CN114080228A - Sting激动剂和检查点抑制剂的施用 - Google Patents

Sting激动剂和检查点抑制剂的施用 Download PDF

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Abstract

本公开提供了用于治疗有其需要的患者的癌症的方法、药物组合物和试剂盒。所述方法包括向有需要的患者施用STING(干扰素基因刺激因子)激动剂，诸如本说明书中定义的14号化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种检查点抑制剂组合。还提供了用于治疗癌症的药物。

Description

STING激动剂和检查点抑制剂的施用
技术领域
本公开涉及治疗癌症的方法。具体地，本公开提供了通过施用STING(干扰素基因刺激因子)激动剂与一种或多种检查点抑制剂组合用于治疗多种癌症的方法。
背景技术
2012年，全世界估计有1400万确诊的癌症病例和约820万例死亡。全球癌症负担正以惊人的速度增长；仅2030年一年，只是由于人口的增长和老龄化，预计就会发生约2130万新癌症病例和1310万癌症死亡。癌症是美国第二大常见死亡原因，仅次于心脏病，占死亡人数的近四分之一。美国国家癌症研究院估计，2014年存活的美国人中有大约有1450万具有癌症史。这些个体中有一些没有癌症，而其他个体仍然具有癌症证据并且可能已经在经历治疗。尽管医学进步已经提高了癌症生存率，但对于新的且更有效的治疗一直有需要。
癌症治疗主要依靠手术、放射疗法、细胞毒性化学疗法及其组合。然而，在过去十年中，靶向癌症疗法已在肿瘤学领域开启了新的时代。靶向癌症疗法是被设计用于干扰肿瘤生长和进展所必需的特定分子的药物，并可包括小分子和较大的化学实体，诸如单克隆抗体(mAb)。
STING是定位于识别并结合环状二核苷酸的ER的跨膜受体。STING识别的天然配体包括细菌/原生生物来源的环状二核苷酸(CDN)、上游cGAS(环状GMP-AMP合酶)合成的2',3'-cGAMP等。参见Trends in Immunology 35:88-93(2014)。据报道，天然配体之一的2',3'-cGAMP由焦磷酸酶/磷酸二酯酶ENPP1(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶)分解，并且其他CDN由其他磷酸二酯酶分解。参见Nat Chem Biol 10:1043-1048(2014)；Cell Res 25:539-550(2015)；Biochemistry 55:837-849(2016)。这些天然配体的STING活化诱导TBK1(TANK结合激酶1)和IRF3(干扰素调节因子3)的磷酸化，分别导致NFkB和I型干扰素(IFN)反应的活化。参见Trends in Immunology 35:88-93(2014)。
使用遗传修饰的小鼠证明了STING对癌细胞生长控制的影响。据报道，与野生型小鼠相比，STING缺陷和IRF3缺陷小鼠显示出不受控制的肿瘤生长。参见Immunity 41:830-842(2014)。另外，据报道，肿瘤同种异体移植小鼠的癌细胞生长受到放射疗法的抑制，但在STING和IFNAR1(干扰素(α和β)受体1，通过下游信号产生的I型IFN受体)基因缺陷的小鼠中，放射疗法的效果降低了。参见Immunity 41:843-852(2014)。综合上述证据，STING被认为在抑制癌细胞生长方面起关键作用。因此，STING激动剂可用作抗癌剂。另外，由于STING活化先天免疫和适应性免疫的能力，STING的活化可进一步增强传统疫苗的免疫效果。参见Ther Adv Vaccines 1:131-143(2013)。因此，STING激动剂也可用作各种疫苗的佐剂。
除小分子外，靶向疗法还可包括单克隆抗体。例如，在许多已知的单克隆抗体靶向疗法中，有针对PD-1的单克隆抗体(例如，纳武单抗/
Figure BDA0003459383720000021
和派姆单抗/
Figure BDA0003459383720000022
)、针对PD-L1的单克隆抗体(例如，阿特珠单抗(atezolizumab)/
Figure BDA0003459383720000023
得瓦鲁单抗(durvalumab)/
Figure BDA00034593837200000211
Figure BDA0003459383720000024
和阿维鲁单抗(avelumab)/
Figure BDA0003459383720000025
)和针对CTLA-4的单克隆抗体(例如，伊匹单抗/
Figure BDA0003459383720000026
)。因此，一些癌症可以是PD-1介导的病症、PD-L1介导的病症和CTLA-4介导的病症。另外的单克隆抗体靶向疗法包括但不限于针对CD20的单克隆抗体(例如，利妥昔单抗(rituximab)/
Figure BDA0003459383720000027
)、针对CD52的单克隆抗体(例如，阿伦单抗(alemtuzumab)/
Figure BDA0003459383720000028
)、VEGF(例如，贝伐珠单抗/
Figure BDA0003459383720000029
)、针对HER2的单克隆抗体(例如，用于治疗Her2+乳腺癌和胃癌的曲妥珠单抗(trastuzumab)/
Figure BDA00034593837200000210
和针对EGFR的单克隆抗体(例如，用于治疗结直肠癌的西妥昔单抗(cetuximab)/
Figure BDA0003459383720000031
)。
为了延长患者的寿命同时保持高质量的生活，期望在癌症治疗中提供有益作用的治疗剂的新组合。与每一单独的剂相比，新组合可提供增加的益处。具体地，组合治疗方案可有助于患有以下疾病病况的患者，所述疾病病况包括增生性病症、自身免疫疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾脏疾病；并且潜在地甚至能够降低复发率或克服有时见于这些患者的对特定抗癌剂的抗性。在癌症对当前可用的治疗方案可能为抗性或难治性的情况下尤其如此。
因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。
发明内容
在一方面，本公开涉及治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的受试者组合施用STING激动剂和检查点抑制剂。
在一方面，本公开涉及治疗患有癌症的患者的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用具有以下结构的14号化合物：
Figure BDA0003459383720000032
或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂的组合。
在一些实施方案中，检查点抑制剂选自由抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体组成的组。
在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体选自由纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗(lambrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、BMS-936559和AMP-224组成的组。
在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A和MDX-1105组成的组。
在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体选自由伊匹单抗和曲美单抗(tremelimumab)组成的组。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐静脉内施用。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐通过静脉内输注施用。
在一些实施方案中，检查点抑制剂静脉内施用。
在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内输注施用。
在一些实施方案中，检查点抑制剂通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，检查点抑制剂皮下施用。
在一些实施方案中，14号化合物和检查点抑制剂并行施用。
在一些实施方案中，14号化合物和检查点抑制剂在单独的药物组合物中依序施用。
在一些实施方案中，所述癌症是PD-1阳性癌症、PD-L1阳性癌症或CTLA-4阳性癌症。
在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症是转移性实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是晚期实体瘤。
在一些实施方案中，癌症是黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、高微卫星不稳定性癌、肝细胞癌或默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)。
在一些实施方案中，所述黑色素瘤是转移性黑色素瘤、不可切除黑色素瘤或皮肤黑色素瘤。
在一些实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，所述肾癌是肾细胞癌。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，所述尿路上皮癌(urothelial cancer)是尿路上皮癌(urothelial carcinoma)
在一些实施方案中，所述前列腺癌是激素难治性前列腺癌。
在一些实施方案中，所述胃癌是胃食管结合部腺癌。
在一些实施方案中，所述癌症是高微卫星不稳定性癌。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每周施用两次。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每周施用一次。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1、4、8和11天施用。
在一些实施方案中，检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。
在一些实施方案中，检查点抑制剂每两周施用一次。
在一些实施方案中，检查点抑制剂每三周施用一次。
在一些实施方案中，检查点抑制剂每四周施用一次。
在一些实施方案中，检查点抑制剂每十二周施用一次。
在一些实施方案中，检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。
在一些实施方案中，所述治疗周期为14天、21天、28天或84天。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐和所述检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天或在21天周期的第1、4、8和11天同时施用。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天或在21天周期的第1、4、8和11天施用；并且所述检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天单独地施用。
在一方面，本公开涉及一种包含用于治疗需要此类治疗的受试者的癌症的药物的试剂盒。所述试剂盒包含含有STING激动剂的药物和施用所述STING激动剂和所述一种或多种检查点抑制剂的说明书；或所述试剂盒包含含有所述一种或多种检查点抑制剂的药物和施用所述一种或多种检查点抑制剂和STING激动剂的说明书。所述试剂盒可包含含有STING激动剂的药物和含有一种或多种检查点抑制剂的药物，以及施用所述STING激动剂和所述一种或多种检查点抑制剂的说明书。所述试剂盒还包含一种或多种另外的治疗剂。
在一方面，本公开涉及一种用于治疗需要此类治疗的受试者的癌症的药物。所述药物包含STING抑制剂和一种或多种检查点抑制剂。所述药物还可包含一种或多种另外的治疗剂。
附图说明
图1a示出在小鼠A20同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗小鼠PD-1抗体("抗mPD-1")、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，生存期作为时间函数的无进展生存期Kaplan-Meier图。
图1b示出在小鼠A20同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗mPD-1、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图2a示出在小鼠L5178-R同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗mPD-1、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，生存期作为时间函数的无进展生存期Kaplan-Meier图。
图2b示出在小鼠L5178-R同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗mPD-1、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图3a示出在小鼠WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗mPD-1、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，生存期作为时间函数的无进展生存期Kaplan-Meier图。
图3b示出在小鼠WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗mPD-1、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图4a示出在小鼠RM-1同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗mPD-1、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，生存期作为时间函数的无进展生存期Kaplan-Meier图。
图4b示出在小鼠RM-1同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗mPD-1、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图5a示出在小鼠L1210同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗mPD-1、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，生存期作为时间函数的无进展生存期Kaplan-Meier图。
图5b示出在小鼠L1210同源肿瘤模型中向小鼠施用14号化合物、抗mPD-1、14号化合物与抗mPD-1的组合以及媒介物后，单个肿瘤体积作为时间函数的图。
具体实施方式
定义和缩写
为促进对本公开的理解，以下定义多个缩写、术语和短语。
AUC 血浆浓度对时间曲线下面积
BSA 体表面积
CR 完全反应
MTD 最大耐受剂量
STING 干扰素基因刺激因子
PR 部分反应
BIW 每周两次
QW 每周一次
Q2W 每2周一次
QD 每天一次
Q 每
NSCLC 非小细胞肺癌
SCLC 小细胞肺癌
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科技术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文提及的所有专利和公开均以引用的方式整体并入本文。
本文所用的术语“癌症”是指细胞病症，其特征在于不受控制的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适当的侵入周围组织的能力和/或在异位部位建立新生长的能力。术语“癌症”包括实体瘤和非实体瘤，诸如，例如血液肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还涵盖原发性和转移性癌症。
如本文所用，术语“自身免疫疾病”是指由对正常身体部位异常免疫反应引起的病症。术语“自身免疫疾病”涵盖包括但不限于类风湿关节炎(RA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿)和显微镜下多血管炎(MPA)的病症。
除非另外指出，否则术语“PD-1”(也称为程序性细胞死亡蛋白1、PDCD1、CD279、SLEB2或SLE1)是指任何天然的PD-1。术语“PD-1”涵盖“全长”、未加工的PD-1和由细胞内加工产生的任何形式的PD-1。所述术语也涵盖PD-1的天然存在的变体，例如，剪接变体、等位基因变体和亚型。
除非另外指出，否则术语“PD-L1”(也称为程序性细胞死亡1配体)是指任何天然的PD-L1。术语“PD-L1”涵盖“全长”、未加工的PD-L1和由细胞内加工产生的任何形式的PD-L1。所述术语也涵盖PD-L1的天然存在的变体，例如，剪接变体、等位基因变体和亚型。
除非另外指出，否则术语“CTLA-4”(也称为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)是指任何天然的CTLA-4。术语“CTLA-4”涵盖“全长”、未加工的CTLA-4和由细胞内加工产生的任何形式的CTLA-4。所述术语也涵盖CTLA-4的天然存在的变体，例如，剪接变体、等位基因变体和亚型。
术语“抗体”意指一种免疫球蛋白分子，所述免疫球蛋白分子通过免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性结合至靶标(诸如蛋白、多肽、肽、糖类、聚核苷酸、脂质或前面提到的组合)。如本文所用，术语“抗体”涵盖完整的多克隆抗体、完整的单克隆抗体、抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段)、单链Fv(scFv)突变体、多特异性抗体(诸如由至少两个完整抗体产生的双特异性抗体)、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原决定部分的融合蛋白和任何其他包含抗原识别位点的修饰的免疫球蛋白分子，只要抗体展现所需的生物活性。基于它们分别被称为α、δ、ε、γ和μ的重链恒定结构域的身份，抗体可以是五种主要类别的免疫球蛋白IgA、IgD、IgE、IgG和IgM或其亚类(同种型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)中的任一种。所述不同类别的免疫球蛋白具有不同的且众所周知的亚基结构和三维构型。抗体可以是裸的或与其他分子(诸如毒素、放射性同位素等)缀合。
“封闭”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低其结合的抗原(诸如PD-1、PD-L1或CTLA-4)的生物活性的抗体。在某个实施方案中，封闭抗体或拮抗剂抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。合意地，所述生物活性被降低10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。
术语“抗PD-1抗体”或“与PD-1结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合PD-1的抗体，以使所述抗体可用作靶向PD-1的诊断和/或治疗剂。抗PD-1抗体与不相关的非PD-1蛋白的结合程度小于抗体与PD-1的结合的约10％，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至PD-1的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。
术语“抗PD-L1抗体”或“与PD-L1结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合PD-L1的抗体，以使所述抗体可用作靶向PD-L1的诊断和/或治疗剂。抗PD-L1抗体与不相关的非PD-L1蛋白的结合程度小于抗体与PD-L1的结合的约10％，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至PD-L1的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。
术语“抗CTLA-4抗体”或“与CTLA-4结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CTLA-4的抗体，以使所述抗体可用作靶向CTLA-4的诊断和/或治疗剂。抗CTLA-4抗体与不相关的非CTLA-4蛋白的结合程度小于抗体与CTLA-4的结合的约10％，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至CTLA-4的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。
“单克隆抗体”是指参与单个抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的均质性抗体群体。这与通常包含针对不同抗原决定簇的不同抗体的多克隆抗体形成对比。术语“单克隆抗体”涵盖完整的且全长的单克隆抗体以及抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白和任何其他包含抗原识别位点的修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆抗体”是指通过包括但不限于杂交瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物的多种方式制成的此类抗体。
术语“嵌合抗体”是指免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两个或更多个物种的抗体。通常，轻链和重链的可变区对应于来源于一个哺乳动物物种(例如，小鼠、大鼠、兔等)的具有所需的特异性、亲和力和能力的抗体的可变区，而恒定区与来源于另一个物种(通常是人)的抗体的序列同源，以避免在该物种中引起免疫反应。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指化合物或一种或多种化合物的组合在施用(依序或同时)时引起所需生物学或医学反应(例如，破坏靶癌细胞或减慢或阻止患者的癌症进展)的量。治疗有效量可根据本领域技术人员可以容易地确定的预期应用(体外或体内)或所治疗的患者和疾病状况，例如患者的体重和年龄、疾病状况的严重性、施用方式等而变化。所述术语还适用于将在靶细胞中引起特定反应(例如减少血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。例如，在一些实施方案中，如本文所用的“治疗有效量”是指在单独或组合施用时具有有益效果的14号化合物或其药学上可接受的盐的量和检查点抑制剂的量。在一些实施方案中，组合效果是累积的。在一些实施方案中，组合效果是协同的。此外，本领域技术人员应当理解，在组合治疗的情况下14号化合物或其药学上可接受的盐的量和/或检查点抑制剂的量可以“亚治疗量”使用，即，小于单独的14号化合物或其药学上可接受的盐或检查点抑制剂的治疗有效量。
在任何形式或组合物中，施用的剂量或治疗有效(总)量可基于(i)BSA，例如以mg/m2形式，或(ii)量，例如以mg形式，表示为每位患者的治疗物质的量。
术语“约”是指大约、在……的范围内、粗略地或在……左右。当术语“约”与数字或数值范围结合使用时，意指提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此所述数字或数值范围可在，例如，所述数字或数值范围的1％和15％之间变化。通常，术语“约”用于将数值修饰为所述值向上和向下变动±10％。
如本文所用，“患者”通常意指已经诊断出有疾病、病症或病况(诸如癌症)、表现出疾病、病症或病况的症状或以其他方式据信受疾病、病症或病况折磨的哺乳动物(例如人)。
如本文所用，“体表面积”(BSA)是使用标准列线图计算的，例如，
Figure BDA0003459383720000131
或
Figure BDA0003459383720000132
术语“组合施用”、“以组合施用”和“施用组合”是指向患者施用多于一种药学活性成分(包括但不限于14号化合物或其药学上可接受的盐和本文所公开的检查点抑制剂)。组合施用可指同时施用或可指依序施用14号化合物或其药学上可接受的盐和本文所公开的检查点抑制剂。
术语“同时的”和“同时地”是指在相同时间或在相隔不超过2小时的两个不同时间点向患者施用14号化合物或其药学上可接受的盐和本文所公开的检查点抑制剂。14号化合物或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂的同时施用可以是呈单一剂型或呈单独剂型。
术语“依序的”和“依序地”是指在相隔超过2小时(例如，约3小时、约4小时、约5小时、约8小时、约12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或甚至更久)的两个不同时间点向患者施用14号化合物或其药学上可接受的盐和本文所公开的检查点抑制剂。
术语“间歇”是指以间歇方案向患者施用一种或多种特定药学活性成分之后的时段。间歇是指休息期，其中至少一天不施用特定的药学活性成分。
术语“协同效应”是指两种或更多种剂的组合产生大于每一单独剂的效应总和的效应的情况。所述术语不仅涵盖待治疗病症的症状的减轻，还涵盖改善的副作用概况、改善的耐药性、改善的患者依从性、改善的功效或任何其他改善的临床结果。
如本文所用，除非另外指定，否则示例性的术语“包括(include)”、“诸如”、“例如”等(和其变型，例如，“包括(includes)”和“包括(including)”、“实例”)旨在是非限制性的。也就是说，除非另外明确指出，否则此类术语旨在暗示“但不限于”，例如，“包括”意指包括但不限于。
除非另外指出，否则本文描绘的结构意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化学实体。例如，除了氢原子被氘或氚替换或碳原子被13C-或14C富集的碳替换外，具有本发明结构的化学实体在本发明的范围之内。
除非表示了立体化学构型，否则本文描绘的结构意在包括所述结构的所有立体化学形式，即每一不对称中心的R和S构型。因此，除非另外指明，否则本发明化学实体的单一立体化学异构体以及对映体的、外消旋的和非对映体的混合物在本发明的范围之内。当表示了化合物的立体化学构型时，化合物的非对映异构体或对映体过量为至少99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。
STING激动剂
本公开提供了一种用于患有癌症或自身免疫疾病的患者的组合治疗。所述组合治疗尤其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的至少一种STING激动剂。
在一些实施方案中，STING激动剂是具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003459383720000141
其中R1和R2各自独立地是羟基或卤素原子；
B1是：
Figure BDA0003459383720000151
R18是氢或C1-6烷基；
R19是卤素原子；
B2是：
Figure BDA0003459383720000152
并且
Q2和Q4各自独立地是氧原子或硫原子。
在一些实施方案中，STING激动剂是具有以下结构的14号化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003459383720000153
14号化合物。
在一些实施方案中，STING激动剂是14号化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，STING激动剂是14号化合物。
如本文所公开的特定STING激动剂在例如PCT申请公布号WO 2018/100558中有所描述。可以通过本领域技术人员已知的方法和/或根据WO 2018/100558(所述参考案特此以引用方式全文并入)所述的方法来制备它们。
在一些实施方案中，STING激动剂是14号化合物或其结晶形式。
检查点抑制剂
本公开提供一种组合治疗，所述组合治疗尤其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的至少一种检查点抑制剂(例如，纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗和伊匹单抗)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-1抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
PD-1是为主要免疫检查点分子之一的I型跨膜蛋白(Blank等人,2005,CancerImmunotherapy,54:307-314)。PD-1主要在活化的T细胞上表达，并与配体PD-L1(B7-Hl或CD274)和PD-L2(B7-DC或CD273)相互作用，以诱导抑制信号，导致T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性活性的减少(Freeman等人,2000,J.Exp.Med.,192:1027-34)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是完全人单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是人源化IgG单克隆抗体。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是全长(完整)抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体由抗PD-1结合片段组成，包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、单链Fv片段和单链结构域片段。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是衍生的抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化和酰胺化而衍生。在一些实施方案中，抗PD-1抗体通过已知的保护/封闭基团、蛋白水解裂解、连接至细胞配体或其他蛋白而衍生。在一些实施方案中，衍生的抗PD-1抗体可包含一个或多个非天然氨基酸，例如使用ambrx技术达到(参见，例如，Wolfson,2006,Chem.Biol.13(10):1011-2)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。
纳武单抗是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用的人单克隆抗体。纳武单抗是计算分子质量为146kDa的IgG4κ免疫球蛋白。它在重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中表达。纳武单抗由FDA批准用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌和肝细胞癌。纳武单抗作为
Figure BDA0003459383720000171
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在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。
派姆单抗是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用的人源化单克隆抗体。派姆单抗是分子质量大约为149kDa的IgG4κ免疫球蛋白。派姆单抗在重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生。派姆单抗由FDA批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性癌、胃癌和宫颈癌。派姆单抗作为
Figure BDA0003459383720000172
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在一些实施方案中，抗PD-1抗体是西米普利单抗(cemiplimab)。
西米普利单抗是结合至PD-1并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用的人单克隆抗体。西米普利单抗是分子质量大约为146kDa的IgG4免疫球蛋白。西米普利单抗通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞悬浮液中产生。西米普利单抗由FDA批准用于治疗并非用于治愈性手术或治愈性放射的候选者的转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC。西米普利单抗作为
Figure BDA0003459383720000181
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另外的抗PD-1抗体包括，例如，匹地利珠单抗(Medivation)、BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)和AMP-224。
在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-1抗体是纳武单抗或是与纳武单抗结合相同表位的抗PD-1抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。
在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-1抗体是派姆单抗或是与派姆单抗结合相同表位的抗PD-1抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。
PD-L1是I型跨膜蛋白，其包含细胞外Ig-V样结构域、Ig-C样结构域、跨膜结构域和细胞内C末端结构域。PD-L1在广泛的癌症中高频率表达(包括肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性免疫细胞)并可有助于抑制微环境中的抗肿瘤免疫反应。在一些癌症中，PD-L1的表达与降低的存活和不利的预后相关。PD-L1在许多细胞类型(包括T细胞、B细胞、内皮、上皮和抗原呈递细胞)上表达，在肺、肝和心脏组织的细胞上表达以及在若干类型的肿瘤细胞上表达。也已显示PD-L1在细胞表面的表达通过IFN-y刺激而上调。至少有4种PD-1变体已从活化的人T细胞克隆，所述变体包括缺少(i)外显子2、(ii)外显子3、(iii)外显子2和3或(iv)外显子2至4的转录本。Nielsen等人,Cell.Immunol.235:109-16(2005)。人PD-L1的氨基酸序列在GenBank登录号NP 054862.1中表示。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是全长(完整)抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体由抗PD-L1结合片段组成，包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv和dAb片段、单链Fv片段和PD-L1结合结构域免疫球蛋白融合蛋白。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
阿特珠单抗是程序性细胞死亡配体1(PD-L1)封闭抗体。阿特珠单抗是计算分子质量为145kDa的Fc工程化的、人源化的、无糖基化的IgG1κ免疫球蛋白。阿特珠单抗由FDA批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌。阿特珠单抗作为
Figure BDA0003459383720000191
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在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗。
得瓦鲁单抗是程序性细胞死亡配体1(PD-L1)封闭抗体。得瓦鲁单抗是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞悬浮培养物中产生的人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体。得瓦鲁单抗由FDA批准用于治疗尿路上皮癌和非小细胞肺癌。得瓦鲁单抗作为
Figure BDA0003459383720000192
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在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。
阿维鲁单抗是程序性死亡配体-1(PD-L1)封闭抗体。阿维鲁单抗是分子量大约为147kDa的人IgG1λ单克隆抗体。阿维鲁单抗由FDA批准用于治疗转移性默克尔细胞癌和局部晚期或转移性尿路上皮癌。阿维鲁单抗作为
Figure BDA0003459383720000193
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另外的抗PD-L1抗体包括，例如，YW243.55.S70(美国专利号8,217,149)、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054(Eli Lilly and Co.)、BMS-936559(Bristol-MeyersSquibb)、MPDL3280A和MDX-1105。
在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-L1抗体是阿特珠单抗或是与阿特珠单抗结合相同表位的抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗或是与得瓦鲁单抗结合相同表位的抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗。
在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗或是与阿维鲁单抗结合相同表位的抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。
CTLA-4是CTLA-4基因在人中编码的I型跨膜蛋白。已发现CTLA-4由于其在免疫反应中的负面作用而与癌症生长和发展相关。CTLA-4在活化的CD4+和CD8+T细胞的细胞表面表达，并且是T细胞功能的重要负调控因子。CTLA-4已显示通过内在和外在机制负调控免疫活化(Grosso和Kunkel,Cancer Immunity(2013)13:5)。已显示对CTLA-4负调控的抑制促进了适应性免疫反应和T细胞活化的刺激。人CTLA-4的代表性氨基酸序列可在GenBank登录号：AAL07473.1找到，并且编码人CTLA-4的代表性mRNA核酸序列可在GenBank登录号：AF414120.1找到。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是全长(完整)抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体由抗CTLA-4结合片段组成，包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、Fv和单链片段、双抗体、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫键稳定的双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、scFv二聚体(二价双抗体)、多特异性抗体、骆驼化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体和二价结构域抗体。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
伊匹单抗是与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)结合的重组人单克隆抗体。伊匹单抗是分子质量大约为148kDa的IgG1κ免疫球蛋白。伊匹单抗是在哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞培养物中产生的。伊匹单抗由FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、黑色素瘤的辅助治疗和晚期肾细胞癌。伊匹单抗作为
Figure BDA0003459383720000201
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另外的抗CTLA-4抗体包括，例如，曲美单抗。
在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或是与伊匹单抗结合相同表位的抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
治疗癌症的方法
在一些实施方案中，本公开涉及一种通过向需要所述治疗的患者施用STING激动剂或其药学上可接受的盐和一种或多种检查点抑制剂的组合治疗患者癌症的方法。
在一些实施方案中，本公开涉及一种通过向需要所述治疗的患者施用STING激动剂和检查点抑制剂的组合治疗癌症的方法。
在一些实施方案中，本公开涉及STING激动剂与检查点抑制剂组合用于治疗患者癌症的用途。
在一些实施方案中，本公开涉及一种用于治疗患者癌症的包含STING激动剂的组合物，其中所述患者也用检查点抑制剂治疗。在一些方面，本公开涉及一种用于治疗患者癌症的包含STING激动剂的组合物，其中所述STING激动剂与所述检查点抑制剂组合。在一些实施方案中，STING激动剂可与检查点抑制剂同时或依序施用。
在一些实施方案中，本公开涉及治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的STING激动剂和检查点抑制剂的组合。
在一些实施方案中，本公开涉及一种通过向患者施用14号化合物或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂的组合来治疗癌症的方法。
在另一方面，本发明涉及14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂组合用于治疗癌症的用途。
在一些实施方案中，如本文所述的治疗癌症的方法可包括STING激动剂、检查点抑制剂和一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤、基于蒽环的化学治疗剂、泼尼松、甲泼尼龙、糖皮质激素、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、对乙酰氨基酚、抗组胺药和其组合。在另一实施方案中，检查点抑制剂与人透明质酸酶共施用。
在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗病症的方法，其中所述病症是癌症。
在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性实体瘤。在一些实施方案中，癌症是晚期实体瘤。实体瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌，包括浸润性膀胱癌；结直肠癌，包括高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌；甲状腺癌；胃癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括，例如，转移性肾细胞癌和晚期肾细胞癌；尿路上皮癌，包括局部晚期或转移性尿路上皮癌；高微卫星不稳定性癌；肝癌，包括，例如，肝细胞癌和肝内胆管癌；肺和支气管癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌，包括，例如，进行性上皮癌和原发性腹膜癌；宫颈癌；子宫癌，包括，例如，子宫体癌和子宫颈癌；子宫内膜癌；食道癌；头颈癌，包括，例如，头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌、口腔和咽癌；黑色素瘤，包括不可切除或转移性黑色素瘤，和黑色素瘤的辅助治疗；转移性默克尔细胞癌；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑癌，包括，例如，胶质瘤/胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞癌、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；骨癌；胃食管结合部癌和软组织肉瘤。
在一些实施方案中，癌症是血液癌症。血液系统恶性肿瘤的非限制性实例包括急性髓系白血病(AML)；慢性粒细胞白血病(CML)，包括加速CML和急变CML(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤(HL)，包括经典霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性；华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)、未成熟细胞过多的难治性贫血(RAEB)和转变型RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生综合征。在一些实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；或非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，癌症是黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、高微卫星不稳定性癌、肝细胞癌或默克尔细胞癌。
在一些实施方案中，黑色素瘤是转移性黑色素瘤、不可切除黑色素瘤或皮肤黑色素瘤。
在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
在一些实施方案中，非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，肾癌是肾细胞癌。
在一些实施方案中，淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，尿路上皮癌是尿路上皮癌。
在一些实施方案中，前列腺癌是激素难治性前列腺癌。
在一些实施方案中，胃癌是胃食管结合部腺癌。
在一些实施方案中，癌症是高微卫星不稳定性癌。
在一些实施方案中，癌症是复发的。在一些实施方案中，复发的癌症是在检测不到癌症的时间段后再次发作的癌症。
在一些实施方案中，癌症是难治性的。在一些实施方案中，难治性癌症对癌症治疗无反应；它也称为抗性癌症。在一些实施方案中，癌症对利妥昔单抗具有抗性。在一些实施方案中，癌症对利妥昔单抗治疗无反应。在一些实施方案中，癌症是利妥昔单抗抗性复发癌症。在一些实施方案中，患者已对含有利妥昔单抗的方案变得难治。在一些实施方案中，肿瘤是不可切除的。在一些实施方案中，不可切除的肿瘤不能通过手术去除。在一些实施方案中，癌症先前未接受治疗。在一些实施方案中，癌症是局部晚期的。在一些实施方案中，“局部晚期”是指稍微广泛但仍局限于一个区域的癌症。在一些情况下，“局部晚期”可指尚未扩散但已侵入附近器官或组织使得仅用手术难以去除的小肿瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，转移性癌症是已从其开始的身体部分(主要部位)扩散到身体的其他部分的癌症。
在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗病症的方法，其中病症是自身免疫疾病。
在一些实施方案中，病症是STING介导的病症。
在一些实施方案中，病症是PD-1阳性癌症。PD-1阳性癌症包括PD-1在癌细胞上表达的癌症。
在一些实施方案中，病症是PD-L1阳性癌症。PD-L1阳性癌症包括PD-L1在癌细胞上表达的癌症。
在一些实施方案中，病症是CTLA-4阳性癌症。CTLA-4阳性癌症包括CTLA-4在癌细胞上表达的癌症。
药物
在一些实施方案中，本公开涉及一种用于治疗需要此类治疗的患者的癌症的药物。所述药物包含STING激动剂和检查点抑制剂，并且呈单一剂型或呈单独剂型。
在一些实施方案中，如本文所述的药物可包括STING激动剂、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂的组合。
在一些实施方案中，本公开涉及STING激动剂在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述STING激动剂与检查点抑制剂一起施用并且其中所述药物呈单一剂型或呈单独剂型。在一些实施方案中，所述STING激动剂与检查点抑制剂和一种或多种另外的治疗剂一起施用。
在一些实施方案中，本公开涉及STING激动剂用于制造治疗癌症患者的药物的用途，其中患者也用检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂治疗。在一些实施方案中，STING激动剂可与检查点抑制剂同时或依序施用。在一些方面，本公开涉及STING激动剂用于制造治疗癌症患者的药物的用途，其中所述STING激动剂与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外地治疗剂组合。在一些实施方案中，STING激动剂与检查点抑制剂处于同一组合物中。在一些实施方案中，STING激动剂与检查点抑制剂处于单独组合物中。在一些实施方案中，所述STING激动剂与一种或多种另外的治疗剂处于同一组合物中。在一些实施方案中，所述STING激动剂与所述检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂处于同一组合物中。在一些实施方案中，所述STING激动剂与一种或多种另外的治疗剂处于单独组合物中。在一些实施方案中，所述STING激动剂与所述检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂处于单独组合物中。
在另一方面，本公开涉及14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂组合用于制造治疗癌症的药物的用途。在一些实施方案中，本公开涉及14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂以及任选地一种或多种另外的治疗剂组合用于制造治疗癌症的药物的用途。
在另一方面，本公开涉及14号化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗癌症的药物的用途，其中14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂一起施用。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤、基于蒽环的化学治疗剂、泼尼松、甲泼尼龙、糖皮质激素、替伊莫单抗、对乙酰氨基酚、抗组胺药和其组合。在另一实施方案中，检查点抑制剂与人透明质酸酶共施用。
组合的施用
14号化合物或其药学上可接受的盐可与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂组合以单一剂型或单独剂型施用。在一些实施方案中，当作为单独剂型施用时，检查点抑制剂可在14号化合物或其药学上可接受的盐施用之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，当作为单独剂型施用时，一个或多个剂量的14号化合物或其药学上可接受的盐可在检查点抑制剂之前施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂在14号化合物或其药学上可接受的盐施用之前施用。如本领域的技术人员所理解，如本文所用，14号化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂的"组合"施用不仅指所述剂的同时或依序施用，而且指在单一治疗周期中施用所述剂。当14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂组合施用时，施用治疗有效量的所述组合。
STING激动剂可通过本领域技术人员已知的任何方法来施用。例如，在一些实施方案中，STING激动剂可以STING激动剂与药学上可接受的载体(诸如本文所述的那些)的药物组合物形式施用。在一些实施方案中，药物组合物适用于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物是适用于口服施用的片剂或胶囊。在一些实施方案中，药物组合物是适用于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中，药物组合物适用于胃肠外施用。在一些实施方案中，药物组合物适用于静脉内施用。在一些实施方案中，药物组合物适用于静脉内输注。在一些实施方案中，药物组合物适用于注射。在一些实施方案中，药物组合物适用于静脉内注射。在一些实施方案中，药物组合物适用于皮下注射。在一些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。
检查点抑制剂可以通过本领域技术人员已知的任何方法施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂静脉内施用(i.v.)。在一些实施方案中，检查点抑制剂皮下施用(s.c.)。在一些实施方案中，检查点抑制剂口服施用。例如，检查点抑制剂可以第二组合物的形式施用，在一些实施方案中，以检查点抑制剂和药学上可接受的载体(诸如本文所述的那些)的药物组合物形式施用。在一些方面，药物组合物适用于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物是适用于口服施用的片剂或胶囊。在一些实施方案中，药物组合物是适用于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。
在一些实施方案中，检查点抑制剂可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入型药盒施用。如本文所用，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，检查点抑制剂口服、静脉内或皮下施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂口服施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂静脉内施用。在一些实施方案中，所述静脉内施用可以是静脉内输注或静脉内注射。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过皮下注射施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内输注施用并且随后通过皮下注射施用。在另一实施方案中，检查点抑制剂与人透明质酸酶皮下共施用。这些施用方法可设计为短效、速释或长效的。此外，检查点抑制剂可以局部而非全身方式施用，诸如(例如通过注射)在肿瘤位点施用。
在一些实施方案中，检查点抑制剂还可通过鼻气雾剂或吸入施用。所述检查点抑制剂可根据本领域众所周知的技术制备并可利用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂来制备为盐水中的溶液。
本公开的方法的量或合适的剂量取决于许多因素，包括待治疗的病况的严重程度的性质、特定抑制剂、施用途径和年龄、体重、总体健康状态和个体患者的反应。在一些实施方案中，所述合适的剂量水平是实现治疗反应的剂量水平，所述治疗反应通过肿瘤消退或疾病进展、无进展生存期或总生存期的其他标准量度来测量。在一些实施方案中，合适的剂量水平是实现此治疗反应并最小化与治疗剂施用有关的任何副作用的剂量水平。合适的剂量水平可以是延长治疗反应和/或延长寿命的剂量水平。
应当理解，STING激动剂、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外治疗剂的合适的剂量可在白天或晚上的任何时间服用。在一些实施方案中，在早晨服用合适剂量的每一剂。在一些实施方案中，在晚上服用合适剂量的每一剂。在一些实施方案中，在早晨和晚上服用合适剂量的每一剂。应当理解，合适剂量的每一剂可与或可不与食物一起服用。在一些实施方案中，随餐服用合适剂量的剂。在一些实施方案中，空腹服用合适剂量的剂。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按每日时间表施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每隔一天施用一次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每三天施用一次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每三天施用一次，共三次剂量。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按一周两次时间表施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按一周三次时间表施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按每周时间表施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按两周一次时间表施用。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每天施用三次。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在7天周期内的隔天施用至少3次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在7天周期的第1天和第4天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在7天周期中的连续天施用，之后间断。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐连续施用2天，之后间断连续5天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐连续施用3天，之后间断连续4天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐连续施用4天，之后间断连续3天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐连续施用5天，之后间断连续2天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，在一个或多个7天治疗周期之间将存在休息期。在一些实施方案中，在一个或多个7天治疗周期之间将存在7天休息期。
本说明考虑施用STING激动剂达一个或多个治疗周期，例如，1、2、3、4、5、6或更多个治疗周期。在一些实施方案中，治疗周期为约7天至约56天或更多天。在一些实施方案中，治疗周期为7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天或56天。在一些实施方案中，治疗周期为21天或28天。在一些实施方案中，在一个或多个治疗周期之间将存在休息期。例如，在一些实施方案中，在治疗周期结束时将存在休息期。在一些实施方案中，在第二治疗周期和第三治疗周期之间、而非在第一治疗周期和第二治疗周期之间将存在休息期。在另一实施方案中，可能在第一治疗周期和第二治疗周期之间、而非在第二治疗周期和第三治疗周期之间存在休息期。给药时间表包括，例如，在治疗时间表期间，例如，在21天周期的第1天施用STING激动剂一次；在治疗周期期间，例如，在21天周期的第1天和第15天或在28的周期中的第1天和第15天施用两次；在治疗周期期间，例如，在21天周期的第1、8和15天或在28天周期的第1、8和15天施用三次；以及在治疗周期期间，例如，在21天周期的第1、4、8和11天或在28天周期的第1、4、8和11天施用四次。本发明涵盖其他剂量时间表。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用至少四次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第4天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第8天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第11天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1、4、8和11天施用。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用至少两次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第8天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天和第8天施用。
在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐施用1年或更少的持续时间。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐施用1年或更多的持续时间。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约50mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约10mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约3mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2mg至约5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约10mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约15mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约20mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约15mg至约25mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约20mg至约30mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约25mg至约35mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约30mg至约40mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约35mg至约45mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约40mg至约50mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约55mg至约65mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约90mg至约150mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约140mg至约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约190mg至约250mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约240mg至约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约290mg至约350mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约340mg至约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约390mg至约450mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约440mg至约500mg。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约3mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约4mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约6mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约8mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约12mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约16mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约20mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约30mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约40mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约60mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约70mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约80mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约90mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约150mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约250mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约350mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约450mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约500mg。所有给药量是指施用的14号化合物的量，且不包括任何药学上可接受的盐的重量量。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约3.5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.2mg至约3.5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.2mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.4mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.8mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1.2mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1.8mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2.25mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2.8mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约3.5mg。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.01mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.01mg/kg至约50mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.01mg/kg至约20mg/kg。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.01mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.05mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约6mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约8mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约16mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约18mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约30mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约40mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约60mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约70mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约80mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约90mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约100mg/kg。
在一些实施方案中，检查点抑制剂按每日时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂每隔一天施用一次。在一些实施方案中，检查点抑制剂每三天施用一次。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每周两次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每周三次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每周时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每两周一次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每三周一次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每四周一次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每八周一次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每十二周一次时间表施用。
在一些实施方案中，检查点抑制剂在7天周期内的隔天施用至少3次。在一些实施方案中，检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂在7天周期的第1天和第4天施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂在7天周期中的连续天施用，之后间断。在一些实施方案中，检查点抑制剂连续施用2天，之后间断连续5天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，检查点抑制剂连续施用3天，之后间断连续4天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，检查点抑制剂连续施用4天，之后间断连续3天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，检查点抑制剂连续施用5天，之后间断连续2天，持续至少一个7天周期。
在一些实施方案中，检查点抑制剂在21天治疗周期的第1天施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂在21天治疗周期的第2天施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂在第一个21天治疗周期的第2天和每个随后的21天治疗周期的第1天施用。
本说明考虑施用检查点抑制剂达一个或多个治疗周期，例如，1、2、3、4、5、6或更多个治疗周期。在一些实施方案中，治疗周期为约7天至约84天或更多天。在一些实施方案中，治疗周期为7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天或84天。在一些实施方案中，治疗周期为21天或28天。在一些实施方案中，在一个或多个治疗周期之间将存在休息期。例如，在一些实施方案中，在治疗周期结束时将存在休息期。在一些实施方案中，在第二治疗周期和第三治疗周期之间、而非在第一治疗周期和第二治疗周期之间将存在休息期。在另一实施方案中，可能在第一治疗周期和第二治疗周期之间、而非在第二治疗周期和第三治疗周期之间存在休息期。给药时间表包括，例如，在治疗时间表期间，例如，在21天周期的第1天施用检查点抑制剂一次；在治疗周期期间，例如，在21天周期的第1天和第15天或在28的周期中的第1天和第15天施用两次；在治疗周期期间，例如，在21天周期的第1、8和15天或在28天周期的第1、8和15天施用三次；以及在治疗周期期间，例如，在21天周期的第1、4、8和11天或在28天周期的第1、4、8和11天施用四次。本发明涵盖其他剂量时间表。
在一些实施方案中，检查点抑制剂通过皮下注射施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内输注施用，之后通过一次或多次随后皮下注射施用。在一些实施方案中，所述静脉内输注和一次或多次随后皮下注射根据本文公开的给药时间表和方法施用。
在一些实施方案中，14号化合物和检查点抑制剂均在21天治疗周期的第1天施用。在一些实施方案中，首先在21天治疗周期的第1天施用14号化合物，之后施用检查点抑制剂。在一些实施方案中，14号化合物在21天治疗周期的第1天施用，并且检查点抑制剂在21天治疗周期的第1天施用14号化合物后1小时施用。
在一些实施方案中，14号化合物以60±10分钟静脉内输注施用。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约900mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约700mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约10mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约50mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约100mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约150mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约220mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约240mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约260mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约280mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约300mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约320mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约340mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约360mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约380mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约400mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约480mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约460mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约440mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约420mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约380mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约360mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约340mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约320mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约300mg。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约120mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约140mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约160mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约180mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约220mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约240mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约260mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约280mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约320mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约340mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约360mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约380mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约420mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约440mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约460mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约480mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约700mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约900mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1000mg。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg至约7.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg/kg至约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg/kg至约3mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约2.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约3.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约4.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约7.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约10mg/kg。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是西米普利单抗或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗的施用依据卫生当局批准的其处方信息，诸如由FDA或EMA发布的那些，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的派姆单抗的量为约200mg。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天以200mg的量施用。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗或其药学上可接受的盐，并且派姆单抗与14号化合物组合施用。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天施用，并且14号化合物在21天周期的第1、8和15天施用。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天以200mg的量施用，并且14号化合物在21天周期的第1、8和15天以0.1mg的量施用。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天以200mg的量施用，并且14号化合物在21天周期的第1、8和15天以0.2mg的量施用。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天以200mg的量施用，并且14号化合物在21天周期的第1、8和15天以0.2mg或更高的量施用。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天以200mg的量施用，并且14号化合物在21天周期的第1、8和15天以0.1mg至3.5mg的量施用。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天以200mg的量施用，并且14号化合物在21天周期的第1、8和15天以0.1mg至1.2mg的量施用。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天以200mg的量施用，并且14号化合物在21天周期的第1、8和15天以0.2mg至3.5mg的量施用。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天以200mg的量施用，并且14号化合物在21天周期的第1、8和15天以0.2mg至1.2mg的量施用。在一些实施方案中，派姆单抗在21天周期的第1天以200mg的量施用，并且14号化合物在21天周期的第1、8和15天以0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.6mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg或3.5mg的量施用。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约100mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约200mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约400mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约600mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约800mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1500mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg至约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1100mg至约1300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1100mg至约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg至约1300mg。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约700mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约900mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1700mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1900mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约2500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约3000mg。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg至约15mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约6mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约7mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约8mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约9mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约15mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约13mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约11mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约6mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约7mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约8mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约9mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约11mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约13mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约15mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约16mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约17mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约18mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约19mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约20mg/kg。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，阿特珠单抗、得瓦鲁单抗和阿维鲁单抗的施用依据卫生当局批准的其处方信息，诸如由FDA或EMA发布的那些，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约0.5mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约10mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约50mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约100mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约10mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约2000mg。
在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约0.5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约18mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约16mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约6mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约7mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约8mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约9mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约11mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约13mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约15mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约16mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约17mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约18mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约19mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约20mg/kg。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，伊匹单抗的施用依据卫生当局批准的其处方信息，诸如由FDA或EMA发布的那些，其全部内容通过引用并入本文。
药物组合物
用于本文所述的方法和试剂盒中的STING激动剂和检查点抑制剂可配制为适合施用的药物组合物。所述药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。如本文所用，药学上可接受的赋形剂包括但不限于任何和所有溶剂、分散介质或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、稀释剂、造粒和/或分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂或油、着色、甜味或调味剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物或抗真菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、螯合剂、低温保护剂和/或增积剂，只要适合所需特定剂型即可。用于配制药物组合物的多种赋形剂和用于制备所述组合物的技术是本领域技术人员已知的(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams和Wilkins,Baltimore,MD),2006；以引用的方式整体并入本文)
本文所述的任何治疗剂可以是药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，此类盐衍生自无机或有机酸或碱。对于合适的盐的综述,参见，例如,Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,A.Gennaro(编),Lippincott Williams和Wilkins(2000)。
合适的酸加成盐的实例包括：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(lucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
合适的碱加成盐的实例包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；与有机碱的盐，诸如二环己胺盐；N-甲基-D-葡糖胺盐；和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
例如，Berge列出了下列FDA批准的市售盐：阴离子乙酸盐、苯磺酸盐(besylate，benzenesulfonate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙(乙二胺四乙酸盐)、樟脑磺酸盐(camsylate，camphorsulfonate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、乙二磺酸盐(1,2-乙烷磺酸盐)、依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙磺酸盐(esylate，ethanesulfonate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate，glucoheptonate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)(乙醇酰氨基苯砷酸盐(glycollamidophenylarsonate))、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)(N,N'-二(脱氢枞基)乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)(2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate，methanesulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、硝酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)(8-氯茶碱盐(8-chlorotheophyllinate))和三乙基碘(triethiodide)；有机阳离子苄星(N,N'-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因；以及金属阳离子铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
Berge另外列出了下列非FDA批准的市售(美国以外)盐：阴离子己二酸、海藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、槟榔碱、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、丁基溴化物、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢溴化物、二琥珀酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、亚甲基双(水杨酸盐)、萘二磺酸盐(1,5-萘二磺酸盐)、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐；有机阳离子苯乙苄胺(benethamine)(N-苄基苯乙胺)、克立咪唑(clemizole)(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、哌嗪和缓血酸胺(tromethamine)(三(羟甲基)氨基甲烷)；以及金属阳离子钡和铋。
所述药物组合物可包含药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”是指与接受受试者(人)相容且适于将活性剂递送至靶位点而不终止剂的活性的物质。与载体相关的毒性或不良作用(如果有的话)优选地与活性剂的预期用途的合理风险/益处比相称。
可以在这些组合物中使用的药学上可接受的载体包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐或碳酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
用于本公开的方法的药物组合物可通过本领域技术人员众所周知的方法，诸如常规的造粒、混合、溶解、包封或乳化过程等等来制造。可以各种形式产生组合物，包括颗粒、沉淀或微粒；粉末，包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末；片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。制剂可包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、增溶剂、生物利用度调节剂和这些的组合。将这些药物组合物配制用于对人的药物施用。此类组合物可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入型药盒施用。如本文所用，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，组合物口服、静脉内或皮下施用。在一些实施方案中，组合物口服施用。在一些实施方案中，组合物静脉内施用。在一些实施方案中，所述静脉内施用可以是静脉内输注或静脉内注射。在一些实施方案中，组合物通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，组合物通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，组合物通过皮下注射施用。在一些实施方案中，组合物通过静脉内输注施用并且随后通过皮下注射施用。在另一实施方案中，检查点抑制剂与人透明质酸酶皮下共施用。这些制剂可设计为短效、速释或长效的。此外，所述组合物可以局部而非全身方式施用，诸如(例如通过注射)在肿瘤位点施用。
可以使用液体，诸如油、水、醇和这些的组合以液体悬浮液或溶液制备药物制剂。可包含诸如环糊精的增溶剂。可添加药学上合适的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂用于口服或胃肠外施用。悬浮液可包含油，诸如花生油、芝蔴油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂也可包含脂肪酸的酯，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液制剂可包含醇，诸如乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇；醚，诸如聚乙二醇；石油烃，诸如矿物油和凡士林；以及水。
这些药物组合物的无菌可注射形式可以是水性的或油性的悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，常规地使用无菌非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物适用于注射剂的制备，如同天然的药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于其聚氧乙烯化的形式一样。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他通常使用的表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇烷基酯，诸如Tween或Span，和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。可将化合物配制用于通过注射，诸如通过弹丸式注射或连续输注进行胃肠外施用。用于注射的单位剂型可在安瓿或多剂量容器中。
这些药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。对于以胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。对于口服使用的片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。可出于多种目的使用包衣，例如，以掩蔽味道、以影响溶解或吸收的部位或延长药物作用。可将包衣施加于片剂或在胶囊中使用的颗粒状粒子。
另选地，这些药物组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过将剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
这些药物组合物还可局部施用，尤其是当治疗靶标包括局部施用容易达到的区域或器官，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病时。对于这些区域或器官的每一者，容易制备合适的局部制剂。
下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂实现。还可使用局部透皮贴剂。对于局部施用而言，可将药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于本公开化合物的局部施用的载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另选地，可将药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科使用而言，可将药物组合物在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成微粉化悬浮液，或者优选地，在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成溶液，其中使用或不使用诸如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)的防腐剂。可选地，对于眼科使用而言，可将药物组合物配制成诸如凡士林的软膏剂。
药物组合物还可通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物可根据药物配制领域中众所周知的技术制备并可利用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂来制备为盐水中的溶液。
在一个实施方案中，14号化合物被配制为用于静脉内输注的溶液。在一些实施方案中，14号化合物被配制成含有3mg/3mL 14号化合物作为游离碱的溶液。在一个实施方案中，14号化合物的溶液可在输注前稀释。
试剂盒
在一些实施方案中，本文所述的STING激动剂或检查点抑制剂可制造成包含在试剂盒中。“试剂盒”是包含至少一种试剂或化学治疗剂的任何制品(例如，包装或容器)。用于本文方法中的试剂盒可包含STING激动剂，诸如14号化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，试剂盒还可包含检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，试剂盒可包含14号化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，试剂盒可包含一种或多种STING激动剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，试剂盒可包含一种或多种检查点抑制剂。
在一些实施方案中，本公开涉及一种试剂盒，其包含用于治疗需要此类治疗的患者的癌症的药物。试剂盒包含含有STING激动剂的药物和施用所述STING激动剂和检查点抑制剂的说明书；或者试剂盒包含含有检查点抑制剂的药物和施用所述检查点抑制剂和STING激动剂的说明书。试剂盒可包含含有STING激动剂和检查点抑制剂的药物和施用所述STING激动剂和所述检查点抑制剂的说明书，其中所述药物呈单一剂型或呈单独剂型。在一些实施方案中，试剂盒任选地包含一种或多种另外的治疗剂。
在一些实施方案中，包含STING激动剂和检查点抑制剂的试剂盒还可包含另一组分或试剂。在一些实施方案中，试剂盒中的试剂可以是用于制备供施用的所述STING激动剂的稀释剂。在一些实施方案中，试剂盒中的试剂可以是用于制备供施用的所述检查点抑制剂的稀释剂。在一些实施方案中，试剂盒中的组分可以是用于混合所述STING激动剂和所述检查点抑制剂的组合的容器。
在另一方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的试剂盒，其包含含有至少一剂14号化合物或其药学上可接受的盐的至少一种药物，和含有至少一剂检查点抑制剂的至少一种药物，所述用于治疗癌症的试剂盒还包含用于施用所述药物以治疗有其公认需要的患者的给药说明书。
为了更充分地理解本公开，列出以下实施例。这些实施例仅是说明性的且不旨在以任何方式限制本公开的范围。
实施例
缩写
H 小时
Min 分钟
HPLC 高压液相色谱法
UPLC 超高压液相色谱法
NMR 核磁共振
THF 四氢呋喃
WFI 注射用水
TGI 肿瘤生长抑制
Mg 毫克
mm3 立方毫米
HPbCD 2-羟丙基-β-环糊精
CMC 羧甲基纤维素
PO 口服
SC 皮下
SD 起始日
SA 单一剂
Q3W 每3周一次
BLRM 贝叶斯逻辑回归模型
MTD 最大耐受剂量
PAD 药理活性剂量
IV 静脉内
DLT 剂量限制性毒性
PK 药代动力学
TEAE 治疗期间出现的不良事件
DL 剂量水平
RP2D 建议的2期剂量
MABEL 最低预期生物效应水平
实施例1：体内肿瘤功效
一般分析方法
除非另外指出，否则使用Varian 300MHz获得1H NMR光谱。除非另外指出，否则在Agilent 1100 Series上获得HPLC，并且由Water Acuity Systems获得UPLC。
如以下实施例中所用的14号化合物可根据PCT公布号WO 2018/100558的实施例14中叙述的程序合成。
小鼠肿瘤模型中抗肿瘤功效的一般实验条件
小鼠同源肿瘤模型
如以下指定，研究1-5中的每项研究中均利用下列同源模型。
A20研究1：A20是小鼠B细胞淋巴瘤细胞系。通过在大约9周大的雌性BALB/c小鼠(中国北京维通利华实验动物技术有限公司)的侧腹皮下接种0.4x106个A20细胞(细胞悬浮液)产生A20小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约55mm3时，将动物随机分为一个媒介物对照组和三个治疗组(n＝10/组)。然后在31天时段内对小鼠给予PBS或14号化合物或抗小鼠PD-1抗体或14号化合物加抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到人道终点，就对其实施人道安乐死。
L5178-R研究2：L5178-R是小鼠淋巴瘤细胞系。通过在大约12周大的雌性DBA/2小鼠(中国北京维通利华实验动物技术有限公司)的侧腹皮下接种0.2x106个L5178-R细胞(细胞悬浮液)产生L5178-R小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约65mm3时，将动物随机分为一个媒介物对照组和四个治疗组(n＝10/组)。然后在10天时段内对小鼠给予PBS或14号化合物或抗小鼠PD-1抗体或14号化合物加10mg/kg抗小鼠PD-1抗体(Q3D x 3和QW x 3)。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到人道终点，就对其实施人道安乐死。
WEHI-3研究3：WEHI-3是小鼠粒单核细胞白血病细胞系。通过在大约11周大的雌性BALB/c小鼠(中国北京维通利华实验动物技术有限公司)的侧腹皮下接种0.1x106个WEHI-3细胞(细胞悬浮液)产生WEHI-3小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约60mm3时，将动物随机分为一个媒介物对照组和四个治疗组(n＝10/组)。然后在21天时段内对小鼠给予PBS或14号化合物或抗小鼠PD-1抗体或14号化合物加抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到人道终点，就对其实施人道安乐死。
RM-1研究4：RM-1是小鼠前列腺癌细胞系。通过在10周大的雌性C57BL/6小鼠(中国北京维通利华实验动物技术有限公司)的侧腹皮下接种0.8x106个RM-1细胞(细胞悬浮液)产生RM-1小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约60mm3时，将动物随机分为一个媒介物对照组和四个治疗组(n＝10/组)。然后在19天时段内对小鼠给予PBS或14号化合物或抗小鼠PD-1抗体或14号化合物加抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到人道终点，就对其实施人道安乐死。
L1210研究5：L1210是小鼠白血病细胞系。通过在大约11周大的雌性DBA/2小鼠(中国北京维通利华实验动物技术有限公司)的侧腹皮下接种0.02x106个L1210细胞(细胞悬浮液)产生L1210小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约50mm3时，将动物随机分为一个媒介物对照组和四个治疗组(n＝10/组)。然后在15天时段内对小鼠给予PBS或14号化合物或抗小鼠PD-1抗体或14号化合物加抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到人道终点，就对其实施人道安乐死。
受试剂
如以下指定，研究1-5中的每项研究中均利用下列受试剂。
A20研究1：在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中配制14号化合物的0.025mg/mL储备溶液，并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用，使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为0.25mg/kg。14号化合物的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(BioX Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用，使用5mL/kg的给药体积，产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。14号化合物在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天(第0、3和6天)，并且抗mPD-1在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天并按照QW时间表施用3周直到第27天(第0、3、6、13、20和27天)。
L5178-R研究2：在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中配制14号化合物的0.025mg/mL储备溶液，并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用，使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为0.25mg/kg。14号化合物的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用，使用5mL/kg的给药体积，产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。14号化合物在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天(第0、3和6天)，并且抗mPD-1在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天(第0、3和6天)。
WEHI-3研究3：在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中配制14号化合物的0.025mg/mL储备溶液，并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用，使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为0.25mg/kg。14号化合物的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用，使用5mL/kg的给药体积，产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。14号化合物在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天(第0、3和6天)，并且抗mPD-1在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天并按照QW时间表施用1周直到第13天(第0、3、6和13天)。
RM-1研究4：在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中配制14号化合物的0.025mg/mL储备溶液，并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用，使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为0.25mg/kg。14号化合物的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用，使用5mL/kg的给药体积，产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。14号化合物在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天(第0、3和6天)，并且抗mPD-1在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天并按照QW时间表施用1周直到第13天(第0、3、6和13天)。
L1210研究5：在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中配制14号化合物的0.025mg/mL储备溶液，并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用，使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为0.25mg/kg。14号化合物的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用，使用5mL/kg的给药体积，产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。14号化合物在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天(第0、3和6天)，并且抗mPD-1在单一剂治疗组和组合治疗组中按照Q3D时间表施用3个循环直到第6天并按照QW时间表施用1周直到第13天(第0、3、6和13天)。
肿瘤测量：
使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积：V＝W2 x L/2，其中V＝肿瘤体积，W＝宽度且L＝长度。当对于研究1的平均肿瘤体积达到大约55mm3、对于研究2为大约65mm3、对于研究3为大约60mm3、对于研究4为大约60mm3、对于研究5为大约50mm3时。在研究1-5中将小鼠随机分成4组(n＝10/组)，并按各种剂量和时间表给予媒介物(PBS)、14号化合物、抗mPD-1或14号化合物加抗mPD-1的组合。在研究持续时间内每周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积达到大于10％动物体重或当单个肿瘤体积的大小超过人道终点(肿瘤长度超过2cm)时，对小鼠实施安乐死。
比较小鼠同源肿瘤模型中不同治疗的统计学分析
研究1-5中利用了下列统计学分析方法。
在对数转换之前，所有肿瘤体积的值都增加了5。转换后，使用线性插值来估计自随机化以来每只小鼠的肿瘤体积达到1000mm3的时间(以天为单位)。我们将小鼠肿瘤达到1000mm3的事件视为“肿瘤进展”事件，并将上述估计时间称为进展时间(TTP)。如果小鼠的肿瘤在研究结束时未达到1000mm3，则记录小鼠进行研究的最后一天并进行右删失。对于每对感兴趣的治疗，使用假设TTP的威布尔(Weibull)分布的参数生存模型来估计两个治疗组之间的风险比(HR)。HR反映了两个治疗组的小鼠在整个研究中的任何时间点经历进展事件的危险比率。治疗A与治疗B之间的HR小于1表明治疗A的功效优于治疗B。还计算了标准误差(SE)和95％置信区间(CI)来描述估计HR的不确定性。最后，使用两种类型的测试来计算P值，以评估以下两种处理之间差异的统计显著性：1)来自威布尔生存模型的Wald测试P值；2)非参数对数秩测试。
结果
A20研究1：与14号化合物组或仅抗小鼠PD-1抗体组相比，14号化合物与抗小鼠PD-1抗体的组合组在A20研究的31天治疗阶段产生了组合益处。仅抗小鼠PD-1抗体组实现了在整个31天内保持的一个完全反应，并且14号化合物组也实现了一个完全反应。相比之下，14号化合物与抗小鼠PD-1抗体的组合组观察到四个完全反应。威布尔回归危险比相对于两个对照组均显著，尽管当通过对数秩测试进行评估时，14号化合物与抗小鼠PD-1抗体对比单独的14号化合物并不十分显著(p＝0.067)。
来自研究1的治疗组在表1a中示出。治疗期的组合效果也在表1a中示出。图1a显示了治疗期间的无进展生存Kaplan-Meier曲线。图1b显示了治疗期间的肿瘤生长曲线。
L5178-R研究2：与仅抗小鼠PD-1抗体组，但不与14号化合物组相比，14号化合物与抗小鼠PD-1抗体的组合组在L5178-R研究的6天治疗阶段产生了组合益处。在此研究中没有看到完全反应。相对于抗小鼠PD-1抗体对照组，威布尔回归危险比显著。
来自研究2的治疗组在表1a中示出。治疗期的组合效果也在表1a中示出。图2a显示了治疗期间的无进展生存Kaplan-Meier曲线。图2b显示了治疗期间的肿瘤生长曲线。
WEHI-3研究3：与仅抗小鼠PD-1抗体组，但不与14号化合物组相比，14号化合物与抗小鼠PD-1抗体的组合组在WEHI-3研究的14天治疗阶段产生了组合益处。在此研究中没有看到完全反应。相对于抗小鼠PD-1抗体对照组，威布尔回归危险比显著。
来自研究3的治疗组在表1a中示出。治疗期的组合效果也在表1a中示出。图3a显示了治疗期间的无进展生存Kaplan-Meier曲线。图3b显示了治疗期间的肿瘤生长曲线。
RM-1研究4：与仅抗小鼠PD-1抗体组，但不与14号化合物组相比，14号化合物与抗小鼠PD-1抗体的组合组在RM-1研究的14天治疗阶段产生了组合益处。在此研究中没有看到完全反应。相对于抗小鼠PD-1抗体对照组，威布尔回归危险比显著。
来自研究4的治疗组在表1a中示出。治疗期的组合效果也在表1a中示出。图4a显示了治疗期间的无进展生存Kaplan-Meier曲线。图4b显示了治疗期间的肿瘤生长曲线。
L1210研究5：与14号化合物组或仅抗小鼠PD-1抗体组相比，14号化合物与抗小鼠PD-1抗体的组合组在L1210研究的11天治疗阶段产生了组合益处。在此研究中没有看到完全反应。相对于两个对照组，威布尔回归危险比显著。
来自研究5的治疗组在表1a中示出。治疗期的组合效果也在表1a中示出。图5a显示了治疗期间的无进展生存Kaplan-Meier曲线。图5b显示了治疗期间的肿瘤生长曲线。
表1a
Figure BDA0003459383720000621
Figure BDA0003459383720000631
Figure BDA0003459383720000641
*基于对数秩测试的统计学显著的风险比。
另外的小鼠同源研究
与A20、L5178-R、WEHI-3、RM-1和L1210同源模型不同，在研究1-5中类似的实验条件和程序下在小鼠乳腺癌4T1、小鼠黑色素瘤B16F10、小鼠白血病C1498、小鼠结肠腺癌Colon26、小鼠结肠腺癌CT26、小鼠淋巴瘤E.G7-OVA、小鼠淋巴瘤EL4、小鼠乳腺癌EMT6、小鼠肝癌H22、小鼠浆细胞瘤J558、小鼠乳腺癌JC、小鼠肺癌KLN205、小鼠Lewis肺癌LLC1、小鼠Lewis肺癌LLC-1luc、小鼠结肠癌MC38、小鼠淋巴瘤P388D1、小鼠胰管腺癌PANC02和小鼠肾癌RENCA模型中未观察到14号化合物加抗小鼠PD-1抗体的组合益处。
实施例2：评价14号化合物与抗PD-1抗体联合治疗转移性实体瘤患者的临床研究
将进行一项1期、开放标签、平行分配、剂量递增研究，以评估14号化合物作为单一剂(SA)以及与派姆单抗组合在转移性实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学。此信息将用于独立地评估药理活性剂量(PAD)最大耐受剂量(MTD)，以确定SA以及与派姆单抗组合的推荐二期剂量(RP2D)。根据研究者和申办者对安全性数据的讨论，可在确定PAD之后但在确定MTD之前停止剂量递增。
在此研究中将入组大约100位患者。一旦入组，患者将在每个21天给药周期的第1、4、8和11天，在14号化合物SA组以及与派姆单抗组合组中静脉内(IV)施用14号化合物。所有患者将至少在第9天的第1个周期住院接受治疗和监测。如果没有临床问题(即发热、低血压或其他临床安全问题)，则患者可在第8天输注后24小时出院。如果临床安全性、PK和药效学是支持性的，则可修改给药时间表，以评估在以21天为周期的第1天和第8天14号化合物的低强度施用，而无需修改方案。如果关于安全性、PK和药效学的集体数据支持，则也可考虑替代给药时间表。此外，如果研究者与患者一致认为继续强化时间表会对患者的健康产生负面影响，则具有临床益处的患者可在周期6后改为这种不太频繁的时间表。
单一剂14号化合物组
建议的初始可探索剂量范围为0.2mg至3.5mg(如果不能耐受0.2mg的起始剂量，则规定剂量水平[DL]-1为0.1mg)。使用组合的最低预期生物效应水平(MABEL)和非临床毒理学方法计算起始剂量。如果认为最后一个DL是安全且可耐受的，则可探索大于3.5mg的剂量。3.5mg的上限DL大约对应于略高于猴子的MTD的人等效剂量。对于给定DL的前3位患者，患者入组将与每位患者之间计划的4天等待时间错开。如果超过3位患者待按DL入组，或者如果指示递减，则如果没有临床上显著的安全性发现提示输液反应或细胞因子释放综合征，就可能不需要这个等待时间。在研究期间，可在与研究的研究者和申办者的讨论中重新考虑这个4天等待时间。
14号化合物与派姆单抗组合组
第二组将评估14号化合物与批准的派姆单抗剂量和时间表(200mg，每3周一次[Q3W])组合的安全性、耐受性、PK和药效学。只有当SA 14号化合物的至少2个DL经过评估并被认为是安全和耐受的时，才会启动第二组。如果SA组不需要降低DL-1的剂量，则此组中14号化合物的起始剂量为按照第1、4、8和11天给药时间表施用的0.2mg(14号化合物MABEL)，与每3周施用一次200mg派姆单抗组合。仅对于周期1，化合物14将在第1天施用，并且派姆单抗将在第2天施用，以更好地评估安全性。对于从周期2第1天开始的其余施用，这两种药物都将在第1天施用，从14号化合物开始，之后是派姆单抗，其中2种药物之间的间隔为1小时。如果临床安全性和/或PK/药效学数据支持，则可考虑不太频繁的14号化合物与派姆单抗组合施用，诸如21天周期的第1天和第8天施用。如果关于安全性、PK和药效学的集体数据支持，则也可考虑替代给药时间表。
研究设计由剂量递增部分以及之后的14号化合物SA和组合组的剂量扩展队列组成。14号化合物作为SA和与派姆单抗组合的剂量递增将遵循使用贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)的适应性设计。具有过量对照的BLRM将用于通知SA和组合组的剂量递增决定和MTD估计，但PK和药效学数据的组合将用于PAD估计。一旦确定14号化合物作为SA或与派姆单抗组合的PAD，就可分别在不确定SA或组合MTD的情况下启动14号化合物SA或组合扩展队列。对于SA和组合组，3位患者最初将以起始DL入组，之后以3+3+3剂量递增规则入组。从患者的第二个DL开始，对于SA和组合组，所有后续剂量建议将使用过量对照的BLRM，同时考虑其他非剂量限制毒性(DLT)安全性和可用PK数据。关于下一个DL的最终决定将由申办者和参与的研究者考虑BLRM输出和任何其他可用的临床或转化信息，并在DL的范围内来共同作出。
一旦确定14号化合物作为SA或与派姆单抗组合的MTD和/或PAD，就可启动用14号化合物SA或14号化合物与派姆单抗组合治疗的大约15位患者的扩展队列，以更好地评估所述剂量下的安全性和耐受性。一旦鉴定PAD，就可启动扩展队列，并且无需等待MTD的确定。如果MTD或PAD未从剂量递增阶段阐明，则申办方和研究者之间可商定扩展至多于1个剂量的能力。原则上，这些队列将入组与剂量递增阶段相同的患者群体；然而，如果得到文献/出版物、非临床/翻译工作或递增阶段抗肿瘤活性证据的支持，则可为这些扩展队列实施一些富集策略。没有对扩展队列进行正式的样本量计算。
毒性将根据国家癌症研究院的不良事件通用术语标准5.0版进行评估。DLT将被定义为详细描述的任何治疗期间出现的不良事件(TEAE)，但不限于，在周期1期间发生并且被研究者认为至少可能与14号化合物作为SA或与派姆单抗组合相关的事件。在确定可能等于或低于MTD的作为SA和与派姆单抗组合的14号化合物的PAD和RP2D时，将考虑在后续循环中出现的符合DLT定义的TEAE。
在初始指定剂量下对14号化合物治疗耐受良好(即，在没有DLT的情况下具有至少完全的周期1)以及根据研究者评估从研究治疗中获益的患者在与申办方讨论后，可允许在随后的治疗周期中增加14号化合物的剂量。只有当下一个DL队列中的所有患者在3个治疗周期后未经历DLT样毒性或因不良事件而中断，且已决定此DL不超过MTD时，才可考虑这一点。如果下一个DL队列中的任何患者在前3个治疗周期内有所进展，这将不会阻止患者内剂量从前一剂量递增。
在剂量递增期间，由于DLT以外的原因未接受周期1中时间表剂量的患者将被替换。
此研究将入组大约100名受试者。
主要终点
此1期试验的主要终点可包括TEAE的频率和严重程度；DLT患者数；发生1次或多于1次严重不良事件的患者数/百分比；以及发生1次或多次导致剂量调整和治疗中断的TEAE的患者数/百分比。
所述试验将按照优良临床试验规范(Good Clinical Practices)进行。
实施例3：评价14号化合物与抗PD-1抗体联合治疗转移性实体瘤患者的临床研究
将进行一项1期、开放标签、平行分配、剂量递增研究，以评估14号化合物作为单一剂(SA)以及与派姆单抗组合在转移性实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学。此信息将用于独立地评估药理活性剂量(PAD)最大耐受剂量(MTD)，以确定SA以及与派姆单抗组合的推荐二期剂量(RP2D)。根据研究者和申办者对安全性数据的讨论，可在确定PAD之后但在确定MTD之前停止剂量递增。
在此研究中将入组大约100位患者。一旦入组，患者将在每个21天给药周期的第1、8和15天，在14号化合物SA组以及与派姆单抗组合组中以静脉内(IV)输注施用14号化合物。所有患者将至少在第9天的第1个周期住院接受治疗和监测。如果没有临床问题(即发热、低血压或其他临床安全问题)，则患者可在第8天输注后24小时出院。如果临床安全性、PK和药效学是支持性的，则可修改给药时间表，以评估在以21天为周期的第1天和第8天14号化合物的低强度施用，而无需修改方案。如果关于安全性、PK和药效学的集体数据支持，则也可考虑替代给药时间表。此外，如果研究者与患者一致认为继续强化时间表会对患者的健康产生负面影响，则具有临床益处的患者可在周期6后改为这种不太频繁的时间表。
单一剂14号化合物组
建议的初始可探索剂量范围为0.2mg至3.5mg(如果不能耐受0.2mg的起始剂量，则规定剂量水平[DL]-1为0.1mg)。使用组合的最低预期生物效应水平(MABEL)和非临床毒理学方法计算起始剂量。如果认为最后一个DL是安全且可耐受的，则可探索大于3.5mg的剂量。3.5mg的上限DL大约对应于略高于猴子的MTD的人等效剂量。对于给定DL的前3位患者，患者入组将与每位患者之间计划的4天等待时间错开。如果超过3位患者待按DL入组，或者如果指示递减，则如果没有临床上显著的安全性发现提示输液反应或细胞因子释放综合征，就可能不需要这个等待时间。在研究期间，可在与研究的研究者和申办者的讨论中重新考虑这个4天等待时间。
14号化合物与派姆单抗组合组
第二组将评估14号化合物与批准的派姆单抗剂量和时间表(200mg，每3周一次[Q3W])组合的安全性、耐受性、PK和药效学。只有当SA 14号化合物的至少2个DL经过评估并被认为是安全和耐受的时，才会启动第二组。如果SA组不需要降低DL-1的剂量，则此组中14号化合物的起始剂量为按照第1、8和15天给药时间表施用的0.2mg(14号化合物MABEL)，与在21天给药周期的第1天施用200mg派姆单抗组合。仅对于周期1，化合物14可在第1天施用，并且派姆单抗可在第2天施用，以更好地评估安全性。对于从周期2第1天开始的其余施用，这两种药物都将在第1天施用，从14号化合物开始，之后是派姆单抗，其中2种药物之间的间隔为1小时。如果临床安全性和/或PK/药效学数据支持，则可考虑不太频繁的14号化合物与派姆单抗组合施用，诸如21天周期的第1天和第8天施用。如果关于安全性、PK和药效学的集体数据支持，则也可考虑替代给药时间表。
研究设计由剂量递增部分以及之后的14号化合物SA和组合组的剂量扩展队列组成。14号化合物作为SA和与派姆单抗组合的剂量递增将遵循使用贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)的适应性设计。具有过量对照的BLRM将用于通知SA和组合组的剂量递增决定和MTD估计，但PK和药效学数据的组合将用于PAD估计。一旦确定14号化合物作为SA或与派姆单抗组合的PAD，就可分别在不确定SA或组合MTD的情况下启动14号化合物SA或组合扩展队列。对于SA和组合组，3位患者最初将以起始DL入组，之后以3+3+3剂量递增规则入组。从患者的第二个DL开始，对于SA和组合组，所有后续剂量建议将使用过量对照的BLRM，同时考虑其他非剂量限制毒性(DLT)安全性和可用PK数据。关于下一个DL的最终决定将由申办者和参与的研究者考虑BLRM输出和任何其他可用的临床或转化信息，并在DL的范围内来共同作出。
一旦确定14号化合物作为SA或与派姆单抗组合的MTD和/或PAD，就可启动用14号化合物SA或14号化合物与派姆单抗组合治疗的大约15位患者的扩展队列，以更好地评估所述剂量下的安全性和耐受性。一旦鉴定PAD，就可启动扩展队列，并且无需等待MTD的确定。如果MTD或PAD未从剂量递增阶段阐明，则申办方和研究者之间可商定扩展至多于1个剂量的能力。原则上，这些队列将入组与剂量递增阶段相同的患者群体；然而，如果得到文献/出版物、非临床/翻译工作或递增阶段抗肿瘤活性证据的支持，则可为这些扩展队列实施一些富集策略。没有对扩展队列进行正式的样本量计算。
毒性将根据国家癌症研究院的不良事件通用术语标准5.0版进行评估。DLT将被定义为详细描述的任何治疗期间出现的不良事件(TEAE)，但不限于，在周期1期间发生并且被研究者认为至少可能与14号化合物作为SA或与派姆单抗组合相关的事件。在确定可能等于或低于MTD的作为SA和与派姆单抗组合的14号化合物的PAD和RP2D时，将考虑在后续循环中出现的符合DLT定义的TEAE。
在初始指定剂量下对14号化合物治疗耐受良好(即，在没有DLT的情况下具有至少完全的周期1)以及根据研究者评估从研究治疗中获益的患者在与申办方讨论后，可允许在随后的治疗周期中增加14号化合物的剂量。只有当下一个DL队列中的所有患者在3个治疗周期后未经历DLT样毒性或因不良事件而中断，且已决定此DL不超过MTD时，才可考虑这一点。如果下一个DL队列中的任何患者在前3个治疗周期内有所进展，这将不会阻止患者内剂量从前一剂量递增。
在剂量递增期间，由于DLT以外的原因未接受周期1中时间表剂量的患者将被替换。
此研究将入组大约100名受试者。
主要终点
此1期试验的主要终点可包括TEAE的频率和严重程度；DLT患者数；发生1次或多于1次严重不良事件的患者数/百分比；以及发生1次或多次导致剂量调整和治疗中断的TEAE的患者数/百分比。
所述试验将按照优良临床试验规范进行。
虽然已经说明和描述了某些实施方案，但是应当理解，在不脱离本技术的如以下权利要求中所定义的更广泛方面的情况下，根据本领域普通技术人员可对其进行改变和修改。
本公开不限于本申请中描述的特定实施方案。可在不脱离其精神和范围的情况下进行修改和变化，如对于本领域技术人员将是显而易见的。除了本文列举的方法和组合物之外，在本公开范围内的功能等效的方法和组合物对于本领域技术人员从前述描述将是显而易见的。此类修改和变化意在落入所附权利要求书的范围内。本公开仅受所附权利要求的条款连同此类权利要求所赋予的等效物的全部范围的限制。应当理解，本公开不限于特定的方法、试剂、化合物组合物或生物系统，它们当然可变化。还应理解，本文所使用的术语仅是用于描述特定实施方案的目的，并且不旨在进行限制。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、已发布专利和其他文献在此通过引用并入，就如每个单独的出版物、专利申请、已发布专利或其他文献被具体地和单独地指出通过引用整体并入本文一样。以引用方式并入的文本中包含的定义与本公开中的定义相矛盾的程度被排除在外。

Claims (43)

1.一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：
向需要所述治疗的患者施用具有以下结构的14号化合物：
Figure FDA0003459383710000011
或其药学上可接受的盐，和
检查点抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自由纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗、匹地利珠单抗、BMS-936559和AMP-224组成的组。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A和MDX-1105组成的组。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体选自由伊匹单抗和曲美单抗组成的组。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中14号化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中14号化合物或其药学上可接受的盐静脉内施用。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中14号化合物或其药学上可接受的盐通过静脉内输注施用。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中14号化合物和所述检查点抑制剂并行施用。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中14号化合物和所述检查点抑制剂在单独的药物组合物中依序施用。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述癌症是PD-1阳性癌症、PD-L1阳性癌症或CTLA-4阳性癌症。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、高微卫星不稳定性癌、肝细胞癌或默克尔细胞癌。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述黑色素瘤是转移性黑色素瘤、不可切除黑色素瘤或皮肤黑色素瘤。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述肾癌是肾细胞癌。
19.如权利要求14所述的方法，其中所述淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。
20.如权利要求14所述的方法，其中所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。
21.如权利要求14所述的方法，其中所述尿路上皮癌(urothelial cancer)是尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。
22.如权利要求14所述的方法，其中所述前列腺癌是激素难治性前列腺癌。
23.如权利要求14所述的方法，其中所述胃癌是胃食管结合部腺癌。
24.如权利要求14所述的方法，其中所述癌症是高微卫星不稳定性癌。
25.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性实体瘤。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述检查点抑制剂每两周施用一次。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述检查点抑制剂每三周施用一次。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述检查点抑制剂每四周施用一次。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述检查点抑制剂每十二周施用一次。
31.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂在治疗周期的第1天或第2天施用。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述治疗周期是14天、21天、28天或84天。
33.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中14号化合物在治疗周期的第1、4、8和11天施用。
34.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中14号化合物在治疗周期的第1天和第8天施用。
35.如权利要求33或权利要求34所述的方法，其中所述治疗周期是14天、21天、28天或84天。
36.如权利要求31所述的方法，其中所述检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。
37.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中14号化合物在治疗周期的第1、8和15天施用。
38.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中14号化合物在治疗周期的第1、8和15天施用，并且所述检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。
39.如权利要求31-38中任一项所述的方法，其中所述治疗周期是21天。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以200mg的量施用。
41.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中14号化合物以0.1mg、0.2mg、或0.2mg或更大的量施用。
42.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中14号化合物以0.1mg至3.5mg的量、或0.2mg至3.5mg的量、或0.1mg至1.2mg的量、或0.2mg至1.2mg的量施用。
43.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以200mg的量施用，并且14号化合物以0.1mg至3.5mg的量、或0.2mg至3.5mg的量、或0.1mg至1.2mg的量、或0.2mg至1.2mg的量施用。
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