RU2767533C2 - Режим дозирования ингибитора wnt и молекулы антитела к pd-1 в комбинации - Google Patents
Режим дозирования ингибитора wnt и молекулы антитела к pd-1 в комбинации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2767533C2 RU2767533C2 RU2019128843A RU2019128843A RU2767533C2 RU 2767533 C2 RU2767533 C2 RU 2767533C2 RU 2019128843 A RU2019128843 A RU 2019128843A RU 2019128843 A RU2019128843 A RU 2019128843A RU 2767533 C2 RU2767533 C2 RU 2767533C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- thr
- val
- leu
- pro
- Prior art date
Links
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 title description 79
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 title description 77
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 88
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- XXYGTCZJJLTAGH-UHFFFAOYSA-N LGK974 Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C(=CC(CC(=O)NC=3N=CC(=CC=3)C=3N=CC=NC=3)=CN=2)C)=C1 XXYGTCZJJLTAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010288 cervix melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 206010041848 Squamous cell carcinoma of the cervix Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 69
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 68
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 68
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 56
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 55
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 41
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 27
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 26
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 26
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 25
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 102100035683 Axin-2 Human genes 0.000 description 19
- 101000874569 Homo sapiens Axin-2 Proteins 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 17
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 16
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 16
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 15
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 15
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 15
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 14
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 14
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 12
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 12
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 12
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 12
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 11
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 10
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 10
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 10
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 8
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 7
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 7
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 7
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 7
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 7
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 7
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 7
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 7
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 7
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 6
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 6
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 6
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 6
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 6
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 6
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 6
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 6
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 6
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 6
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 6
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 6
- WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 6
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 6
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 6
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 6
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 6
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 6
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 6
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 6
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 6
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 6
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 6
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 6
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 6
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 6
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 6
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 6
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 6
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 6
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 6
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 6
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 5
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 5
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 5
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 5
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 4
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 4
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 4
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 4
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 101000802406 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase ZNRF3 Proteins 0.000 description 4
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 4
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 4
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 4
- YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N Phe-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 4
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 4
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 4
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 4
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 4
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 102100026245 E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Human genes 0.000 description 3
- XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N Gln-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 3
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 3
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- 101000692702 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Proteins 0.000 description 3
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 3
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 3
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- 102000052547 Wnt-1 Human genes 0.000 description 3
- 102000006083 ZNRF3 Human genes 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 3
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 3
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 3
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Lys Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102100023013 Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 2
- 101150037241 CTNNB1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000903609 Homo sapiens Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 2
- 101001032345 Homo sapiens Interferon regulatory factor 8 Proteins 0.000 description 2
- 101001039199 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- 102100038069 Interferon regulatory factor 8 Human genes 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 102100040704 Low-density lipoprotein receptor-related protein 6 Human genes 0.000 description 2
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N Thr-Arg-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 2
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N Thr-Gly-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N Thr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 2
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 2
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108700020987 Wnt-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012042 bayesian logistic regression model Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N Ala-Ala-Tyr Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=C(O)C=C1 XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 102000052594 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc2 Subunit Human genes 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IOTKDTZEEBZNCM-UGYAYLCHSA-N Asn-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOTKDTZEEBZNCM-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JQBCANGGAVVERB-CFMVVWHZSA-N Asn-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JQBCANGGAVVERB-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- LSJQOMAZIKQMTJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LSJQOMAZIKQMTJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 108010045634 B7 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000005738 B7 Antigens Human genes 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- YWEHYKGJWHPGPY-XGEHTFHBSA-N Cys-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O YWEHYKGJWHPGPY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034968 E3 ubiquitin-protein ligase ZNRF3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023733 Ephrin-B3 Human genes 0.000 description 1
- 108010044085 Ephrin-B3 Proteins 0.000 description 1
- 241001481760 Erethizon dorsatum Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- RRYLMJWPWBJFPZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RRYLMJWPWBJFPZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DOQUICBEISTQHE-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DOQUICBEISTQHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N Gly-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001045751 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001094531 Homo sapiens Reticulon-4-interacting protein 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001041525 Homo sapiens Transcription factor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N Ile-Thr-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010022071 Injection site hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N Lys-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PWPBGAJJYJJVPI-PJODQICGSA-N Met-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 PWPBGAJJYJJVPI-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101000781965 Mus musculus Proto-oncogene Wnt-1 Proteins 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229940123882 Porcupine inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KDIIENQUNVNWHR-JYJNAYRXSA-N Pro-Arg-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KDIIENQUNVNWHR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710190108 Proto-oncogene Wnt-1 Proteins 0.000 description 1
- 108020004518 RNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003391 RNA probe Substances 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100035121 Reticulon-4-interacting protein 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108091006464 SLC25A23 Proteins 0.000 description 1
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006043 T cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- SJPDTIQHLBQPFO-VLCNGCBASA-N Thr-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SJPDTIQHLBQPFO-VLCNGCBASA-N 0.000 description 1
- 102100021123 Transcription factor 12 Human genes 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- UPUNWAXSLPBMRK-XTWBLICNSA-N Trp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UPUNWAXSLPBMRK-XTWBLICNSA-N 0.000 description 1
- DVLHKUWLNKDINO-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DVLHKUWLNKDINO-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N Tyr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N Tyr-Trp-Met Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N Val-Gln-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- OEVFFOBAXHBXKM-HSHDSVGOSA-N Val-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OEVFFOBAXHBXKM-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010572 basal-like breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010319 checkpoint response Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000006712 oncogenic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000007409 radiographic assessment Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011222 transcriptome analysis Methods 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармации и медицины, а именно к способу лечения рака, включающему введение фармацевтической комбинации, содержащей (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)–N–(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) молекулу антитела к PD–1, выбранную из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, PDR–001 или их фармацевтически приемлемой соли; где (ii) вводится по меньшей мере один раз за цикл; где (i) вводится ежедневно в дни 1–15 или дни 1-16 каждого цикла на протяжении до 4 циклов или (i) вводится в течение дней 1–8 каждого цикла на протяжении до 4 циклов; где каждый цикл составляет 28 дней или 30 дней; где рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы (TNBC), плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак желудочно–кишечного тракта, колоректальный рак, плоскоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак пищевода, плоскоклеточный рак шейки матки или меланому. Изобретение обеспечивает решение проблемы разработки новых видов комбинированной терапии рака, которые активируют иммунную систему или преодолевают стойкость к видам иммунотерапии. 12 з.п. ф-лы, 11 ил., 4 табл., 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области фармации, в частности к ингибитору Wnt и молекуле антитела к PD-1 для применения при лечении рака. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей ингибитор Wnt или его фармацевтически приемлемую соль и молекулу антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении рака, к способу лечения рака, который предусматривает введение комбинации; и к применению комбинации для изготовления лекарственного препарата для лечения рака.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Семейство Wnt (Wingless) представляет собой группу высококонсервативных секретируемых белков, которые регулируют взаимодействия между клетками во время эмбриогенеза и участвуют в процессах канцерогенеза, старения и фиброзирования. Ген Wnt был идентифицирован в качестве онкогена в опухолях молочной железы мышей 30 лет назад, и во многих исследованиях было подтверждено, что он формирует ключевой онкогенный сигнальный путь. Семейство генов Wnt кодирует большой класс секретируемых белков, родственных протоонкогену Int1/Wnt1 и Wingless дрозофилы ("Wg"), являющемуся гомологом Wnt1 у дрозофил (Cadigan et al. Genes& Development 1997, 11, 3286).
Белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) является ингибирующим членом обширного семейства CD28/CTLA4 регуляторов Т-клеток (Okazaki et al. Curr. Opin. Immunol. 2002, 14, 391779; Bennett et al. J. Immunol. 2003, 170, 711). Лиганды рецептора CD28 включают группу родственных молекул В7, также известных как "суперсемейство В7" (Coyle et al. Nature Immunol. 2001, 2(3), 203; Sharpe et al. Nature Rev. Immunol. 2002, 2, 116; Collins et al. Genome Biol. 2005, 6, 223.1; Korman et al. Adv. Immunol. 2007, 90, 297). Известно несколько членов суперсемейства В7, в том числе В7.1 (CD80), В7.2 (CD86), индуцируемый костимулирующий лиганд (ICOS-L), лиганд 1 белка запрограммированной гибели клеток (PD-L1; B7-H1), лиганд 2 белка запрограммированной гибели клеток (PD-L2; B7-DC), B7-H3, B7-H4 и B7-H6 (Collins et al. Genome Biol. 2005, 6, 223.1). Другие члены семейства CD28 включают CD28, CTLA-4, ICOS и BTLA. Предполагается, что PD-1 существует в виде мономера, не имеющего неспаренного цистеинового остатка, характерного для других членов семейства CD28. PD-1 экспрессируется на активированных В-клетках, Т-клетках и моноцитах.
PD-L1 является широко распространенным при различных формах рака человека (Dong et al. Nat. Med. 2002, 8, 787). PD-1 известен как иммуноингибирующий белок, который осуществляет отрицательную регуляцию передачи сигналов, опосредованной TCR (Ishida et al. EMBO J. 1992, 11, 3887; Blank et al. Immunol. Immunother. 2006, 56(5), 739). Взаимодействие между PD-1 и PD-L1 может выступать в качестве контрольной точки иммунного ответа, что может приводить, например, к уменьшению количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, уменьшению пролиферации, опосредованной Т-клеточными рецепторами, и/или ускользанию раковых клеток от иммунного надзора (Dong et al. J. Mol. Med. 2003, 81, 281; Blank et al. Cancer Immunol. Immunother. 2005, 54, 307; Konishi et al. Clin. Cancer Res. 2004, 10, 5094). Иммуносупрессию можно устранить путем ингибирования локального взаимодействия PD-1 с PD-L1 или PD-L2; данный эффект является аддитивным, если также блокируется взаимодействие PD-1 с PD-L2 (Iwai et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2002, 99:12293-7; Brown et al. J. Immunol. 2003, 170, 1257).
Несколько наборов данных позволяют предположить, что сигнальный путь Wnt может иметь важное значение при различных формах рака. Мутации компонентов канонического сигнального пути Wnt, таких как APC и β-катенин, могут играть важные роли в патогенезе некоторых злокачественных новообразований. Недавний молекулярный анализ образцов метастатической меланомы человека выявил корреляцию между активацией сигнального пути WNT/β-катенина и отсутствием сигнатуры экспрессии генов Т-клеток (Spranger et al. Nature 2015, 523, 231).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
С учетом важности сигнальных путей, являющихся контрольными точками иммунного ответа, в регуляции иммунного ответа при терапии рака существует потребность в разработке новых видов комбинированной терапии, которые активируют иммунную систему или преодолевают стойкость к видам иммунотерапии.
Настоящее изобретение решает эту потребность путем обеспечения фармацевтической комбинации, определенной в данном документе.
Первым аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор Wnt формулы (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид [соединение формулы (I)] или его фармацевтически приемлемую соль,
и (ii) молекулу антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении рака, где (i) вводится ежедневно в дни 1-15 каждого цикла на протяжении до 4 циклов, а (ii) вводится по меньшей мере один раз в цикл.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение ингибитора Wnt формулы (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с молекулой антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой солью для изготовления лекарственного препарата для лечения рака, где (i) и (ii) вводятся так, как указано в данном документе, где предпочтительно (i) вводится ежедневно в дни 1-15 каждого цикла на протяжении до 4 циклов, а (ii) вводится по меньшей мере один раз в цикл.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рака, при этом указанный способ включает введение эффективного количества (i) и (ii) пациенту, нуждающемуся в этом, где (i) вводят ежедневно в дни 1-15 каждого цикла на протяжении до 4 циклов, а (ii) вводят по меньшей мере один раз в цикл.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 представлена измеренная с помощью NanoString экспрессия генов в образцах РНК, выделенных из биоптатов опухолей после 15-дневного воздействия.
На фигуре 2 показана экспрессия CD3 при скрининговых и заключительных визитах для 9 пар субъектов в этом анализе.
На фигуре 3 показана одна из сигнатур Т-клеток, выбранных для исследования.
На фигуре 4 показано модулирование сигнального пути Wnt после лечения.
На фигуре 5 показана сигнатура хемокинов, ассоциированная с привлечением CD103+ дендритных клеток.
На фигуре 6 показана сигнатура хемокинов, ассоциированная с привлечением CD8+ Т-клеток.
На фигурах 7А и 7В показана корреляция между сигнатурами Т-клеток и Wnt в Атласе ракового генома (TCGA) для различных типов раковых клеток.
На фигуре 8 проиллюстрирован план клинического исследования.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Недавно стало известно, что секретируемые гликопротеины R-спондины 1-4 (RSPO1-4) являются важными активаторами канонического сигнального пути Wnt. RSPO связываются с рецепторами, сопряженными с G-белком, содержащими повторы, богатые лейцином (LGR4-6), и трансмембранными убиквитинлигазами Е3 c RING-пальцами 43/цинковыми и RING-пальцами 3 (RNF43/ZNRF3) с образованием тройного комплекса (Chen et al. Genes Dev; 2013, 27, 1345). RNF43/ZNRF3 выступают в качестве антагонистов сигнального пути Wnt, стимулируя метаболизм Fz и LRP6 (Hao et al. Nature 2012, 485 (7397), 195-200; Koo et al. Nature, 2012, 488 (7413), 665). Связывание RSPO индуцирует эндоцитоз RNF43/ZNRF3 с увеличением таким образом уровней мембраносвязанных Fz и LRP6 и усилением передачи сигнала, опосредованной лигандами Wnt. Для активации передачи сигнала внутри клеток-мишеней Wnt белки должны надлежащим образом секретироваться и транспортироваться по внеклеточному пространству. Porcupine представляет собой мембраносвязанную О-ацилтрансферазу (MBOAT), которая добавляет пальмитоильные группы к белкам Wnt (Takada et al. Dev. Cell 2006, 11, 791). Мутации компонентов канонического сигнального пути Wnt, таких как APC и β-катенин, играют важные роли в патогенезе некоторых злокачественных новообразований, и эти генетические повреждения влияют на восходящую регуляцию сигнального пути Wnt. Недавно стало известно, что ингибирование сигнального пути Wnt ассоциировано с некоторыми недостатками, такими как побочные эффекты и формы дозолимитирующей токсичности. Такие недостатки ограничивали противоопухолевую эффективность ингибиторов Wnt. Помимо этого, была установлена связь активации сигнального пути Wnt с устойчивостью к иммунотерапии, и она является механизмом, с помощью которого опухоли могут ускользать от выявления иммунной системой и таким образом уменьшать клиническую пользу ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (Spranger et al. Nature 2015, 523, 231). Например, был протестирован ингибитор Wnt согласно настоящему изобретению, а именно 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид, и были проанализированы уровни pLRP6 и AXIN2 с помощью qPCR в биоптатах кожи и опухолей. Наблюдалось ингибирование уровней pLRP6 и AXIN2 в биопсийных образцах кожи после лечения с помощью 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли, что указывало на ингибирование сигнального пути Wnt. К сожалению, в других исследованиях 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль в отдельности в качестве монотерапии продемонстрировал повышенный уровень экспрессии цитотоксической генной сигнатуры и отсутствие противоопухолевой эффективности. В дополнение, исследования на животных показали уменьшение количества трабекул в исследованиях на крысах; формы токсичности в желудочно-кишечном (GI) тракте, костях и зубах в моделях на крысах и собаках; а также вторичные эффекты, которые влияют на костный мозг у крыс и почки у собак.
Было установлено, что лечение пациентов с помощью ингибитора Wnt (i) в отдельности приводило к изменениям иммунных сигнатур в опухолях, и что 8-15 дней лечения ингибитором Wnt (i) в качестве монотерапии были достаточными для того, чтобы привести к этим изменениям. Эти результаты дали возможность сделать выводы о том, что прерывистое дозирование ингибитора Wnt (i) с молекулой антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой солью может повышать чувствительность дендритных клеток и Т-клеток и, таким образом, быть достаточным для усиления эффектов ингибирования PD-1 и смягчения в то же время некоторых форм токсичности, обусловленных длительным введением Wnt, в частности в отношении кости.
Сигнальный путь Wnt необходим для развития и выживания остеобластов (участвующих в формировании костной ткани) и отрицательно регулирует остеокласты (участвующие в резорбции костной ткани). С этим связано обнаружение того, что ингибиторы Wnt вызывают резорбцию костной ткани и истончение костной ткани. В клиническом исследовании ингибитора Wnt у некоторых пациентов наблюдались переломы костей, что может быть связано с эффектами ингибирования сигнального пути Wnt в отношении остеобластов и остеокластов. Таким образом, введение ингибитора Wnt (i), например, 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли, в течение более короткого периода, как, например, ежедневно только в дни 1-15 на протяжении до 4 циклов терапии, может снизить риск клинических значимых изменений кости, вызываемых ингибитором Wnt. В дополнение, краткосрочное прерывистое дозирование ингибитора Wnt было достаточным для того, чтобы привести к повышению экспрессии сигнатур активированных дендритных клеток. Это является значимым, поскольку данный подтип дендритных клеток является важным для привлечения и активации Т-клеток для противоопухолевого ответа. Ингибирование передачи сигнала, опосредованной Wnt, при лечении рака улучшает частоту ответа на ингибирование PD-1 посредством прекращения ингибирования активации дендритных клеток и Т-клеток. В целом комбинация ингибитора Wnt (i) и молекулы антитела к PD-1, где ингибитор Wnt вводится только в начале цикла лечения на протяжении, например, 8 или 15 дней, может демонстрировать взаимосогласованный эффект обоих соединений и обеспечивать лучшую эффективность и значительно облегченный профиль безопасности в сравнении с, например, применением ингибитора Wnt (i) в отдельности.
Согласно настоящему изобретению ингибитор Wnt является соединением, которое целенаправленно воздействует на передачу сигнала, опосредованную Wnt, в клетке, уменьшает или ингибирует ее активность. Например, ингибитор Wnt также может представлять собой ингибитор Porcupine. Ингибитор Wnt (i) представляет собой соединение, описанное в WO2010/101849. Ингибитор Wnt, подлежащий применению в комбинации с молекулой антитела к PD-1 или ее фармацевтической солью, представляет собой 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I):
раскрытые в WO2010/101849 (соединение 86, пример 10).
Таким образом, в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая комбинация, содержащая (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) молекулу антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении рака, где соединение формулы (i), а именно 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, вводится ежедневно в дни 1-15 каждого цикла на протяжении до 4 циклов, а молекула антитела к PD-1 (ii), описанная в данном документе, вводится по меньшей мере один раз в цикл. Ингибитор Wnt можно вводить на протяжении 4 циклов.
В настоящем изобретении термин "фармацевтическая комбинация" относится к нефиксированной комбинации. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что оба активных ингредиента, например, соединение формулы (i), а именно 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, и молекула антитела к PD-1 или ее форма фармацевтически приемлемой соли, вводятся пациенту в виде отдельных объектов одновременно либо последовательно без конкретных ограничений по времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.
Термины "комбинация" или "в комбинации с" не предназначены для обозначения того, что виды терапии или терапевтические средства должны вводиться в одно и то же время и/или быть составлены для совместной доставки, хотя эти способы доставки находятся в пределах объема, описанного в данном документе. Терапевтические средства в комбинации можно вводить одновременно с одним или несколькими дополнительными видами терапии или терапевтическими средствами, до них или после них. Терапевтические средства или протокол терапии можно применять в любом порядке. Как правило, каждое средство будет вводиться в дозе и/или по временному графику, которые определены для данного средства. Также следует понимать, что дополнительное терапевтическое средство, применяемое в данной комбинации, может вводиться совместно или в отдельности в другой композиции. В целом, ожидается, что дополнительные терапевтические средства, применяемые в комбинации, будут применяться при уровнях, которые не превышают уровни, при которых они применяются по отдельности. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже уровней при использовании по отдельности.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемые соли, которые можно применять в комбинации с ингибиторами Wnt согласно настоящему изобретению, могут представлять собой любое антитело к PD-1, раскрытое в данном документе. Например, молекула антитела к PD-1 может содержать по меньшей мере одну антигенсвязывающую область, например, вариабельную область или ее антигенсвязывающий фрагмент, из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона В или BAP049 клона Е; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей. Молекула антитела к PD-1 предпочтительно выбрана из ниволумаба (Opdivo), пембролизумаба (Keytruda), пидилизумаба, PDR-001 или их фармацевтической соли. Молекула антитела к PD-1 наиболее предпочтительно представляет собой PDR-001 или его фармацевтическую соль. Молекула антитела к PD-1, обозначенная как PDR-001, была описана в PCT/CN2016/099494. Более конкретно, ингибитор PDR-001 или его фармацевтически приемлемая соль содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность HCDR1, HCDR2 и HCDR3 BAP049 клона Е, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность LCDR1, LCDR2 и LCDR3 BAP049 клона Е, описанные в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну или две вариабельные области тяжелой цепи из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну или две вариабельные области легкой цепи из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, константную область тяжелой цепи IgG4, например, IgG4 человека. IgG4 человека содержит замену в положении 228 согласно нумерации EU (например, замену Ser на Pro). Молекула антитела к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи IgG1, например, IgG1 человека. IgG1 человека содержит замену в положении 297 согласно нумерации EU (например, замену Asn на Ala). IgG1 человека также может содержать замену в положении 265 согласно нумерации EU, замену в положении 329 согласно нумерации EU или их обе (например, замену Asp на Ala в положении 265 и/или замену Pro на Ala в положении 329). IgG1 человека также содержит замену в положении 234 согласно нумерации EU, замену в положении 235 согласно нумерации EU или их обе (например, замену Leu на Ala в положении 234 и/или замену Leu на Ala в положении 235). Константная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 3, или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) ей.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, константную область легкой каппа-цепи, например, константную область легкой каппа-цепи человека. Константная область легкой каппа-цепи содержит аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 3, или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) ей.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению также содержит, например, константную область тяжелой цепи IgG4, например, IgG4 человека, и константную область легкой каппа-цепи, например, константную область легкой каппа-цепи человека, например, константную область тяжелой и легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 3, или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) ей. IgG4 человека содержит замену в положении 228 согласно нумерации EU (например, замену Ser на Pro). Молекула антитела к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи IgG1, например, IgG1 человека, и константную область легкой каппа-цепи, например, константную область легкой каппа-цепи человека, например, константную область тяжелой и легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 3, или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) ей. IgG1 человека также может содержать замену в положении 297 согласно нумерации EU (например, замену Asn на Ala). IgG1 человека содержит замену в положении 265 согласно нумерации EU, замену в положении 329 согласно нумерации EU или их обе (например, замену Asp на Ala в положении 265 и/или замену Pro на Ala в положении 329). IgG1 человека содержит замену в положении 234 согласно нумерации EU, замену в положении 235 согласно нумерации EU или их обе (например, замену Leu на Ala в положении 234 и/или замену Leu на Ala в положении 235).
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению также содержит, например, вариабельный домен и константную область тяжелой цепи, вариабельный домен и константную область легкой цепи или как то, так и другое, которые содержат аминокислотную последовательность BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанную в таблице 1, или кодируемую нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей. Молекула антитела к PD-1 необязательно содержит лидерную последовательность тяжелой цепи, легкой цепи или их обеих, как показано в таблице 4; или последовательность, в значительной степени идентичную ей.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну, две или три области, определяющие комплементарность (CDR), из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. Одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две или три CDR из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль содержит, например, по меньшей мере, одну, две или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. Одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль содержит, например, по меньшей мере одну, две или три CDR из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль содержит, например, по меньшей мере, одну, две или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. Одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль содержит замену в CDR легкой цепи, например, одну или несколько замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи. Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль содержит замену в CDR3 легкой цепи в положении 102 вариабельной области легкой цепи, например, замену цистеина на тирозин или цистеина на сериновый остаток в положении 102 в вариабельной области легкой цепи согласно таблице 1 (например, SEQ ID NO: 54 или 70 в случае с модифицированной последовательностью).
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере, одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, все шесть CDR из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1, или близкородственные CDR, например, CDR, которые являются идентичными или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен). Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль также может содержать любую описанную в данном документе CDR. Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль содержит замену в CDR легкой цепи, например, одну или несколько замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи. Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит замену в CDR3 легкой цепи в положении 102 вариабельной области легкой цепи, например, замену цистеина на тирозин или цистеина на сериновый остаток в положении 102 в вариабельной области легкой цепи согласно таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну, две или три CDR согласно Kabat et al. (например, по меньшей мере одну, две или три CDR согласно определению Kabat, указанные в таблице 1) из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR согласно Kabat et al., показанными в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две или три CDR согласно Kabat et al. (например, по меньшей мере одну, две или три CDR согласно определению Kabat, указанные в таблице 1) из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR согласно Kabat et al., показанными в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR согласно Kabat et al. (например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR согласно определению Kabat, указанных в таблице 1) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью CDR согласно Kabat et al., показанными в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит все шесть CDR согласно Kabat et al. (например, все шесть CDR согласно определению Kabat, указанных в таблице 1) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению со всеми шестью CDR согласно Kabat et al., показанными в таблице 1. Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может содержать любую CDR, описанную в данном документе.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли согласно Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли согласно определению Chothia, указанные в таблице 1) из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или по меньшей мере аминокислоты из тех гипервариабельных петель, которые контактируют с PD-1; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя гипервариабельными петлями согласно Chothia et al., показанными в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли согласно Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли согласно определению Chothia, указанные в таблице 1) из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или по меньшей мере аминокислоты из тех гипервариабельных петель, которые контактируют с PD-1; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя гипервариабельными петлями согласно Chothia et al., показанными в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных петель (например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных петель согласно определению Chothia, указанных в таблице 1) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или описанные в таблице 1, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или по меньшей мере аминокислоты из тех гипервариабельных петель, которые контактируют с PD-1; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью гипервариабельными петлями согласно Chothia et al., показанными в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, все шесть гипервариабельных петель согласно Chothia (например, все шесть гипервариабельных петель согласно определению Chothia, указанных в таблице 1) из антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E; или близкородственные гипервариабельные петли, например, гипервариабельные петли, которые являются идентичными или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен); или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению со всеми шестью гипервариабельными петлями согласно Chothia et al., показанными в таблице 1. Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может содержать любую гипервариабельную петлю, описанную в данном документе.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли, которые имеют такие же канонические структуры, как и соответствующая гипервариабельная петля антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E, например, такие же канонические структуры, как и по меньшей мере петля 1 и/или петля 2 вариабельных доменов тяжелой и/или легкой цепи антитела, описанного в данном документе. (См., например, Chothia et al. J. Mol. Biol. 1992, 227, 799; Tomlinson et al. J. Mol. Biol. 1992, 227:776-798 в отношении описаний канонических структур гипервариабельных петель). Эти структуры можно определить путем рассмотрения таблиц, описанных в данных литературных источниках.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению также может содержать, например, комбинацию CDR или гипервариабельных петель, определенных в соответствии с Kabat et al. и Chothia et al., описанных в данном документе в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит, например, по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E, согласно определению Kabat и Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли согласно определению Kabat и Chothia, указанные в таблице 1); или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательность, в значительной степени идентичную (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более идентичную) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR или гипервариабельными петлями согласно Kabat и/или Chothia, показанными в таблице 1.
Например, молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может содержать CDR1 VH согласно Kabat et al. или гипервариабельную петлю 1 VH согласно Chothia et al. или их комбинацию, например, как показано в таблице 1. CDR1 VH согласно комбинации определений CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 224) или аминокислотную последовательность, в значительной степени идентичную ей (например, имеющую по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен). Молекула антитела к PD-1 может дополнительно содержать, например, CDR 2-3 VH согласно Kabat et al. и CDR 1-3 VL согласно Kabat et al., например, как показано в таблице 1. Соответственно, каркасные области (FW) определяются на основании комбинации CDR, определяемых согласно Kabat et al., и гипервариабельных петель, определяемых согласно Chothia et al. Например, молекула антитела к PD-1 может содержать FW1 VH, определенную на основании гипервариабельной петли 1 VH согласно Chothia et al., и FW2 VH, определенную на основании CDR 1-2 VH согласно Kabat et al., например, как показано в таблице 1. Молекула антитела к PD-1 может дополнительно содержать, например, FW 3-4 VH, определенные на основании CDR 2-3 VH согласно Kabat et al., и FW 1-4 VL, определенные на основании CDR 1-3 VL согласно Kabat et al.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну, две или три CDR из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например, антитела, выбранного из любого из BAP049 клона B или BAP049 клона E, согласно определениям Kabat и Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три CDR согласно определениям Kabat и Chothia, указанные в таблице 1).
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 5 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 14 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 33;
(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 1; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 11 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 32;
(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 224, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 5 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 14 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 33; или
(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 224, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 11 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 32.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 5 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 10 или SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 14 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 32 или SEQ ID NO: 33.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может содержать, например, вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 70.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может содержать, например, тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 72.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотные последовательности HCDR1, HCDR2 и HCDR3 из BAP049 клона B или BAP049 клона E, описанные в таблице 1, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотные последовательности LCDR1, LCDR2 и LCDR3 из BAP049 клона B или BAP049 клона E, описанные в таблице 1.
Молекула антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотные последовательности HCDR1, HCDR2 и HCDR3 из BAP049 клона E, описанные в таблице 1, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотные последовательности LCDR1, LCDR2 и LCDR3 из BAP049 клона E, описанные в таблице 1.
Следует понимать, что молекула антитела к PD-1, или молекула, представляющая собой антитело к PD-1, согласно настоящему изобретению может иметь дополнительные консервативные или несущественные аминокислотные замены, которые не производят значительный эффект в отношении их функций.
Термин "молекула антитела" относится к белку, например, цепи иммуноглобулина или ее фрагменту, содержащему по меньшей мере одну последовательность вариабельного домена иммуноглобулина. Термин "молекула антитела" предусматривает, например, моноклональное антитело (в том числе полноразмерное антитело, имеющее Fc-область иммуноглобулина). Молекула антитела содержит полноразмерное антитело или полноразмерную цепь иммуноглобулина или антигенсвязывающий или функциональный фрагмент полноразмерного антитела или полноразмерной цепи иммуноглобулина. Молекула антитела также может являться молекулой полиспецифического антитела, например, она содержит множество последовательностей вариабельных доменов иммуноглобулина, где первая последовательность вариабельного домена иммуноглобулина из множества обладает специфичностью связывания с первым эпитопом, а вторая последовательность вариабельного домена иммуноглобулина из множества обладает специфичностью связывания со вторым эпитопом.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" может означать соли, образованные, например, в виде солей присоединения кислоты, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенсодержащие кислоты, такие как хлористоводородная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, такие как фумаровая кислота или метансульфоновая кислота. Для целей выделения или очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используются только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (при необходимости в форме фармацевтических препаратов), и они, таким образом, являются предпочтительными. Любая ссылка на свободное соединение в данном документе должна пониматься как ссылка также на соответствующую соль, если это необходимо и целесообразно. Соли ингибиторов, описанных в данном документе, предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли; подходящие фармацевтически приемлемые соли, образующие противоионы, известны в данной области.
Термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
Термин "ингибирование" или "ингибитор" предусматривает снижение определенного параметра, например, активности, указанной молекулы, например, ингибитора контрольной точки иммунного ответа, такого как молекула антитела к PD-1. Например, данный термин предусматривает ингибирование активности, например, активности PD-1 или PD-L1, на по меньшей мере 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или больше. Таким образом, ингибирование не обязательно должно составлять 100%.
Термин "рак" относится к заболеванию, характеризующемуся быстрым и неконтролируемым ростом аберрантной пролиферации клеток. Раковые клетки могут распространяться локально или через кровоток и лимфатическую систему в другие части организма. Примерами различных форм рака являются, без ограничения, лейкоз, рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак головного мозга, лимфома, рак яичника, рак легкого, рак шейки матки, рак кожи, рак молочной железы, плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC), рак поджелудочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы (TNBC), плоскоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак пищевода, плоскоклеточный рак шейки матки или меланома. Согласно настоящему изобретению особенно поддающимися лечению болезненными состояниями, подлежащими лечению с помощью вышеупомянутой комбинации, являются трижды негативный рак молочной железы (TNBC), рак поджелудочной железы, плоскоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак пищевода, плоскоклеточный рак шейки матки или меланома.
Термины "опухоль" и "рак" используются в данном документе взаимозаменяемо, например, оба термина охватывают солидные опухоли и опухоли жидких тканей, например, диффузные или циркулирующие опухоли. В одном варианте осуществления термин "рак" или "опухоль" предусматривает злокачественные формы рака и опухоли, а также запущенные формы рака и опухоли.
Термин "лечение" включает, например, терапевтическое введение комбинации ингибитора Wnt или его фармацевтически приемлемой соли и молекулы антитела к PD-1 или ее фармацевтически приемлемой соли, описанной в данном документе, теплокровному животному, в частности человеку, нуждающемуся в таком лечении, с целью излечения заболевания или произведения эффекта в отношении регрессии заболевания или в отношении задержки прогрессирования заболевания. Термины "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" в отношении любого заболевания или нарушения относятся к уменьшению интенсивности проявлений заболевания или нарушения (например, замедлению, или остановке, или ослаблению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов), к предупреждению или задержке начала проявления, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
Ингибитор Wnt (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить ежедневно в дни 1-15 каждого цикла или в дни 1-8 каждого цикла. Ингибитор Wnt (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид можно вводить на протяжении до 4 циклов. Ингибитор Wnt (i) можно вводить на протяжении 4 циклов. Его также можно вводить только в первом цикле. Ингибитор Wnt (i) предпочтительно вводят в течение дней 1-15 каждого цикла на протяжении до 4 циклов. Ингибитор Wnt (i) наиболее предпочтительно вводят ежедневно в дни 1-8 каждого цикла на протяжении до 4 циклов. В настоящем изобретении также предусмотрено введение (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли только в течение первого цикла. В настоящем изобретении также предусмотрено введение (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли только в течение четырех циклов. Ингибитор Wnt, раскрытый в данном документе, можно вводить один раз в день или два раза в день с 12-часовым промежутком между двумя последовательными дозами. Партнера по комбинации, (ii) молекулу антитела к PD-1, можно продолжать вводить на протяжении дополнительных циклов до тех пор, пока это имеет клиническое значение. В одном варианте осуществления (ii) молекулу антитела к PD-1 вводят на протяжении до 4 циклов или на протяжении 4 циклов.
Партнеров по комбинации, раскрытых в данном документе, вводят в один и тот же день или в разные дни цикла. Термин "цикл" относится к конкретному периоду времени, выраженному в днях или месяцах, который повторяется на регулярной основе. Цикл, как раскрывается в данном документе, более предпочтительно выражают в днях. Например, цикл может составлять без ограничения 28 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней. "Цикл", упоминаемый в настоящем изобретении, наиболее предпочтительно имеет продолжительность 28 дней. Такой цикл может повторяться несколько раз (например, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз и т. д.), причем каждый цикл имеет одну и ту же продолжительность и может повторяться до тех пор, пока это имеет клиническое значение, т. е. темпы роста опухоли по меньшей мере снижаются или контролируются или опухоль уменьшается, а нежелательные явления являются переносимыми. При том, что один из партнеров по комбинации, например, ингибитор Wnt, вводится на протяжении до 4 циклов, другого партнера по комбинации можно продолжать вводить на протяжении дополнительных циклов. Лечение путем введения (i) согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительно повторяют на протяжении до 4 циклов, в частности 4 циклов. Несмотря на то, что ингибитор Wnt можно вводить на протяжении до 4 циклов, в данном документе предполагается, что по прошествии определенного периода времени, например, когда соединение было полностью выведено из организма, и ингибитор Wnt, который вводили на протяжении до 4 циклов, перестает давать какие-либо положительные эффекты в отдельности либо посредством усиления эффектов, вызываемых молекулой антитела к PD-1, ингибитор Wnt можно снова вводить в рамках другой серии на протяжении до 4 циклов. Период между первой серией продолжительностью до 4 циклов (включающей только 1 цикл или только 4 цикла) и второй или последующей серией продолжительностью до 4 циклов должен быть достаточно длинным для предупреждения какого-либо накопления эффектов, вызванных ингибированием сигнального пути Wnt, таких как снижение плотности костей.
Ингибитор Wnt (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально или внутривенно, наиболее предпочтительно перорально, в ежедневной дозе 2,5 мг/день, 5 мг/день, 7,5 мг/день, 10 мг/день, 20 мг/день, 40 мг/день, 80 мг/день, 120 мг/день или 180 мг/день. Ежедневная доза предпочтительно составляет 2,5 мг/день, 5 мг/день или 10 мг/день. Ежедневная доза наиболее предпочтительно составляет 10 мг/день.
Согласно настоящему изобретению (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально, например, в фармацевтической композиции вместе с инертным разбавителем или носителем.
Согласно настоящему изобретению молекулу антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемую соль, выбранную из ниволумаба (Opdivo), пембролизумаба (Keytruda), пидилизумаба, PDR-001 или их фармацевтически приемлемых солей, можно применять при лечении рака и вводить каждые две недели или каждые четыре недели в цикле. При лечении рака наиболее предпочтительно применяют молекулу антитела к PD-1 PDR-001 (ii) или ее фармацевтически приемлемую соль, описанную в данном документе. PDR-001 (ii) наиболее предпочтительно вводят каждые четыре недели. PDR-001 вводят путем инъекции (например, подкожной или внутривенной) в дозе 300-400 мг/день. Молекулу антитела к PD-1 PDR-001 или ее фармацевтически приемлемую соль предпочтительно вводят внутривенно в разовой дозе 300-400 мг/день. Молекулу антитела к PD-1 PDR-001 (ii) или ее фармацевтически приемлемую соль наиболее предпочтительно вводят в разовой дозе 400 мг/день. Молекулу антитела к PD-1 PDR-001 или ее фармацевтически приемлемую соль наиболее предпочтительно вводят в дозе 400 мг/день каждые четыре недели. Дозу можно вводить в виде однократной болюсной дозы или в виде нескольких дробных доз.
В частности, режим дозирования может варьироваться от 2,5 мг/день, 5 мг/день или 10 мг/день ингибитора Wnt формулы (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли (в дни 1-15 или в дни 1-8 только первого цикла, или только 4 циклов, или каждого цикла на протяжении до 4 циклов) и от 300 мг/день до 400 мг/день молекулы антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой соли каждые две или четыре недели. Например, согласно настоящему изобретению 2,5 мг/день (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли вводят в дни 1-8 или в дни 1-15, и молекулу антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в 4 недели на протяжении 4 циклов или на протяжении до 4 циклов в дозе 400 мг/день. Другой пример согласно настоящему изобретению заключается в введении 5 мг/день (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в дни 1-8 или в дни 1-15 и введении молекулы антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой соли один раз в 4 недели на протяжении 4 циклов или на протяжении до 4 циклов в дозе 400 мг/день. Еще один пример согласно настоящему изобретению предусматривает введение 10 мг/день (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли в дни 1-8 или в дни 1-15, а молекулу антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в 4 недели на протяжении 4 циклов или на протяжении до 4 циклов в дозе 400 мг/день.
Другой пример согласно настоящему изобретению предусматривает введение 2,5 мг/день (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли только в течение цикла 1 и введение молекулы антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой соли каждые 4 недели в дозе 400 мг/день. Другой пример согласно настоящему изобретению предусматривает введение 5 мг/день (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли только в течение цикла 1 и введение молекулы антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой соли каждые 4 недели в дозе 400 мг/день. Еще один пример согласно настоящему изобретению предусматривает введение 10 мг/день (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли только в течение цикла 1 и введение молекулы антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой соли каждые 4 недели в дозе 400 мг/день.
Молекулы антител можно вводить различными способами, известными из уровня техники, хотя для многих путей терапевтического применения предпочтительным путем/способом введения является внутривенная инъекция или инфузия. Например, молекулы антител можно вводить путем внутривенной инфузии со скоростью более 20 мг/мин, например, 20-40 мг/мин, и, как правило, превышающей или равной 40 мг/мин, чтобы достичь дозы приблизительно 300-400 мг/день. Для внутривенной инъекции или инфузии терапевтические композиции, как правило, должны быть стерильными и стабильными в условиях производства и хранения. Композиция может быть составлена в виде раствора, микроэмульсии, дисперсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации антитела. Стерильные растворы для инъекций могут быть получены путем введения активного соединения (т. е. антитела или части антитела) в необходимом количестве в подходящий растворитель с одним ингредиентом или комбинацией ингредиентов в соответствии с необходимостью с последующей стерилизующей фильтрацией. Обычно дисперсии получают путем введения активного соединения в стерильное инертное вещество, которое содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофилизация, которые дают в результате порошок из активного ингредиента и любого дополнительного желаемого ингредиента из их раствора, ранее стерилизованного фильтрацией. Надлежащую текучесть раствора можно поддерживать, например, путем применения покрывающего средства, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Пролонгированное всасывание инъекционных композиций может обеспечиваться включением в композицию средства, которое замедляет всасывание, например, моностеаратных солей и желатина.
Будет понятно, что путь и/или способ введения будут варьироваться в зависимости от желаемых результатов. Например, активное соединение может быть получено с носителем, который будет защищать соединение от быстрого высвобождения, как, например, в составе с контролируемым высвобождением, в том числе имплантатах, трансдермальных пластырях и микроинкапсулированных системах доставки. Можно применять биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Многие способы получения таких составов запатентованы или общеизвестны специалистам в данной области (например, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978).
Точно так же (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с молекулой антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой солью можно применять для изготовления лекарственного препарата для лечения рака.
Аналогичным образом, в настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения рака, включающий введение эффективного количества партнеров по комбинации (например, (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и молекулы антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой соли) пациенту, нуждающемуся в этом.
Термин "пациент" или "субъект" относится к теплокровному животному. В наиболее предпочтительном варианте осуществления субъектом или пациентом является человек. Это может быть человек, которому поставили диагноз и который нуждается в лечении заболевания или нарушения, раскрытого в данном документе.
При применении для изготовления лекарственного препарата для лечения рака или в способе лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, (i) и (ii) можно применять в дозах и при режимах дозирования, объясняемых выше.
Комбинация наиболее предпочтительно содержит ингибитор Wnt (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и молекулу антитела к PD-1 PDR-001 (ii) или ее фармацевтически приемлемую соль. Обоих партнеров по комбинации (i) и (ii) можно вводить согласно режиму дозирования, описанному в данном документе. Например, (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить ежедневно в дни 1-15 или в дни 1-8 каждого цикла на протяжении до 4 циклов, например, на протяжении 4 циклов или только в течение первого цикла. PDR-001 (ii) или его фармацевтически приемлемую соль вводят по меньшей мере один раз в цикл. Например, (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в этой конкретной комбинации в дозе 2,5 мг/день, 5 мг/день, 7,5 мг/день, 10 мг/день, 20 мг/день, 40 мг/день, 80 мг/день, 120 мг/день, 180 мг/день. Доза предпочтительно составляет 2,5 мг/день, 5 мг/день или 10 мг/день. Доза наиболее предпочтительно составляет 10 мг/день. Ингибитор PDR-001 (ii) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в разовой дозе 300-400 мг/день, наиболее предпочтительно в дозе 400 мг/день.
Аналогичным образом, в настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения рака, включающий введение эффективного количества партнеров по комбинации (например, (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и молекулы антитела к PD-1 (ii) или ее фармацевтически приемлемой соли) пациенту, нуждающемуся в этом.
Партнеры по комбинации (i) и (ii), описанные в данном документе, могут быть синергически активными, вызывая при этом меньше побочных эффектов, вызываемых ингибированием сигнального пути Wnt, таких как пониженная плотность костей.
Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" партнеров по комбинации согласно настоящему изобретению относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество партнеров по комбинации может варьироваться в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст, пол и вес индивидуума. Терапевтически эффективное количество также представляет собой количество, при котором терапевтически благоприятные эффекты превосходят любые токсические или неблагоприятные эффекты комбинации, описанные в данном документе. "Терапевтически эффективная доза" предпочтительно ингибирует поддающийся измерению параметр, например, скорость роста опухоли, на по меньшей мере приблизительно 20%, более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 40%, еще более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 60% и еще более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 80% по сравнению с субъектами, не получающими лечение.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
NanoString измеряет экспрессию генов в выбранной панели размером до приблизительно 1000 генов. Это выполняется с использованием зондов с уникальным штрих-кодом, которые гибридизируются непосредственно с РНК-мишенями (рибонуклеиновыми кислотами). Затем гибриды РНК-зонд прогоняют в геле для линеаризации штрих-кодов. Эти штрих-коды затем подсчитывают и затем нормализуют с использованием системы конвейерной обработки данных собственной разработки.
Биопсии опухолей проводили при скрининге и между днями 8 и 28 в ходе лечения ингибитором Wnt формулы (I) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамидом. Опухоли фиксировали в формалине и заливали в парафин (FFPE) или непосредственно помещали в RNAlater. Эти образцы переносили в Genoptix, где РНК выделяли для анализов фармакодинамического маркера (PD) AXIN2 с помощью количественной ПЦР в режиме реального времени. Оставшуюся РНК переносили в аналитическую исследовательскую лабораторию (ARL), где определяли профиль экспрессии генов с использованием общей панели иммунологического профилирования раковых опухолей NanoString (2016), а также специально разработанной панели генов, связанных с иммунным ответом. Экспрессию генов нормализовали с использованием способов, рекомендованных NanoString, за исключением того, что образцы нормализовали в пределах определенных показаний (например, образцы меланомы или раковой опухоли поджелудочной железы нормализовали отдельно), а гены "домашнего хозяйства" отбирали с использованием количественного показателя стабильности geNorm [PMID: 12184808]. Некоторые гены дублировались в обеих панелях, которые авторы настоящего изобретения использовали для оценки изменчивости и других параметров контроля качества. Количественные показатели QC, вводимые с помощью процедуры нормализации NanoString, и ручной осмотр окрашенных гематоксилином и эозином (H & E) образцов, полученных путем толстоигольной биопсии смежных тканей, сужали когорту до 11 пар образцов. Дополнительно удаляли два образца, поскольку было обнаружено, что они были выпадающими в анализах методом главных компонент, оставляя 9 пар образцов для анализируемой когорты. Счетные данные, описанные в данном документе, нормализовали в соответствии со способами, рекомендованными NanoString, с одним исключением, а именно, что образцы нормализовали в пределах определенных показаний, описанных в данном документе, и примерно 40 генов "домашнего хозяйства" (определенных на веб-сайте NanoString для их коммерчески доступной панели иммунопрофилирования раковых опухолей, 2016) использовали для нормализации биологических данных между образцами.
Ранее генные сигнатуры использовались для изучения данных в отношении фенотипических изменений в иммунном микроокружении опухоли. Ранее было показано, что у полученных методами генной инженерии мышей с активированной передачей сигнала, опосредованной WNT, дендритные клетки и Т-клетки в микроокружении опухоли ингибируются; однако не было показано, что этот эффект является обратимым. Поэтому целью авторов настоящего изобретения было использование анализов экспрессии генов в образцах от пациентов, получавших лечение с помощью ингибитора Wnt, для определения степени, в которой ингибирующие эффекты передачи сигнала, опосредованной WNT, в опухоли в отношении проксимальных иммунных клеток можно устранить путем фармакологического ингибирования сигнального пути WNT.
Чтобы понять, производит ли соединение формулы (I) эффекты в отношении иммунного микроокружения опухоли, авторы настоящего изобретения рассматривали зависимость между экспрессией генов, связанных с иммунным ответом, и PD-маркером AXIN2. Используя этот маркер, авторы настоящего изобретения могут понять степень ингибирования сигнального пути WNT в указанной опухоли. Вместо того, чтобы сосредоточить внимание на отдельных генах, авторы настоящего изобретения использовали среднегеометрическую величину экспрессии наборов генов (генных сигнатур), которые описывают определенный сигнальный путь или клеточную функцию. Одной генной сигнатурой является сигнатура хемокинов, ассоциированная с привлечением CD8+ Т-клеток [PMID: 19293190], а другая сигнатура ассоциирована с активированными CD103+ дендритными клетками [PMID: 25970248]. Не у каждого субъекта наблюдалось сильное ингибирование сигнального пути WNT, о чем свидетельствуют кратные изменения, наблюдаемые в отношении экспрессии AXIN2. Примечательно, что между ингибированием AXIN2 и повышенной экспрессией сигнатуры хемокинов, а также сигнатуры дендритных клеток, по-видимому, существует достаточно линейная зависимость (см. ниже). Авторы настоящего изобретения наблюдали, что фармакологическое ингибирование сигнального пути WNT приводит к сопутствующей стимуляции популяции окружающих дендритных клеток. Эти дендритные клетки при стимуляции выполняют функцию привлечения Т-клеток к опухоли. Важно отметить, что это наблюдение было сделано спустя 15 дней воздействия ингибитора Wnt, что подтверждает тот факт, что прерывистое дозирование соединения формулы (I) можно использовать в комбинации с введением ингибитора контрольной точки для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа в случае с опухолями, в которых ранее отсутствовал иммунный инфильтрат.
Генные сигнатуры позволили авторам настоящего изобретения наблюдать сильную корреляцию между многими образцами при указанном показании, а также биологическое родство даже при небольшом размере образцов. В образцах пациентов, получавших лечение ингибитором Wnt, экспрессировались сигнатуры Т-клеток, и это наблюдалось среди различных пациентов и условий лечения, таких как различные уровни дозы (фигура 2). На фигуре 2 показана сильная корреляция между экспрессией CD3 при скрининге и уровнями Т-клеток, присутствующими при заключительных визитах, для 9 пар субъектов в этом анализе.
Одной из генных сигнатур, используемых в исследовании авторов настоящего изобретения, была сигнатура Т-клеток, показанная на фигуре 3.
Рассматривали модулирование сигнального пути Wnt с помощью ингибитора Wnt формулы (i) наряду с механизмом влияния такого ингибитора Wnt, а именно (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида, на иммунное микроокружение опухоли (фигура 4). Изменения в экспрессии AXIN2, которые измеряли с использованием тех же самых образцов РНК, использовали в качестве меры того, как ингибитор Wnt (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид влиял на сигнальный путь WNT. Изменения в экспрессии AXIN2 аппроксимировали линейной моделью к изменениям иммунной сигнатуры.
На каждом графике на фигуре 4 изображено следующее: по оси Y показано изменение указанной иммунной сигнатуры после воздействия ингибитора Wnt (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида, а по оси X показано изменение в отношении AXIN2. Оба они представлены в log2-масштабе. Положительное значение указывает на увеличение средней экспрессии генов в данной сигнатуре или AXIN2. Во-первых, наблюдалась слабая зависимость между сигнатурой интерферона I типа и ингибированием AXIN2. Во-вторых, наблюдалась зависимость между интерфероном гамма (или интерфероном II типа) и ингибированием AXIN2. Интерферон гамма обычно экспрессируется CD8+ Т-клетками. Наконец, наблюдалась умеренная обратная зависимость между ингибированием AXIN2 и сигнатурами тучных клеток и регуляторных T-клеток (T-reg). Наблюдалось, что оба этих типа клеток являются иммуносупрессивными в иммунном микроокружении опухоли. Примечательно, что между ингибированием AXIN2 и повышенной экспрессией сигнатуры хемокинов (фигура 6), а также сигнатуры дендритных клеток (фигура 5), по-видимому, существует достаточно линейная зависимость. Это является первым наблюдением того, что фармакологическое ингибирование сигнального пути WNT приводит к сопутствующей стимуляции популяции окружающих дендритных клеток.
Затем некоторые специфические гены, модулирование которых было идентифицировано в CD103+ дендритных клетках в ответ на усиление передачи сигнала, опосредованной WNT (Spranger et al. Nature 2015, 523, 231), использовали для создания специфической отсортированной сигнатуры и ее моделирования в зависимости от ингибирования AXIN2 (фигура 5). На фигуре 5 каждая точка представляет пару образцов от одного пациента. По оси X на график нанесен log2 кратности изменения экспрессии AXIN2 в опухоли от скрининга до периода лечения. По оси Y на график нанесен log2 кратности изменения экспрессии сигнатуры дендритных клеток в опухоли от скрининга до периода лечения. Генами, включенными в сигнатуру дендритных клеток, являются BATF3, ITGAE, IRF8, CCR5, CCL3, CCL4, CXCL1. Линия тренда представляет собой линейную оценку, полученную путем регрессии точек данных с использованием надежной линейной модели. Числа рядом с каждой точкой представляют количество дней между началом лечения и биопсией в период лечения. Согласно Spranger et al (Nature 2015, 523, 231), генами, отвечающими на Wnt, являются BATF3, ITGAE, IRF8, CCR5, CCL3, CCL4, CXCL1. В данной работе, подобно некоторым другим сигнатурам, наблюдалась прямая зависимость между ингибированием AXIN2 и повышенной экспрессией генов, ассоциированных с активацией CD103+ дендритных клеток. Это является значимым, поскольку данный подтип дендритных клеток является важным для "лицензирования" и активации Т-клеток для противоопухолевого ответа.
Эти данные свидетельствуют о том, что ингибитор Wnt (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль влияет на иммунное микроокружение опухоли путем увеличения объема инфильтратов иммунных клеток и ослабления ингибирования CD103+ дендритных клеток. Эти клетки важны для активации и привлечения цитотоксических Т-клеток, которые управляют противоопухолевым иммунным ответом. Это обосновывает добавление молекулы антитела к PD-1 (также называемой ингибитором PD-1), которая ослабляет ингибирование Т-клеток, для обеспечения синергизма с эффектом ингибитора Wnt в отношении дендритных клеток.
Также исследовали другую генную сигнатуру, которая, как обнаружилось, сильно коррелировала с привлечением CD8+ T-клеток в опухоль. Эта генная сигнатура состоит в основном из генов хемокинов и характеризуется некоторым перекрыванием с вышеупомянутой сигнатурой дендритных клеток согласно Spranger et al (Nature 2015, 523, 231). Было показано, что эти хемокины привлекают CD8+ T-клетки дозозависимым образом. Хемокинами, которые коррелируют с привлечением CD8+ Т-клеток, являются CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9 и CXCL10. Когда авторы настоящего изобретения измерили в образцах от пациентов среднюю экспрессию генов в этой сигнатуре хемокинов и сравнили их с ингибированием AXIN2, то они снова наблюдали линейную зависимость между степенью ингибирования сигнального пути WNT и экспрессией этой генной сигнатуры (фигура 6). На фигуре 6 каждая точка представляет пару образцов от одного пациента. По оси X на график нанесен log2 кратности изменения экспрессии AXIN2 в опухоли от скрининга до периода лечения. По оси Y на график нанесен log2 кратности изменения экспрессии сигнатуры хемокинов в опухоли от скрининга до периода лечения. Генами, включенными в сигнатуру хемокинов, являются CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9 и CXCL10. Линия тренда представляет собой линейную оценку, полученную путем регрессии точек данных с использованием надежной линейной модели. Числа рядом с каждой точкой представляют количество дней между началом лечения и биопсией в период лечения. Как показано на фигуре 6, дендритные клетки при стимуляции выполняют функцию привлечения Т-клеток к опухоли. Важно отметить, что это наблюдение было сделано спустя приблизительно 15 дней воздействия ингибитора WNT (i) 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли, что позволяет предположить, что прерывистое дозирование ингибитора WNT (i) можно использовать в комбинации с введением ингибитора контрольной точки для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа в случае с опухолями, в которых ранее отсутствовал иммунный инфильтрат.
Было обнаружено, что обратная корреляция между сигнатурой T-клеток и Wnt/CTNNB1 в Атласе ракового генома (TCGA) была однородной среди форм плоскоклеточного рака, независимо от ткани происхождения раковой клетки (Sanger et al., 2015). Обратная корреляция также была сильной при формах базальноподобного рака молочной железы, который является подтипом, выделенным на основании экспрессии генов, наиболее тесно связанным с TNBC (Bertucci et al., 2008). На фигуре 7 проиллюстрирована корреляция в нескольких различных типах раковых клеток. Сигнатура Wnt1 состоит из шести мишеней CTNNB1: EFNB3, APC2, HNF1A, TCF12 и VEGFA.
Таблица 1.
Аминокислотные и нуклеотидные последовательности молекул гуманизированных антител. Молекулы антител включают в себя BAP049 клона B и BAP049 клона E. Показаны аминокислотные и нуклеотидные последовательности CDR тяжелых и легких цепей, вариабельные области тяжелых и легких цепей, а также тяжелые и легкие цепи.
HC BAP049 клона B | ||
SEQ ID NO: 1 (Kabat) | HCDR1 | TYWMH |
SEQ ID NO: 2 (Kabat) | HCDR2 | NIYPGTGGSNFDEKFKN |
SEQ ID NO: 3 (Kabat) | HCDR3 | WTTGTGAY |
SEQ ID NO: 4 (Chothia) | HCDR1 | GYTFTTY |
SEQ ID NO: 5 (Chothia) | HCDR2 | YPGTGG |
SEQ ID NO: 3 (Chothia) | HCDR3 | WTTGTGAY |
SEQ ID NO: 38 | VH | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS |
SEQ ID NO: 95 | ДНК VH | Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc |
SEQ ID NO: 91 | HC | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
SEQ ID NO: 96 | ДНК HC | gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga |
LC BAP049 клона B | ||
SEQ ID NO: 10 (Kabat) | LCDR1 | KSSQSLLDSGNQKNFLT |
SEQ ID NO: 11 (Kabat) | LCDR2 | WASTRES |
SEQ ID NO: 32 (Kabat) | LCDR3 | QNDYSYPYT |
SEQ ID NO: 13 (Chothia) | LCDR1 | SQSLLDSGNQKNF |
SEQ ID NO: 14 (Chothia) | LCDR2 | WAS |
SEQ ID NO: 33 (Chothia) | LCDR3 | DYSYPY |
SEQ ID NO: 54 | VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK |
SEQ ID NO: 97 | ДНК VL | Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag |
SEQ ID NO: 56 | LC | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
SEQ ID NO: 98 | ДНК LC | Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc |
SEQ ID NO: 92 | ДНК HC | GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCAACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGGTGGACAACCGGCACAGGCGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC |
LC BAP049 клона E | ||
SEQ ID NO: 10 (Kabat) | LCDR1 | KSSQSLLDSGNQKNFLT |
SEQ ID NO: 11 (Kabat) | LCDR2 | WASTRES |
SEQ ID NO: 32 (Kabat) | LCDR3 | QNDYSYPYT |
SEQ ID NO: 13 (Chothia) | LCDR1 | SQSLLDSGNQKNF |
SEQ ID NO: 14 (Chothia) | LCDR2 | WAS |
SEQ ID NO: 33 (Chothia) | LCDR3 | DYSYPY |
SEQ ID NO: 70 | VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK |
SEQ ID NO: 106 | ДНК VL | Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag |
SEQ ID NO: 72 | LC | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
SEQ ID NO: 107 | ДНК LC | Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc |
HC BAP049 клона B | ||
SEQ ID NO: 133 (Kabat) | HCDR1 | ACCTACTGGATGCAC |
SEQ ID NO: 134 (Kabat) | HCDR2 | AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT |
SEQ ID NO: 135 (Kabat) | HCDR3 | TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC |
SEQ ID NO: 136 (Chothia) | HCDR1 | GGCTACACCTTCACTACCTAC |
SEQ ID NO: 137 (Chothia) | HCDR2 | TACCCCGGCACCGGCGGC |
SEQ ID NO: 135 (Chothia) | HCDR3 | TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC |
LC BAP049 клона B | ||
SEQ ID NO: 138 (Kabat) | LCDR1 | AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC |
SEQ ID NO: 139 (Kabat) | LCDR2 | TGGGCCTCTACTAGAGAATCA |
SEQ ID NO: 140 (Kabat) | LCDR3 | CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC |
SEQ ID NO: 141 (Chothia) | LCDR1 | AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC |
SEQ ID NO: 142 (Chothia) | LCDR2 | TGGGCCTCT |
SEQ ID NO: 143 (Chothia) | LCDR3 | GACTATAGCTACCCCTAC |
HC BAP049 клона E | ||
SEQ ID NO: 133 (Kabat) | HCDR1 | ACCTACTGGATGCAC |
SEQ ID NO: 134 (Kabat) | HCDR2 | AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT |
SEQ ID NO: 135 (Kabat) | HCDR3 | TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC |
SEQ ID NO: 136 (Chothia) | HCDR1 | GGCTACACCTTCACTACCTAC |
SEQ ID NO: 137 (Chothia) | HCDR2 | TACCCCGGCACCGGCGGC |
SEQ ID NO: 135 (Chothia) | HCDR3 | TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC |
LC BAP049 клона E | ||
SEQ ID NO: 138 (Kabat) | LCDR1 | AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC |
SEQ ID NO: 139 (Kabat) | LCDR2 | TGGGCCTCTACTAGAGAATCA |
SEQ ID NO: 140 (Kabat) | LCDR3 | CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC |
SEQ ID NO: 141 (Chothia) | LCDR1 | AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC |
SEQ ID NO: 142 (Chothia) | LCDR2 | TGGGCCTCT |
SEQ ID NO: 143 (Chothia) | LCDR3 | GACTATAGCTACCCCTAC |
Таблица 2.
Аминокислотные и нуклеотидные последовательности каркасных областей тяжелых и легких цепей гуманизированных mAb BAP049 клона B и BAP049 клона E
Аминокислотная последовательность | Нуклеотидная последовательность | |
VHFW1 (тип a) |
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGS (SEQ ID NO: 147) | GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCT (SEQ ID NO: 148) GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCT (SEQ ID NO: 149) GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCA (SEQ ID NO: 150) |
VHFW1 (тип b) |
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS (SEQ ID NO: 151) | CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCT (SEQ ID NO: 152) |
VHFW2 (тип a) |
WVRQATGQGLEWMG (SEQ ID NO: 153) |
TGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGT (SEQ ID NO: 154) TGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGC (SEQ ID NO: 155) tgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggt (SEQ ID NO: 156) |
VHFW2 (тип b) |
WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 157) |
TGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGT (SEQ ID NO: 158) TGGATCCGGCAGTCCCCCTCTAGGGGCCTGGAATGGCTGGGC (SEQ ID NO: 159) |
VHFW2 (тип c) |
WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO: 160) |
TGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGT (SEQ ID NO: 161) |
VHFW3 (тип a) |
RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 162) | AGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGA (SEQ ID NO: 163) AGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGG (SEQ ID NO: 164) AGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGG (SEQ ID NO: 165) |
VHFW3 (тип b) |
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 166) | AGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGA (SEQ ID NO: 167) AGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTACCAGA (SEQ ID NO: 168) |
VHFW4 | WGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 169) |
TGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC (SEQ ID NO: 170) TGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCT (SEQ ID NO: 171) TGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC (SEQ ID NO: 172) TGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTGTCCTCC (SEQ ID NO: 173) |
VLFW1 (тип a) |
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITC (SEQ ID NO: 174) | GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGC (SEQ ID NO: 175) GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTTCCAGTCCGTGACCCCCAAAGAAAAAGTGACCATCACATGC (SEQ ID NO: 176) |
VLFW1 (тип b) |
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 177) |
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGC (SEQ ID NO: 178) GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGC (SEQ ID NO: 179) Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgt (SEQ ID NO: 180) |
VLFW1 (тип c) |
DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISC (SEQ ID NO: 181) | GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGC (SEQ ID NO: 182) |
VLFW1 (тип d) |
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC (SEQ ID NO: 183) | GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGC (SEQ ID NO: 184) |
VLFW1 (тип e) |
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 185) | GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGC (SEQ ID NO: 186) |
VLFW2 (тип a) |
WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 187) |
TGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT (SEQ ID NO: 188) TGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTAC (SEQ ID NO: 189) tggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctac (SEQ ID NO: 190) |
VLFW2 (тип b) |
WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 191) |
TGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTAT (SEQ ID NO: 192) tggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctac (SEQ ID NO: 193) |
VLFW2 (тип c) |
WYLQKPGQSPQLLIY (SEQ ID NO: 194) |
TGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTAT (SEQ ID NO: 195) |
VLFW3 (тип a) |
GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYC (SEQ ID NO: 196) | GGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGT (SEQ ID NO: 197) GGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGC (SEQ ID NO: 198) GGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGT (SEQ ID NO: 199) |
VLFW3 (тип b) |
GIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFC (SEQ ID NO: 200) | GGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGT (SEQ ID NO: 201) |
VLFW3 (тип c) |
GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC (SEQ ID NO: 202) | GGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGT (SEQ ID NO: 203) GGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGC (SEQ ID NO: 204) |
VLFW3 (тип d) |
GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC (SEQ ID NO: 205) | GGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGT (SEQ ID NO: 206) ggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgt (seq id no: 207) |
VLFW4 | FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 208) | TTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 209) TTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG (SEQ ID NO: 210) ttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag (SEQ ID NO: 211) |
Таблица 3.
Аминокислотные последовательности константной области тяжелой цепи IgG человека и легкой каппа-цепи человека
HC | Аминокислотная последовательность мутантной константной области IgG4 (S228P) (нумерация EU) ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK (SEQ ID NO: 212) |
LC | Аминокислотная последовательность константной области каппа-цепи человека RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK SFNRGEC (SEQ ID NO: 213) |
HC | Аминокислотная последовательность мутантной константной области IgG4 (S228P), в которой отсутствует C-концевой лизин (K) (нумерация EU) ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLG (SEQ ID NO: 214) |
HC | IgG1 дикого типа ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 215) |
HC | Аминокислотная последовательность мутантной константной области IgG1 (N297A) (нумерация EU) ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYA STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 216) |
HC | Аминокислотная последовательность мутантной константной области IgG1 (D265A, P329A) (нумерация EU) ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVAVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LAAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 217) |
HC | Аминокислотная последовательность мутантной константной области IgG1 (L234A, L235A) (нумерация EU) ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 218) |
Таблица 4.
Аминокислотные последовательности лидерных последовательностей тяжелых и легких цепей гуманизированных mAb BAP049 клона B и BAP049 клона E
BAP049 клона B | HC | MAWVWTLPFLMAAAQSVQA (SEQ ID NO: 221) |
LC | MSVLTQVLALLLLWLTGTRC (SEQ ID NO: 222) | |
BAP049 клона E | HC | MAWVWTLPFLMAAAQSVQA (SEQ ID NO: 221) |
LC | MSVLTQVLALLLLWLTGTRC (SEQ ID NO: 222) |
Пример 2. Резюме клинического исследования
Следующее клиническое исследование будет использоваться для подтверждения обоснования, результатов и выводов из примера 1. Безопасность и эффективность, ожидаемые в примере 1, также будут дополнительно оценены.
Открытое исследование фазы I с повышением дозы перорального LGK974 и PDR001 у пациентов со злокачественными новообразованиями, зависимыми от лигандов Wnt | |
Задача и обоснование | Задачей данного исследования является оценка рекомендуемой дозы соединения формулы (I) в комбинации с PDR001, которую можно безопасно вводить пациентам с определенными солидными злокачественными новообразованиями, для которых не существует эффективного стандартного лечения. |
Основная цель | Определить MTD и/или рекомендуемую дозу для соединения формулы (I) в комбинации с PDR001 при введении пациентам со злокачественными новообразованиями, зависимыми от лигандов Wnt, как указано в критериях включения. |
Вторичные цели | Охарактеризовать безопасность и переносимость соединения формулы (I) в комбинации с PDR001. Оценить PK соединения формулы (I) в комбинации с PDR001 Дать оценку противоопухолевой активности соединения формулы (I) в комбинации с PDR001. |
План исследования | Это многоцентровое, открытое исследование фазы 1. Начальная доза соединения формулы (I) и PDR001 в комбинации будет составлять соответственно 2,5 мг QD от дня 1 до дня 8 только в цикле 1 и 400 мг Q4W. Доза PDR001 в 400 мг Q4W является RP2D, определенной в клиническом исследовании CPDR001X2101. Введение соединения формулы (I) будет начинаться с 2,5 мг QD, -1 уровня дозы, с которого наблюдается ингибирование мишени, в монотерапевтической части исследования. Могут быть изучены другие режимы дозирования соединения формулы (I) (т. е. дозирование QD LGK974 от дня 1 до дня 8 каждого цикла на протяжении циклов 1-4; дозирование QD соединения формулы (I) в дни 1-15 только в цикле 1 или дозирование QD LGK974 в дни 1-15 каждого цикла на протяжении циклов 1-4) в зависимости от данных по безопасности, PK, PD и эффективности. Повышение дозы будет продолжаться до достижения MTD и/или RDE. В части с повышением дозы будет использоваться модель байесовской логистической регрессии (BLRM) с принципом контроля передозировки (EWOC) для выбора уровня дозы и определения MTD и/или RDE. Часть исследования, проводимая в расширенной популяции, будет начинаться с определения RDE и будет проводиться в одном режиме. Цель части, проводимой в расширенной популяции, заключается в том, чтобы лучше охарактеризовать безопасность и переносимость, взаимосвязь между PK и PD, а также исследовать противоопухолевую активность комбинации. Примерно 40 пациентов из 4 групп заболеваний будут получать лечение в части исследования, в которой ранее установленная максимальная переносимая доза применяется в расширенной популяции. Токсичность будет оцениваться в соответствии с CTCAE версии 4.03 для оценивания безопасности и переносимости соединения формулы (I) в качестве монотерапии и в комбинации с PDR001. Ответ заболевания будет оцениваться с использованием RECIST v1.1 в монотерапевтической части и RECIST v1.1 и irRC в комбинационной части. Пациенты будут получать лечение до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность или до отзыва согласия, после чего все пациенты будут проходить последующее наблюдение для оценки безопасности при завершении оценивания в рамках исследования (SEC) для выявления нежелательных явлений (AE) и серьезных нежелательных явлений (SAE) в течение 30 дней после последней дозы соединения формулы (I) в монотерапевтической части и в течение 150 дней после последней дозы PDR001 или 30 дней после последней дозы соединения формулы (I), в зависимости от того, что произойдет позднее, в комбинационной части. |
Популяция | Взрослые пациенты и пациенты-подростки с запущенным раком, у которых наблюдалось прогрессирование, несмотря на применение стандартной терапии, или для которых не существует эффективной стандартной терапии, имеющие гистологически подтвержденный диагноз: соединение формулы (I) в комбинации с PDR001: ▪ аденокарцинома поджелудочной железы ▪ трижды негативный рак молочной железы (TNBC) ▪ меланома ▪ плоскоклеточный рак головы и шеи ▪ плоскоклеточный рак легкого ▪ плоскоклеточный рак пищевода ▪ плоскоклеточный рак шейки матки |
Критерии включения | Пациенты, подходящие для включения в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям: 1. Диагностированный местнораспространенный или метастатический рак, который прогрессировал, несмотря на применение стандартной терапии, или для которого не существует эффективной стандартной терапии, и гистологическое подтверждение одного из следующих заболеваний, указанных ниже: ▪ соединение формулы (I) с PDR001: повышение дозы: пациенты со следующими формами рака, которые ранее получали лечение с помощью терапии с использованием антител к PD-1 и лучшим ответом которых на эту терапию было прогрессирование заболевания (т. е. с первичной невосприимчивостью): меланома, SCC легкого, HNSCC. Пациенты с SCC пищевода, SCC шейки матки или TNBC независимо от предшествующей терапии с использованием антител к PD-1 также подходят. Однако у пациентов с SCC пищевода, SCC шейки матки или TNBC, которые ранее получали терапию с использованием антител к PD-1, лучшим ответом на эту терапию должно быть прогрессирование заболевания. ▪ Соединение формулы (I) с PDR001: применение ранее установленной максимальной переносимой дозы в расширенной популяции: пациенты с раком поджелудочной железы, или TNBC, или меланомой, или плоскоклеточным раком головы и шеи. 2. Возраст 18 лет или больше 3. Общее состояние 0-2 по шкале WHO 4. В ходе части исследования с повышением дозы пациенты должны иметь поддающееся оцениванию заболевание. В ходе части исследования, проводимой в расширенной популяции, пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание согласно определению RECIST v1.1 (по меньшей мере один очаг, имеющий по меньшей мере один размер ≥ 10 мм при оценке с помощью CT или MRI, или кожный очаг с четко определенными краями, по меньшей мере один размер которого имеет величину ≥ 10 мм) 6. Готовность и способность выполнять все процедуры в рамках исследования 7. Письменное информированное согласие, полученное до каких-либо скрининговых процедур 8. Пациент должен быть готов пройти новую биопсию опухоли при скрининге. |
Исследуемое и эталонное средство терапии | Исследуемое лекарственное средство: LGK974 [2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид] в капсулах по 2,5, 10 и 50 мг PDR001: 100 мг порошка для инфузий |
Оценки эффективности | Соединение формулы (I) в комбинации с PDR001: ответ опухоли будет определяться интерпретацией местного исследователя в соответствии с двумя наборами критериев: 1. RECIST v1.1 2. irRC На исходном уровне все пациенты будут подвергаться CT груди, живота и таза с i.v. введением контрастного вещества. Если имеются клинические признаки заболевания головы или шеи, также будет проведена CT головы и/или шеи. MRI следует использовать только для оценивания пораженных участков, которые надлежащим образом не визуализируются с помощью CT. Если пациент не переносит контрастные вещества на основе йода, CT можно проводить без контрастного вещества; однако, можно использовать MRI для оценивания пораженных участков, где CT без i.v. введения контрастного вещества не подходит. Видимые кожные очаги и легко прощупываемые подкожные опухоли могут быть измерены при физикальном обследовании с помощью линейки или штангенциркуля. Не следует использовать ультразвуковое исследование для измерения пораженных участков. Последующие оценивания опухолей для пациентов, получавших лечение с помощью соединения формулы (I) в комбинации с PDR001, будут производиться во время лечения, начиная с дня 1 цикла 3, каждые 2 цикла до дня 1 цикла 11, а затем каждые 3 цикла до прогрессирования заболевания согласно irRC или выхода пациента из исследования и во время периода последующего наблюдения за прогрессированием каждые 8 недель в течение 40 недель, затем каждые 12 недель до прогрессирования заболевания согласно irRC или утраты контакта с пациентом для последующего наблюдения. Оценивание опухолей также будет проводиться при EOT в обеих частях исследования. Если последнее предыдущее оценивание опухоли было проведено в период до 28 дней перед EOT, то его не нужно повторять при EOT. Оценивания опухолей после оценки на исходном уровне будут включать оценивание всех пораженных участков, идентифицированных на исходном уровне, с использованием той же методики, которая использовалась на исходном уровне. Если в участке тела на исходном уровне не было признаков заболевания, этот участок не нужно визуализировать при последующих оценках, если только не существует клинической обеспокоенности в отношении появления нового очага в этом участке тела. Для соединения формулы (I) в комбинации с PDR001 будет использоваться оценка местного исследователя для анализа ответа согласно как RECIST 1.1, так и irRC, а также для принятия решения о лечении (прекращение исследования в связи с PD согласно irRC). Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания согласно критериям RECIST v. 1.1, могут продолжать получать лечение в соответствии с методическими рекомендациями irRC, пока прогрессирование не будет документально подтверждено с использованием irRC. В ходе исследования спонсор исследования может принять решение о проведении централизованной проверки выполненных рентгенологических оценок. В таком случае персонал исследователя будет проинструктирован о том, как отправлять данные этих рентгенологических оценок в контрактную исследовательскую организацию (CRO) для централизованной проверки в случае необходимости. |
Оценки безопасности | Безопасность будет контролироваться путем оценки изменений лабораторных показателей, показателей физикального обследования и показателей жизненно важных функций по сравнению с исходным уровнем, а также сбора информации о нежелательных явлениях при каждом визите. ▪ Оценивание всех AE и SAE, включая реакции гиперчувствительности в месте инъекции, показатели жизненно важных функций, оценки лабораторных показателей и частоту встречаемости инфекций ▪ Физикальное обследование ▪ Показатели жизненно важных функций ▪ Рост и вес ▪ Оценивание лабораторных показателей ▪ Общий анализ крови ▪ Клинико-биохимический анализ крови ▪ Оценки лабораторных показателей, связанных с костями ▪ Анализ мочи ▪ Беременность и оценки фертильности ▪ Панель функции щитовидной железы ▪ Цитокины ▪ Оценки сердечной деятельности ▪ Сканирование плотности костей ▪ Рентгенологическое исследование поясничного отдела ▪ Оценка фармакокинетических параметров и иммуногенности (IG) |
Анализ данных | Данные будут обобщены с использованием описательной статистики (непрерывные данные) и/или таблиц сопряженности признаков (категориальные данные) для демографических и исходных характеристик, измерений эффективности, измерений безопасности и всех соответствующих фармакокинетических и фармакодинамических измерений. Первичный CSR будет основан на всех данных о пациентах из частей с повышением дозы и в расширенной популяции до момента, когда все пациенты завершили по меньшей мере четыре цикла лечения или прекратили участие в исследовании. Любые дополнительные данные о пациентах, продолжающих получать лечение в рамках исследования после даты прекращения сбора данных для первичного CSR, как это разрешено протоколом, будут сообщены после того, как все пациенты завершат визит последующего наблюдения при SEC. В рамках этого анализа когорты пациентов, получавших лечение с использованием одних и тех же дозы или комбинации, режима и состава, будут объединены в группы лечения. Кроме того, в комбинационной части исследования пациенты, получавшие лечение в ходе части с повышением дозы, будут объединены с пациентами, получающими тот же режим дозирования в ходе части, проводимой в расширенной популяции. Все списки, резюме, фигуры и анализы будут приведены по группам лечения, если не указано иное. В части, в которой ранее установленная максимальная переносимая доза применяется в расширенной популяции, в случае необходимости могут быть выполнены дополнительные описательные анализы по группам показаний и путям введения. |
План клинического испытания показан на фигуре 8.
Пример 3. Подавление роста раковой опухоли поджелудочной железы в отдельности и в комбинации с иммунотерапией
Следующее экспериментальное исследование будет использоваться для подтверждения обоснования, результатов и выводов из примера 1. Эффективность, ожидаемая в примере 1, также будет дополнительно оценена.
В исследовании будет изучена способность соединения формулы (I), в отдельности или в комбинации с молекулой антитела к PD1, подавлять рост опухолевых клеток поджелудочной железы у мышей PDX-CRE KRASG12D P53R172H/+.
Группы лечения:
A) Инертное вещество
B) Соединение формулы (I), 5 мг/кг BID, PO
C) Соединение формулы (I), 5 мг/кг BID, PO, и антитело к PD1 (два раза в неделю ip)
D) Соединение формулы (I), 5 мг/кг BID, PO, и изотипический контроль (два раза в неделю ip)
В каждой группе лечения будет примерно 10-15 мышей
Период лечения. Лечение начнется, когда мыши будут иметь прощупываемую опухолевую массу. Мыши будут отобраны для исследования при проявлении симптомов рака поджелудочной железы (медианный период 120 дней). Из когорт животных, получающих лечение, и контрольных животных после кратковременного лечения (менее 7 дней) будут отобраны особи для анализа иммунного и воспалительного инфильтрата опухолей.
Рост опухоли будет контролироваться с помощью ультразвукового исследования. Время до появления симптомов рака поджелудочной железы и метастазирования также будет контролироваться. Также будет контролироваться HC в отношении маркеров дифференцировки, апоптоза, пролиферации и старения.
Регистрируемые показания: IHC ядерного β-катенина, включение BrdU, CD4+, CD8+, CD3+ (T-лимфоциты), F4/8- (макрофаги) и NIMP (нейтрофилы). У животных из когорт после кратковременного вмешательства будут определены материал и данные в форме выделенной РНК для полнотранскриптомного анализа с помощью секвенирования РНК в комбинации с GSEA для иммунных и воспалительных сигнатур.
Пример 4. Подавление роста меланомы в отдельности и в комбинации с иммунотерапией
Следующее экспериментальное исследование будет использоваться для подтверждения обоснования, результатов и выводов из примера 1. Эффективность, ожидаемая в примере 1, также будет дополнительно оценена.
В исследовании будет изучена способность соединения формулы (I), в отдельности или в комбинации с молекулой антитела к PD1, подавлять рост опухолевых клеток меланомы у мышей TyrCreER BRafV600E/+ Ptenfl/+ и TyrCreER BRafV600E/+ Ptenfl/+ Catnblox(ex3)/+.
Группы лечения:
A) Инертное вещество
B) Соединение формулы (I), 5 мг/кг BID, PO
C) Соединение формулы (I), 5 мг/кг BID, PO, и антитело к PD1 (два раза в неделю ip)
D) Соединение формулы (I), 5 мг/кг BID, PO, и изотипический контроль (два раза в неделю ip)
В каждой группе лечения будет примерно 10-15 мышей
Период лечения. Лечение начнется после формирования меланомы (диаметр 5 мм) и будет продолжаться до тех пор, пока опухоли не достигнут конечной точки (диаметр 15 мм). Рост опухоли будет контролироваться путем измерения штангенциркулем.
Регистрируемые показания. Рост опухоли с помощью измерения штангенциркулем, насыщенность клетками опухоли с помощью патологического исследования, IHC для β-катенина и qPCR для генов-мишеней Wnt, маркеры стромальных клеток/инфильтрирующих иммунных клеток с помощью IHC.
Пример 5. Подавление роста меланомы в отдельности и в комбинации с иммунотерапией
Следующее экспериментальное исследование будет использоваться для подтверждения обоснования, результатов и выводов из примера 1. Эффективность, ожидаемая в примере 1, также будет дополнительно оценена.
В исследовании будет изучена способность соединения формулы (I), в отдельности или в комбинации с молекулой антитела к PD1, подавлять рост опухолевых клеток меланомы у "голых" мышей CD-1 или мышей C57BL/6, которым была трансплантирована меланома мышиного происхождения (мышей TyrCreER BRafV600E/+ Ptenfl/и TyrCreER BRafV600E/+ Ptenfl/+ Catnblox(ex3)/+).
Группы лечения:
A) Инертное вещество
B) Соединение формулы (I), 5 мг/кг BID, PO
C) Соединение формулы (I), 5 мг/кг BID, PO, и антитело к PD1 (два раза в неделю ip)
D) Соединение формулы (I), 5 мг/кг BID, PO, и изотипический контроль (два раза в неделю ip)
В каждой группе лечения будет примерно 10-15 мышей
Период лечения. Лечение начнется после формирования меланомы (диаметр 5 мм) и будет продолжаться до тех пор, пока опухоли не достигнут конечной точки (диаметр 15 мм). Рост опухоли будет контролироваться путем измерения штангенциркулем.
Регистрируемые показания. Рост опухоли с помощью измерения штангенциркулем, насыщенность клетками опухоли с помощью патологического исследования, IHC для β-катенина и qPCR для генов-мишеней Wnt, маркеры стромальных клеток/инфильтрирующих иммунных клеток с помощью IHC.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> NOVARTIS AG
<120> Режим дозирования ингибитора Wnt и молекулы антитела к PD-1
в комбинации
<130> PAT057618
<140> PCT/IB2018/050846
<141> 2018-02-12
<150> 62/458,640
<151> 2017-02-14
<150> 62/616,682
<151> 2017-01-12
<160> 224
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 1
Thr Tyr Trp Met His
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
интетический пептид"
<400> 2
Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 3
<211> 8
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 3
Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1 5
<210> 4
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 4
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
1 5
<210> 5
<211> 6
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 5
Tyr Pro Gly Thr Gly Gly
1 5
<210> 6
<400> 6
000
<210> 7
<400> 7
000
<210> 8
<400> 8
000
<210> 9
<400> 9
000
<210> 10
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 10
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 11
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 11
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 12
<400> 12
000
<210> 13
<211> 13
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 13
Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 14
<211> 3
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 14
Trp Ala Ser
1
<210> 15
<400> 15
000
<210> 16
<400> 16
000
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<400> 22
000
<210> 23
<400> 23
000
<210> 24
<400> 24
000
<210> 25
<400> 25
000
<210> 26
<400> 26
000
<210> 27
<400> 27
000
<210> 28
<400> 28
000
<210> 29
<400> 29
000
<210> 30
<400> 30
000
<210> 31
<400> 31
000
<210> 32
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 32
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 33
<211> 6
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 33
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr
1 5
<210> 34
<400> 34
000
<210> 35
<400> 35
000
<210> 36
<400> 36
000
<210> 37
<400> 37
000
<210> 38
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 39
<400> 39
000
<210> 40
<400> 40
000
<210> 41
<400> 41
000
<210> 42
<400> 42
000
<210> 43
<400> 43
000
<210> 44
<400> 44
000
<210> 45
<400> 45
000
<210> 46
<400> 46
000
<210> 47
<400> 47
000
<210> 48
<400> 48
000
<210> 49
<400> 49
000
<210> 50
<400> 50
000
<210> 51
<400> 51
000
<210> 52
<400> 52
000
<210> 53
<400> 53
000
<210> 54
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 54
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 55
<400> 55
000
<210> 56
<211> 220
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 56
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 57
<400> 57
000
<210> 58
<400> 58
000
<210> 59
<400> 59
000
<210> 60
<400> 60
000
<210> 61
<400> 61
000
<210> 62
<400> 62
000
<210> 63
<400> 63
000
<210> 64
<400> 64
000
<210> 65
<400> 65
000
<210> 66
<400> 66
000
<210> 67
<400> 67
000
<210> 68
<400> 68
000
<210> 69
<400> 69
000
<210> 70
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 70
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 71
<400> 71
000
<210> 72
<211> 220
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 72
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 73
<400> 73
000
<210> 74
<400> 74
000
<210> 75
<400> 75
000
<210> 76
<400> 76
000
<210> 77
<400> 77
000
<210> 78
<400> 78
000
<210> 79
<400> 79
000
<210> 80
<400> 80
000
<210> 81
<400> 81
000
<210> 82
<400> 82
000
<210> 83
<400> 83
000
<210> 84
<400> 84
000
<210> 85
<400> 85
000
<210> 86
<400> 86
000
<210> 87
<400> 87
000
<210> 88
<400> 88
000
<210> 89
<400> 89
000
<210> 90
<400> 90
000
<210> 91
<211> 443
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 91
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 92
<211> 1329
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полинуклеотид"
<400> 92
gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60
tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gcgacaggct 120
accggccagg gcctggaatg gatgggcaac atctatcctg gcaccggcgg ctccaacttc 180
gacgagaagt tcaagaacag agtgaccatc accgccgaca agtccacctc caccgcctac 240
atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgccgtgt actactgcac ccggtggaca 300
accggcacag gcgcttattg gggccagggc accacagtga ccgtgtcctc tgcttctacc 360
aaggggccca gcgtgttccc cctggccccc tgctccagaa gcaccagcga gagcacagcc 420
gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480
ggagccctga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 540
agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcaccaagac ctacacctgt 600
aacgtggacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gggtggagag caagtacggc 660
ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc 720
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg 780
gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 840
gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg 900
tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc 960
tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct 1020
agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg 1080
tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc 1200
ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt 1260
agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg 1320
tccctgggc 1329
<210> 93
<400> 93
000
<210> 94
<400> 94
000
<210> 95
<211> 351
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полинуклеотид"
<400> 95
gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60
agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120
accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180
gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240
atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300
accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c 351
<210> 96
<211> 1329
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полинуклеотид"
<400> 96
gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60
agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120
accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180
gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240
atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300
accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact 360
aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct 420
gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480
ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac 540
tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc 600
aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc 660
ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc 720
ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc 780
gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag 840
gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg 900
tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg 960
tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc 1020
cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agccaggaag aaatgactaa gaaccaagtc 1080
tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc 1140
aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc 1200
ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc 1260
agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc 1320
tccctggga 1329
<210> 97
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полинуклеотид"
<400> 97
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180
gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240
atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300
ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339
<210> 98
<211> 660
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полинуклеотид"
<400> 98
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180
gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240
atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300
ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360
gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420
ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480
cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600
gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660
<210> 99
<400> 99
000
<210> 100
<400> 100
000
<210> 101
<400> 101
000
<210> 102
<400> 102
000
<210> 103
<400> 103
000
<210> 104
<400> 104
000
<210> 105
<400> 105
000
<210> 106
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полинуклеотид"
<400> 106
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180
gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240
atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300
ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339
<210> 107
<211> 660
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полинуклеотид"
<400> 107
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180
gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240
atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300
ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360
gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420
ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480
cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600
gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660
<210> 108
<400> 108
000
<210> 109
<400> 109
000
<210> 110
<400> 110
000
<210> 111
<400> 111
000
<210> 112
<400> 112
000
<210> 113
<400> 113
000
<210> 114
<400> 114
000
<210> 115
<400> 115
000
<210> 116
<400> 116
000
<210> 117
<400> 117
000
<210> 118
<400> 118
000
<210> 119
<400> 119
000
<210> 120
<400> 120
000
<210> 121
<400> 121
000
<210> 122
<400> 122
000
<210> 123
<400> 123
000
<210> 124
<400> 124
000
<210> 125
<400> 125
000
<210> 126
<400> 126
000
<210> 127
<400> 127
000
<210> 128
<400> 128
000
<210> 129
<400> 129
000
<210> 130
<400> 130
000
<210> 131
<400> 131
000
<210> 132
<400> 132
000
<210> 133
<211> 15
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 133
acctactgga tgcac 15
<210> 134
<211> 51
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 134
aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t 51
<210> 135
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 135
tggactaccg gcacaggcgc ctac 24
<210> 136
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 136
ggctacacct tcactaccta c 21
<210> 137
<211> 18
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 137
taccccggca ccggcggc 18
<210> 138
<211> 51
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 138
aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c 51
<210> 139
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 139
tgggcctcta ctagagaatc a 21
<210> 140
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 140
cagaacgact atagctaccc ctacacc 27
<210> 141
<211> 39
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 141
agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc 39
<210> 142
<211> 9
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 142
tgggcctct 9
<210> 143
<211> 18
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 143
gactatagct acccctac 18
<210> 144
<400> 144
000
<210> 145
<400> 145
000
<210> 146
<400> 146
000
<210> 147
<211> 25
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 147
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser
20 25
<210> 148
<211> 75
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 148
gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60
tcctgtaagg gttct 75
<210> 149
<211> 75
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 149
gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60
tcctgcaagg gctct 75
<210> 150
<211> 75
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 150
gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60
agctgtaaag gttca 75
<210> 151
<211> 25
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 151
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 152
<211> 75
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 152
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttct 75
<210> 153
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 153
Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 154
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 154
tgggtgcgac aggccactgg acaagggctt gagtggatgg gt 42
<210> 155
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 155
tgggtgcgac aggctaccgg ccagggcctg gaatggatgg gc 42
<210> 156
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 156
tgggtccgcc aggctaccgg tcaaggcctc gagtggatgg gt 42
<210> 157
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 157
Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 158
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 158
tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt gagtggctgg gt 42
<210> 159
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 159
tggatccggc agtccccctc taggggcctg gaatggctgg gc 42
<210> 160
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 161
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 161
tgggtgcgac aggcccctgg acaagggctt gagtggatgg gt 42
<210> 162
<211> 32
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 162
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 163
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 163
agagtcacga ttaccgcgga caaatccacg agcacagcct acatggagct gagcagcctg 60
agatctgagg acacggccgt gtattactgt acaaga 96
<210> 164
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 164
agagtgacca tcaccgccga caagtccacc tccaccgcct acatggaact gtcctccctg 60
agatccgagg acaccgccgt gtactactgc acccgg 96
<210> 165
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 165
agagtgacta tcaccgccga taagtctact agcaccgcct atatggaact gtctagcctg 60
agatcagagg acaccgccgt ctactactgc actagg 96
<210> 166
<211> 32
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 166
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 167
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 167
agattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atcttcaaat gaacagcctg 60
agagccgagg acacggccgt gtattactgt acaaga 96
<210> 168
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 168
aggttcacca tctcccggga caactccaag aacaccctgt acctgcagat gaactccctg 60
cgggccgagg acaccgccgt gtactactgt accaga 96
<210> 169
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 169
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 170
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 170
tggggccagg gcaccaccgt gaccgtgtcc tcc 33
<210> 171
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 171
tggggccagg gcaccacagt gaccgtgtcc tct 33
<210> 172
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 172
tggggtcaag gcactaccgt gaccgtgtct agc 33
<210> 173
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 173
tggggccagg gcacaacagt gaccgtgtcc tcc 33
<210> 174
<211> 23
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 174
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 175
<211> 69
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 175
gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc 60
atcacctgc 69
<210> 176
<211> 69
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 176
gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc 60
atcacatgc 69
<210> 177
<211> 23
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 177
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 178
<211> 69
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 178
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgc 69
<210> 179
<211> 69
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 179
gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60
ctgtcctgc 69
<210> 180
<211> 69
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 180
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgt 69
<210> 181
<211> 23
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 181
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 182
<211> 69
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 182
gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgc 69
<210> 183
<211> 23
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 183
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 184
<211> 69
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 184
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgc 69
<210> 185
<211> 23
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 185
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 186
<211> 69
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 186
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgc 69
<210> 187
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 187
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 188
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 188
tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctat 45
<210> 189
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 189
tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctac 45
<210> 190
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 190
tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctac 45
<210> 191
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 191
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 192
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 192
tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctat 45
<210> 193
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 193
tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctac 45
<210> 194
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 194
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 195
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 195
tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctat 45
<210> 196
<211> 32
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 196
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 197
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 197
ggggtcccct cgaggttcag tggcagtgga tctgggacag atttcacctt taccatcagt 60
agcctggaag ctgaagatgc tgcaacatat tactgt 96
<210> 198
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 198
ggcgtgccct ctagattctc cggctccggc tctggcaccg actttacctt caccatctcc 60
agcctggaag ccgaggacgc cgccacctac tactgc 96
<210> 199
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 199
ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcacctt cactatctct 60
agcctggaag ccgaggacgc cgctacctac tactgt 96
<210> 200
<211> 32
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 200
Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 201
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 201
gggatcccac ctcgattcag tggcagcggg tatggaacag attttaccct cacaattaat 60
aacatagaat ctgaggatgc tgcatattac ttctgt 96
<210> 202
<211> 32
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 202
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 203
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 203
ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga tctgggacag aattcactct caccatcagc 60
agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat tactgt 96
<210> 204
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 204
ggcgtgccct ctagattctc cggctccggc tctggcaccg agtttaccct gaccatctcc 60
agcctgcagc ccgacgactt cgccacctac tactgc 96
<210> 205
<211> 32
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический полипептид"
<400> 205
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 206
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 206
ggggtcccat caaggttcag tggaagtgga tctgggacag attttacttt caccatcagc 60
agcctgcagc ctgaagatat tgcaacatat tactgt 96
<210> 207
<211> 96
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 207
ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcacctt cactatctct 60
agcctgcagc ccgaggatat cgctacctac tactgt 96
<210> 208
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 208
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 209
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 209
ttcggccaag ggaccaaggt ggaaatcaaa 30
<210> 210
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 210
ttcggccagg gcaccaaggt ggaaatcaag 30
<210> 211
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
Синтетический олигонуклеотид"
<400> 211
ttcggtcaag gcactaaggt cgagattaag 30
<210> 212
<211> 327
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 212
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 213
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 213
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 214
<211> 326
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 214
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 215
<211> 330
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 215
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 216
<211> 330
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 216
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 217
<211> 330
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 217
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 218
<211> 330
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 218
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 219
<400> 219
000
<210> 220
<400> 220
000
<210> 221
<211> 19
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 221
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Val Gln Ala
<210> 222
<211> 20
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 222
Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys
20
<210> 223
<400> 223
000
<210> 224
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:
синтетический пептид"
<400> 224
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His
1 5 10
<---
Claims (27)
1. Способ лечения рака, включающий введение фармацевтической комбинации, содержащей (i) 2–(2',3–диметил–[2,4'–бипиридин]–5–ил)–N–(5–(пиразин–2–ил)пиридин–2–ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) молекулу антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемую соль, где
молекула антитела к PD–1 или ее фармацевтически приемлемая соль вводится по меньшей мере один раз за цикл и
(а) (i) вводится ежедневно в дни 1–15 или дни 1-16 каждого цикла на протяжении до 4 циклов или
(b) (i) вводится в течение дней 1–8 каждого цикла на протяжении до 4 циклов,
где каждый цикл составляет 28 дней или 30 дней,
где (ii) выбрана из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, PDR–001 или их фармацевтической соли,
и где рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы (TNBC), плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак желудочно–кишечного тракта, колоректальный рак, плоскоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак пищевода, плоскоклеточный рак шейки матки или меланому.
2. Способ по п. 1, где (i) вводится только в течение первого цикла или где (i) вводится только в течение 4 циклов.
3. Способ по любому из пп. 1, 2, где (i) вводится два раза в день, например, где (i) вводится с 12–часовыми интервалами.
4. Способ по любому из пп. 1–3, где
(а) ежедневная доза (i) составляет 2,5 мг/день, 5 мг/день, 7,5 мг/день, 10 мг/день, 20 мг/день, 40 мг/день, 80 мг/день, 120 мг/день или 180 мг/день, или
(b) ежедневная доза (i) составляет 2,5 мг/день, 5 мг/день или 10 мг/день, или
(с) ежедневная доза (i) составляет 10 мг/день.
5. Способ по любому из пп. 1–4, где (ii) вводится каждые 2 недели или каждые 4 недели в цикле.
6. Способ по п. 1, где (ii) представляет собой PDR–001 или его фармацевтическую соль.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где (ii) вводится внутривенно в разовой дозе 400 мг/день.
8. Способ по любому из пп. 1-6, где 400 мг/день (ii) вводятся один раз в 4 недели на протяжении до 4 циклов и где
(а) 2,5 мг/день (i) вводится в дни 1–8 или
(b) 2,5 мг/день (i) вводится в дни 1–15.
9. Способ по любому из пп. 1-6, где 400 мг/день (ii) вводятся каждые 4 недели на протяжении до 4 циклов и где (а) 5 мг/день (i) вводятся в дни 1–8 или
(b) 5 мг/день (i) вводятся в дни 1–15 и 400 мг/день (ii) вводятся один раз в 4 недели на протяжении до 4 циклов.
10. Способ по любому из пп. 1-6, где 400 мг/день (ii) вводятся каждые 4 недели на протяжении до 4 циклов и где
(а) 10 мг/день (i) вводятся ежедневно в дни 1-8, где 10 мг/день (i) вводят только в течение цикла 1, или
(b) 10 мг/день (i) вводятся в дни 1–15.
11. Способ по любому из пп. 1-6, где 400 мг/день (ii) вводятся каждые 4 недели.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы (TNBC), рак поджелудочной железы или меланому.
13. Способ по любому из пп. 1–12, где каждый цикл составляет 28 дней.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762458640P | 2017-02-14 | 2017-02-14 | |
US62/458,640 | 2017-02-14 | ||
US201862616682P | 2018-01-12 | 2018-01-12 | |
US62/616,682 | 2018-01-12 | ||
PCT/IB2018/050846 WO2018150312A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-02-12 | Dosing schedule of a wnt inhibitor and an anti-pd-1 antibody molecule in combination |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019128843A RU2019128843A (ru) | 2021-03-16 |
RU2019128843A3 RU2019128843A3 (ru) | 2021-05-17 |
RU2767533C2 true RU2767533C2 (ru) | 2022-03-17 |
Family
ID=61526841
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019128843A RU2767533C2 (ru) | 2017-02-14 | 2018-02-12 | Режим дозирования ингибитора wnt и молекулы антитела к pd-1 в комбинации |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11406633B2 (ru) |
EP (1) | EP3582811A1 (ru) |
JP (2) | JP2020506159A (ru) |
KR (2) | KR20190112801A (ru) |
CN (2) | CN117752784A (ru) |
AU (1) | AU2018221557C1 (ru) |
CA (1) | CA3051989A1 (ru) |
IL (1) | IL268341B2 (ru) |
MX (1) | MX2019009630A (ru) |
RU (1) | RU2767533C2 (ru) |
TW (1) | TWI771372B (ru) |
WO (1) | WO2018150312A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3049442A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
CN107206071A (zh) | 2014-09-13 | 2017-09-26 | 诺华股份有限公司 | Alk抑制剂的联合疗法 |
EP3389712B1 (en) * | 2015-12-17 | 2024-04-10 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
MX2021003274A (es) | 2018-09-27 | 2021-09-28 | Musc Found For Res Dev | Combinacion farmaceutica para el tratamiento de cancer. |
WO2020236078A1 (en) * | 2019-05-22 | 2020-11-26 | Agency For Science, Technology And Research | Pharmaceutical combination |
CN113134090B (zh) * | 2021-03-26 | 2022-05-17 | 武汉大学中南医院 | 一种抗肿瘤药物组合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016196218A1 (en) * | 2015-05-31 | 2016-12-08 | Curegenix Corporation | Combination compositions for immunotherapy |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA103918C2 (en) * | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
US20160303137A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-20 | Indiana University Research And Technology Corporation | Dual pi3k and wnt pathway inhibition as a treatment for cancer |
CN104767366A (zh) * | 2015-04-21 | 2015-07-08 | 永济新时速电机电器有限责任公司 | 辅助变流器和车辆 |
-
2018
- 2018-02-12 KR KR1020197026087A patent/KR20190112801A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-02-12 RU RU2019128843A patent/RU2767533C2/ru active
- 2018-02-12 WO PCT/IB2018/050846 patent/WO2018150312A1/en unknown
- 2018-02-12 CN CN202311777725.7A patent/CN117752784A/zh active Pending
- 2018-02-12 MX MX2019009630A patent/MX2019009630A/es unknown
- 2018-02-12 JP JP2018550764A patent/JP2020506159A/ja active Pending
- 2018-02-12 EP EP18708210.2A patent/EP3582811A1/en active Pending
- 2018-02-12 CN CN201880011133.5A patent/CN110267682A/zh active Pending
- 2018-02-12 AU AU2018221557A patent/AU2018221557C1/en active Active
- 2018-02-12 US US16/482,836 patent/US11406633B2/en active Active
- 2018-02-12 KR KR1020247000317A patent/KR20240007717A/ko active Application Filing
- 2018-02-12 CA CA3051989A patent/CA3051989A1/en active Pending
- 2018-02-14 TW TW107105427A patent/TWI771372B/zh active
-
2019
- 2019-07-29 IL IL268341A patent/IL268341B2/en unknown
-
2022
- 2022-06-29 US US17/809,623 patent/US20230063366A1/en active Pending
- 2022-09-02 JP JP2022139650A patent/JP2022174157A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016196218A1 (en) * | 2015-05-31 | 2016-12-08 | Curegenix Corporation | Combination compositions for immunotherapy |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JANKU F. et al. Abstract C45: Phase I study of WNT974, a first-in-class Porcupine inhibitor, in advanced solid tumors // Mol Cancer Ther. 2015. Vol. 14, No. 12 Supplement 2. Abstract C45. * |
NAING A. et al. A first-in-human phase I study of the anti-PD-1 antibody PDR001 in patients with advanced solid tumors // Journal of Clinical Oncology. 2016. Vol. 34, No. 15_suppl. P. 3060-3060. * |
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. * |
Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10 пересмотр (МКБ-10). Том 1 (часть 1). Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1995. - 698 с. * |
Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10 пересмотр (МКБ-10). Том 1 (часть 1). Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1995. - 698 с. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. ЯКУБКЕ Х.-Д. и др. Аминокислоты, пептиды, белки. - М: Мир, 1985. - 456 с., ил. NAING A. et al. A first-in-human phase I study of the anti-PD-1 antibody PDR001 in patients with advanced solid tumors // Journal of Clinical Oncology. 2016. Vol. 34, No. 15_suppl. P. 3060-3060. JANKU F. et al. Abstract C45: Phase I study of WNT974, a first-in-class Porcupine inhibitor, in advanced solid tumors // Mol Cancer Ther. 2015. Vol. 14, No. 12 Supplement 2. Abstract C45. * |
ЯКУБКЕ Х.-Д. и др. Аминокислоты, пептиды, белки. - М: Мир, 1985. - 456 с., ил. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201836610A (zh) | 2018-10-16 |
TWI771372B (zh) | 2022-07-21 |
US20190365746A1 (en) | 2019-12-05 |
KR20190112801A (ko) | 2019-10-07 |
MX2019009630A (es) | 2019-11-08 |
IL268341A (en) | 2019-09-26 |
JP2022174157A (ja) | 2022-11-22 |
KR20240007717A (ko) | 2024-01-16 |
AU2018221557C1 (en) | 2021-10-14 |
RU2019128843A3 (ru) | 2021-05-17 |
RU2019128843A (ru) | 2021-03-16 |
AU2018221557A1 (en) | 2019-08-15 |
WO2018150312A1 (en) | 2018-08-23 |
CA3051989A1 (en) | 2018-08-23 |
IL268341B2 (en) | 2023-06-01 |
US11406633B2 (en) | 2022-08-09 |
CN117752784A (zh) | 2024-03-26 |
US20230063366A1 (en) | 2023-03-02 |
JP2020506159A (ja) | 2020-02-27 |
AU2018221557B2 (en) | 2021-03-11 |
CN110267682A (zh) | 2019-09-20 |
EP3582811A1 (en) | 2019-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2767533C2 (ru) | Режим дозирования ингибитора wnt и молекулы антитела к pd-1 в комбинации | |
US20210115150A1 (en) | Antibodies specific to human poliovirus receptor (pvr) | |
EP3344658B1 (en) | Antibodies specific to human t-cell immunoglobulin and itim domain (tigit) | |
US11001628B2 (en) | Combined use of anti PD-1 and anti M-CSF antibodies in the treatment of cancer | |
JP6767362B2 (ja) | リンパ球における阻害経路の中和 | |
JP2023039448A (ja) | がんを治療するための、pd-1アンタゴニスト及びvegfr/fgfr/retチロシンキナーゼ阻害剤の組合せ | |
US20180177872A1 (en) | Combination of PD-1 antagonist with an EGFR inhibitor | |
CA2988602A1 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer | |
AU2017279046A1 (en) | Therapeutic uses of a c-Raf inhibitor | |
KR20190107719A (ko) | 세리티닙 및 항-pd-1 항체 분자의 조합물에 대한 투여 일정 | |
KR20230004635A (ko) | Csf-1r에 의해 조절되는 질병을 치료하기 위한 투여 요법 |