTRC(SEQ ID NO:222)
BAP049-克隆-E HC MAWVWTLPFLMAAAQSVQA(SEQ ID NO:221)
LC MSVLTQVLALLLLWLTGTRC(SEQ ID NO:222)
实例
实例1-7：低脂肪膳食的实例
以下实例仅用于指导；膳食不限于所提供的实例。低脂肪膳食意味着大约100-500卡路里和1.5-15克脂肪。
实例1 量 千卡 总脂肪(g)
小麦面包或吐司 2片 134 1.7
低脂人造黄油 1汤匙 59 6.6
各种口味的果酱、蜜饯 1汤匙 55 痕量
脱脂乳 1杯 86 0.4
总计： 334 8.7
实例2 量 千卡 总脂肪(g)
小麦面包或吐司 2片 134 1.7
各种口味的果酱、蜜饯 1汤匙 55 痕量
脱脂乳 1杯 86 0.4
总计： 275 2.1
实例5 量 千卡 总脂肪(g)
规则的切片火腿(约11％脂肪) 2片(56g) 92 4.82
瑞士乳酪 1oz. 108 7.88
白吐司 1片 64 0.88
现煮咖啡，浓咖啡 1oz. 3 0.05
总计： 267 13.63
实例6 量 千卡 总脂肪(g)
烤制点心 1块点心(53g) 197 9.8
2％乳 1杯 125 4.7
总计： 332 14.5
实例7 量 千卡 总脂肪(g)
米饭 1杯 199 0.36
鱼(鲭鱼) 1oz. 74 5.46
泡菜 15g(少量) 18 0.04
脱脂乳 1杯 86 0.4
总计： 291 5.86
(参考)实例8：从第1周期第1天开始同时施用色瑞替尼和纳武单抗。
组合疗法包括从组合治疗期的第1周期第1天开始，以指定的剂量水平同时施用纳武单抗3mg/kg Q2W+色瑞替尼。基于初步数据，在入选进群组1-4的36名患者中，450mg剂量水平具有比基于任一单一药剂的数据预期的更高比率的某些不良事件，特别是3级皮疹。450mg剂量水平下的3级皮疹患者的比例(4/14患者，29％)高于300mg剂量水平下的患者比例(3/22患者，14％)。在以450mg剂量水平治疗的14名患者中，9名(64％)获得确认的部分应答。在以300mg剂量水平治疗的22名患者中，4名(18％)获得确认的完全(1名患者)或部分(3名患者)应答；然而，有限的随访(特别是对于群组4)混淆对确认的应答的评估。针对450mg和300mg剂量水平的疾病控制率(DCR)是相似的，分别为79％和82％。因此，在这两种测试剂量水平下证明了有疗效的初步证据。然而，300mg剂量水平似乎具有较低数量的客观应答，尽管该观察结果是基于具有有限随访的少数患者。此外，初步的色瑞替尼稳定状态PK(AUC0-24和Cmax)表明，以300mg与食物一起施用时，暴露约为以450mg与食物一起施用时的60％-65％。
观察到的皮疹发生率明显比使用任一单一药剂期间所观察到的更为普遍和严重，因此需要加以解决。令人惊讶的是，与高加索人群(36％)相比，亚洲人群(93％)中观察到的皮疹发生率和等级更高(见表5和表6)。因此，尽管对整个患者群体(包括高加索人)都有益，可以减少皮疹问题的适应性给药方案特别适合亚洲人群。
表5
表6
实例9：色瑞替尼单一疗法磨合期，然后同时施用纳武单抗和色瑞替尼。
大约20名患者参加在磨合期以450mg起始剂量施用2个周期的色瑞替尼单一疗法，然后纳武单抗3mg/kg Q2W+色瑞替尼的组合疗法。周期患者仅在满足如下说明的安全标准后才开始组合疗法。在组合期，患者在开始色瑞替尼+纳武单抗的组合治疗之前接受规定的色瑞替尼剂量。也就是说，如果在磨合期期间需要由于毒性导致的剂量减少，则以450mg或更低的剂量施用色瑞替尼。在单一疗法磨合期和联合治疗期期间，允许色瑞替尼减少最多2个剂量。基于单一疗法磨合期期间的耐受性，确定每位患者的组合疗法的色瑞替尼剂量水平；如果在磨合期期间不需要减少剂量，则以450mg的剂量施用色瑞替尼，或者如果在磨合期期间需要由于毒性导致的剂量减少，则以更低剂量(300mg或150mg)施用色瑞替尼。可替代地且优选地，375mg剂量水平可以用作从450mg的第一给药剂量减少梯级。在磨合期期间，允许色瑞替尼减少最多两个剂量。间歇剂量减少至375mg允许保持更好的疗效，同时可以减少副作用，包括皮疹。
在组合疗法的几天，可以在纳武单抗及其术前用药(如果需要任何术前用药)之前施用色瑞替尼。所述顺序允许每日给药色瑞替尼的固定时间。从色瑞替尼施用到纳武单抗施用的时间最好是最少1小时。
在2个周期的色瑞替尼单一疗法治疗后，评估患者的安全。在组合治疗期开始纳武单抗治疗之前，患者必须符合以下标准：
-色瑞替尼可接受的耐受性，例如，所有治疗相关不良事件≤2级和天冬氨酸氨基转氨酶(AST)≤3x ULN，丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤3x ULN和碱性磷酸酶(ALP)≤5.0x ULN，任何等级的皮疹(这需要延迟组合疗法，直到解决为0级)。任何等级的肺炎都会导致治疗中止。
在第一剂量纳武单抗之前，必须给予色瑞替尼单一疗法至少连续7天。如果在单一疗法磨合期期间需要色瑞替尼剂量修改，则患者必须在第一次施用纳武单抗之前接受至少7天的减少剂量的色瑞替尼给药，并且必须符合以上说明的所有安全标准。不符合这些标准的患者必须延迟开始组合疗法至多1个另外周期(磨合周期3)，直到符合这些安全标准，但可以继续接受单一疗法色瑞替尼，除非被毒性阻止。不符合安全标准以在磨合周期3第28天开始组合疗法的患者不具备进入组合疗法期的资格，但可以在单一疗法磨合期中继续接受单一疗法色瑞替尼直至患者经历阻止进一步治疗的不可接受的毒性，经历疾病进展(如果医师认为继续治疗会提供临床益处，则患者可在疾病进展后继续接受色瑞替尼治疗)。
用于确定MTD(最大耐受剂量)的可评估患者(剂量确定组，DDS)被定义为如下符合研究的最低安全性评估要求的患者：
在研究的剂量递增阶段接受过至少一个剂量的色瑞替尼和纳武单抗的患者，并且所述患者
1)符合最低暴露标准并具有足够的安全评估，或
2)在开始色瑞替尼和纳武单抗的组合治疗后的最初6周内经历了剂量限制性毒性。在开始组合疗法后的最初6周内，最低暴露标准是用色瑞替尼治疗最少28天和2次完全纳武单抗输注。
不符合这些最低安全性评估要求的患者将被视为不符合DDS的资格，并且另外的患者可以入选进该群组。对于满足这些标准的患者，基于可用的PK数据和其他相关数据确定用于确定MTD的最终可评估性评估。可以招募另外的患者以确保满足用于初始目的的每个群组的可评估患者的最小数目。
主要目的是确定色瑞替尼和纳武单抗组合的最大耐受剂量(MTD)，并评估在推荐的扩展剂量下色瑞替尼和纳武单抗组合的初步抗肿瘤活性。
所述研究的设计可以是一项开放标签、多中心剂量递增和扩展研究，所述研究调研安全性和耐受性，PK/PD，以及色瑞替尼和
纳武单抗组合用于治疗转移性ALK阳性癌症患者(如非小细胞肺癌(NSCLC))的初步疗效。入选的患者具有组织学或细胞学确认的癌症诊断，所述癌症具有由FDA批准的测试而确定的ALK重排。所述癌症可以是NSCLC。
可以继续用色瑞替尼和纳武单抗治疗，直到患者经历阻止进一步治疗的不可接受的毒性，疾病进展(如果医师认为继续治疗会提供临床益处，则患者可在疾病进展后继续接受色瑞替尼和/或纳武单抗治疗)，撤回同意书，和/或由医师决定。如果由于毒性，患者仅需要停用一种研究药物，则患者可继续进行研究，同时继续仅接受耐受的研究药物。这种另外的治疗将提供数据，以支持评估色瑞替尼和纳武单抗组合的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的次要和探索性研究目的。
认为毒性至少由色瑞替尼引发。因此，一旦通过减少色瑞替尼的剂量进行限制和适当处理，则可以添加纳武单抗。由于预期纳武单抗的作用机制与其他抗PD-1抗体分子相同，并且抗PD-1抗体分子与特定靶标结合，即非常具有选择性，因此可以很容易地预期使用色瑞替尼和抗PD-1抗体分子的其他组合可以观察到新给药方案的相同有益效果，所述新给药方案包括色瑞替尼单一疗法的2-3个磨合周期。

Claims (18)

1.一种用于治疗癌症的药物组合，其包含(i)色瑞替尼或其药学上可接受的盐，和(ii)抗PD-1抗体分子或其药学上可接受的盐，其中在开始与(ii)抗PD-1抗体分子的组合疗法之前，将(i)色瑞替尼作为单一疗法施用2个周期。
2.根据权利要求1所述的用于治疗癌症的药物组合，其中仅在不具有任何等级的皮疹的患者中开始与(ii)抗PD-1抗体分子的组合疗法。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗癌症的药物组合，其中仅在具有天冬氨酸氨基转氨酶(AST)≤3x ULN、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)≤3x ULN和碱性磷酸酶(ALP)≤5.0x ULN的患者中开始与(ii)抗PD-1抗体分子的组合疗法。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在开始与(ii)抗PD-1抗体分子的组合疗法之前，将(i)色瑞替尼作为单一疗法施用3个周期。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在第一剂量的(ii)抗PD-1抗体分子之前，施用色瑞替尼至少连续7天。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中与低脂肪膳食一起、每天以450mg色瑞替尼的起始剂量施用(i)色瑞替尼。
7.根据权利要求1至6中任一项权利要求所述的用于治疗癌症的药物组合，其中色瑞替尼起始剂量减少至每天375mg、300mg或150mg。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中色瑞替尼起始剂量减少至375mg。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中所述癌症是ALK阳性癌症。
10.根据权利要求9所述的用于治疗癌症的药物组合，其中所述癌症是NSCLC。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中所述(ii)抗PD-1抗体分子选自纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、PDR-001、或其药用盐。
12.根据权利要求11所述的用于治疗癌症的药物组合，其中所述(ii)抗PD-1抗体分子每2周、每3周或每4周施用一次。
13.根据权利要求11或12所述的用于治疗癌症的药物组合，其中所述(ii)抗PD-1抗体分子是纳武单抗，并且每2周施用3mg/kg纳武单抗。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中所述(ii)抗PD-1抗体分子是PDR-001或其药用盐。
15.根据权利要求14所述的用于治疗癌症的药物组合，其中以300至400mg/天的单次剂量静脉内施用PDR-001。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中所述患者是亚洲人。
17.一种用于治疗患者的方法，其中向所述患者施用治疗有效量的、如本文权利要求1至16中任一项所定义的色瑞替尼(i)和(ii)抗PD-1抗体分子。
18.如权利要求1至16中任一项所定义的组合用于制造药物的用途。
CN201880013560.7A 2017-02-27 2018-02-26 色瑞替尼和抗pd-1抗体分子组合的给药方案 Pending CN110461417A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762463871P 2017-02-27 2017-02-27
US62/463,871 2017-02-27
PCT/IB2018/051184 WO2018154529A1 (en) 2017-02-27 2018-02-26 Dosing schedule for a combination of ceritinib and an anti-pd-1 antibody molecule

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110461417A true CN110461417A (zh) 2019-11-15

Family

ID=61622633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880013560.7A Pending CN110461417A (zh) 2017-02-27 2018-02-26 色瑞替尼和抗pd-1抗体分子组合的给药方案

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20200069685A1 (zh)
EP (1) EP3585486A1 (zh)
JP (1) JP2020508353A (zh)
KR (1) KR20190107719A (zh)
CN (1) CN110461417A (zh)
AU (1) AU2018223349A1 (zh)
BR (1) BR112019017696A2 (zh)
CA (1) CA3053469A1 (zh)
MX (1) MX2019010086A (zh)
RU (1) RU2019126627A (zh)
WO (1) WO2018154529A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112018000768A2 (pt) 2015-07-13 2018-09-25 Cytomx Therapeutics Inc anticorpos anti-pd-1, anticorpos anti-pd-1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
AU2020228385A1 (en) * 2019-02-27 2021-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and checkpoint inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016040880A1 (en) * 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315373B (zh) 2005-05-09 2018-11-09 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
KR101607288B1 (ko) 2005-07-01 2016-04-05 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
PT2091918E (pt) 2006-12-08 2014-11-24 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
KR101562580B1 (ko) 2007-06-18 2015-10-22 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
MX2010008786A (es) 2008-02-11 2010-12-01 Curetech Ltd Anticuerpos monoclonales para tratamiento de tumores.
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
WO2010027828A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
SG196798A1 (en) 2008-12-09 2014-02-13 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016040880A1 (en) * 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190107719A (ko) 2019-09-20
BR112019017696A2 (pt) 2020-04-07
MX2019010086A (es) 2020-02-12
EP3585486A1 (en) 2020-01-01
US20200069685A1 (en) 2020-03-05
JP2020508353A (ja) 2020-03-19
WO2018154529A1 (en) 2018-08-30
CA3053469A1 (en) 2018-08-30
RU2019126627A (ru) 2021-03-29
AU2018223349A1 (en) 2019-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020090509A (ja) 非小細胞肺がんを治療するための抗ｂ７−ｈ１および抗ｃｔｌａ−４抗体
US20160185870A1 (en) Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation
CN107635583A (zh) 用于治疗癌症的方法、组合物和试剂盒
CN109963592B (zh) Pd-1抗体与vegf配体或vegf受体抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
KR20230047498A (ko) 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도
RU2767533C2 (ru) Режим дозирования ингибитора wnt и молекулы антитела к pd-1 в комбинации
WO2021228178A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
CN109310761A (zh) C-raf抑制剂的治疗用途
CN110461417A (zh) 色瑞替尼和抗pd-1抗体分子组合的给药方案
CN109152838A (zh) 用于治疗癌症的派姆单抗和玻玛西尼的组合
US20240109972A1 (en) Antibody and taxane combination therapy
CN116745322A (zh) 使用抗岩藻糖基-gm1抗体的组合疗法
AU2021260982B2 (en) Dosing regimen for treating a disease modulated by CSF-1R
TW202143969A (zh) 抗ｐｄ－１抗體和多受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination