TW202233206A

TW202233206A - Ｓｔｉｎｇ促效劑、檢查點抑制劑及輻射之投與

Info

Publication number: TW202233206A
Application number: TW110142964A
Authority: TW
Inventors: 麥可Ｈ修; 陽亮佐藤
Original assignee: 日商武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2020-11-18
Filing date: 2021-11-18
Publication date: 2022-09-01
Also published as: EP4247385A1; KR20230110254A; CA3196529A1; MX2023005695A; JP2023550740A; AU2021383424A9; US20240335464A1; AU2021383424A1; WO2022107027A1

Abstract

本揭示案提供用於治療有需要之患者之癌症的方法、醫藥組合物及套組。該等方法包括向有需要之患者投與諸如如本說明書中所定義之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之STING(干擾素基因刺激蛋白)促效劑與一或多種檢查點抑制劑及輻射之組合。亦提供用於治療癌症之藥劑。

Description

STING促效劑、檢查點抑制劑及輻射之投與

本揭示案係關於治療癌症之方法。特定而言，本揭示案提供藉由投與STING(干擾素基因刺激蛋白)促效劑與一或多種檢查點抑制劑及輻射之組合來治療各種癌症之方法。

2012年，據估計全世界有1400萬例確診癌症病例，且有約820萬人死亡。全球癌症負擔正以驚人之速度增長；僅2030年，單純由於人口之增長及老齡化，預期就會發生約2130萬例新癌症病例及1310萬例癌症死亡。在美國，癌症係僅次於心臟疾病之第二大常見死因，幾乎每四例死亡中即有一例癌症死亡。美國國家癌症研究院(National Cancer Institute)估計，2014年大約有1450萬有癌症病史之美國人存活。該等個體中有一些沒有癌症，而其他人仍有癌症跡象且可能一直在進行治療。儘管醫學進步已提高了癌症存活率，但仍需要新的且更有效之治療。

癌症治療主要依賴於手術、放射療法、細胞毒性化學療法及其組合。然而，在過去十年內，靶向癌症療法開啟了腫瘤學領域之新紀元。靶向癌症療法係經設計以干擾腫瘤生長及進展所必需之特定分子之藥物，且可包括小分子及較大化學實體，諸如單株抗體(mAb)。

STING係定位於ER之跨膜受體，其識別並結合環狀二核苷酸。STING識別之天然配位體包括細菌/原生動物源性環狀二核苷酸(CDN)、由上游cGAS(環狀GMP-AMP合酶)合成之2',3'-cGAMP及諸如此類。參見Trends in Immunology 35：88-93(2014)。據報導，天然配位體中之一者2',3'-cGAMP由焦磷酸酶/磷酸二酯酶ENPP1(外核苷酸-焦磷酸酶/磷酸二酯酶)分解，且其他CDN由其他磷酸二酯酶分解。參見Nat Chem Biol 10：1043-1048(2014)；Cell Res 25：539-550(2015)；Biochemistry 55：837-849(2016)。該等天然配位體對STING之活化誘導TBK1(TANK結合激酶1)及IRF3(干擾素調控因子3)之磷酸化，分別導致NFkB及I型干擾素(IFN)反應之活化。參見Trends in Immunology 35：88-93(2014)。

使用遺傳修飾小鼠證明了STING對癌細胞生長控制之效應。據報導，與野生型小鼠相比，STING缺陷型小鼠及IRF3缺陷型小鼠顯示不受控之腫瘤生長。參見Immunity 41：830-842(2014)。另外，亦報導，輻射療法阻抑腫瘤同種異體移植小鼠中之癌細胞生長，但在遺傳上缺失STING及IFNAR1(干擾素(α及β)受體1，亦即由下游信號產生之I型IFN受體)之小鼠中，輻射療法之效應降低。參見Immunity 41：843-852(2014)。綜合以上所提及之證據，認為STING在阻抑癌細胞生長方面起關鍵作用。因此，STING促效劑可用作抗癌劑。另外，由於STING能夠使先天性及適應性免疫活化，因此STING之活化可進一步加強傳統疫苗之免疫效應。參見Ther Adv Vaccines 1：131-143(2013)。因此，STING促效劑亦可用作各種疫苗之佐劑。

除小分子以外，靶向療法亦可包括單株抗體。舉例而言，在許多已知之單株抗體靶向療法中，有針對PD-1之單株抗體(例如尼沃魯單抗 (nivolumab)/Opdivo^®及派姆單抗(pembrolizumab)/Keytruda^®)、針對PD-L1之單株抗體(例如阿替珠單抗(atezolizumab)/Tecentriq^®、德瓦魯單抗(durvalumab)/Imfinzi^®及阿維魯單抗(avelumab)/Bavencio^®)以及針對CTLA-4之單株抗體(例如伊匹單抗(ipilimumab)/Yervoy^®)。因此，一些癌症可能為PD-1介導之病症、PD-L1介導之病症及CTLA-4介導之病症。其他單株抗體靶向療法包括(但不限於)針對以下之單株抗體：CD20(例如利妥昔單抗(rituximab)/Rituxan^®)、CD52(例如阿倫單抗(alemtuzumab)/Campath^®)、VEGF(例如貝伐珠單抗(bevacizumab)/Avastin^®)、HER2(例如用於治療Her2+乳癌及胃癌之曲妥珠單抗(trastuzumab)/Herceptin^®)及EGFR(例如用於治療結腸直腸癌之西妥昔單抗(cetuximab)/Erbitux^®)。

另一療法可包括輻射或放射療法。放射療法係癌症治療之支柱，大約50%之癌症患者在其病程之某一時刻接受放射療法。Cancer,104(6)：1129-37(2005)。在來自實體腫瘤之轉移性疾病(包括非小細胞肺癌(NSCLC)、三陰性乳癌(TNBC)及頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN))之背景下，放射療法通常用於姑息性目的。技術進步容許利用諸如三維適形放射療法、影像引導之強度調節放射療法及立體定位消融性放射療法(SAbR)等技術更精確地遞送放射療法。BMJ,345：e7765(2012)。

期望在癌症之治療中提供有益效應之新的治療劑組合，以延長患者之壽命，同時維持高生活品質。與單獨之每一劑相比，新組合可提供增加之益處。特定而言，組合治療方案可對患有包括增殖性病症、自體免疫性疾病、發炎性疾病、纖維化疾病及腎臟疾病在內之疾病病狀之患者有幫助，且甚至可潛在地降低復發率或克服有時在該等患者中所見之對特定抗癌劑之抗性。在癌症可能對當前可用之治療方案有抗性或難治之情形下尤其如此。

因此，需要新的癌症治療方案，包括組合療法。

在一態樣中，本揭示案係關於治療癌症之方法，其包括向需要此治療之個體組合投與STING促效劑及輻射。

在一態樣中，本揭示案係關於治療癌症之方法，其包括向需要此治療之個體組合投與STING促效劑、檢查點抑制劑及輻射。

在一態樣中，本揭示案係關於治療患有癌症之患者之方法，其包括向需要該治療之患者組合投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽及輻射，該化合物具有以下結構：

在一態樣中，本揭示案係關於治療患有癌症之患者之方法，其包括向需要該治療之患者組合投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑及輻射，該化合物具有以下結構：

在另一態樣中，本揭示案係關於治療患有癌症之患者之方法，其包括向已經歷輻射療法之患者投與14號化合物及檢查點抑制劑。在一些實施例中，在患者接受輻射治療後1天至3個月向該患者投與14號化合物及檢查點抑制劑。

以下實施例係關於本發明之兩個態樣。

在一些實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。

在一些實施例中，抗PD-1抗體選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、BMS-936559及AMP-224。

在一些實施例中，檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體選自由以下組成之群：阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A及MDX-1105。

在一些實施例中，檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體選自由伊匹單抗及曲美目單抗 (tremelimumab)組成之群。

在一些實施例中，輻射為粒子輻射。

在一些實施例中，藉由外束輻射投與輻射。

在一些實施例中，經口投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，靜脈內投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，靜脈內投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，藉由皮下注射投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，皮下投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，同時投與14號化合物及檢查點抑制劑。

在一些實施例中，以分開之醫藥組合物依序投與14號化合物及檢查點抑制劑。

在一些實施例中，依序投與輻射、14號化合物及檢查點抑制劑。

在一些實施例中，輻射在14號化合物及檢查點抑制劑之前投與。

在一些實施例中，癌症為PD-1陽性癌症、PD-L1陽性癌症或CTLA-4陽性癌症。

在一些實施例中，癌症為實體腫瘤或血液惡性病。在一些實施例中，癌症為轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期實體腫瘤。

在一些實施例中，癌症為黑色素瘤、肺癌、腎癌、淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、高微衛星不穩定性癌、肝細胞癌或默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)。

在一些實施例中，黑色素瘤為轉移性黑色素瘤、不可切除性黑色素瘤或皮膚黑色素瘤。

在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌或小細胞肺癌。

在一些實施例中，非小細胞肺癌為轉移性非小細胞肺癌、轉移性鱗狀非小細胞肺癌或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。

在一些實施例中，腎癌為腎細胞癌。

在一些實施例中，淋巴瘤為經典何杰金氏淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma)或原發性縱膈大B細胞淋巴瘤。

在一些實施例中，頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌。

在一些實施例中，尿路上皮癌(urothelial cancer)為尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。

在一些實施例中，前列腺癌為激素難治性前列腺癌。

在一些實施例中，胃癌為胃食管接合部腺癌。

在一些實施例中，癌症為高微衛星不穩定性癌。

在一些實施例中，癌症為三陰性乳癌。

在一些實施例中，癌症為轉移性實體腫瘤。

在一些實施例中，每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每天投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，每兩週一次投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，每三週一次投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，每四週一次投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，每十二週一次投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，在治療週期之第1天或第2天投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，在治療週期之第1天投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每天投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每週兩次投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每週一次投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，在治療週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，在治療週期之第1天、第4天、第8天及第11天投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，在治療週期之第1天及第8天投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

以下實施例係關於本發明之投與輻射之態樣。

在一些實施例中，在治療週期之第-8天與第-1天之間投與輻射。

在一些實施例中，在治療週期之第-7天與第-1天之間投與輻射。

在一些實施例中，在治療週期之第1天投與輻射。

在一些實施例中，治療週期為14天、21天、28天或84天。

在一些實施例中，治療週期為21天。

在一些實施例中，在治療週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物且在治療週期之第1天投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，在治療週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物，在治療週期之第1天投與檢查點抑制劑，且在治療週期之第-8天與第-1天之間投與輻射。

在一些實施例中，在治療週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物，在治療週期之第1天投與檢查點抑制劑，且在治療週期之第-7天與第-1天之間投與輻射。

在一些實施例中，在治療週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物，在治療週期之第1天投與檢查點抑制劑，且在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時投與輻射。

在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時投與輻射。

在一些實施例中，以約5Gy至約20Gy、或約6Gy至約18Gy、或約8Gy至約16Gy之分次劑量投與輻射。

在一些實施例中，以約5Gy至約10Gy或約15Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。

在一些實施例中，以約8Gy或約16Gy之分次劑量投與輻射。

在一些實施例中，以1分次、或以2分次、或以3分次、或以4分次、或以5分次投與輻射。

在一些實施例中，以1分次或以3分次投與輻射。

在一些實施例中，以約8Gy 1分次、或約8Gy 3分次或約16Gy 1分次之分次劑量投與輻射。

在一些實施例中，以200mg之量投與檢查點抑制劑；以0.05mg至2.5mg之量或以0.2mg至1.2mg之量投與14號化合物；且以約8Gy 1分次、或約8Gy 3分次、或約16Gy 1分次之分次劑量投與輻射。

在一些實施例中，每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每天、在21天週期之第1天、第4天、第8天及第11天或在21天週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽；每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每天單獨投與檢查點抑制劑；且在21天週期之第-8天與第-1天之間、在21天週期之第-7天與第-1天之間、21天週期之第1天或投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時投與輻射。

以下實施例係關於本發明之兩個態樣。

在一些實施例中，以200mg之量投與檢查點抑制劑。

在一些實施例中，以0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.6mg、2.0mg或2.5mg之量投與14號化合物。

在一些實施例中，以0.05mg至3.5mg之量、或以0.1mg至3.5mg之量、或以0.2mg至2.5mg之量、或以0.05mg至1.2mg之量、或以0.1mg至1.2mg之量、或以0.2mg至1.2mg之量投與14號化合物。

在一些實施例中，每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每天、在21天週期之第1天、第 4天、第8天及第11天或在21天週期之第1天、第8天及第15天同時投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑。

在一些實施例中，每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每天、在21天週期之第1天、第4天、第8天及第11天或在21天週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽；且每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每天單獨投與檢查點抑制劑。

在一態樣中，本揭示案係關於套組，其包含用於治療需要此治療之個體之癌症的藥劑。該套組包含含有STING促效劑之藥劑及關於投與STING促效劑及一或多種檢查點抑制劑之說明書；或該套組包含含有STING促效劑之藥劑及關於投與STING促效劑、一或多種檢查點抑制劑及輻射之說明書；或該套組包含含有一或多種檢查點抑制劑之藥劑及關於投與一或多種檢查點抑制劑及STING促效劑之說明書；或該套組包含含有一或多種檢查點抑制劑之藥劑及關於投與一或多種檢查點抑制劑、STING促效劑及輻射之說明書。該套組可含有包含STING促效劑之藥劑及包含一或多種檢查點抑制劑之藥劑，及關於投與STING促效劑、一或多種檢查點抑制劑及輻射之說明書。該套組亦可包含一或多種其他治療劑。

在一態樣中，本揭示案係關於用於治療需要此治療之個體之癌症的藥劑。該藥劑包含STING促效劑及一或多種檢查點抑制劑。該藥劑亦可包含一或多種其他治療劑。

圖1顯示來自研究1之EMT6同基因腫瘤模型中媒劑組、14號化合物組、僅輻射組及組合治療組之腫瘤生長曲線隨時間之變化。14號化合物每隔兩天以1.0mg/kg投與三次(Q3D×3)。以10Gy作為單一劑量投與輻射。

圖2顯示來自研究2之EMT6同基因腫瘤模型中媒劑組、14號化合物組、僅輻射組及組合治療組之腫瘤生長曲線隨時間之變化。14號化合物每隔兩天以1.0mg/kg投與三次(Q3D×3)。以10Gy作為單一劑量投與輻射。

圖3a顯示來自研究3之EMT6同基因腫瘤模型中媒劑、14號化合物、僅輻射、僅抗mPD-1抗體及組合治療之存活曲線隨時間之變化。14號化合物每隔兩天以0.25mg/kg或1.0mg/kg投與三次(Q3D×3)。抗mPD-1抗體或同型對照每隔兩天以10mg/kg投與三次(Q3D×3)。輻射以8Gy投與，共3劑。組1代表媒劑(PBS)、同型對照及模擬輻射之投與。組2代表14號化合物(1mg/kg)、同型對照及模擬輻射之投與。組3代表14號化合物(0.25mg/kg)、同型對照及模擬輻射之投與。組4代表媒劑、抗mPD-1抗體及模擬輻射之投與。組5代表媒劑、同型對照及輻射(8Gy×3)之投與。組6代表14號化合物(1mg/kg)、同型對照及輻射(8Gy×3)之投與。組7代表媒劑、抗mPD-1抗體及輻射(8Gy×3)之投與。組8代表14號化合物(1mg/kg)、抗mPD-1抗體及輻射(8Gy×3)之投與。組9代表14號化合物(0.25mg/kg)、抗mPD-1抗體及輻射(8Gy×3)之投與。

圖3b顯示來自研究3之EMT6同基因腫瘤模型中媒劑組、14號化合物組、僅輻射組、僅抗mPD-1抗體組、僅同型對照組及組合治療組之腫瘤生長曲線隨時間之變化。媒劑(PBS)或14號化合物每隔兩天以0.25mg/kg或1.0mg/kg投與三次(Q3D×3)。抗mPD-1抗體或同型對照每隔兩天以10mg/kg投與三次(Q3D×3)。輻射以8Gy投與，共3劑。

圖4a顯示來自研究4之CT26腫瘤模型中媒劑、14號化合物、僅抗mPD-1抗體、僅輻射及組合治療之存活曲線隨時間之變化。

圖4b顯示來自研究4之CT26腫瘤模型中媒劑組、14號化合物組、僅抗mPD-1抗體組、僅輻射組及組合治療組之腫瘤生長曲線隨時間之變化。

圖5a顯示來自研究5之B16F10 ova腫瘤模型中媒劑、14號化合物、僅輻射及組合治療之存活曲線隨時間之變化。

圖5b顯示來自研究5之B16F10 ova腫瘤模型中媒劑組、14號化合物組、僅輻射組及組合治療組之腫瘤生長曲線隨時間之變化。

定義及縮寫詞

為有助於理解本揭示案，下文定義多個縮寫詞、術語及片語。

AUC 血漿濃度對時間曲線下面積

BSA 體表面積

CR 完全反應

MTD 最大耐受劑量

STING 干擾素基因刺激蛋白

PR 部分反應

BIW 每週兩次

QW 每週一次

Q2W 每2週一次

Q3D 每隔兩天

QD 每天一次

Q 每

NSCLC 非小細胞肺癌

SCLC 小細胞肺癌

CPI 檢查點抑制劑

除非另有定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭示案所屬領域技術者所通常理解相同之含義。本文所提及之所有專利及公開案均係以全文引用之方式併入。

如本文所用，術語「癌症」係指特徵在於以下之細胞病症：細胞增殖不受控或失調、細胞分化減少、能夠不適當地侵入周圍組織及/或能夠在異位部位建立新的生長。術語「癌症」包括實體腫瘤及非實體腫瘤，諸如血液腫瘤。術語「癌症」涵蓋皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液及血管之疾病。術語「癌症」進一步涵蓋原發性及轉移性癌症。

如本文所用，術語「自體免疫性疾病」係指由對正常身體部分之異常免疫反應引起之病症。術語「自體免疫性疾病」涵蓋包括(但不限於)類風濕性關節炎(RA)、肉芽腫病伴多血管炎(GPA)(韋格納氏肉芽腫病(Wegener's Granulomatosis))及顯微多血管炎(MPA)之病症。

術語「輻射」及術語「放射療法」在整個本揭示案中可互換使用。

除非另有指示，否則術語「PD-1」(亦稱為程式化細胞死亡蛋白1、PDCD1、CD279、SLEB2或SLE1)係指任何天然PD-1。術語「PD-1」涵蓋「全長」、未經加工之PD-1，以及由細胞內加工產生的任何形式之PD-1。該術語亦涵蓋PD-1之天然變異體，例如剪接變異體、等位基因變異體及同種型。

除非另有指示，否則術語「PD-L1」(亦稱為程式化細胞死亡1配位體)係指任何天然PD-L1。術語「PD-L1」涵蓋「全長」、未經加工之PD-L1，以及由細胞內加工產生的任何形式之PD-L1。該術語亦涵蓋PD-L1之天然變異體，例如剪接變異體、等位基因變異體及同種型。

除非另有指示，否則術語「CTLA-4」(亦稱為細胞毒性T-淋巴球相關抗原4)係指任何天然CTLA-4。術語「CTLA-4」涵蓋「全長」、未經加工之CTLA-4，以及由細胞內加工產生的任何形式之CTLA-4。該術語亦涵蓋CTLA-4之天然變異體，例如剪接變異體、等位基因變異體及同種型。

術語「抗體」意指經由免疫球蛋白分子可變區內之至少一個抗原識別位點識別且特異性地結合至諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質或前述之組合等靶標之免疫球蛋白分子。如本文所用，術語「抗體」涵蓋完整多株抗體、完整單株抗體、抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段)、單鏈Fv(scFv)突變體、多特異性抗體(諸如自至少兩種完整抗體生成之雙特異性抗體)、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、包含抗體之抗原決定部分之融合蛋白及包含抗原識別位點之任何其他經修飾之免疫球蛋白分子，只要該等抗體展現期望生物活性即可。抗體可為五種主要免疫球蛋白類別中之任一者：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，或其亞類(同型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)，基於其重鏈恆定結構域之屬性(identity)，分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別之免疫球蛋白具有不同且眾所周知之亞單元結構及三維構形。抗體可為裸抗體，或與諸如毒素、放射性同位素等其他分子結合。

「阻斷」抗體或「拮抗劑」抗體係抑制或降低其所結合抗原(諸如PD-1、PD-L1或CTLA-4)之生物活性之抗體。在某一實施例中，阻斷抗體或拮抗劑抗體實質上或完全抑制抗原之生物活性。期望地，生物活性降低10%、20%、 30%、50%、70%、80%、90%、95%或甚至100%。

術語「抗PD-1抗體」或「結合至PD-1之抗體」係指能夠以足夠的親和力結合PD-1之抗體，使得該抗體可用作靶向PD-1之診斷劑及/或治療劑。如(例如)藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗PD-1抗體與無關非PD-1蛋白之結合程度小於該抗體與PD-1結合之約10%。在某些實施例中，結合至PD-1之抗體之解離常數(Kd)

1μM、

100nM、

10nM、

1nM或

0.1nM。

術語「抗PD-L1抗體」或「結合至PD-L1之抗體」係指能夠以足夠的親和力結合PD-L1之抗體，使得該抗體可用作靶向PD-L1之診斷劑及/或治療劑。如(例如)藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗PD-L1抗體與無關非PD-L1蛋白之結合程度小於該抗體與PD-L1結合之約10%。在某些實施例中，結合至PD-L1之抗體之解離常數(Kd)

1μM、

100nM、

10nM、

1nM或

0.1nM。

術語「抗CTLA-4抗體」或「結合至CTLA-4之抗體」係指能夠以足夠的親和力結合CTLA-4之抗體，使得該抗體可用作靶向CTLA-4之診斷劑及/或治療劑。如(例如)藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗CTLA-4抗體與無關非CTLA-4蛋白之結合程度小於該抗體與CTLA-4結合之約10%。在某些實施例中，結合至CTLA-4之抗體之解離常數(Kd)

1μM、

100nM、

10nM、

1nM或

0.1nM。

「單株抗體」係指參與單一抗原決定子或抗原決定基之高度特異性識別及結合之同質性抗體群體。此與通常包括針對不同抗原決定子之不同抗體之多株抗體不同。術語「單株抗體」涵蓋完整及全長的單株抗體以及抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、單鏈(scFv)突變體、包含抗體部分之融合蛋白及包含抗原識別位點之任何其他經修飾之免疫球蛋白分子。此外，「單株抗體」係指以多種方式製得之此等抗體，包括(但不限於)藉由雜交瘤、噬菌體選擇、重組表現及基因轉殖動物。

術語「嵌合抗體」係指免疫球蛋白分子之胺基酸序列源自兩種或更多種物種之抗體。通常，輕鏈及重鏈二者之可變區對應於源自一個哺乳動物物種(例如小鼠、大鼠、兔等)且具有期望特異性、親和力及容量之抗體之可變區，而恒定區與源自另一者(通常人類)之抗體中之序列同源以避免在該物種中引發免疫反應。

如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指化合物或一或多種化合物之組合在(依序或同時)投與時引發期望生物反應或醫學反應之量，例如摧毀靶標癌細胞或減緩或阻滯患者癌症之進展。治療有效量可端視於預期應用(活體外或活體內)或所治療之患者及疾病病狀(例如患者之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及諸如此類)而變化，該等因素可由熟習此項技術者容易地確定。該術語亦適用於將在靶細胞中誘導特定反應(例如減少血小板黏附及/或細胞遷移)之劑量。舉例而言，在一些實施例中，如本文所用之「治療有效量」係指14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量及檢查點抑制劑之量，當該兩者分開或組合投與時具有有益效應。在一些實施例中，組合效應係相加的。在一些實施例中，組合效應係協同的。此外，熟習此項技術者將認識到，在組合療法之情形下，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量及/或檢查點抑制劑之量可以「亞治療量」使用，亦即小於單獨之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽或檢查點抑制劑之治療有效量。

在任何形式或組合物中，所投與劑量或治療有效(總)量可表示為每名患者之治療性物質基於(i)BSA(例如表示為mg/m²)或(ii)量(例如表示為mg) 之量。

術語「約」係指大約、在......附近、大致或左右。當術語「約」結合數值或數值範圍使用時，其意指所提及之數值或數值範圍為在實驗變異性內(或在統計學實驗誤差內)之近似值，且因此該數值或數值範圍可在所述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。一般而言，術語「約」在本文中用於修飾高於及低於所述值±10%方差之數值。

如本文所用，「患者」通常意指已診斷為患有疾病、病症或疾患(諸如癌症)、展現該疾病、病症或疾患之症狀或在其他方面據信患有該疾病、病症或疾患之哺乳動物(例如人類)。

如本文所用，使用標準列線圖計算「體表面積」(BSA)，例如，

或

。

術語「組合投與(combination administration、administered in combination)」及「投與組合(administering a combination)」係指向患者投與一種以上醫藥學活性成分(包括但不限於如本文所揭示之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑或輻射)。組合投與可指同時投與或可指依序投與如本文所揭示之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑及輻射。

術語「同時(simultaneous及simultaneously)」係指在相同時間或在相隔不超過2小時之兩個或三個不同的時間點向患者投與如本文所揭示之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑，或投與如本文所揭示之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑及輻射或其任一組合。可以單一劑型或以分開之劑型同時投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑。

術語「依序(sequential及sequentially)」係指在相隔2小時以上(例如約3小時、約4小時、約5小時、約8小時、約12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或甚至更長時間)之兩個或三個不同的時間點向患者投與如本文所揭示之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑，或投與如本文所揭示之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑及輻射或其任一組合。

術語「間歇」係指以間歇方案向患者投與一或多種特定醫藥學活性成分之後的時期。間歇係指至少一天不投與特定醫藥學活性成分之停藥期。

術語「協同效應」係指兩種或更多種劑之組合所產生之效應大於每一個別劑之效應之和的情形。該術語不僅涵蓋欲治療病症之症狀的減輕，且亦涵蓋改善之副作用概況、改善之耐受性、改善之患者依從性、改善之功效或任何其他改善之臨床結果。

術語「分次劑量」係指在每一個別分次中投與之輻射劑量。

如本文所用，除非另有指定，否則說明性術語「包括」、「諸如」、「例如」及諸如此類(及其變化形式，例如「包括(includes及including)」、「實例」)意欲為非限制性的。亦即，除非另有明確說明，否則此等術語意欲暗示「但不限於」，例如「包括」意指包括(但不限於)。

除非另有說明，否則本文所繪示之結構意欲包括僅因存在一或多個同位素富集原子而不同之化學實體。舉例而言，具有本發明結構但氫原子由氘或氚置換或碳原子由¹³C或¹⁴C富集碳置換之化學實體在本發明之範圍內。

除非表示立體化學構形，否則本文所繪示之結構意欲包括該結構之所有立體化學形式，亦即每一不對稱中心之R及S構形。因此，除非另有指示，否則本發明化學實體之單一立體化學異構物以及鏡像異構、外消旋及非鏡像異構混合物均在本發明之範圍內。當表示化合物之立體化學構形時，該化合物之非鏡像異構或鏡像異構過量為至少99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。

STING促效劑

本揭示案提供用於患有癌症或自體免疫性疾病之患者之組合治療。該組合治療尤其包括向有需要之個體投與治療有效量之至少一種STING促效劑。

在一些實施例中，STING促效劑為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：

其中R¹及R²各自獨立地為羥基或鹵素原子；

B¹為：

R¹⁸為氫或C_1-6烷基；

R¹⁹為鹵素原子；

B²為：

或

；且

Q²及Q⁴各自獨立地為氧原子或硫原子。

在一些實施例中，STING促效劑為14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：

14號化合物。

在一些實施例中，STING促效劑為14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，STING促效劑為14號化合物。

如本文所揭示之特定STING促效劑闡述於(例如)PCT申請公開案第WO 2018/100558號中。該等促效劑可藉由熟習此項技術者已知之方法及/或根據WO 2018/100558中所闡述之方法來製備，該案係以全文引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，STING促效劑為14號化合物或其結晶形式。

檢查點抑制劑

本揭示案提供組合治療，其尤其包括向有需要之個體投與治療有效量之至少一種檢查點抑制劑(例如尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗及伊匹單抗)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。

PD-1係I型跨膜蛋白，其為主要免疫檢查點分子中之一者(Blank等人，2005,Cancer Immunotherapy,54：307-314)。PD-1主要在活化之T細胞上表現，且其與配位體PD-L1(B7-H1或CD274)及PD-L2(B7-DC或CD273)相互作用以誘導抑制性信號，從而導致T細胞增殖、細胞介素產生及細胞毒性活性降低(Freeman等人，2000,J.Exp.Med.,192：1027-34)。

在一些實施例中，抗PD-1抗體為完全人類單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為人類化IgG單株抗體。

在一些實施例中，抗PD-1抗體為全長(完整)抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體由抗PD-1結合片段組成，該等結合片段包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')₂及Fv片段、單鏈Fv片段及單鏈結構域片段。

在一些實施例中，抗PD-1抗體為衍生化抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化及醯胺化而衍生化。在一些實施例中，抗PD-1抗體藉由已知之保護/阻斷基團、蛋白水解裂解、與細胞配位體或其他蛋白質之鍵聯而衍生化。在一些實施例中，衍生化抗PD-1抗體可含有一或多種非天然胺基酸，例如使用ambrx技術(例如，參見Wolfson,2006,Chem.Biol.13(10)：1011-2)。

在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗。

尼沃魯單抗係阻斷PD-1與其配位體PD-L1及PD-L2之間的相互作用之人類單株抗體。尼沃魯單抗係一種IgG4 κ免疫球蛋白，其計算分子質量為146kDa。其在重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株中表現。尼沃魯單抗已獲FDA批准用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤、黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌、經典何杰金氏淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、高微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)之轉移性結腸直腸癌及肝細胞癌。尼沃魯單抗可作為Opdivo^®商業購得。

在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。

派姆單抗係阻斷PD-1與其配位體PD-L1及PD-L2之間的相互作用之人類化單株抗體。派姆單抗係一種IgG4 κ免疫球蛋白，其近似分子質量為149kDa。派姆單抗在重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中產生。派姆單抗已獲FDA批准用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、經典何杰金氏淋巴瘤、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、高微衛星不穩定性癌、胃癌及子宮頸癌。派姆單抗可作為Keytruda^®商業購得。

在一些實施例中，抗PD-1抗體為塞米匹單抗(cemiplimab)。

塞米匹單抗係結合至PD-1且阻斷其與PD-L1及PD-L2之相互作用之人類單株抗體。塞米匹單抗係一種IgG4免疫球蛋白，其近似分子質量為146kDa。藉由重組DNA技術，在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞懸浮液中產生塞米匹單抗。塞米匹單抗已獲FDA批准用於治療不為治癒性手術或治癒性輻射候選者之轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC。塞米匹單抗可作為Libtayo^®商業購得。

其他抗PD-1抗體包括(例如)匹利珠單抗(Medivation)、BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)及AMP-224。

在一些實施例中，在本文所闡述之方法(及套組)中使用之抗PD-1 抗體為尼沃魯單抗或與尼沃魯單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-1抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗。

在一些實施例中，在本文所闡述之方法(及套組)中使用之抗PD-1抗體為派姆單抗或與派姆單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-1抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。

PD-L1係一種I型跨膜蛋白，其包含細胞外Ig-V樣結構域、Ig-C樣結構域、跨膜結構域及細胞內C末端結構域。PD-L1以高頻率在寬範圍之癌症中表現，包括腫瘤細胞及/或腫瘤浸潤性免疫細胞，且可有助於抑制腫瘤微環境中之抗腫瘤免疫反應。在一些癌症中，PD-L1之表現與存活縮短及預後不良相關。PD-L1在許多細胞類型上表現，包括T細胞、B細胞、內皮細胞、上皮細胞及抗原呈遞細胞，在肺、肝臟及心臟組織之細胞上及在若干類型之腫瘤細胞上表現。亦已顯示，經由IFN-y刺激，PD-L1在細胞表面上之表現上調。已自活化之人類T細胞選殖出至少4種PD-1變異體，包括缺少(i)外顯子2，(ii)外顯子3，(iii)外顯子2及3或(iv)外顯子2至4之轉錄本。Nielsen等人，Cell.Immunol.235：109-16(2005)。人類PD-L1之胺基酸序列以GenBank登錄號NP 054862.1表示。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體為全長(完整)抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體由抗PD-L1結合片段組成，該等結合片段包括(但不限於)Fab、F(ab')₂、Fd、Fv及dAb片段、單鏈Fv片段及PD-L1結合結構域免疫球蛋白融合蛋白。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿替珠單抗。

阿替珠單抗係程式化細胞死亡配位體1(PD-L1)阻斷抗體。阿替珠單抗係一種Fc工程化、人類化、非糖基化之IgG1 κ免疫球蛋白，其計算分子質量為145kDa。阿替珠單抗已獲FDA批准用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌及轉移性非小細胞肺癌。阿替珠單抗可作為Tecentriq^®商業購得。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗。

德瓦魯單抗係程式化細胞死亡配位體1(PD-L1)阻斷抗體。德瓦魯單抗係一種藉由重組DNA技術在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞懸浮培養物中產生之人類免疫球蛋白G1 κ(IgG1κ)單株抗體。德瓦魯單抗已獲FDA批准用於治療尿路上皮癌及非小細胞肺癌。德瓦魯單抗可作為Imfinzi^®商業購得。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。

阿維魯單抗係程式化死亡配位體-1(PD-L1)阻斷抗體。阿維魯單抗係一種人類IgG1 λ單株抗體，其分子量為大約147kDa。阿維魯單抗已獲FDA批准用於治療轉移性默克細胞癌及局部晚期或轉移性尿路上皮癌。阿維魯單抗可作為Bavencio^®商業購得。

其他抗PD-L1抗體包括(例如)YW243.55.S70(美國專利第8,217,149號)、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054(Eli Lilly and Co.)、BMS-936559(Bristol-Meyers Squibb)、MPDL3280A及MDX-1105。

在一些實施例中，在本文所闡述之方法(及套組)中使用之抗PD-L1抗體為阿替珠單抗或與阿替珠單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿替珠單抗。

在一些實施例中，在本文所闡述之方法(及套組)中使用之抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗或與德瓦魯單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗。

在一些實施例中，在本文所闡述之方法(及套組)中使用之抗PD- L1抗體為阿維魯單抗或與阿維魯單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。

CTLA-4係一種由人類CTLA-4基因編碼之I型跨膜蛋白。已發現CTLA-4由於其在免疫反應中之負作用而與癌症生長及發展相關。CTLA-4在活化之CD4+及CD8+ T細胞之細胞表面上表現，且係T細胞功能之重要負調控劑。已顯示CTLA-4經由內在及外在機制負向調控免疫活化(Grosso及Kunkel，Cancer Immunity(2013)13：5)。已顯示抑制CTLA-4之負調控促進刺激適應性免疫反應及T細胞活化。人類CTLA-4之代表性胺基酸序列可參見GenBank登錄號：AAL07473.1，且編碼人類CTLA-4之代表性mRNA核酸序列可參見GenBank登錄號：AF414120.1。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為全長(完整)抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體由抗CTLA-4結合片段組成，該等結合片段包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')₂、Fv及單鏈片段、雙體抗體、二硫鍵穩定之Fv片段(dsFv)、(dsFv)₂、雙特異性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫鍵穩定之雙體抗體(ds雙體抗體)、單鏈抗體分子(scFv)、scFv二聚體(二價雙體抗體)、多特異性抗體、駱駝化單一結構域抗體、奈米抗體、結構域抗體及二價結構域抗體。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗。

伊匹單抗係一種重組人類單株抗體，其結合至細胞毒性T-淋巴球相關抗原4(CTLA-4)。伊匹單抗係一種IgG1 κ免疫球蛋白，其近似分子質量為148kDa。伊匹單抗係在哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細胞培養物中產生。伊匹單抗已獲FDA批准用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤、黑色素瘤之輔助治療及晚期腎細胞癌。伊匹單抗可作為Yervoy^®商業購得。

其他抗CTLA-4抗體包括(例如)曲美目單抗。

在一些實施例中，在本文所闡述之方法(及套組)中使用之抗CTLA-4抗體為伊匹單抗或與伊匹單抗結合至相同抗原決定基之抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗。

輻射

在一些實施例中，輻射為光子輻射(x射線及γ射線)。在此等實施例中，光子作為高能光子束自放射源(諸如鈷)或直線加速器生成。

在一些實施例中，輻射為粒子輻射(諸如電子、質子、中子、碳離子、α粒子及β粒子)。粒子輻射可藉由直線加速器產生。在一些實施例中，輻射為電子束。在一些實施例中，輻射為質子束。在一些實施例中，輻射為中子束。

在一些實施例中，藉由外束輻射遞送輻射。在一些實施例中，外束輻射為三維適形輻射療法(3D-CRT)。在一些實施例中，外束輻射為強度調節輻射療法(IMRT)。在一些實施例中，外束輻射為影像引導之輻射療法(IGRT)。在一些實施例中，外束輻射為強度調節質子療法(IMPT)。在一些實施例中，外束輻射為立體定位放射手術(SRS)。在一些實施例中，外束療法為分次立體定位放射療法。在一些實施例中，外束輻射為立體定位體部輻射療法(SBRT)。遞送SBRT之機器之實例為Gamma Knife^®、X-Knife^®、CyberKnife^®及Clinac^®。在一些實施例中，可使用三維適形或立體定位體部輻射療法遞送來投與輻射。

在一些實施例中，藉由內部輻射療法(近接療法)遞送輻射。在此等實施例中，內部輻射療法為間質輻射，例如使用靠近癌症或腫瘤部位放置之小團粒、種子、線或管。在此等實施例中，內部輻射療法為腔內輻射，例如使用放置在體腔中之放射性材料之容器。

治療癌症之方法

在一些實施例中，本揭示案係關於治療患者之癌症之方法，其係藉由向需要該治療之患者投與STING促效劑或其醫藥學上可接受之鹽與輻射之組合來實施。

在一些實施例中，本揭示案係關於治療患者之癌症之方法，其係藉由向需要該治療之患者投與STING促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種檢查點抑制劑與輻射之組合來實施。

在一些實施例中，本揭示案係關於治療癌症之方法，其係藉由向需要該治療之患者投與STING促效劑、檢查點抑制劑與輻射之組合來實施。

在一些實施例中，本揭示案係關於STING促效劑與檢查點抑制劑及輻射組合用於治療患者癌症之用途。

在一些實施例中，本揭示案係關於用於治療患者癌症之包含STING促效劑之組合物，其中該患者亦用檢查點抑制劑及輻射治療。在一些態樣中，本揭示案係關於用於治療患者癌症之包含STING促效劑之組合物，其中該STING促效劑與檢查點抑制劑及輻射組合。在一些實施例中，STING促效劑可與檢查點抑制劑、輻射及其組合同時或依序投與。

在一些實施例中，本揭示案係關於治療癌症之方法，其包括向需要此治療之患者投與治療有效量之STING促效劑、檢查點抑制劑與輻射之組合。

在一些實施例中，本揭示案係關於治療癌症之方法，其係藉由向患者投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑與輻射之組合來實施。

在另一態樣中，本揭示案係關於14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑及輻射組合用於治療癌症之用途。

在一些實施例中，如本文所闡述之治療癌症之方法可包括STING促效劑、檢查點抑制劑、輻射與一或多種其他治療劑之組合。在一些實施例中，該一或多種其他治療劑可為化學治療劑。在一些實施例中，該一或多種其他治療劑可包括(但不限於)氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、胺甲喋呤(methotrexate)、基於蒽環之化學治療劑、普賴松(prednisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、糖皮質激素、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、乙醯胺酚、抗組織胺及其組合。在另一實施例中，檢查點抑制劑與人類玻尿酸酶共投與。

在一些實施例中，本揭示案係關於治療病症之方法，其中該病症為癌症。

在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為晚期實體腫瘤。實體腫瘤之非限制性實例包括胰臟癌；膀胱癌，包括侵襲性膀胱癌；結腸直腸癌，包括高微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)之轉移性結腸直腸癌；甲狀腺癌；胃癌；乳癌，包括轉移性乳癌及三陰性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性及雄激素非依賴性前列腺癌；腎癌，包括(例如)轉移性腎細胞癌及晚期腎細胞癌；尿路上皮癌，包括局部晚期或轉移性尿路上皮癌；高微衛星不穩定性癌；肝癌，包括(例如)肝細胞癌及肝內膽管癌；肺癌及支氣管癌，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀肺癌、細支氣管肺泡癌(BAC)、肺腺癌及小細胞肺癌(SCLC)；卵巢癌，包括(例如)進行性上皮癌及原發性腹膜癌；子宮頸癌；子宮癌，包括(例如)子宮體癌及子宮頸癌；子宮內膜癌；食管癌；頭頸癌，包括(例如)頭頸部鱗狀細胞癌、鼻咽癌、口腔癌及咽癌；黑色素瘤，包括不可切除或轉移性黑色素瘤，及黑色素瘤之輔助治療；轉移性默克細胞癌；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌腫瘤；腦癌，包括(例如)神經膠質瘤/神經膠質母細胞瘤、間變性寡樹突神經膠質瘤、成人多形性神經膠質母細胞瘤及成人間變性星形細胞瘤；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌腫瘤；骨癌；胃-食管接合部癌及軟組織肉瘤。

在一些實施例中，癌症為血液癌症。血液惡性病之非限制性實例包括急性骨髓樣白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速期CML及CML急變期(CML-BP)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；何杰金氏淋巴瘤(HL)，包括經典何杰金氏淋巴瘤；非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、緣帶淋巴瘤(MZL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；多發性骨髓瘤(MM)；類澱粉變性；瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓發育不良症候群(MDS)，包括難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環鐵粒幼細胞增多(RARS)、難治性貧血伴原始細胞過多(RAEB)及轉變型RAEB(RAEB-T)；及骨髓增殖性症候群。在一些實施例中，癌症為慢性淋巴球性白血病(CLL)、何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤，包括濾泡性淋巴瘤(FL)、緣帶淋巴瘤(MZL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及柏基特氏淋巴瘤。

在一些實施例中，癌症為黑色素瘤、肺癌、腎癌、淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、高微衛星不穩定性癌、肝細胞癌或默克細胞癌。

在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌或小細胞肺癌。

在一些實施例中，腎癌為腎細胞癌。

在一些實施例中，頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌。

在一些實施例中，前列腺癌為激素難治性前列腺癌。

在一些實施例中，胃癌為胃食管接合部腺癌。

在一些實施例中，癌症為高微衛星不穩定性癌。

在一些實施例中，癌症為三陰性乳癌。

在一些實施例中，癌症為轉移性實體腫瘤。

在一些實施例中，癌症為復發性的。在一些實施例中，復發性癌症係在未能偵測到癌症之一段時間後又出現之癌症。

在一些實施例中，癌症係難治性的。在一些實施例中，難治性癌症對癌症治療無反應；其亦稱為抗性癌症。在一些實施例中，癌症對利妥昔單抗具有抗性。在一些實施例中，癌症對利妥昔單抗治療無反應。在一些實施例中，癌症為利妥昔單抗抗性復發癌症。在一些實施例中，患者對含利妥昔單抗之方案變得難治。在一些實施例中，腫瘤係不可切除的。在一些實施例中，不可切除性腫瘤無法藉由手術去除。在一些實施例中，癌症先前未經治療。在一些實施例中，癌症係局部晚期的。在一些實施例中，「局部晚期」係指稍微廣泛但仍局限於一個區域之癌症。在一些情況下，「局部晚期」可指尚未擴散但已侵入附近器官或組織，使得難以僅利用手術將其去除之小腫瘤。在一些實施例中，癌症係轉移性的。在一些實施例中，轉移性癌症係已自其開始之身體部分(原發部位)擴散至其他身體部分之癌症。

在一些實施例中，本揭示案係關於治療病症之方法，其中該病症為自體免疫性疾病。

在一些實施例中，病症為STING介導之病症。

在一些實施例中，病症為PD-1陽性癌症。PD-1陽性癌症包括PD-1在癌細胞上表現之癌症。

在一些實施例中，病症為PD-L1陽性癌症。PD-L1陽性癌症包括PD-L1在癌細胞上表現之癌症。

在一些實施例中，病症為CTLA-4陽性癌症。CTLA-4陽性癌症包括CTLA-4在癌細胞上表現之癌症。

藥劑

在一些實施例中，本揭示案係關於用於治療需要此治療之患者之癌症的藥劑。在一些實施例中，藥劑包含STING促效劑，且在單一劑型中或在分開之劑型中。在一些實施例中，藥劑包含STING促效劑及檢查點抑制劑，且在單一劑型中或在分開之劑型中。

在一些實施例中，如本文所闡述之藥劑可包括STING促效劑、檢查點抑制劑及視情況一或多種其他治療劑之組合。

在一些實施例中，本揭示案係關於STING促效劑之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑，其中該STING促效劑與檢查點抑制劑及輻射一起投與，且其中該藥劑係在單一劑型中或在分開之劑型中。在一些實施例中，STING促效劑與檢查點抑制劑、輻射及一或多種其他治療劑一起投與。

在一些實施例中，本揭示案係關於STING促效劑之用途，其用於製造治療患者癌症之藥劑，其中該患者亦用檢查點抑制劑、輻射及視情況一或多種其他治療劑治療。在一些實施例中，STING促效劑可與檢查點抑制劑、輻射或其組合同時或依序投與。在一些態樣中，本揭示案係關於STING促效劑之用途，其用於製造治療患者癌症之藥劑，其中該STING促效劑與檢查點抑制劑、輻射及視情況一或多種其他治療劑組合。在一些實施例中，STING促效劑與檢查點抑制劑在同一組合物中。在一些實施例中，STING促效劑與檢查點抑制劑在分開之組合物中。在一些實施例中，STING促效劑與一或多種其他治療劑在同一組合物中。在一些實施例中，STING促效劑與檢查點抑制劑及視情況一或多種其他治療劑在同一組合物中。在一些實施例中，STING促效劑與一或多種其他治療劑在分開之組合物中。在一些實施例中，STING促效劑與檢查點抑制劑及視情況一或多種其他治療劑在分開之組合物中。

在另一態樣中，本揭示案係關於14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑之組合之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。在一些實施例中，本揭示案係關於14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑及視情況一或多種其他治療劑之組合之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。

在另一態樣中，本揭示案係關於14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑，其中14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑、輻射及視情況一或多種其他治療劑一起投與。

在一些實施例中，該一或多種其他治療劑可為化學治療劑。在一些實施例中，該一或多種其他治療劑可包括(但不限於)氟達拉濱、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、胺甲喋呤、基於蒽環之化學治療劑、普賴松、甲基普賴蘇濃、糖皮質激素、替伊莫單抗、乙醯胺酚、抗組織胺及其組合。在另一實施例中，檢查點抑制劑與人類玻尿酸酶共投與。

組合之投與

14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與輻射及視情況一或多種其他治療劑以單一劑型或作為分開之劑型組合投與。

14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與檢查點抑制劑、輻射及視情況一或多種其他治療劑以單一劑型或作為分開之劑型組合投與。在一些實施例中，當作為分開之劑型投與時，檢查點抑制劑可在投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、同時或之後投與，且在投與輻射之前、同時或之後投與。在一些實施例中，當作為分開之劑型投與時，可在檢查點抑制劑及輻射之前投與一或多個劑量之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前且在輻射之前投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，在檢查點抑制劑之前或在14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前投與輻射。在一些實施例中，在檢查點抑制劑之前且在14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前投與輻射。在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑或14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前至少40小時投與輻射。如本文所用，如熟習此項技術者所理解，「組合」投與14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑、輻射及視情況一或多種其他治療劑不僅係指同時或依序投與該等劑及輻射，且亦係指在單一治療週期期間投與該等劑及輻射。當14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑、輻射及視情況一或多種其他治療劑組合投與時，投與治療有效量之組合。

在一些實施例中，在輻射之後將14號化合物及檢查點抑制劑投與給患者。在一些實施例中，將14號化合物及檢查點抑制劑投與給先前已經歷輻射治療之患者。在一些實施例中，在患者接受輻射治療後1天至3個月向該患者投與14號化合物及檢查點抑制劑。在一些實施例中，在患者接受輻射治療後1天至3個月、或1天至2個月、或1天至1個月、或1天至2週、或1天至1週向該患者投與14號化合物及檢查點抑制劑。

STING促效劑可藉由熟習此項技術者已知之任何方法投與。舉例而言，在一些實施例中，可以STING促效劑與醫藥學上可接受之載劑(諸如本文所闡述之彼等載劑)之醫藥組合物形式投與STING促效劑。在一些實施例中，醫藥組合物適於經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物為適於經口投與之錠劑或膠囊。在一些其他實施例中，醫藥組合物為適於經口投與之液體劑型。在一些實施例中，醫藥組合物適於非經腸投與。在一些實施例中，醫藥組合物適於靜脈內投與。在一些實施例中，醫藥組合物適於靜脈內輸注。在一些實施例中，醫藥組合物適於注射。在一些實施例中，醫藥組合物適於靜脈內注射。在一些實施例中，醫藥組合物適於皮下注射。在一些實施例中，該等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。

檢查點抑制劑可藉由熟習此項技術者已知之任何方法投與。在一些實施例中，靜脈內(i.v.)投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，皮下(s.c.)投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，經口投與檢查點抑制劑。舉例而言，檢查點抑制劑可以第二組合物之形式投與，在一些實施例中，以檢查點抑制劑與醫藥學上可接受之載劑(諸如本文所闡述之彼等載劑)之醫藥組合物形式投與。在一些態樣中，醫藥組合物適於經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物為適於經口投與之錠劑或膠囊。在一些其他實施例中，醫藥組合物為適於經口投與之液體劑型。在一些實施例中，該等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。

在一些實施例中，檢查點抑制劑可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、腹膜內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，經口、靜脈內或皮下投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，經口投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，靜脈內投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，靜脈內投與可為靜脈內輸注或靜脈內注射。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，藉由靜脈內注射投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，藉由皮下注射投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與檢查點抑制劑，且隨後藉由皮下注射投與。在另一實施例中，檢查點抑制劑與人類玻尿酸酶皮下共投與。該等投與方法可設計成短效、快速釋放或長效的。此外，檢查點抑制劑可以局部而非全身之方式投與，諸如在腫瘤部位投與(例如藉由注射)。

在一些實施例中，檢查點抑制劑亦可藉由鼻用氣溶膠或吸入投與。檢查點抑制劑可根據此項技術中熟知之技術來製備，且可採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、增強生物利用度之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑製備成於鹽水中之溶液。

本揭示案之方法之量或適宜劑量取決於多種因素，包括欲治療疾患之嚴重程度性質、特定抑制劑、投與途徑以及個別患者之年齡、體重、一般健康狀況及反應。在一些實施例中，適宜劑量水準係達成如由腫瘤消退或疾病進展、無進展存活期或總存活期之其他標準量度所量測之治療反應之劑量水準。在一些實施例中，適宜劑量水準係達成此治療反應且亦使與治療劑之投與相關的任何副作用最小化之劑量水準。適宜劑量水準可為延長治療反應及/或延長壽命之劑量水準。

應理解，可在白天或夜晚之任何時間服用適宜劑量之STING促效劑、檢查點抑制劑及視情況一或多種其他治療劑。在一些實施例中，在清晨服用適宜劑量之每一劑。在一些其他實施例中，在晚上服用適宜劑量之每一劑。在一些實施例中，在清晨及晚上均服用適宜劑量之每一劑。應理解，適宜劑量之每一劑可與食物一起或不與食物一起服用。在一些實施例中，隨餐服用適宜劑量之劑。在一些實施例中，在空腹時服用適宜劑量之劑。

在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以每天時間表投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽每隔一天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽每三天投與一次。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽每三天投與一次，共三劑。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以每週兩次之時間表投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以每週三次之時間表投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以每週時間表投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以每兩週一次之時間表投與。

在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天投與一次。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天投與兩次。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天投與三次。

在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在7天週期內隔天投與至少3次。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在7天週期之第1天及第4天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在7天週期內連續投與數天，之後為間歇期。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽連續投與2天，之後為連續5天之間歇期，共至少一個7天週期。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽連續投與3天，之後為連續4天之間歇期，共至少一個7天週期。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽連續投與4天，之後為連續3天之間歇期，共至少一個7天週期。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽連續投與5天，之後為連續2天之間歇期，共至少一個7天週期。在一些實施例中，在一或多個7天治療週期之間將存在停藥期。在一些實施例中，在一或多個7天治療週期之間將存在7天停藥期。

本說明書考慮投與STING促效劑持續一或多個治療週期，例如1、2、3、4、5、6或更多個治療週期。在一些實施例中，治療週期為約7天至約56天或更長。在一些實施例中，治療週期為7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天或56天。在一些實施例中，治療週期為21天或28天。在一些實施例中，在一或多個治療週期內或之間將存在停藥期。舉例而言，在一些實施例中，在治療週期結束時將存在停藥期。在一些實施例中，在第二與第三治療週期之間將存在停藥期，但在第一與第二治療週期之間不存在停藥期。在另一實施例中，可能在第一與第二治療週期之間存在停藥期，但在第二與第三治療週期之間不存在停藥期。投藥時間表包括(例如)如下投與STING促效劑：在治療時間表期間一次，例如在21天週期之第1天；在治療週期期間兩次，例如在21天週期之第1天及第15天或在28天週期之第1天及第15天；在治療週期期間三次，例如在21天週期之第1天、第8天及第15天或在28天週期之第1天、第8天及第15天；及在治療週期期間四次，例如在21天週期之第1天、第4天、第8天及第11天或在28天週期之第1天、第4天、第8天及第11天。本發明涵蓋其他劑量時間表。

在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與至少四次。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第1天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第4天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第8天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第11天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第1天、第4天、第8天及第11天投與。

在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與至少兩次。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第1天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第8天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第1天及第8天投與。

在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與至少三次。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第1天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第8天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第15天投與。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內之第1天、第8天及第15天投與。

在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與持續時間為1年或更短。在一些實施例中，14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與持續時間為1年或更長。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5mg至約1000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5mg至約300mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1mg至約300mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約3mg至約300mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5mg至約200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1mg至約200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約10mg至約200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5mg至約100 mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5mg至約50mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5mg至約10mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5mg至約5mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1mg至約3mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2mg至約5mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約5mg至約10mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約5mg至約15mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約10mg至約20mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約15mg至約25mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約20mg至約30mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約25mg至約35mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約30mg至約40mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約35mg至約45mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約40mg至約50mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約55mg至約65mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約50mg至約 100mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約90mg至約150mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約140mg至約200mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約190mg至約250mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約240mg至約300mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約290mg至約350mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約340mg至約400mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約390mg至約450mg之間。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約440mg至約500mg之間。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約3mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約4mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約6mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約8mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約10mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約12mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約16mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約20mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約30mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約40mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約50mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約60mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約70mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約80mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約90mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約100mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約150mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約250mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約300mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約350mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約450mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約500mg。所有投藥量均係指所投與之14號化合物之量，且不包括任何醫藥學上可接受之鹽之重量。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.05mg至約3.5mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1mg至約3.5mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.2mg至約3.5mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.2mg至約2.5mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.05mg至約1.2mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1mg至約1.2mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.2mg至約1.2mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.05mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.2mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.4mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.8mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.2mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.6mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1.8mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.0mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.25mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.5mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2.8mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約3.0mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約3.5mg。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.01mg/kg至約100mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.01mg/kg至約50mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.01mg/kg至約20mg/kg。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.01mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.05mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.1mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約2mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約4mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約6mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約8 mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約12mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約14mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約16mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約18mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約20mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約30mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約40mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約50mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約60mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約70mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約80mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約90mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約100mg/kg。

在一些實施例中，檢查點抑制劑係以每天時間表投與。在一些實施例中，每隔一天投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，每三天投與一次檢查點抑制劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係以每週兩次之時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑係以每週三次之時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑係以每週時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑係以每兩週一次之時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑係以每三週一次之時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑係以每四週一次之時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑係以每八週一次之時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑係以每十二週一次之時間表投與。

在一些實施例中，檢查點抑制劑在7天週期內隔天投與至少3次。在一些實施例中，在治療週期之第1天投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，在7天週期之第1天及第4天投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑在7天週期內連續投與數天，之後為間歇期。在一些實施例中，檢查點抑制劑連續投與2天，之後為連續5天之間歇期，共至少一個7天週期。在一些實施例中，檢查點抑制劑連續投與3天，之後為連續4天之間歇期，共至少一個7天週期。在一些實施例中，檢查點抑制劑連續投與4天，之後為連續3天之間歇期，共至少一個7天週期。在一些實施例中，檢查點抑制劑連續投與5天，之後為連續2天之間歇期，共至少一個7天週期。

在一些實施例中，檢查點抑制劑在21天治療週期之第1天投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑在21天治療週期之第2天投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑在第一個21天治療週期之第2天及每一後續21天治療週期之第1天投與。

本說明書考慮投與檢查點抑制劑持續一或多個治療週期，例如1、2、3、4、5、6或更多個治療週期。在一些實施例中，治療週期為約7天至約84天或更長。在一些實施例中，治療週期為7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天或84天。在一些實施例中，治療週期為21天或28天。在一些實施例中，在一或多個治療週期內或之間將存在停藥期。舉例而言，在一些實施例中，在治療週期結束時將存在停藥期。在一些實施例中，在第二與第三治療週期之間將存在停藥期，但在第一與第二治療週期之間不存在停藥期。在另一實施例中，可能在第一與第二治療週期之間存在停藥期，但在第二與第三治療週期之間不存在停藥期。投藥時間表包括(例如)如下投與檢查點抑制劑：在治療時間表期間一次，例如在21天週期之第1天；在治療週期期間兩次，例如在21天週期之第1天及第15天或在28天週期之第1天及第15天；在治療週期期間三次，例如在21天週期之第1天、第8天及第15天或在28天週期之第1天、第8天及第15天；及在治療週期期間四次，例如在21天週期之第1天、第4天、第8天及第11天或在28天週期之第1天、第4天、第8天及第11天。本發明涵蓋其他劑量時間表。

在一些實施例中，藉由皮下注射投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注、之後一或多次後續皮下注射來投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，靜脈內輸注及一或多次後續皮下注射係根據本文所揭示之投藥時間表及方法來投與。

在一些實施例中，14號化合物及檢查點抑制劑二者均在21天治療週期之第1天投與。在一些實施例中，在21天治療週期之第1天首先投與14號化合物，之後投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，在21天治療週期之第1天投與14號化合物，且在21天治療週期之第1天在投與14號化合物後1小時投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，在21天治療週期之第1天首先投與檢查點抑制劑，之後投與14號化合物。

在一些實施例中，在治療週期中首先投與輻射，在治療週期中其次投與檢查點抑制劑，且在治療週期中第三個投與14號化合物。在一些實施例中，在治療週期中首先投與輻射，在治療週期中其次投與14號化合物，且在治療週期中第三個投與檢查點抑制劑。在一些實施例中，在治療週期中首先投與輻射，之後同時投與14號化合物及檢查點抑制劑。在一些實施例中，在治療週期中首先投與輻射，之後依序投與14號化合物及檢查點抑制劑。在一些實施例中，在治療週期之前投與輻射，且在治療週期之第1天投與檢查點抑制劑及14號化合物。在一些實施例中，在治療週期之前投與輻射，在治療週期之第1天投與14號化合物，且每三週投與一次檢查點抑制劑。在一些實施例中，在21天治療週期之前投與輻射，在21天治療週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物，且每三週投與一次檢查點抑制劑。

在一些實施例中，14號化合物係以60±10分鐘靜脈內輸注之形式投與。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg至約1000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg至約900mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg至約800mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg至約700mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg至約600mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約1mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約10mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約50mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約100mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約150mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約220mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約240mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約260mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約280mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約300mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約320mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約340mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約360mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約380mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約400mg至約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約480mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約460mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約440mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約420mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約380mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約360mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約340mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約320mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg至約300mg。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約100mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約120mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約140mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約160mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約180mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約220mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約240mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約260mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約280mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約300mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約320mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約340mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約360mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約380mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約420mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約440mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約460mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約480mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約600mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約700mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約800mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約900mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約1000mg。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約200mg。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg/kg至約7.5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg/kg至約5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約1mg/kg至約4mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約1mg/kg至約3mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約0.5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約1mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約1.5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約2mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約2.5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約3mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約3.5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約4mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約4.5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約7.5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-1抗體之量為約10mg/kg。

在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗PD-1抗體為塞米匹單抗或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，尼沃魯單抗、派姆單抗及塞米匹單抗之投與係根據如由衛生當局所批准之其處方資訊，諸如FDA或EMA所頒布之彼等資訊，該等資訊係以全文併入本文中。

在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在每一投藥日投與之派姆單抗之量為約200mg。在一些實施例中，在21天週期之第1天以200mg之量投與派姆單抗。在一些實施例中，每三週以200mg之量投與一次派姆單抗。

在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗或其醫藥學上可接受之鹽，且派姆單抗與14號化合物及輻射組合投與。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物，且在21天週期之第1天或在21天週期之前投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物，且在21天週期之第-8天與第-1天之間投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物，且在21天週期之第-7天與第-1天之間投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天投與14號化合物，且在投與派姆單抗或14號化合物之前至少40小時投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天以200mg之量投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天以0.1mg之量投與14號化合物，且在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天以200mg之量投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天以0.2mg之量投與14號化合物，且在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天以200mg之量投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天以0.2mg或更高之量投與14號化合物，且在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天以200mg之量投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天以0.1mg至3.5mg之量投與14號化合物，且在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天以200mg之量投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天以0.1mg至1.2mg之量投與14號化合物，且在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天以200mg之量投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天以0.2mg至3.5mg之量投與14號化合物，且在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第1天以200mg之量投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天以0.2mg至1.2mg之量投與14號化合物，且在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，在21天週期之第 1天以200mg之量投與派姆單抗，在21天週期之第1天、第8天及第15天以0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.6mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg或3.5mg之量投與14號化合物，且在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約0.5mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約0.5mg至約1800mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約0.5mg至約1600mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約0.5mg至約1400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約0.5mg至約1200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約0.5mg至約1000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約10mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約100mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約200mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約400mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約600mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約800mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1000mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1200mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1500mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗 PD-L1抗體之量為約1000mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1000mg至約1800mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1000mg至約1600mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1000mg至約1400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1000mg至約1200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1200mg至約1400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1100mg至約1300mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1100mg至約1200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1200mg至約1300mg。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約100mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約300mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約600mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約700mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約800mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約900mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1100mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1300 mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1600mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1700mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1800mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1900mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約2500mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約3000mg。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約0.5mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約5mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約5mg/kg至約15mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約5mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約6mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約7mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約8mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約9mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約10mg/kg至約15mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約10mg/kg至約14mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約10mg/kg至約13mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約10mg/kg至約12mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約10mg/kg至約11mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約1mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約2mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約3mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約4mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約6mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約7mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約8mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約9mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約11mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約12mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約13mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約14mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約15mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約16mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約17mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約18mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約19mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗PD-L1抗體之量為約20mg/kg。

在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿替珠單抗或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，阿替珠單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗之投與係根據如由衛生當局所批准之其處方資訊，諸如FDA或EMA所頒布之彼等資訊，該等資訊係以全文併入本文中。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約0.5mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約10mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約50mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約100mg至約2000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約10mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約100mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約600mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約800mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1000mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1200mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1400mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1600mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1800mg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約2000mg。

在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約0.5mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1mg/kg至約18mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1mg/kg至約16mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1mg/kg至約14mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1mg/kg至約12mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約1mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約2mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約3mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約4mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約5mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約6mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約7mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約8mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約9mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約10mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約11mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約12mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗 CTLA-4抗體之量為約13mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約14mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約15mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約16mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約17mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約18mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約19mg/kg。在一些實施例中，在每一投藥日投與之抗CTLA-4抗體之量為約20mg/kg。

在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，伊匹單抗之投與係根據如由衛生當局所批准之其處方資訊，諸如FDA或EMA所頒布之彼等資訊，該等資訊係以全文併入本文中。

在一些實施例中，輻射為粒子輻射。

在一些實施例中，藉由外束輻射投與輻射。

在一些實施例中，在治療週期之第-15天與第2天之間投與輻射。在一些實施例中，在治療週期之第-10天與第1天之間投與輻射。在一些實施例中，在治療週期之第-10天與第0天之間投與輻射。在一些實施例中，在治療週期之第-10天與第-1天之間投與輻射。在一些實施例中，在治療週期之第-9天與第-1天之間投與輻射。在一些實施例中，在治療週期之第-8天與第-1天之間投與輻射。在一些實施例中，在治療週期之第-7天與第-1天之間投與輻射。在一些實施例中，治療週期為21天。

在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少5小時投與輻射。在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少10小時投與輻射。在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少20小時投與輻射。在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少40小時投與輻射。在一些實施例中，在投與檢查點抑制劑或14號化合物之前至少80小時投與輻射。

在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之每一天投與輻射，重複2至8週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之每一天投與輻射，重複6至8週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之每一天投與輻射，重複2週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之每一天投與輻射，重複3週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之每一天投與輻射，重複4週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之每一天投與輻射，重複5週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之每一天投與輻射，重複6週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之每一天投與輻射，重複7週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之每一天投與輻射，重複8週。

在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之任兩天投與輻射，重複5至8週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之任兩天投與輻射，重複6至8週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之任兩天投與輻射，重複5週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之任兩天投與輻射，重複6週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之任兩天投與輻射，重複7週。在一些實施例中，在每一週之第1天至第5天中之任兩天投與輻射，重複8週。

在一些實施例中，以約1Gy至約100Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約1Gy至約50Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約1Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約6Gy至約18Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約8Gy至約16Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約5Gy至約10Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約10Gy至約15Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約15Gy至約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約1Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約2Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約3Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約4Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約5Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約6Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約7Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約8Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約9Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約10Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約11Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約12Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約13Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約14Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約15Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約16Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約17Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約18Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約19Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約20Gy之分次劑量投與輻射。在一些實施例中，以約8Gy或約16Gy 之分次劑量投與輻射。

在一些實施例中，分次投與輻射。在一些實施例中，以1至10分次投與輻射。在一些實施例中，以1至5分次投與輻射。在一些實施例中，以1分次、或以2分次、或以3分次、或以4分次、或以5分次投與輻射。在一些實施例中，以1分次或以3分次投與輻射。

在一些實施例中，以約1-5Gy之分次劑量投與輻射1-3分次。在一些實施例中，以約5-10Gy之分次劑量投與輻射1-3分次。在一些實施例中，以約10-15Gy之分次劑量投與輻射1-3分次。在一些實施例中，以約15-20Gy之分次劑量投與輻射1-3分次。在一些實施例中，以約5-10Gy之分次劑量投與輻射1-3分次或以15-20Gy之分次劑量投與輻射1-3分次。在一些實施例中，以約8Gy之分次劑量投與輻射1分次。在一些實施例中，以約8Gy之分次劑量投與輻射3分次。在一些實施例中，以約16Gy之分次劑量投與輻射1分次。在一些實施例中，以約8Gy 1分次、或約8Gy 3分次或約16Gy 1分次之分次劑量投與輻射。

醫藥組合物

可將本文所闡述之方法及套組中所用之STING促效劑調配成適於投與之醫藥組合物。

可將本文所闡述之方法及套組中所用之STING促效劑及檢查點抑制劑調配成適於投與之醫藥組合物。醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之賦形劑。如本文所用，醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)適用於特定期望劑型之任何及所有溶劑、分散介質或其他液體媒劑、分散助劑或懸浮助劑、稀釋劑、造粒劑及/或分散劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑或油、著色劑、甜味劑或矯味劑、穩定劑、抗氧化劑、抗微生物劑或抗真菌劑、滲透壓調整劑、pH調整劑、緩衝劑、螯合劑、低溫保護劑及/或增積劑。用於調配醫藥組合物之各種賦形劑及用於製備組合物之技術為此項技術中所已知(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,MD),2006；以全文引用的方式併入)

本文所闡述之任一治療劑可呈醫藥學上可接受之鹽之形式。在一些實施例中，此等鹽衍生自無機或有機酸或鹼。關於適宜鹽之綜述，例如，參見Berge等人，J.Pharm.Sci., 1977, 66,1-19及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(編輯),Lippincott Williams & Wilkins(2000)。

適宜酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。

適宜鹼加成鹽之實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼之鹽，諸如二環己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺；及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及諸如此類)之鹽。

舉例而言，Berge列示以下經FDA批准之市售鹽：陰離子乙酸鹽、苯磺酸鹽(besylate、benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣(乙二胺四乙酸鹽)、樟腦磺酸鹽(camsylate、camphorsulfonate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、乙二磺酸鹽(1,2-乙二磺酸鹽)、依託酸鹽(estolate)(月桂基硫酸鹽)、乙磺酸鹽(esylate、ethanesulfonate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate、glucoheptonate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate、glycollamidophenylarsonate)、己基間苯二酸鹽、哈胺(hydrabamine)(N,N'-二(去氫樅酸基)乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate、methanesulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽(2-萘磺酸鹽)、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate、embonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(8-氯茶鹼酸鹽)及三乙基碘化物；有機陽離子苄星青黴素(N,N'-二苄基乙二胺)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因；及金屬陽離子鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。

Berge另外列示以下非FDA批准之市售(在美國之外)鹽：陰離子己二酸鹽、海藻酸鹽、胺基柳酸鹽、脫水亞甲基檸檬酸鹽、檳榔鹼、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、丁基溴化物、樟腦酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫溴酸鹽、二琥珀酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、亞甲基雙(柳酸鹽)、萘二磺酸鹽(1,5-萘二磺酸鹽)、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙基巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽；有機陽離子苯乙苄胺(N-苄基苯乙基胺)、克立咪唑(clemizole)(1-對氯苄基-2-吡咯啶-1'-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、六氫吡嗪及胺丁三醇(參(羥基甲基)胺基甲烷)；及金屬陽離子鋇及鉍。

醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指與接受者個體(人類)相容且適於將活性劑遞送至靶部位而不終止該劑之活性之材料。若存在與載劑相關之毒性或不良效應，則其較佳與針對活性劑之預期用途之合理風險/益處比相稱。

可用於該等組合物中之醫藥學上可接受之載劑包括離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽或碳酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

用於本揭示案之方法中之醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法來製造，諸如習用造粒、混合、溶解、囊封、凍乾或乳化製程等。組合物可以各種形式產生，包括顆粒、沈澱物或微粒、粉末(包括冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥之粉末、非晶形粉末)、錠劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射液、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。調配物可含有穩定劑、pH調節劑、表面活性劑、增溶劑、生物利用度調節劑及該等物質之組合。該等醫藥組合物經調配用於對人類進行醫藥投與。此等組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、腹膜內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，經口、靜脈內或皮下投與組合物。在一些實施例中，經口投與組合物。在一些實施例中，靜脈內投與組合物。在一些實施例中，靜脈內投與可為靜脈內輸注或靜脈內注射。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與組合物。在一些實施例中，藉由靜脈內注射投與組合物。在一些實施例中，藉由皮下注射投與組合物。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與組合物，且隨後藉由皮下注射投與。在另一實施例中，檢查點抑制劑與人類玻尿酸酶皮下共投與。該等調配物可設計成短效、快速釋放或長效的。此外，組合物可以局部而非全身之方式投與，諸如在腫瘤部位投與(例如藉由注射)。

可使用液體(諸如油、水、醇及該等物質之組合)將醫藥調配物製備成液體懸浮液或溶液。可包括增溶劑，諸如環糊精。對於經口或非經腸投與，可添加醫藥學上適宜之表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。懸浮液可包括油，諸如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及橄欖油。懸浮液製劑亦可含有脂肪酸之酯，諸如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙醯化脂肪酸甘油酯。懸浮液調配物可包括醇，諸如乙醇、異丙醇、十六醇、甘油及丙二醇；醚，諸如聚(乙二醇)；石油烴，諸如礦物油及石蠟脂；及水。

該等醫藥組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和之不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。如同醫藥學上可接受之天然油類(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)，脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射劑。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。出於調配之目的，亦可使用其他常用之表面活性劑，諸如去水山梨醇烷基酯(諸如Tween或Span)，及常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物利用度增強劑。化合物可經調配以供藉由注射(諸如藉由濃注注射)或連續輸注非經腸投與。用於注射之單位劑型可裝在安瓿中或在多劑量容器中。

該等醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。當需要經口使用水性懸浮液時，則將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若期望，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。對於以膠囊形式經口投與而言，可用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。在供經口使用之錠劑之情形下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。包衣可用於多種目的，例如掩蓋味道、影響溶解或吸收之部位或延長藥物作用。包衣可應用於錠劑或應用於在膠囊中使用之粒狀粒子。

或者，該等醫藥組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。可藉由將劑與適宜無刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。

該等醫藥組合物亦可局部投與，尤其是在治療靶標包括藉由局部施加可易於達到之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病。易於製備針對該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。

下腸道之局部施加可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適宜灌腸劑調配物來實現。亦可使用局部經皮貼劑。對於局部施加，可將醫藥組合物調配於適宜軟膏中，該軟膏含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分。用於局部投與本揭示案之化合物之載劑包括礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將醫藥組合物調配於適宜洗劑或乳霜中，該洗劑或乳霜含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分。適宜載劑包括礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。

對於眼部使用而言，可將醫藥組合物調配成於等滲、pH經調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳地調配成於等滲、pH經調整之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含防腐劑(諸如苯扎氯銨)。或者，對於眼部使用而言，可將醫藥組合物調配於軟膏(諸如石蠟脂)中。

亦可藉由鼻用氣溶膠或吸入來投與醫藥組合物。此等組合物係根據醫藥調配技術中所熟知之技術來製備，且可採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、增強生物利用度之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑製備成於鹽水中之溶液。

在一個實施例中，將14號化合物調配成用於靜脈內輸注之溶液。在一些實施例中，將14號化合物調配在含有3mg/3mL 14號化合物作為游離鹼之溶液中。在一個實施例中，可在輸注前稀釋14號化合物之溶液。

套組

在一些實施例中，本文所闡述之STING促效劑或檢查點抑制劑可經製造以包括在套組中。「套組」係包含至少一種試劑或化學治療劑之任何製品(例如包裝或容器)。用於本文方法中之套組可包含STING促效劑，諸如14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，套組可進一步包括檢查點抑制劑及視情況一或多種其他治療劑。在一些實施例中，套組可包括14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑及視情況一或多種其他治療劑。在一些實施例中，套組可包括一或多種STING促效劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，套組可包括一或多種檢查點抑制劑。在一些實施例中，套組可進一步包括關於投與輻射之說明書。

在一些實施例中，本揭示案係關於套組，其包含用於治療需要此治療之患者之癌症的藥劑。套組包含含有STING促效劑之藥劑，及關於投與STING促效劑及檢查點抑制劑之說明書；或套組包含含有檢查點抑制劑之藥劑，及關於投與檢查點抑制劑及STING促效劑之說明書。套組亦可包含含有STING促效劑之藥劑、關於投與STING促效劑及檢查點抑制劑之說明書及關於投與輻射之說明書；或套組可包含含有檢查點抑制劑之藥劑、關於投與檢查點抑制劑及STING促效劑之說明書及關於投與輻射之說明書。套組可含有包含STING促效劑及檢查點抑制劑之藥劑，及關於投與STING促效劑及檢查點抑制劑之說明書，其中該藥劑係在單一劑型中或在分開之劑型中。套組亦可含有包含STING促效劑及檢查點抑制劑之藥劑、關於投與STING促效劑及檢查點抑制劑之說明書及關於投與輻射之說明書，其中該藥劑係在單一劑型中或在分開之劑型中。在一些實施例中，套組視情況包含一或多種其他治療劑。

在一些實施例中，包含STING促效劑及檢查點抑制劑之套組或包含STING促效劑、檢查點抑制劑及關於投與輻射之說明書之套組可進一步包括另一組分或試劑。在一些實施例中，套組中之試劑可為用於製備供投與之STING促效劑之稀釋劑。在一些實施例中，套組中之試劑可為用於製備供投與之檢查點抑制劑之稀釋劑。在一些實施例中，套組中之組件可為用於混合STING促效劑與檢查點抑制劑之組合之容器。

在另一態樣中，本揭示案係關於用於治療癌症之套組，其包含至少一種包含至少一個劑量之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之藥劑，及至少一種包含至少一個劑量之檢查點抑制劑之藥劑，該用於治療癌症之套組進一步包含關於投與該等藥劑以供治療有公認需要之患者之投藥說明書。在另一態樣中，本揭示案係關於用於治療癌症之套組，其包含至少一種包含至少一個劑量之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽之藥劑、至少一種包含至少一個劑量之檢查點抑制劑之藥劑及關於投與輻射之說明書，該用於治療癌症之套組進一步包含關於投與該等藥劑及輻射以供治療有公認需要之患者之投藥說明書。

為更充分地理解本揭示案，陳述以下實例。該等實例僅為說明性的，且不意欲以任何方式限制本揭示案之範圍。

實例

縮寫詞

H 小時

Min 分鐘

HPLC 高壓液相層析

UPLC 超高壓液相層析

NMR 核磁共振

THF 四氫呋喃

WFI 注射用水

TGI 腫瘤生長抑制

Mg 毫克

kg 公斤

mm³ 立方毫米

HPbCD 2-羥基丙基-β-環糊精

CMC 羧甲基纖維素

PO 經口

AE 不良事件

SC 皮下

Gy 戈雷

mL 毫升

mpk 毫克/公斤

PBS 磷酸鹽緩衝鹽水

GRI 生長速率抑制

IP 腹膜內

SD 起始日

SA 單一劑

Q3W 每3週一次

Q3D 每隔兩天

BLRM 貝葉斯邏輯回歸建模(Bayesian Logistic Regression Modeling)

MTD 最大耐受劑量

PAD 藥理學活性劑量

IV 靜脈內

DLT 劑量限制性毒性

PK 藥物動力學

TEAE 治療中出現的不良事件

TESAE 治療中出現的嚴重不良事件

DL 劑量水準

RP2D 推薦之2期劑量

MABEL 最低預期生物效應水準

SOE 事件時間表

CR 完全反應者

cPR 確認之部分反應

NCI CTCAE 美國國家癌症研究院常見不良事件評價準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

實例1：活體內腫瘤功效

小鼠腫瘤模型中抗腫瘤功效之一般實驗條件

小鼠同基因腫瘤模型

如下文所指定，在研究1至3中之每一者中利用以下同基因模型。

研究1及2：EMT6係小鼠乳癌細胞株。藉由在九至十週齡之雌性BALB/c小鼠(Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.,Beijing,China)之側腹中皮下(sc)接種0.2×10⁶個EMT6細胞(細胞懸浮液)生成EMT6小鼠同基因腫瘤模型。當在研究1中平均腫瘤體積達到60mm³且在研究2中達到75mm³時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及七個治療組(n=10隻/組)。接著在八天時期內向小鼠投用媒劑(磷酸鹽緩衝鹽水(PBS))或14號化合物或10Gy輻射或14號化合物加10Gy輻射。在治療期期間及治療後時期，每週量測三次腫瘤生長及體重。在小鼠達到其人道終點後或直至第72天(研究1)或第60天(研究2)研究終止，對小鼠實施人道安樂死。

研究3：EMT6係小鼠乳癌細胞株。藉由在七至八週齡之雌性BALB/c小鼠(Envigo Corp.,Indianapolis,IN)之乳房脂肪墊中正位接種1.0×10⁶個EMT6細胞(細胞懸浮液)生成EMT6小鼠同基因腫瘤模型。當平均腫瘤體積達到大約110mm³時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及八個治療組(n=8隻/組)。接著在11天時期內，用14號化合物、抗小鼠PD-1(抗mPD-1)(純系RMP1-14)及/或三分次劑量之8Gy輻射(8Gy×3)或各別對照劑(PBS、同型對照抗體及/或模擬輻射)按以下組合治療小鼠。

組1：媒劑(PBS)+同型對照+模擬輻射

組2：14號化合物(1mg/kg)+同型對照+模擬輻射

組3：14號化合物(0.25mg/kg)+同型對照+模擬輻射

組4：媒劑+抗mPD-1+模擬輻射

組5：媒劑+同型對照+輻射(8Gy×3)

組6：14號化合物(1mg/kg)+同型對照+輻射(8Gy×3)

組7：媒劑+抗mPD-1+輻射(8Gy×3)

組8：14號化合物(1mg/kg)+抗mPD-1+輻射(8Gy×3)

組9：14號化合物(0.25mg/kg)+抗mPD-1+輻射(8Gy×3)

在治療期期間及治療後時期，每週量測三次腫瘤生長及體重。在小鼠達到其人道終點後，對其實施人道安樂死。對完全消退之小鼠進行評估，直至第74天或第108天。

研究4：CT26係鼠類結腸直腸癌細胞株。向八週齡雌性Balb/c小鼠(Jackson Labs,Maine)中皮下接種0.2×10⁶個CT26腫瘤細胞，且監測腫瘤生長。在腫瘤達到100-125mm³之平均值後，即用八次模擬輻照或8Gy聚焦束輻照(研究第0天)對動物進行輻照。接著，在研究第1天開始，以QW×3時間表向動物靜脈內投用媒劑(PBS)或0.25mg/kg之14號化合物。在研究第1天開始每週腹膜內投與兩次抗mPD-1抗體(純系RMP1-14，BioXCell)治療，濃度為10mg/kg，持續3週。在整個研究期間，一旦動物達到其人道終點，則每週兩次監測其腫瘤體積及體重變化。在最後一天對媒劑組中剩餘之動物計算GRI(研究第11天)。

研究5：B16F10-Ova係源自B16F10黑色素瘤之細胞株，其表現雞卵白蛋白。向七週齡雌性C57B1/6小鼠(Jackson Labs,Maine)中皮下接種0.04×10⁶個B16F10 ova腫瘤細胞，且監測腫瘤生長。在腫瘤達到100-250mm³之平均值後，即用八次模擬輻照或16Gy聚焦束輻照(研究第0天)對動物進行輻照。接著，在研究第1天開始，以Q3D×3時間表向動物靜脈內投用媒劑(PBS)或0.25mg/kg之14號化合物。在整個研究期間，一旦動物達到其人道終點，則每週兩次監測其腫瘤體積及體重變化。在最後一天對媒劑組中剩餘之動物計算GRI(研究第10天)。

測試劑

如下文所指定，在研究1至3中利用以下測試劑。

研究1及2：在PBS中調配0.1mg/mL之14號化合物原液，且在每一治療日基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投藥體積進行靜脈內(IV)投與。所接受之最終劑量為1.0mg/kg。14號化合物之投藥體積不超過0.2mL。在單一劑治療組中及組合治療組中，以Q3D時間表投與14號化合物，共3劑(第2天、第5天及第8天)。製備一次14號化合物之劑量調配物，且用於第2天、第5天及第8天之投藥。

使用RadSource RS 2000 X射線輻照器(Rad Source Technologies) 實施研究1及2之輻射治療。動物接受1.046Gy/分鐘之輻射，且需要大約9.5min以達到10Gy劑量遞送。在將動物置入輻照室中之前使用異氟醚進行麻醉，且檢查反射。利用手動定位使輻射束聚焦在腫瘤上。在研究1中之第0天、第2天或第4天且在研究2中之第0天、第1天、第2天、第3天或第4天，經由手動定位以單一10Gy劑量投與輻射。

研究3：在PBS中調配0.1mg/mL之14號化合物原液，且在每一治療日基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投藥體積進行IV投與。所接受之最終劑量為0.25mg/kg或1.0mg/kg。在單一劑治療組中及組合治療組中，以Q3D時間表投與14號化合物，共3劑(第12天、第15天及第18天)。製備一次14號化合物之劑量調配物，且用於所有三個投藥日。

抗mPD-1抗體(純系RMP1-14)及不與mPD-1結合之同型對照(mIgG2a，純系2A3)(二者均來自Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在第12天第一次注射前以1.0mg/mL調配於PBS中，且在每一治療日基於確切體重使用0.01mL/g之投藥體積(產生10mg/kg劑量)進行腹膜內(IP)投與。將調配之抗mPD-1及同型對照儲存在4攝氏度下，直至隨後在第15天及第18天投藥。在單一劑治療組中及組合治療組中，抗mPD-1或同型對照與14號化合物或媒劑對照以Q3D時間表同時投與，共3劑(第12天、第15天及第18天)。

使用聚焦束輻射與來自電腦斷層攝影掃描SARRP(小動物輻射研究平台)輻照器(Xstrahl Inc.Suwanee,Ga)之體積影像引導實施研究3之輻射治療。動物接受2.42Gy/min之輻射，且需要大約3.3min以達到8Gy劑量遞送。動物在第8天、第9天及第10天接受8Gy輻射，在第12天起始投用14號化合物及 /或抗mPD-1或相關對照前兩天給予最後一次輻射劑量。在成像及輻射治療期間，使用1%-2%異氟醚使動物麻醉。對於重複之每日輻射治療，應用相同之治療計劃，且根據動物定位之變化或靶標改變隨時間進行調整。接受模擬輻射之動物未接受任何輻射，但僅與彼等接受輻射之動物麻醉相同時間，以控制程序之非輻射態樣。

研究4：將5mg/mL之14號化合物原液以0.0667mg/mL之最終濃度調配在PBS中且靜脈內(IV)投與。所接受之最終劑量為0.25mg/kg。14號化合物之投藥體積不超過0.2mL。自第1天開始，在單一劑治療組中及組合治療組中，以QW時間表投與14號化合物，共3劑。製備一次14號化合物之劑量調配物，且用於每一治療日之投藥。

研究5：將5mg/mL之14號化合物原液以0.0667mg/mL之最終濃度調配在PBS中且靜脈內(IV)投與。所接受之最終劑量為0.25mg/kg。14號化合物之投藥體積不超過0.2mL。自第1天開始，在單一劑治療組中及組合治療組中，以Q3D時間表投與14號化合物，共3劑。製備一次14號化合物之劑量調配物，且用於每一治療日之投藥。

研究4及5：抗mPD-1抗體(純系RMP1-14)及不與mPD-1結合之同型對照(mIgG2a，純系2A3)(二者均來自Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射前以2.1mg/mL調配於PBS中，且使用0.1mL/小鼠之投藥體積(產生10mg/kg劑量)進行腹膜內(IP)投與。在單一劑治療組中及組合治療組中，抗mPD-1或同型對照與14號化合物或媒劑對照以BIW時間表同時投與，共3劑。

研究4及5：使用聚焦束輻射與來自SmART(小動物影像引導之輻射療法)平台(Precision XRay Inc.,North Branford,CT)上之電腦斷層攝影掃描之體積影像引導實施研究4及5之輻射治療。動物接受4.52Gy/min之輻射，且需要大約1.8min以達到8Gy劑量遞送(研究4)或需要2.6min以達到16Gy劑量遞送(研究5)。在成像及輻射治療期間，使用1%-2%異氟醚使動物麻醉。

腫瘤量測

使用遊標卡尺每週量測三次腫瘤。使用標準方程式計算腫瘤體積：V=W²×L/2，其中V=腫瘤體積，W=腫瘤寬度，且L=腫瘤長度。當研究1之平均腫瘤體積達到大約60mm³，研究2達到75mm³，且研究3達到110mm³時，在研究1及2中將小鼠隨機分成八組(n=10隻/組)，且在研究3中分成九組(n=8隻/組)。接著如表1a、2a及3a中所描述，向該等群組投用媒劑(PBS)、14號化合物、輻射、抗mPD-1或同型對照或該等劑之組合。在每一研究期間，每週量測三次腫瘤大小及體重。在研究1及2中，當小鼠腫瘤體積達到其體重之10%以上時，或當個別腫瘤之大小超過人道終點(>2cm)時，或當動物之體重相對於研究開始減輕20%或在任一24小時時間範圍內其體重減輕15%時，對小鼠實施安樂死。在研究3中，當腫瘤體積超過2,000mm³或動物之體重相對於研究開始減輕20%以上時，對小鼠實施安樂死。

小鼠同基因腫瘤模型中比較不同治療之統計學分析

在研究1、2、4及5中利用以下統計學分析方法。

生長速率抑制：如下文更詳細地闡述，藉由將每一動物之數據擬合至簡單指數生長模型且比較兩組之平均生長速率來評價成對治療組之間的腫瘤生長趨勢隨時間之差異。生長速率之差異彙總為GRI，該GRI係治療組所經歷之相對於參照組的生長速率之降低，表示為媒劑生長速率之分數。

μ_T及μ_C分別為治療組及參照組之平均腫瘤生長速率。μ_V為媒劑組之平均腫瘤生長速率，其在大多數情形下與參照組相同。

正GRI指示治療組中之腫瘤相對於參照組生長速率降低。當媒劑組與參照組相同時，大於100%之GRI解釋為腫瘤消退。負GRI值意味著治療組中之腫瘤較參照組中之腫瘤生長更快。使用未配對之t檢定確定統計學顯著性。統計學上顯著之P值表明兩個治療組隨時間之趨勢不同。

腫瘤生長速率計算：低腫瘤體積可導致數據分析出現問題，故將所有低於25立方毫米之量測值(包括0值)排除在分析之外。在此排除步驟之後，假定腫瘤體積遵循指數生長模型。更具體而言，對於給定動物及治療組，

log₁₀(V _i)=a+b×t _i+ε _i其中V _i為在第i個時間點之腫瘤體積。此處，a為初始對數體積，b為腫瘤生長速率，且t _i為以天計之量測時間。ε _i為殘餘誤差項，其假定為不相關的且自正態分佈中得到。

此模型分別適用於每一治療組內之每一動物。若動物被處死或較早死亡，但已量測至少兩個獨特時間點(包括基線)，則使用截至該點之數據來估計生長速率。若動物之量測少於兩個時間點，則該動物自動排除在分析之外。

在極少數情形下，一或多個動物之估計生長速率可能與同一組內之其他動物有極大差異。為使分析更可靠，定義一個區間，其寬度為給定組之估計生長速率之中值絕對偏差之30倍。該區間以該組之生長速率中值為中心。若任何動物之生長速率落在此區間之外，則用該區間邊界處之值替代生長速率。

組合分析：實施組合分析以確定組合藥物治療是否有益處。此分析亦基於估計之腫瘤生長速率。協同之量度定義為

此處，μ _AB 、μ _A 、μ _B及μ _對照分別為組合、藥物A、藥物B及對照組之平均生長速率。如同之前，μ _V為媒劑組之平均腫瘤生長速率，其在大多數情形下與對照組相同。協同評分之標準誤差計算為四組中的標準誤差平方和之平方根。使用Welch-Satterthwaite方程式估計自由度。實施假設檢定以確定協同評分是否不同於0。藉由將協同評分除以其標準誤差來計算P值，且針對具有上述計算自由度之t分佈(雙尾)進行檢定。P值小於0.05係統計學上顯著的。

可如下解釋組合結果。統計學上顯著之負協同評分指示協同組合。統計學上顯著之正協同評分指示，當組合之性能優於性能最佳之單一劑時(亦即生長速率更低)，該組合為次加性組合。統計學上顯著之正協同評分指示，當組合之性能差於性能最佳之單一劑時，該組合為拮抗組合。統計學上不顯著之評分應視為加性的。

在研究3中利用以下統計學分析方法。

與媒劑組之成對比較：在對數變換之前，將所有腫瘤體積之值增加5。在變換後，使用線性內插來估計自隨機化以來每一小鼠之腫瘤體積達到1000mm³時之時間(以天計)。吾人將小鼠腫瘤達到1000mm³之事件視為「腫瘤進展」事件，且將上述估計時間稱為進展時間(TTP)。倘若在研究結束時小鼠腫瘤未達到1000mm³，則記錄小鼠接受研究之最後一天且進行右設限。對於所關注之每對治療，使用假定TTP服從Weibull分佈之參數化存活模型來估計兩個治療小組之間的風險比(HR)。HR反映兩個治療小組之小鼠在整個研究期間之任何時間點經歷進展事件之風險比。治療A與治療B之間的HR小於1表明治療A之功效優於治療B。亦計算標準誤差(SE)及95%信賴區間(CI)以描述估計HR之不確定性。最後，使用兩種類型之檢定來計算P值，以評價兩種治療之間差異之統計學顯著性：1)來自Weibull存活模型之Wald檢定p值；2)非參數化對數秩檢定。

組合治療效應：組合益處亦基於TTP。自Weibull模型評價協同。協同HR(風險比)解釋為

其中，λ _A|對照及λ _B|對照分別為比較治療A及治療B與媒劑對照組之風險比，且λ _AB|對照為比較組合與媒劑組之風險比。若λ _協同之估計值顯著小於1，則此意味著兩個治療小組之間存在協同。在實踐中，並非使用三個個別估計之風險比計算λ _協同，而是利用治療A項及治療B項以及其相互作用項對所有4個治療組擬合Weibull回歸模型。相互作用項可因此解釋為log(λ _協同)。因此，藉由對估計之相互作用項求冪來計算λ _協同，其p值係藉由檢定相互作用項在對數尺度上是否顯著不同於零而獲得。

結果

研究1：

來自研究1之治療組之腫瘤生長速率抑制示於表1a中。直至第19天之時期之組合效應示於表1b中。每一組之腫瘤生長曲線示於圖1中。

與媒劑組相比，所有治療組在第19天均顯示統計學上顯著之GRI。使用直至第19天之數據進行的協同分析顯示，與單一劑14號化合物及匹配之僅輻射組相比，14號化合物加輻射(在第0天、第2天或第4天10Gy)按所有3個時間表均具有加性益處。儘管在此19天時期期間未偵測到協同益處，但在72天研究之剩餘部分期間，組合治療組與僅輻射組或單一劑14號化合物組相比達成更完全之消退。當14號化合物在第0天、第2天及第4天與輻射組合投與時，分別偵測到1個、1個及2個完全反應者(CR)。相比之下，僅輻射組(其分別在第0天、第2天或第4天接受輻射)中存在0個、0個及1個CR，且單一劑14號化合物組中存在0個CR。

研究2：

來自研究2之治療組之腫瘤生長速率抑制示於表2a中。直至第21天之時期之組合效應示於表2b中。每一組之腫瘤生長曲線示於圖2中。

與媒劑組相比，所有治療組在第21天均顯示統計學上顯著之GRI。使用直至研究第21天之數據進行的組合分析指示，與單一劑14號化合物組及僅輻射組(在第2天10Gy)相比，14號化合物加輻射(在第2天10Gy)之組合係協同的。與單一劑14號化合物小組及僅輻射小組相比，14號化合物加輻射之組合按其他時間表(在第0天、第1天、第3天或第4天10Gy)產生加性益處。在60天研究之剩餘部分期間，與僅輻射組或單一劑14號化合物組相比，三個組合治療組中達成更多之CR。當14號化合物在第2天、第3天及第4天與輻射組合投與時，分別偵測到2個、4個及2個CR(表2a)。相比之下，在僅輻射組、單一劑14號化合物組或在第0天或第1天投與輻射之組合組中不存在CR。

研究3：

來自研究3之治療組之進展時間分析示於表3a中。組合分析結果示於表3b中。每一組之Kaplan-Meier存活曲線示於圖3a中。腫瘤生長曲線示於圖3b中。

與對照組相比，包括14號化合物(0.25mg/kg或1mg/kg)或8Gy×3輻射之所有治療組均展示統計學上顯著增加之TTP(腫瘤體積達到1000mm³之時間)。與對照相比，抗mPD1作為單一劑未顯著增加TTP。在14號化合物(1mg/kg)及8Gy×3輻射與抗mPD1(組8)或與同型對照(組6)之間展示統計學上顯著之協同。在14號化合物(0.25mg/kg)及8Gy×3輻射與抗mPD1(組9)之間亦展示顯著之協同活性。相比之下，抗mPD1與8Gy×3輻射之組合在此實驗中不為協同的(組7)。

圖3a中之研究之存活曲線代表在給定研究日每一組中剩餘研究小鼠之數量。當腫瘤體積超過2,000mm³或動物之體重相對於研究開始減輕20%以上時，將小鼠自研究中移除。存活圖表顯示，在研究結束時(第108天)，組6[14號化合物(1mg/kg)+同型對照+8Gy×3輻射]中之5隻小鼠及組8[14號化合物(1mg/kg)+抗mPD1+8Gy×3輻射]中之5隻小鼠作為無腫瘤存活者繼續進行研究。相比之下，在第53天之後，相關比較組(組2、組5、組7)中無小鼠繼續進行研究，此指示該等組合之持久益處。

研究4：

來自研究4之治療組之腫瘤生長速率抑制示於表4a中。直至第11天之時期之組合效應示於表4b中。Kaplan-Meier存活曲線示於圖4a中，且每一組之腫瘤生長曲線示於圖4b中。

在用14號化合物加輻射加抗mPD-1治療之三重組合治療之動物中，抗腫瘤活性(與媒劑相比)最大(GRI為101%，p值<0.001)。與媒劑相比，14號化合物與輻射之組合亦展示顯著之抗腫瘤活性，但在程度上低於三重組合(GRI為88%，p值<0.001)，且單獨之輻射治療與媒劑相比亦展示中等抗腫瘤活性，但此活性不如雙重或三重組合組強勁(63%，p值=0.001)。相比之下，在用單獨之14號化合物或抗PD-1治療治療之動物中觀察到不顯著之抗腫瘤活性(分別為GRI 13%，p值0.698，或GRI -2%，p值=0.792)。該等治療均耐受良好，沒有動物因體重減輕20%以上而自研究中移除。

研究5：

來自研究5之治療組之腫瘤生長速率抑制示於表5a中。直至第10天之時期之組合效應示於表5b中。Kaplan-Meier存活曲線示於圖5a中，且每一組之腫瘤生長曲線示於圖5b中。

在用14號化合物加輻射之組合治療之動物中，抗腫瘤活性(與媒劑相比)最大(GRI為67%，p值<0.001)。與媒劑相比，單獨之輻射及14號化合物治療亦展示中等抗腫瘤活性，但此活性不如雙重組合組強勁(分別為35%，p值=0.009，GRI 11%，p值0.036)。該等治療均耐受良好，沒有動物因體重減輕20%以上而自研究中移除。

實例2：評估14號化合物與抗PD-1抗體及輻射組合治療患有轉移性實體腫瘤之患者之臨床研究

將進行開放標籤1期劑量遞增研究，以評估14號化合物及派姆單抗在輻射療法後治療接受檢查點抑制劑(CPI)期間已進展或進展中之非小細胞肺癌(NSCLC)、三陰性乳癌(TNBC)或頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)患者之安全性、耐受性及初步抗腫瘤活性。在本研究期間獲得之資訊將用於估計此組合之最大耐受劑量(MTD)且確定推薦之2期劑量(RP2D)。

大約46名患有轉移性NSCLC、TNBC或SCCHN之患者將納入本研究，以達成最多39名劑量限制性毒性(DLT)可評估患者。所有患者將接受8Gy×3劑量(亦即3分次，每次8Gy)之影像引導之輻射療法，之後靜脈內(IV)投與派姆單抗及14號化合物。

將在每個21天週期之第1天以200mg IV投與派姆單抗，在最後一分次輻射療法與起始IV派姆單抗之間間隔最少40小時。14號化合物將遵循貝葉斯最佳區間(BOIN)設計以劑量遞增方式投與，在每個21天週期之第1天、第8天及第15天投與之初始可探索劑量範圍為0.2mg至2.5mg。患者將僅以先前在劑量發現1期研究TAK-676-1002中視為安全之劑量水準接受14號化合物與派姆單抗。

三名患者將以先前鑑別之14號化合物之起始劑量水準納入初始群組。後續群組將按照遞增/遞減指南納入2-3名患者。將繼續投與派姆單抗(每3週)及14號化合物(每週)，直至疾病進展、對派姆單抗或14號化合物不耐受(定義為發生治療中出現的不良事件(TEAE)，其至少可能與派姆單抗或14號化合物有關且建議中斷劑量)或撤回同意為止，以先發生者為準。

將評價不良事件(AE)，且將獲得實驗室值、生命徵象、ECG及其他臨床上指示之檢查，以評估研究藥物與輻射組合之安全性及耐受性。將根據NCI CTCAE，第5.0版評估毒性。常見不良事件評價準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)，第4.03版，美國衛生及公共服務部(U.S.Department of Health and Human Services)，美國國家癌症研究院。2010年6月14日。DLT將定義為在安全性評估中所闡述之治療中出現的AE(TEAE)中之任一者，該等事件在週期1期間發生且研究者認為其至少可能同14號化合物與派姆單抗及輻射之組合有關。在確定14號化合物之RP2D時，將考慮在以後週期中出現的符合DLT定義之TEAE。

將採用放射學評估(如臨床上所指示之CT掃描及/或磁共振成像(MRI))，以評價患者潛在疾病之狀態。若可行，將自所有納入之患者中收集存庫之福馬林固定之石蠟包埋腫瘤組織或最少數量之未經染色之腫瘤組織切片，以評價基線特徵，諸如基因突變、基因印記、腫瘤突變負荷、免疫細胞含量或在未來非臨床或臨床研究中可能出現的對治療有反應或有抗性之生物標記物。對於在輻射場外具有安全可及病灶，且在已顯示具有藥效學活性之14號化合物劑量水準下進行新鮮腫瘤生檢之所有患者，將按照事件時間表(Schedule of Events,SOE)實施強制性腫瘤生檢。

將收集系列血液樣品，以獲取循環性生物標記物(外周蛋白、細胞介素及趨化介素，包括IFN誘導型趨化介素IP-10)、免疫分型、mRNA表現、受體測序及無細胞DNA。將使用第1.1版RECIST(如由研究者所確定)且按照SOE實施對疾病反應之評估。將在如SOE中所闡述之預先指定之時間點獲得系列血液樣品，以用於測定14號化合物及相關代謝物之血漿濃度，以理解14號化合物之代謝及排泄機制。

主要終點

此1期試驗之主要終點可包括TEAE之頻率及嚴重程度；具有DLT之患者數量；具有1例或多例治療中出現的嚴重不良事件(TESAE)之患者數量/百分比；及具有1例或多例TEAE從而導致劑量改變及治療中斷之患者數量/百分比。

安全性終點將根據美國國家癌症研究院常見不良事件評價準則(NCI CTCAE)第5.0版進行評估。常見不良事件評價準則(CTCAE)，第5.0版，美國衛生及公共服務部，美國國家衛生研究院，美國國家癌症研究院(2017年11月)。

次要終點

此1期試驗之次要終點可包括總體反應率(ORR)(亦即確認之完全反應(cCR)+確認之部分反應(cPR))；遠位反應率(ORR遠位)(亦即cCR遠位+位於輻射場外之腫瘤病灶之cPR遠位)；局部反應率(ORR局部)(亦即cCR局部+位於輻射場內之腫瘤病灶之cPR局部)；以下各項之反應持續時間：所有腫瘤病灶(DOR)、位於輻射場內之腫瘤(DOR局部)及位於輻射場外之彼等腫瘤(DOR遠位)；及以下各項之反應時間：所有腫瘤病灶(TTR)、位於輻射場內之腫瘤(TTR局部)及位於輻射場外之彼等腫瘤(TTR遠位)。

由研究者按照實體腫瘤中之反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)第1.1版進行反應評價。Eur.J.Cancer,45(2)：228-47(2009)。考慮到假性進展之情形，將容許患者在初始評價PD後繼續進行治療，假定後續成像不確認PD。

試驗將按照優良臨床試驗規範(Good Clinical Practices)進行。

雖然已對某些實施例予以說明及闡述，但應理解，可根據此項技術中之一般技術，在不背離如以下申請專利範圍中所界定之更廣泛態樣之技術的情形下對該等實施例進行改變及修改。

本揭示案並不限於本申請案中所闡述之特定實施例。如熟習此項技術者將明瞭，可在不背離本揭示案之精神及範圍之情形下進行修改及變化。除本文所列舉之彼等方法及組合物以外，熟習此項技術者自前述說明亦將明瞭在本揭示案範圍內之功能上等效之方法及組合物。此等修改及變化形式意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本揭示案僅受隨附申請專利範圍之條款以及此等申請專利範圍所授權之等效內容之全部範圍限制。應理解，本揭示案不限於特定方法、試劑、化合物組合物或生物系統，其當然可有所變化。亦應理解，本文所用之術語僅係出於描述特定實施例之目的，而不意欲具有限制性。

本說明書中所提及之所有公開案、專利申請案、已頒布之專利及其他文件均係以引用的方式併入本文中，其併入程度如同明確地且個別地指示每一個別公開案、專利申請案、已頒布之專利或其他文件係以全文引用的方式併入一般。倘若以引用方式併入之文本中所含之定義與本揭示案中之定義相矛盾，則將該等定義排除在外。

Claims

一種治療患有癌症之患者之方法，其包括：

向需要該治療之患者投與具有以下結構之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

；及

輻射。
如請求項1所述之方法，其進一步包括向需要該治療之患者投與檢查點抑制劑。
如請求項2所述之方法，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
如請求項3所述之方法，其中該抗PD-1抗體選自由以下組成之群：尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、BMS-936559及AMP-224。
如請求項2所述之方法，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
如請求項5所述之方法，其中該抗PD-L1抗體選自由以下組成之群：阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A及MDX-1105。
如請求項2所述之方法，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
如請求項7所述之方法，其中該抗CTLA-4抗體選自由伊匹單抗(ipilimumab)及曲美目單抗(tremelimumab)組成之群。
如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該輻射為粒子輻射。
如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該輻射係藉由外束輻射來投與。
如請求項1至10中任一項所述之方法，其中經口投與該14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至10中任一項所述之方法，其中靜脈內投與該14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至10中任一項所述之方法，其中藉由靜脈內輸注投與該14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項2至13中任一項所述之方法，其中同時投與該14號化合物及該檢查點抑制劑。
如請求項2至13中任一項所述之方法，其中該14號化合物及該檢查點抑制劑係在分開之醫藥組合物中依序投與。
如請求項2至15中任一項所述之方法，其中依序投與該輻射、該14號化合物及該檢查點抑制劑。
如請求項2至15中任一項所述之方法，其中該輻射係在該14號化合物及該檢查點抑制劑之前投與。
如請求項1至17中任一項所述之方法，其中該癌症為PD-1陽性癌症、PD-L1陽性癌症或CTLA-4陽性癌症。
如請求項1至17中任一項所述之方法，其中該癌症為黑色素瘤、肺癌、腎癌、淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、高微衛星不穩定性癌、肝細胞癌或默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)。
如請求項19所述之方法，其中該黑色素瘤為轉移性黑色素瘤、不可切除性黑色素瘤或皮膚黑色素瘤。
如請求項19所述之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
如請求項21所述之方法，其中該非小細胞肺癌為轉移性非小細胞肺癌、轉移性鱗狀非小細胞肺癌或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。
如請求項19所述之方法，其中該腎癌為腎細胞癌。
如請求項19所述之方法，其中該淋巴瘤為經典何杰金氏淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma)或原發性縱膈大B細胞淋巴瘤。
如請求項19所述之方法，其中該頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌。
如請求項19所述之方法，其中該尿路上皮癌(urothelial cancer)為尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。
如請求項19所述之方法，其中該前列腺癌為激素難治性前列腺癌。
如請求項19所述之方法，其中該胃癌為胃食管接合部腺癌。
如請求項19所述之方法，其中該癌症為高微衛星不穩定性癌。
如請求項19所述之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌。
如請求項1至17中任一項所述之方法，其中該癌症為轉移性實體腫瘤。
如請求項2至31中任一項所述之方法，其中每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每天投與該檢查點抑制劑。
如請求項32所述之方法，其中每兩週一次投與該檢查點抑制劑。
如請求項32所述之方法，其中每三週一次投與該檢查點抑制劑。
如請求項32所述之方法，其中每四週一次投與該檢查點抑制劑。
如請求項32之方法，其中每十二週一次投與該檢查點抑制劑。
如請求項2至36中任一項之方法，其中在治療週期之第1天或第2天投與該檢查點抑制劑。
如請求項37所述之方法，其中在治療週期之第1天投與該檢查點抑制劑。
如請求項37或38所述之方法，其中該治療週期為14天、21天、28天或84天。
如請求項1至31中任一項所述之方法，其中在治療週期之第1天、第8天及第15天投與該14號化合物。
如請求項1至31中任一項所述之方法，其中在治療週期之第1天、第4天、第8天及第11天投與該14號化合物。
如請求項1至31中任一項所述之方法，其中在治療週期之第 1天及第8天投與該14號化合物。
如請求項40至42中任一項所述之方法，其中該治療週期為14天、21天、28天或84天。
如請求項1至31中任一項所述之方法，其中在治療週期之第-8天與第-1天之間投與該輻射。
如請求項1至31中任一項所述之方法，其中在治療週期之第1天投與該輻射。
如請求項44或45所述之方法，其中該治療週期為14天、21天、28天或84天。
如請求項2至31中任一項所述之方法，其中在治療週期之第1天、第8天及第15天投與該14號化合物且在治療週期之第1天投與該檢查點抑制劑。
如請求項2至31中任一項所述之方法，其中在治療週期之第1天、第8天及第15天投與該14號化合物，在治療週期之第1天投與該檢查點抑制劑，且在治療週期之第-8天與第-1天之間投與該輻射。
如請求項2至31中任一項所述之方法，其中在治療週期之第1天、第8天及第15天投與該14號化合物，在治療週期之第1天投與該檢查點抑制劑，且在投與該檢查點抑制劑或該14號化合物之前至少40小時投與該輻射。
如請求項37至49中任一項所述之方法，其中該治療週期為21天。
如請求項2至31中任一項所述之方法，其中在投與該檢查點抑制劑或該14號化合物之前至少40小時投與該輻射。
如請求項2至51中任一項所述之方法，其中該檢查點抑制劑係以200mg之量投與。
如請求項1至51中任一項所述之方法，其中該14號化合物係以0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.6mg、2.0mg或2.5mg之量投與。
如請求項1至51中任一項所述之方法，其中該14號化合物係以0.05mg至3.5mg之量、或以0.1mg至3.5mg之量、或以0.2mg至2.5mg之量、或以0.05mg至1.2mg之量、或以0.1mg至1.2mg之量、或以0.2mg至1.2mg之量投與。
如請求項1至51中任一項所述之方法，其中該輻射係以約5Gy至約20Gy、或約6Gy至約18Gy、或約8Gy至約16Gy之分次劑量投與。
如請求項55所述之方法，其中該輻射係以約5Gy至約10Gy或約15Gy至約20Gy之分次劑量投與。
如請求項55所述之方法，其中該輻射係以約8Gy或約16Gy之分次劑量投與。
如請求項55至57中任一項所述之方法，其中該輻射係以1分次、或以2分次、或以3分次、或以4分次、或以5分次投與。
如請求項58所述之方法，其中該輻射係以1分次或以3分次投與。
如請求項55至59中任一項所述之方法，其中該輻射係以約8Gy 1分次、或約8Gy 3分次、或約16Gy 1分次之分次劑量投與。
如請求項2至60中任一項所述之方法，其中該檢查點抑制劑係以200mg之量投與；

該14號化合物係以0.05mg至2.5mg之量或以0.2mg至1.2mg之量投與；且

該輻射係以約8Gy 1分次、或約8Gy 3分次、或約16Gy 1分次之分次劑量投與。
一種治療患有癌症之患者之方法，其包括：

向已經歷輻射療法之患者投與具有以下結構之14號化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

；及

檢查點抑制劑。
如請求項62所述之方法，其中在該患者接受輻射治療後1天至3個月向該患者投與該14號化合物及該檢查點抑制劑。