CN115884767A - Sumo活化酶抑制剂和抗cd38抗体的施用 - Google Patents

Abstract

本公开提供了用于治疗有需要的患者的癌症或自身免疫疾病的方法、药物组合物和药盒。所述方法包括向有需要的患者施用小泛素样修饰物(SUMO)活化酶(SAE)抑制剂诸如氨基磺酸[(1R,2S,4R)‑4‑{[5‑({4‑[(1R)‑7‑氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑基]‑5‑甲基‑2‑噻吩基}羰基)嘧啶‑4‑基]氨基}‑2‑羟基‑环戊基]甲酯(化合物I‑263a)或药学上可接受的盐与一种或多种抗CD38抗体的组合。还提供了用于治疗癌症或自身免疫疾病的药剂。

Description

SUMO活化酶抑制剂和抗CD38抗体的施用

技术领域

本公开涉及治疗癌症和自身免疫疾病的方法。具体而言，本公开提供了用于通过施用小泛素样修饰物(SUMO)活化酶(SAE)抑制剂与一种或多种抗CD38抗体的组合来治疗各种癌症和自身免疫疾病的方法。

背景技术

2012年，据估计全世界有1400万例确诊癌症病例，且有约820万例死亡。全球癌症负担正以惊人的速度增长；仅2030年，单纯由于人口的增长和老龄化，预计就会发生约2130万例新癌症病例和1310万例癌症死亡。癌症为美国第二大常见死因，仅次于心脏病，约占每4例死亡中的1例。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计，2014年大约有1,450万美国人有癌症病史。这些个体中的一些没有癌症，而其他人仍具有癌症证据并且可能正在接受治疗。尽管医学进步提高了癌症生存率，但仍需要新的和更有效的治疗。

癌症治疗主要依靠手术、放疗和/或细胞毒性化学疗法的组合。然而，在过去十年内，靶向癌症疗法开启了肿瘤学领域的新纪元。靶向癌症疗法为被设计干扰肿瘤生长和进展所必需的特定分子的药物，并且可包括小分子和较大化学实体，诸如单克隆抗体(mAb)。

CD38为多功能蛋白，其具有受体介导的粘附和信号传导功能，以及经由其胞外酶活性介导钙动员、催化环状ADP-核糖(cADPR)和ADPR形成的功能。CD38介导细胞因子分泌以及淋巴细胞的活化和增殖(Funaro等人,J.Immunolog 145:2390-6,1990；Terhorst等人,Cell 771-80,1981；Guse等人,Nature 398:70-3,1999)。CD38在多种恶性血液疾病中表达，包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，诸如B细胞慢性淋巴细胞性白血病、T细胞和B细胞急性淋巴细胞性白血病、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、原发性系统性淀粉样变性、套细胞淋巴瘤、前淋巴细胞性/骨髓细胞性白血病、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、大颗粒淋巴细胞性(LGL)白血病、NK细胞白血病和浆细胞白血病。

多发性骨髓瘤为血液恶性肿瘤，其特征在于恶性浆细胞在骨髓中的扩增。(Saltarella等人,Cell,9,167-180,2020)。尽管可获得新的抗多发性骨髓瘤剂，即蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物，但多发性骨髓瘤仍为无法治愈的疾病。(Fairfield等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1364,32–51,2016；Solimando等人,J.Clin.Med.,8,997,2019)。一项现实世界的回溯性研究表明，蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物难治性患者的中位总生存期大约为八个月。(Usmani等人,Oncologist,21,1355–1361,2016)。人特异性抗CD38 IgG1单克隆抗体达雷木单抗(Daratumumab)为被批准用于治疗多发性骨髓瘤的首创人特异性生物制剂。(Touzeau等人,Expert Opin.Biol.Ther.,17,887–893,2017)。然而，尽管达雷木单抗的临床功效已确立，但大约60％的患者未达到部分反应，并且最终所有患者均会经历进展。(Nooka等人,Cancer,125,2991–3000,2019)。因此，需要新颖且有效的疗法来解决这一高度未满足的医学需要。

非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)为美国和欧洲最常见的癌症之一，每年分别诊断出超过70,000例和93,000例新病例。Siegel R.L.,等人,CA Cancer J.Clin.68(1):7-30(2018)；Ferlay J.,等人,Eur.J.Cancer 103:356-87(2018)。NHL为一组具有不同临床特征的异质性恶性肿瘤，可通过一系列不同治疗方式对其进行最佳管理。NHL的范围包括更多的惰性变异型，诸如滤泡性和边缘带淋巴瘤，至更具侵袭性的亚型，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。尽管全身化学疗法为大多数NHL变异型的主要治疗手段，但抗肿瘤定向单克隆抗体在所述疾病的治疗中具有重要作用。Oflazoglu E.,等人,MAbs 2(1):14-9(2010)。现在，靶向B细胞抗原CD38的单克隆抗体(诸如达雷木单抗)为许多B细胞NHL的标准治疗方案的一部分。Keating GM,Drugs 70(11):1445-76(2010)。然而，一旦NHL对标准化学疗法和基于抗体的疗法而言变得难治，则总体预后不良，长期生存率有限。因此，需要新颖且有效的疗法来解决这一高度未满足的医学需要。

小泛素样修饰物(SUMO)活化酶(SAE)抑制剂为可用于靶向疗法的小分子的实例。SUMO为泛素样蛋白(Ubl)家族的成员，它以与Ub-缀合相似的方式共价缀合至细胞蛋白(Kerscher,O.等人,Annu Rev Cell Dev Biol.22:159-80(2006))。哺乳动物细胞表达三种主要同工型：SUMO1、SUMO2和SUMO3。SUMO2与SUMO3具有约95％的氨基酸序列同源性，而与SUMO1具有约45％的序列同源性(Kamitani,T.,等人,J Biol Chem.273(18):11349-53(1998))。SUMO蛋白可与蛋白质的单一赖氨酸残基缀合(单sumo化)，或可与已与形成SUMO链的蛋白质缀合的第二SUMO蛋白缀合(多sumo化)。仅SUMO2/3可形成此类链，因为它们具有内部共有的SUMO修饰位点(Tatham,M.H.,等人,J Biol Chem.276(38):35368-74(2001))。在肾脏、淋巴结和脾细胞中发现了另一种同工型SUMO4，但尚未了解SUMO4是否可与细胞蛋白缀合。

SAE以ATP依赖性方式激活SUMO1、SUMO2和SUMO3(参见，例如美国专利申请公开号2010/0160177 A1(图1B)和美国专利9,434,765B2(图2))。SAE为由SAE1(SUMO活化酶亚单元1)和SAE2(UBA2)组成的异二聚体。与其他E1活化酶一样，SAE使用ATP对SUMO的C端甘氨酸残基进行腺苷酸化。在第二步中，在SUMO的C端甘氨酸与SAE2中的半胱氨酸残基之间接着形成硫酯中间体。接下来，将SUMO从E1转移至SUMO缀合酶(E2)UBC9的半胱氨酸残基。与含有许多E2酶的Ub途径不同，Ubc9为目前唯一已知的SUMO缀合酶，并且可与SUMO1、SUMO2和SUMO3蛋白一起发挥作用。然后SUMO蛋白直接与目标蛋白缀合或与E3连接酶结合，通过与目标蛋白上的赖氨酸侧链的ε氨基形成异肽键而与目标蛋白缀合。已鉴定出若干种SUMO E3连接酶，包括PIAS(激活信号转导蛋白的蛋白抑制剂和转录蛋白激活剂)蛋白和Ran结合蛋白2(RanBP2)和polycomb 2(Pc2)(Johnson,E.S.和Gupta,A.A,Cell.106(6):735-44(2001)；Pichler,A.,等人,Cell.108(1):109-20(2002)；Kagey,M.H.,等人,Cell.113(1):127-37(2003))。一旦附着于细胞靶标上，SUMO就会调节底物蛋白的功能、亚细胞定位、复合物形成和/或稳定性(Müller,S.,等人,Nat Rev Mol Cell Biol.2(3):202-10(2001))。SUMO-缀合可通过称为SENP的去sumo化酶的作用来逆转(Hay,R.T.,Trends Cell Biol.17(8):370-6(2007))，并且然后SUMO蛋白可参与另外的缀合循环。

SAE引发的SUMO-缀合在调节各种细胞过程中起主要作用，包括细胞周期调节、转录调节、细胞蛋白靶向、基因组完整性的维持、染色体分离和蛋白质稳定性(Hay,R.T.,MolCell.18(1):1-12(2005)；Gill,G.,Genes Dev.18(17):2046-59(2004))。例如，SUMO-缀合通过将其靶向核孔复合物引起RanGAP1的亚细胞定位的改变(Mahajan,R.,等人,Cell.88(1):97-1070(1997))。SUMO化抵消泛素化且随后阻断IκB的降解，从而负调节NF-κB活化(Desterro,J.M.,等人,Mol Cell.2(2):233-9(1998))。据报导，Sumo化在表现出抑制和刺激作用的转录中起重要作用。许多被调节的转录节点在癌症中起重要作用。例如，sumo化刺激诸如p53和HSF2的转录因子的转录活性(Rodriguez,M.S.,等人,EMBO J.18(22):6455-61(1999)；Goodson,M.L.,等人,J Biol Chem.276(21):18513-8(2001))。相反，SUMO-缀合抑制诸如LEF的转录因子的转录活性(Sachdev,S.,等人,Genes Dev.15(23):3088-103(2001))和c-Myb(Bies,J.,等人,J Biol Chem.277(11):8999-9009(2002))。SUMO化还已显示可调节I型干扰素的产生(Crowl,J.T.和Stetson,D.B.PNAS 115(26):6798-6803(2018)；Decque,A.,等人,Nature Immunology 17(2):140-149(2016))。因此，SUMO-缀合控制对于癌细胞生存重要的基因表达和生长控制途径。

已注意到在多种癌症类型中SAE途径组分的改变的表达：(Moschos,S.J.,等人,Hum Pathol.41(9):1286-980(2010))；包括多发性骨髓瘤(Driscoll,J.J.,等人,Blood.115(14):2827-34(2010))；和乳腺癌(Chen,S.F.,等人,Chin J Cancer.30(9):638-44(2011))。此外，临床前研究表明，Myc驱动的癌症可对SAE抑制特别敏感(Kessler,J.D.,等人,Science.335(6066):348-53(2012)；Hoellein,A.,等人,Blood.124(13):2081-90(2014))。由于SUMO-缀合调节有助于肿瘤细胞的生长和生存的基本细胞功能，因此靶向SAE可代表一种治疗增殖性病症(诸如癌症)的方法。(He,X.,等人,Nature ChemicalBiology.13:1164-1171(2017))。因此，一些癌症可为SAE介导的病症。

SAE抑制剂还可适用于治疗肿瘤学以外的其他疾病和病状。例如，SUMO修饰在神经退行性疾病中起重要作用的蛋白质(Steffan,J.S.,等人,Science.304(5667):100-4(2004)；Dorval,V.和Fraser,P.E.,JBiol Chem.281(15):9919-24(2006)；Ballatore,C.,等人,Nat Rev Neurosci.8(9):663-72(2007))。还已报导Sumo化在致病性病毒感染、炎症和心脏功能中起重要作用(Lee,H.R.,等人,J Virol.78(12):6527-42(2004)；Liu,B.和Shuai,K.,Mol Cell.35(6):731-2(2009)；Wang,J.和Schwartz,R.J.,Circ Res.107(1):19-29(2010))。

除小分子外，靶向疗法还可包括单克隆抗体。例如，许多已知的单克隆抗体靶向疗法之一为针对CD38的单克隆抗体(例如，达雷木单抗/

用于治疗多发性骨髓瘤)。

为了延长患者寿命同时保持高质量生活，期望在癌症的治疗中提供有益效果的治疗剂的新组合。与单独的每种剂相比，新组合可提供增加的益处。具体而言，组合的治疗方案可对罹患包括增殖性病症、自身免疫疾病、发炎性疾病、纤维化疾病和肾脏疾病的疾病病状的患者有帮助，并且甚至可能降低复发率或克服有时在此类患者中见到的对特定抗癌剂的抗性。在癌症可能对当前可用的治疗方案而言有抗性或难治的情况下尤其如此。

因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。

发明内容

在一方面中，本公开涉及治疗病症的方法，其中所述病症为癌症或自身免疫疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者组合施用SAE抑制剂与抗CD38抗体。

在一方面中，本公开涉及治疗病症的方法，其中所述病症为癌症或自身免疫疾病，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体的组合。化合物I-263a在本文中还称为TAK-981。

在一些实施方案中，抗CD38抗体选自由以下组成的组：达雷木单抗、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、MOR03087(还称为MOR202)；SG303、mAb024、mAb003和迈泽妥单抗(mezagitamab，还称为TAK-079，且在本文中还称为AB79)。

在一些实施方案中，抗CD38抗体为迈泽妥单抗。

在一些实施方案中，抗CD38抗体为达雷木单抗。在一些实施方案中，达雷木单抗以包含达雷木单抗和透明质酸酶的可注射制剂形式来施用。在一些实施方案中，透明质酸酶为透明质酸酶-fihj。

在一些实施方案中，抗CD38抗体为伊沙妥昔单抗。

在一些实施方案中，口服施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，静脉内施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，皮下施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，通过静脉内输注施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，静脉内施用抗CD38抗体。

在一些实施方案中，通过静脉内输注施用抗CD38抗体。

在一些实施方案中，通过皮下注射施用抗CD38抗体。

在一些实施方案中，皮下施用抗CD38抗体。

在一些实施方案中，病症为癌症。

在一些实施方案中，病症为CD38阳性癌症。

在一些实施方案中，病症为血液恶性肿瘤。

在一些实施方案中，病症为多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，病症为CD38阳性多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，病症为CD38阳性复发或难治性多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，病症为淋巴瘤或白血病。

在一些实施方案中，病症为非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者罹患复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，病症为滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或伯基特淋巴瘤。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每周施用两次。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每周施用一次。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每两周施用一次。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每四周施用一次。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每月施用一次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体每八周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体每月施用一次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体每四周施用一次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体每三周施用一次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体每两周施用一次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体每周施用一次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体每周施用两次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体每八周施用一次。

在一些实施方案中，治疗周期为14天、21天、28天或35天。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在14天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在14天周期的第0天、第3天、第7天和第10天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天和第25天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在21天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天和第15天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天和第15天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天和第15天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在周期1和2中每周施用一次，随后在周期3至6中每2周一次，然后每月一次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的周期1和2中每周施用一次，随后在周期3至6中每2周一次，然后每月一次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在35天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体为以负荷剂量或诱导时间表施用持续1至54周的任何时间，随后以维持剂量或巩固时间表来施用。

在一些实施方案中，施用45mg、135mg、300mg、500mg、600mg、700mg、900mg、1100mg、1200mg或1800mg的抗CD38抗体。在一些实施方案中，施用600mg的抗CD38抗体。在一些实施方案中，施用1800mg的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体每八周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天同时施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在14天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在14天周期的第0天、第3天、第7天和第10天施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天和第8天施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天和第15天施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在周期1和2的28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天和第15天施用，随后在周期3至6中每2周一次，然后每月一次。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在周期1和2的28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用，随后在周期3至6中每2周一次，然后每月一次。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天和第15天施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天施用。

在一些实施方案中，施用3mg、6mg、10mg、15mg、25mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、200mg或250mg的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，以15mg/kg患者体重施用40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或250mg的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

在一方面中，本公开涉及一种药盒，其包括用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症或自身免疫疾病的药剂。所述药盒包括包含SAE抑制剂的药剂，以及用于施用所述SAE抑制剂和一种或多种抗CD38抗体的说明书；或者所述药盒包括包含一种或多种抗CD38抗体的药剂，以及用于施用所述一种或多种抗CD38抗体和SAE抑制剂的说明书。所述药盒可含有包含SAE抑制剂的药剂和包含一种或多种抗CD38抗体的药剂，以及用于施用所述SAE抑制剂和所述一种或多种抗CD38抗体的说明书。所述药盒还可包括一种或多种另外的治疗剂。

在一方面中，本公开涉及一种用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症或自身免疫疾病的药剂。所述药剂包含SAE抑制剂和一种或多种抗CD38抗体。所述药剂还可包含一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，另外的治疗剂为来那度胺、地塞米松、硼替佐米、美法仑、强的松、泊马度胺或其组合。在一些实施方案中，另外的治疗剂为来那度胺和地塞米松。在一些实施方案中，另外的治疗剂为硼替佐米。在一些实施方案中，另外的治疗剂为美法仑和强的松。在一些实施方案中，另外的治疗剂为泊马度胺和地塞米松。

应了解，上文的概述和下文的详细说明均仅为示例性和解释性的，并且不限制如所要求保护的本发明。

附图说明

图1示出了向小鼠施用媒介物、单独的化合物I-263a、单独的达雷木单抗或I-263a与达雷木单抗的组合后，在Daudi异种移植物人伯基特氏淋巴瘤皮下肿瘤模型中的平均肿瘤生长的图表。

图2a示出了向小鼠施用媒介物、单独的化合物I-263a、单独的达雷木单抗或I-263a与达雷木单抗的组合后，在表达A20-hCD38小鼠B细胞淋巴瘤系的人CD38肿瘤模型中的平均肿瘤生长的图表。

图2b示出了向小鼠施用媒介物、单独的化合物I-263a、单独的达雷木单抗或I-263a与达雷木单抗的组合后，在表达A20-hCD38小鼠B细胞淋巴瘤系的人CD38肿瘤模型中的卡普兰-麦尔(Kaplan-Meier)生存图表。

图3a示出了向小鼠施用媒介物、单独的化合物I-263a、单独的达雷木单抗或I-263a与达雷木单抗的组合后，在LP-1异种移植物人多发性骨髓瘤皮下肿瘤模型中的平均肿瘤生长的图表。

图3b示出了向小鼠施用媒介物、单独的化合物I-263a、单独的达雷木单抗或I-263a与达雷木单抗的组合后，在LP-1异种移植物人多发性骨髓瘤皮下肿瘤模型中的卡普兰-麦尔生存图表。

图4示出了向小鼠施用媒介物、单独的化合物I-263a、单独的达雷木单抗或I-263a与达雷木单抗的组合后，在MOLP-8异种移植物人多发性骨髓瘤皮下肿瘤模型中的平均肿瘤生长的图表。

图5示出了向小鼠施用媒介物、单独的化合物I-263a、单独的达雷木单抗或I-263a与达雷木单抗的组合后，在NCI-H929异种移植物人多发性骨髓瘤皮下肿瘤模型中的平均肿瘤生长的图表。

图6示出了向小鼠施用媒介物、单独的化合物I-263a、单独的达雷木单抗或I-263a与达雷木单抗的组合后，在RPMI-8226人多发性骨髓瘤皮下肿瘤模型中的平均肿瘤生长的图表。

图7示出了向小鼠施用媒介物、单独的化合物I-263a、单独的达雷木单抗、单独的AB79、I-263a与达雷木单抗的组合或者I-263a与AB79的组合后，在Daudi异种移植物人伯基特氏淋巴瘤皮下肿瘤模型中的平均肿瘤生长的图表。

具体实施方式

定义和缩写

为了便于理解本公开，下面定义了许多缩写、术语和短语。

SUMO 小泛素样修饰物

SAE SUMO-活化酶

BIW 每周两次

QW 每周一次

Q2W 每2周一次

Mg 毫克

ML 毫升

Mg/kg 毫克/千克患者体重

H 小时

Min 分钟

mm³ 立方毫米

BSA 体表面积

HPβCD 2-羟丙基-β-环糊精

IV 静脉内

IP 腹膜内

NHL 非霍奇金氏淋巴瘤

aNHL 侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤

iNHL 惰性非霍奇金氏淋巴瘤

DLBCL 弥漫性大B细胞淋巴瘤

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域技术人员通常所理解相同的含义。本文中提及的所有专利和公开案均以引用的方式整体并入。

如本文所用，术语“癌症”是指以不受控制或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适当的侵袭周围组织的能力和/或在异位部位建立新的生长为特征的细胞病症。术语“癌症”包括实体肿瘤和非实体肿瘤，例如像血液肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还涵盖原发性和转移性癌症。

如本文所用，术语“自身免疫疾病”是指由对正常身体部位的异常免疫反应引起的病症。术语“自身免疫疾病”涵盖病症，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿(Wegener's Granulomatosis))和显微镜下多血管炎(MPA)。

除非另外指出，否则术语“CD38”是指任何天然CD38。术语“CD38”涵盖“全长”未加工的CD38以及由细胞内的加工所产生的任何形式的CD38。所述术语还涵盖CD38的天然存在的变体，例如剪接变体、等位基因变体和同工型。

术语“抗体”意指通过免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性结合至靶标的免疫球蛋白分子，所述靶标诸如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述的组合。如本文所用，术语“抗体”涵盖完整多克隆抗体、完整单克隆抗体、抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段)、单链Fv(scFv)突变体、多特异性抗体诸如由至少两个完整抗体产生的双特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原决定部分的融合蛋白和包含抗原识别位点的任何其他修饰的免疫球蛋白分子，只要此类抗体表现出所需生物活性。抗体可为五种主要类别的免疫球蛋白中的任一种：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM、或其亚类(同种型)(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)，根据其重链恒定结构域的同一性分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白具有不同且众所周知的亚单元结构和三维构型。抗体可为裸露的或缀合至诸如毒素、放射性同位素等其他分子。

“阻断”抗体或“拮抗剂”抗体为抑制或降低其结合例如像CD38的抗原的生物活性的抗体。在某一实施方案中，阻断抗体或拮抗剂抗体实质上或完全抑制抗原的生物活性。期望地，生物活性降低了10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。

术语“抗CD38抗体”或“结合至CD38的抗体”是指以下抗体：能够以足够的亲和力结合CD38，使得所述抗体可用作靶向CD38的诊断剂和/或治疗剂。抗CD38抗体与无关非CD38蛋白的结合的程度小于抗体与CD38的结合的约10％，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至CD38的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。

“单克隆抗体”是指参与单个抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的均质抗体群。这与通常包括针对不同抗原决定簇的不同抗体的多克隆抗体相反。术语“单克隆抗体”涵盖完整和全长的单克隆抗体以及抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白和包含抗原识别位点的任何其他修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆抗体”是指以多种方式制备的此类抗体，所述多种方式包括但不限于通过杂交瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物。

如本文所用，术语“表位”意指抗体特异性结合至的抗原的一部分。表位通常由氨基酸或多糖侧链等部分的化学活性(诸如极性、非极性或疏水性)表面基团组成，并且可具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可由形成构象空间单元的连续和/或不连续氨基酸构成。对于不连续表位，来自抗原的线性序列的不同部分的氨基酸通过蛋白质分子的折叠在3维空间中紧邻。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指在(依次或同时)施用时引起所需生物或医学反应(例如，破坏目标癌细胞或者减慢或阻止患者癌症的进展)的化合物或一种或多种化合物的组合的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或患者和所治疗的疾病病状(例如，患者重量和年龄、疾病病状的严重程度、施用方式等)而变化，本领域技术人员可容易确定治疗有效量。所述术语还适用于将在靶细胞中诱导特定反应，例如减少血小板粘附和/或细胞迁移的剂量。例如，在一些实施方案中，如本文所用的“治疗有效量”是指当单独或组合施用时具有有益效果的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐的量和/或抗CD38抗体的量。此外，本领域技术人员将认识到，在组合疗法的情况下，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐的量和/或抗CD38抗体的量可以“亚治疗量”使用，即小于氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐或单独的抗CD38抗体的治疗有效量。

术语“约”是指大约、在其区域内、粗略或大致。术语“约”当结合数值或数值范围使用时意指所提及的数值或数值范围为在实验变化性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此所述数值或数值范围可例如在所述数值或数值范围的1％与15％之间变化。一般而言，术语“约”在本文中用于修饰在所述值以上和以下变化10％的数值。

如本文所用，“患者”通常意指已经诊断为患有疾病、病症或病状(诸如癌症)；或表现出所述疾病、病症或病状(诸如癌症)的症状或以其他方式据信罹患所述疾病、病症或病状(诸如癌症)的哺乳动物(例如人)。

术语“组合施用”、“以组合形式施用”和“施用组合”是指向患者施用多于一种药物活性成分(包括但不限于氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐以及本文所公开的抗CD38抗体)。组合施用可指代氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐以及如本文所公开的抗CD38抗体的同时施用或可指代它们的依次施用。

术语“同时的”和“同时地”是指向患者同时或在相隔不大于2小时的两个不同时间点施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐以及如本文所公开的抗CD38抗体。氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐以及抗CD38抗体的同时施用可在单一剂型中或单独的剂型中。

术语“依次的”和“依次地”是指向患者在相隔以下时长的两个不同时间点施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐以及如本文所公开的抗CD38抗体：大于2小时，例如约3小时、约4小时、约5小时、约8小时、约12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或甚至更久。

术语“间歇”是指在以间歇方案向患者施用一种或多种特定药物活性成分之后的时期。间歇是指休息期，其中至少一天不施用特定药物活性成分。

术语“协同效应”是指两种或更多种剂的组合产生的效果大于每种单独剂的效果的总和的情况。所述术语不仅涵盖待治疗病症的症状的减轻，而且涵盖改善的副作用概况、改善的耐受性、改善的患者依从性、改善的功效或任何其他改善的临床结果。

如本文所用，除非另外指明，否则说明性术语“包括(include)”、“诸如”、“例如”等(及其变体，例如“包括(includes/including)”、“实例”)旨在是非限制性的。换言之，除非另有明确说明，否则此类术语旨在暗示“但不限于”，例如，“包括(including)”意指包括但不限于。

除非另外说明，否则本文所描绘的结构意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化学实体。例如，具有本发明结构、但氢原子由氘或氚置换或碳原子由¹³C或¹⁴C富集的碳置换的化学实体均在本发明的范围内。

除非指出立体化学构型，否则本文所描绘的结构意在包括所述结构的所有立体化学形式，即，每个不对称中心的R和S构型。因此，除非另有说明，否则本发明的化学实体的单一立体化学异构体以及对映异构体、外消旋和非对映异构体混合物均在本发明的范围内。当表示化合物的立体化学构型时，所述化合物的非对映异构体或对映异构体过量为至少99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。

SAE抑制剂

本公开提供了一种用于患有癌症或自身免疫疾病的患者的组合治疗。组合治疗尤其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种SAE抑制剂。

在一些实施方案中，SAE抑制剂为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐，具有以下结构：

氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯在本文中还称为化合物I-263a。

在一些实施方案中，SAE抑制剂为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，SAE抑制剂为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或化合物I-263a。

如本文所公开的SAE抑制剂描述于例如US 2016/0009744和US 9,695,154中。它们可通过本领域技术人员已知的方法制备和/或根据US 2016/0009744和US 9,695,154中描述的方法制备，所述文献特此以引用的方式整体并入。在本公开的组合和方法中，有用的SAE抑制剂(诸如化合物I-263a)的作用机制的核心为产生1型IFN以及用自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞的激活诱导先天免疫反应。生化测定表明，化合物I-263a为基于机制的SUMO活化酶抑制剂，其可通过与SUMO形成共价加合物来有效抑制酶活性。与其他紧密相关的泛素活化酶泛素活化酶、Nedd8活化酶和自噬相关7酶相比，观察到SUMO活化酶的强选择性。已在培养的小鼠和人肿瘤细胞系中证明化合物I-263a对SUMO活化酶以及SUMO化的选择性和有效抑制，并且已在7个小鼠血液和实体肿瘤细胞系的组中确定化合物I-263a的抗增殖活性。

在一些实施方案中，SAE抑制剂为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其晶形。

在一些实施方案中，SAE抑制剂或其药学上的盐为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)的晶形1，如美国公开申请号US 2016/0009744中所述。

在一些实施方案中，SAE抑制剂或其药学上的盐为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)的晶形2，如美国公开申请号US 2016/0009744中所述。

在一些实施方案中，SAE抑制剂或其药学上的盐为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)的晶形3，在美国公开申请号US 2016/0009744中所述。

抗CD38抗体

本公开提供了一种组合治疗，其尤其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种抗CD38抗体(例如，达雷木单抗)。

CD38为在造血细胞(诸如髓质胸腺细胞(medullary thymocytes)、活化的T和B细胞、静息NK细胞(resting NK cells)和单核细胞、淋巴结生发中心淋巴母细胞、血浆B细胞、滤泡内细胞和树突状细胞)上表达的II型跨膜糖蛋白。正常骨髓细胞的一部分，特别是前体细胞以及脐带细胞为CD38阳性的。除了淋巴样前体细胞外，CD38还在红细胞和血小板上表达，并且表达还见于一些实体组织诸如肠道、脑、前列腺、骨和胰腺中。成熟的静息T细胞和B细胞表达限于无表面CD38。

任何抗CD38抗体均可用于本公开中描述的方法，条件为抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶促活性的调节来诱导表达CD38的细胞的体外杀伤。抗CD38抗体的可变区可从现有的抗CD38抗体获得，并使用标准方法克隆为全长抗体。可使用的结合CD38的示例性可变区描述于例如国际专利公开号WO05/103083、WO06/125640、WO07/042309、WO08/047242、WO12/092612、WO06/099875和WO11/154453A1中。

在一些实施方案中，抗CD38抗体选自由以下组成的组：迈泽妥单抗、达雷木单抗和伊沙妥昔单抗。在一些实施方案中，抗CD38抗体为迈泽妥单抗。在一些实施方案中，抗CD38抗体为达雷木单抗。在一些实施方案中，抗CD38抗体为伊沙妥昔单抗。在一些实施方案中，抗CD38抗体为用透明质酸酶诸如透明质酸酶-fihj配制的达雷木单抗。

迈泽妥单抗为一种人单克隆抗体，其与细胞表面上表达的CD38跨膜糖蛋白特异性结合。迈泽妥单抗可诱导表达高密度的靶抗原的细胞的凋亡和/或募集免疫系统的效应子以溶解结合的细胞。迈泽妥单抗描述于美国专利号8,362,211中。

达雷木单抗为针对CD38抗原的免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)人单克隆抗体，其为使用重组DNA技术在哺乳动物细胞系(中国仓鼠卵巢[CHO])中产生的。达雷木单抗最初于2015年由FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，达雷木单抗可作为

商购获得。在一些实施方案中，达雷木单抗为生物仿制药或可互换产品。在一些实施方案中，达雷木单抗用透明质酸酶诸如透明质酸酶-fihj来配制。在一些实施方案中，达雷木单抗可作为Darzalex/>

商购获得。在一个实施方案中，DARZALEX FASPRO的剂量为(1,800mg达雷木单抗和30,000单位透明质酸酶)在大约3至5分钟内皮下施用至腹部。

在本公开中所述的方法中使用的另外的抗CD38抗体包括但不限于：MOR03087(还称为MOR202)，描述于美国专利号8,088,896中；SG303，描述于Yu等人,BMC Biotechnology,19:28,2019中；mAb024和mAb003，描述于美国专利号7,829,693中；以及抗CD38抗体，描述于美国专利号9,603,927中。

还可从例如噬菌体展示文库中重新选择在本公开中所述的方法中使用的另外的抗CD38抗体，其中噬菌体被工程改造以表达人免疫球蛋白或其部分。诸如Fab、单链抗体(scFV)或未配对或配对抗体可变区(Knappik等人,J Mol Biol 296:57-86,2000；Krebs等人,J Immunol Meth 254:67-84,2001；Vaughan等人,Nature Biotechnology 14:309-314,1996；Sheets等人,PITAS(USA)95:6157-6162,1998:Hoogenboom和Winter,J Mol Biol227:381,1991；Marks等人,J Mol Biol 222:581,1991)。CD38结合可变结构域可从例如表达抗体重链和轻链可变区的噬菌体展示文库中作为具有噬菌体pX外壳蛋白的融合蛋白分离，如Shi等人,J.Mol.Biol.397:385-96,2010和PCT国际公开号WO09/085462中所述)。可针对与人CD38细胞外结构域的结合对抗体文库进行筛选，获得进一步表征的阳性克隆，从克隆裂解物中分离Fab，并且随后克隆为全长抗体。此类用于分离人抗体的噬菌体展示方法为本领域中确立的。参见例如：美国专利号5,223,409；美国专利号5,403,484；和美国专利号5,571,698、美国专利号5,427,908、美国专利号5,580,717、美国专利号5,969,108、美国专利号6,172,197、美国专利号5,885,793；美国专利号6,521,404；美国专利号6,544,731；美国专利号6,555,313；美国专利号6,582,915；和美国专利号6,593,081。

在一些实施方案中，在本文所述的方法(和药盒)中使用的抗CD38抗体为达雷木单抗或与达雷木单抗结合相同表位的抗CD38抗体。在一些实施方案中，抗CD38抗体为达雷木单抗。在一些实施方案中，达雷木单抗以包含达雷木单抗和透明质酸酶的可注射制剂形式来施用。在一些实施方案中，透明质酸酶为透明质酸酶-fihj。

在一些实施方案中，在本文所述的方法(和药盒)中使用的抗CD38抗体为迈泽妥单抗或与迈泽妥单抗结合相同表位的抗CD38抗体。在一些实施方案中，抗CD38抗体为迈泽妥单抗。

治疗癌症或自身免疫疾病的方法

在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗患者的病症的方法，所述病症为癌症或自身免疫疾病，所述方法通过向需要所述治疗的患者施用SAE抑制剂或其药学上可接受的盐与一种或多种抗CD38抗体的组合来进行。

在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗病症的方法，所述病症为癌症或自身免疫疾病，所述方法通过向需要所述治疗的患者施用SAE抑制剂与抗CD38抗体的组合来进行。

在一些实施方案中，本公开涉及SAE抑制剂与抗CD38抗体组合用于治疗患者的病症的用途，所述病症为癌症或自身免疫疾病。

在一些实施方案中，本公开涉及一种用于治疗患者的病症的包含SAE抑制剂的组合物，所述病症为癌症或自身免疫疾病，其中所述患者还用抗CD38抗体治疗。在一些方面中，本公开涉及一种用于治疗患者的病症的包含SAE抑制剂的组合物，所述病症为癌症或自身免疫疾病，其中所述SAE抑制剂与抗CD38抗体组合在一起。在一些实施方案中，SAE抑制剂可与抗CD38抗体同时或依次施用。

在一些实施方案中，本公开涉及治疗病症的方法，所述病症为癌症或自身免疫疾病，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的SAE抑制剂与抗CD38抗体的组合。

在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗病症的方法，所述病症为癌症或自身免疫疾病，所述方法通过向患者施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体的组合来进行。

在另一方面中，本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体组合用于治疗病症的用途，所述病症为癌症或自身免疫疾病。

在一些实施方案中，如本文所述的治疗病症的方法可包括SAE抑制剂、抗CD38抗体和一种或多种另外的治疗剂的组合，所述病症为癌症或自身免疫疾病。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可为化学治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可包括但不限于来那度胺、地塞米松、硼替佐米、美法仑、强的松、泊马度胺、氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤蒽环基化疗剂、甲泼尼龙、糖皮质激素、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、对乙酰氨基酚、抗组胺药及其组合。在另一个实施方案中，抗CD38抗体与来那度胺、地塞米松、硼替佐米、美法仑、强的松、泊马度胺及其组合共施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体与来那度胺和地塞米松共施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体与硼替佐米共施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体与美法仑和强的松共施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体与泊马度胺和地塞米松共施用。

在一些实施方案中，病症为癌症。

在一些实施方案中，癌症为实体肿瘤。实体肿瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌，包括浸润性膀胱癌；结直肠癌；甲状腺癌；胃癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和非雄激素依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝癌，包括例如肝细胞癌和肝内胆管癌；肺和支气管癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌和原发性腹膜癌；子宫颈癌；子宫癌，包括例如子宫体和子宫颈；子宫内膜癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌、口腔和咽部；黑色素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑癌，包括例如神经胶质瘤/神经胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性胶质母细胞瘤、成人间变性星形细胞瘤和成神经管细胞瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；骨癌；胃食道结合部癌和软组织肉瘤。

在一些实施方案中，癌症为血液癌。血液恶性肿瘤的非限制性实例包括急性髓样白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速期的CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；霍奇金氏淋巴瘤(HL)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘带淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性；华氏巨球蛋白血症；骨髓发育不良综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RARS)、(难治性贫血伴芽细胞过多(RAEB)和转变中的RAEB(RAEB-T)；以及骨髓增生综合征。在一些实施方案中，癌症为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘带淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤。

在一些实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，癌症为复发和/或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。

在一些实施方案中，病症为CD38阳性癌症。

在一些实施方案中，癌症为CD38阳性实体肿瘤。实体肿瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌，包括浸润性膀胱癌；结直肠癌；甲状腺癌；胃癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和非雄激素依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝癌，包括例如肝细胞癌和肝内胆管癌；肺和支气管癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌和原发性腹膜癌；子宫颈癌；子宫癌，包括例如子宫体和子宫颈；子宫内膜癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌、口腔和咽部；黑色素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑癌，包括例如神经胶质瘤/神经胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性胶质母细胞瘤、成人间变性星形细胞瘤和成神经管细胞瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；骨癌；胃食道结合部癌和软组织肉瘤。

在一些实施方案中，癌症为CD38阳性血液恶性肿瘤。CD38阳性血液恶性肿瘤是指以表达CD38的肿瘤细胞的存在为特征的血液恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。此类CD38阳性血液恶性肿瘤的实例包括前体B细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤和B细胞非霍奇金氏淋巴瘤；急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病和成熟B细胞肿瘤，诸如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)，包括低级别、中级别和高级别FL、皮肤滤泡中心淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤(MALT型、淋巴结型和脾型)、毛细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、移植后淋巴细胞增殖性疾病、华氏巨球蛋白血症、浆细胞白血病和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。

在本文公开的本发明的一个实施方案中，CD-38阳性血液恶性肿瘤为多发性骨髓瘤。在本文公开的本发明的一个实施方案中，CD-38阳性血液恶性肿瘤为复发和/或难治性多发性骨髓瘤。

在本文公开的本发明的一个实施方案中，CD-38阳性血液恶性肿瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

在本文公开的本发明的一个实施方案中，CD-38阳性血液恶性肿瘤为滤泡性淋巴瘤(FL)。

在本文公开的本发明的一个实施方案中，CD-38阳性血液恶性肿瘤为套细胞淋巴瘤(MCL)。

在本文公开的本发明的一个实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤为多发性骨髓瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。在本发明的一个实施方案中，涉及表达CD38的细胞的病症为霍奇金氏淋巴瘤。

涉及表达CD38的细胞的病症的其他实例包括源自T和NK细胞的恶性肿瘤，包括：成熟T细胞和NK细胞肿瘤，包括T细胞前淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、78肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾性T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病/塞扎里综合征(Sezary Syndrome)、原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴细胞增殖性疾病(原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤C-ALCL、淋巴瘤样丘疹、交界性病变)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、未明确的外周T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。

源自髓样细胞的恶性肿瘤的实例包括急性髓样白血病，包括急性早幼粒细胞性白血病；和慢性骨髓增殖性疾病，包括慢性髓样白血病。

在一些实施方案中，癌症为复发的。在一些实施方案中，复发的癌症为在一段时间内没有检测到癌症之后复发的癌症。

在一些实施方案中，癌症为难治性的。在一些实施方案中，难治性癌症对癌症治疗无反应；其还称为抗性癌症。在一些实施方案中，癌症对达雷木单抗具有抗性。在一些实施方案中，癌症对达雷木单抗的治疗无反应。在一些实施方案中，癌症为达雷木单抗抗性的复发癌症。在一些实施方案中，患者已变为对含有达雷木单抗的方案而言为难治的。在一些实施方案中，肿瘤为不可切除的。在一些实施方案中，不可切除的肿瘤无法通过手术去除。在一些实施方案中，癌症先前未被治疗。在一些实施方案中，癌症为局部晚期的。在一些实施方案中，“局部晚期的”是指某种程度上广泛但仍局限于一个区域的癌症。在一些情况下，“局部晚期的”可指代尚未扩散但已侵入附近器官或组织而使其难以仅用手术去除的小肿瘤。在一些实施方案中，癌症为转移性的。在一些实施方案中，转移性癌症为已从其开始的身体部分(原发部位)扩散至其他身体部分的癌症。

在一些实施方案中，患者患有复发或难治性CD38阳性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，患者患有CD38阳性多发性骨髓瘤和复发或难治性多发性骨髓瘤两者。在一些实施方案中，患者患有复发或难治性CD38阳性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，患者患有CD38阳性非霍奇金氏淋巴瘤和复发或难治性非霍奇金氏淋巴瘤两者。

在一些实施方案中，患者患有复发或难治性CD38阳性侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，患者患有复发或难治性CD38阳性侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤并且在至少一种现有治疗方案上有进展。

在一些实施方案中，患者患有复发或难治性CD38阳性惰性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，患者患有复发或难治性CD38阳性惰性非霍奇金氏淋巴瘤并且在至少两种现有治疗方案上有进展。在一些实施方案中，患者患有复发或难治性CD38阳性惰性非霍奇金氏淋巴瘤并且针对任何抗CD38单克隆抗体而言为难治的。在一些实施方案中，患者患有复发或难治性CD38阳性惰性非霍奇金氏淋巴瘤并且在至少两种现有治疗方案上有进展并且针对任何抗CD38单克隆抗体为难治的。

在一些实施方案中，病症为除癌症之外的SAE介导的病症。在一些实施方案中，病症为自身免疫疾病。

药剂

在一些实施方案中，本公开涉及一种用于治疗需要这种治疗的患者的病症的药剂，所述病症为癌症或自身免疫疾病。所述药剂包含SAE抑制剂和抗CD38抗体，并且为在单一剂型或单独的剂型中。

在一些实施方案中，如本文所述的药剂可包括SAE抑制剂、抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂的组合。

在一些实施方案中，本公开涉及SAE抑制剂在制造用于治疗病症的药剂中的用途，所述病症为癌症或自身免疫疾病，其中SAE抑制剂与抗CD38抗体一起施用，并且其中所述药剂为在单一剂型或单独的剂型中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与抗CD38抗体和一种或多种另外的治疗剂一起施用。

在一些实施方案中，本公开涉及SAE抑制剂在制造用于治疗患者的病症的药剂中的用途，所述病症为癌症或自身免疫疾病，其中所述患者还用抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂治疗。在一些实施方案中，SAE抑制剂可与抗CD38抗体同时或依次施用。在一些方面中，本公开涉及SAE抑制剂在制造用于治疗患者的病症的药剂中的用途，所述病症为癌症或自身免疫疾病，其中SAE抑制剂与抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂组合在一起。在一些实施方案中，SAE抑制剂与抗CD38抗体处于同一组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与抗CD38抗体处于单独的组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与一种或多种另外的治疗剂处于同一组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂处于同一组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与一种或多种另外的治疗剂处于单独的组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂处于单独的组合物中。

在另一方面中，本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体组合在制造用于治疗病症的药剂中的用途，所述病症为癌症或自身免疫疾病。在一些实施方案中，本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂组合在制造用于治疗病症的药剂中的用途，所述病症为癌症或自身免疫疾病。

在另一方面中，本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐在制造用于治疗病症的药剂中的用途，所述病症为癌症或自身免疫疾病，其中化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂一起施用。

在一些实施方案中，一种或多种另外的治疗剂可为化学治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种另外的治疗剂可包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤蒽环基化疗剂、强的松、甲泼尼龙、糖皮质激素、替伊莫单抗、对乙酰氨基酚、抗组胺药及其组合。在一些实施方案中，抗CD38抗体与来那度胺、地塞米松、硼替佐米、美法仑、强的松、泊马度胺及其组合共施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体与来那度胺和地塞米松共施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体与硼替佐米共施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体与美法仑和强的松共施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体与泊马度胺和地塞米松共施用。

组合的施用

化合物I-263a或其药学上可接受的盐可与抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂组合在单一剂型中或作为单独的剂型施用。在一些实施方案中，当作为单独的剂型施用时，抗CD38抗体可在施用I-263a或其药学上可接受的盐之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，当作为单独的剂型施用时，一个或多个剂量的I-263a或其药学上可接受的盐可在抗CD38抗体之前施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体在施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐之前施用。如本文所用，化合物I-263a或其药学上可接受的盐、抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂的“组合”的施用不仅是指所述剂的同时或依次施用，而且还指在单个治疗周期内所述剂的施用，如本领域技术人员所理解。当将化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂组合施用时，施用组合的治疗有效量。

SAE抑制剂可通过本领域技术人员已知的任何方法来施用。例如，在一些实施方案中，可以SAE抑制剂和药学上可接受的载剂(诸如本文所述的那些)的药物组合物的形式施用SAE抑制剂。在一些实施方案中，药物组合物适合于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物为适合于口服施用的片剂或胶囊。在一些其他实施方案中，药物组合物为适合于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中，药物组合物适合于静脉内施用。在一些实施方案中，药物组合物适合于皮下施用。在一些实施方案中，这些组合物任选还包含一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，SAE抑制剂通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，SAE抑制剂以60±10分钟IV输注形式施用。

抗CD38抗体可通过本领域技术人员已知的任何方法来施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体静脉内(IV)施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体皮下(SC)施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体口服施用。例如，抗CD38抗体可以第二组合物的形式施用，在一些实施方案中，抗CD38抗体和药学上可接受的载剂的药物组合物，诸如本文所述的那些。在一些方面中，药物组合物适合于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物为适合于口服施用的片剂或胶囊。在一些其他实施方案中，药物组合物为适合于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中，这些组合物任选还包含一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，抗CD38抗体通过皮下注射施用。

本公开的方法的量或合适的剂量取决于许多因素，包括待治疗的病状的严重程度的性质、特定的抑制剂、施用途径以及个别患者的年龄、重量、一般健康状况和反应。在一些实施方案中，合适的剂量水平为达成如由肿瘤消退，或者疾病进展、无进展生存期或总生存期的其他标准量度所衡量的治疗反应的剂量水平。在一些实施方案中，合适的剂量水平为达成此治疗反应并且还使与治疗剂的施用相关的任何副作用最小化的剂量水平。合适的剂量水平可为延长治疗反应和/或延长寿命的剂量水平。

应当理解，可在白天或夜晚的任何时间服用合适剂量的SAE抑制剂、抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，在早晨服用合适剂量的每种剂。在一些其他实施方案中，在晚上服用合适剂量的每种剂。在一些实施方案中，在早晨和晚上服用合适剂量的每种剂。应当理解，合适剂量的每种剂可与食物一起或不与食物一起服用。在一些实施方案中，随餐服用合适剂量的剂。在一些实施方案中，在禁食时服用合适剂量的剂。

在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐按每天一次的时间表施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐每隔一天施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐每三天施用一次。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐按每周两次的时间表施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐按每周三次的时间表施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐按每周一次的时间表施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐按每两周一次的时间表施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐按每月一次的时间表施用。

在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在7天周期内隔天施用至少3次。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在7天周期的第1天和第4天施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在7天周期中的连续天施用，随后为间歇期。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐连续2天施用，随后为连续5天的间歇期，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐连续3天施用，随后为连续4天的间歇期，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐连续4天施用，随后为连续3天的间歇期，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐连续5天施用，随后为连续2天的间歇期，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，在一个或多个7天治疗周期之间将存在休息期。在一些实施方案中，在一个或多个7天治疗周期之间将存在7天休息期。

本说明书考虑施用药物持续一个或多个治疗周期，例如1、2、3、4、5、6或更多个治疗周期。在一些实施方案中，治疗周期为约7天至约56天或更长。在一些实施方案中，治疗周期为7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天或56天。在一些实施方案中，治疗周期为14天、21天、28天或35天。在一些实施方案中，在一个或多个治疗周期内或之间将存在休息期。例如，在一些实施方案中，在治疗周期结束时将存在休息期。在一些实施方案中，在第二与第三治疗周期之间将存在休息期，但在第一与第二治疗周期之间不存在。在另一个实施方案中，可能在第一与第二治疗周期之间存在休息期，但在第二与第三治疗周期之间不存在。给药时间表包括例如在治疗时间表期间施用SAE抑制剂一次，例如在21天周期的第1天或28天周期的第1天；在治疗周期期间施用两次，例如在21天周期的第1天和第15天或28天周期的第1天和第15天；在治疗周期期间施用三次，例如在21天周期的第1天、第8天和第15天或28天周期的第1天、第8天和第15天；在治疗周期期间施用四次，例如在14天周期的第1天、第4天、第8天和第11天，14天周期的第0天、第3天、第7天和第10天，21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天，28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，或28天周期的第1天、第4天、第8天和第11天；在治疗周期期间施用五次，例如在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天和第15天；在治疗周期期间施用六次，例如在21天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天或28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15和第18天；在治疗周期期间施用八次，例如在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天和第25天或28天的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天和第25天；在35天周期期间施用十次，例如在35天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天。治疗周期的第0天为治疗周期开始日之前紧邻的一天。其他剂量时间表由本发明所涵盖。

在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在14天周期内施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在14天周期的第0天、第3天、第7天和第10天每周施用两次。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在14天周期的第1天、第4天、第8天和第11天每周施用两次。

在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期内施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天每周施用两次。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天和第8天施用。

在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在28天周期内施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天每周施用两次。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天和第15天每周施用两次。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在周期1和2的28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天和第15天每周施用两次，随后在周期3至6中每2周施用，然后每月施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天每周施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天每周施用一次。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在周期1和2的28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天每周施用一次，随后在周期3至6中每2周施用，然后每月施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天和第15天每周施用一次。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天施用一次。

在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在35天周期内施用。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天每周施用两次。

在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐被施用1年或以下的持续时间。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐被施用1年或以上的持续时间。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约300mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约250mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约200mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约100mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约50mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约10mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约5mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约3mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约2mg至约5mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约10mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约15mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约20mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约15mg至约25mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约20mg至约30mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约25mg至约35mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约30mg至约40mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约35mg至约45mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约40mg至约50mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约55mg至约65mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约50mg至约100mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约90mg至约150mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约140mg至约200mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约3mg至约160mg之间。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约2mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约3mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约4mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约6mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约8mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约12mg。所有给药量均是指所施用的化合物I-263a的量，并且不包括任何药学上可接受的盐的重量量。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约3mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约6mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约15mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约25mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约40mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约50mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约60mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约70mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约80mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约90mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约100mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约110mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约120mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约130mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约140mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约150mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约160mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约170mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约180mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约190mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约200mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约210mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约220mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约230mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约240mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约250mg。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约3mg、6mg、10,mg、15mg、25mg、40mg、60mg、90mg或120mg。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约200mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约50mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg/kg至约3mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约2mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约5mg/kg至约15mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约15mg/kg至约25mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约20mg/kg至约30mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约25mg/kg至约35mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约30mg/kg至约40mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约35mg/kg至约45mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约40mg/kg至约50mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约55mg/kg至约65mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约50mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约90mg/kg至约150mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约140mg/kg至约200mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约3mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约2.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约6mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约7.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约8mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约12mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约12.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约15mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约17.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约20mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约25mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约30mg/kg。所有给药量均是指所施用的化合物I-263a的量，并且不包括任何药学上可接受的盐的重量量。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约3mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约6mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约7.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约15mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约25mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约40mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约60mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约90mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约120mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约160mg/kg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体按每天一次的时间表施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体每隔一天施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体每三天施用一次。在一些实施方案中，抗CD38抗体按每周两次的时间表施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体按每周三次的时间表施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体按每周一次的时间表施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体按每两周一次的时间表施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体按每三周一次的时间表施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体按每四周一次的时间表施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体按每八周一次的时间表施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在7天周期内隔天施用至少3次。在一些实施方案中，抗CD38抗体在7天周期的第1天和第4天施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体在7天周期中的连续天施用，随后为间歇期。在一些实施方案中，抗CD38抗体连续2天施用，随后为连续5天的间歇期，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，抗CD38抗体连续3天施用，随后为连续4天的间歇期，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，抗CD38抗体连续4天施用，随后为连续3天的间歇期，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，抗CD38抗体连续5天施用，随后为连续2天的间歇期，持续至少一个7天周期。

给药时间表包括例如在治疗时间表期间施用抗CD38抗体一次，例如在21天周期的第1天或28天周期的第1天；在治疗周期期间施用两次，例如在21天周期的第1天和第15天或28天周期的第1天和第15天；在治疗周期期间施用三次，例如在21天周期的第1天、第8天和第15天或28天周期的第1天、第8天和第15天；在治疗周期期间施用四次，例如在14天周期的第1天、第4天、第8天和第11天，14天周期的第0天、第3天、第7天和第10天，21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天，28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，或28天周期的第1天、第4天、第8天和第11天；在治疗周期期间施用六次，例如在21天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天或28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15和第18天；在治疗周期期间施用八次，例如在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天和第25天或28天的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天和第25天；在35天周期期间施用十次，例如在35天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天。治疗周期的第0天为治疗周期开始日之前紧邻的一天。其他剂量时间表由本发明所涵盖。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在14天周期内施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体在14天周期的第0天、第3天、第7天和第10天每周施用两次。在一些实施方案中，抗CD38抗体在14天周期的第1天、第4天、第8天和第11天每周施用两次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在21天周期内施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体在21天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天每周施用两次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期内施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天每周施用两次。在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天每周施用两次。在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天每周施用一次。在一些实施方案中，抗CD38抗体在周期1和2中每周施用一次，随后在周期3至6中每2周施用，然后每月施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的周期1和2中每周施用一次，随后在周期3至6中每2周施用，然后每月施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天和第15天每周施用一次。在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天施用一次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在35天周期内施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体在35天周期的第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天每周施用两次。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天和第15天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体在28天周期的第1天施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体为以负荷剂量或诱导时间表施用持续1至54周的任何时间，随后以维持剂量或巩固时间表来施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体通过皮下注射施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体通过静脉内输注、随后一次或多次后续皮下注射来施用。在一些实施方案中，静脉内输注和一次或多次后续皮下注射根据本文所公开的给药时间表和方法来施用。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约0.005mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约0.05mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约0.05mg/kg至约30mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约0.5mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约0.5mg/kg至约50mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约0.5mg/kg至约25mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约0.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约0.5mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约5mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约10mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约50mg/kg至约100mg/kg。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约2.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约6mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约7mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约7.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约8mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约9mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约15mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约16mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约17mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约18mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约19mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约20mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约21mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约22mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约23mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约24mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约25mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约30mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约40mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约50mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约60mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约70mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约80mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约90mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为约100mg/kg。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为固定单位剂量，例如50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的抗CD38抗体的量为基于患者的体表面积(BSA)，例如500、400、300、250、200或100mg/m²。如本文所用，使用以下标准列线图计算体表面积，例如，

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在一些实施方案中，抗CD38抗体为达雷木单抗。达雷木单抗以包含达雷木单抗或其药学上可接受的盐和任选透明质酸酶-fihj的可注射制剂形式施用。当透明质酸酶-fijh与达雷木单抗一起施用时，透明质酸酶-fijh以每120mg达雷木单抗约1,500至约2,500单位/mL的量施用。在一些实施方案中，透明质酸酶-fijh以每120mg达雷木单抗约2,000单位/mL的量施用。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约1000mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约200mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约50mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约25mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约2.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约7.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约12.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约15mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约16mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约17.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约20mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约22.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约25mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约30mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约50mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约100mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约200mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约500mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1000mg/kg。所有给药量均是指所施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量，并且不包括任何药学上可接受的盐的重量量。其他实施方案包括与透明质酸酶-fijh结合施用一定量的达雷木单抗，其中以每120mg达雷木单抗约2000单位/mL的量提供透明质酸酶-fijh。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约2.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约7.5mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约16mg/kg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约20mg/kg。其他实施方案包括与透明质酸酶-fijh结合施用一定量的达雷木单抗，其中以每120mg达雷木单抗约2000单位/mL的量提供透明质酸酶-fijh。

在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约100mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约200mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约400mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约600mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约800mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1000mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1200mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1400mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1600mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1800mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约200mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约400mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约600mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约800mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1200mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1400mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1600mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约1800mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的达雷木单抗或其药学上可接受的盐的量为约2000mg。其他实施方案包括与透明质酸酶-fijh结合施用一定量的达雷木单抗，其中以每120mg达雷木单抗约2000单位/mL的量提供透明质酸酶-fijh。

在一些实施方案中，达雷木单抗、或达雷木单抗与透明质酸酶-fijh的施用根据卫生当局批准的其处方信息，诸如FDA或EMA发布的那些(其整体并入在此)。

在一些实施方案中，抗CD38抗体为迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约2000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约1500mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约1000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约100mg至约900mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约200mg至约800mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约300mg至约700mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约400mg至约700mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约500mg至约700mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约100mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约200mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约300mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约400mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约500mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约600mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约700mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约800mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约900mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约1000mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约1500mg。在一些实施方案中，在每个给药日施用的迈泽妥单抗或其药学上可接受的盐的量为约2000mg。

药物组合物

可将本文所述的方法和药盒中使用的SAE抑制剂和抗CD38抗体配制成适合施用的药物组合物。药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。如本文所用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于任何和所有溶剂、分散介质或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、稀释剂、制粒剂和/或分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、结合剂、润滑剂或油、着色剂、甜味剂或调味剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂或抗真菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、螯合剂、冷冻保护剂和/或膨胀剂，如适用于所需特定剂型。用于配制药物组合物的各种赋形剂和用于制备组合物的技术为本领域已知的(参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD),2006；以引用的方式整体并入)。

本文所述的任何治疗剂均可为药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，此类盐衍生自无机或有机酸或碱。关于合适的盐的概述，参见，例如，Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,A.Gennaro(编),Lippincott Williams&Wilkins(2000)。

合适的酸加成盐的实例包括乙盐酸、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。

合适的碱加成盐的实例包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，诸如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺；以及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。

例如，Berge列出以下FDA批准的市售盐：阴离子，乙酸根、苯磺酸根(besylate)(苯磺酸根(benzenesulfonate))、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、依地酸钙(乙二胺四乙酸根)、樟脑磺酸根(camsylate)(樟脑磺酸根(camphorsulfonate))、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、二氢氯酸根、乙二胺四乙酸根(edetate)(乙二胺四乙酸根(ethylenediaminetetraacetate))、乙二磺酸根(edisylate)(1,2-乙二磺酸根(1,2-ethanedisulfonate))、月桂硫酸根(estolate)(月桂硫酸根(lauryl sulfate))、乙磺酸根(esylate)(乙磺酸根(ethanesulfonate))、富马酸根、葡庚糖酸根(gluceptate)(葡庚糖酸根(glucoheptonate))、葡糖酸根、谷氨酸根、乙醇酰基苯砷酸根(glycollylarsanilate)(乙醇酰基苯砷酸根(glycollamidoidophenylarsonate))、己基间苯二酚酸根(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)(N,N'-二(去氢松香基)乙二胺(N,N'-di(dehydro-abietyl)-ethylene-diamine))、氢溴酸根、氢氯酸根、羟萘甲酸根、碘离子、羟乙基磺酸根(isethionate)(2-羟基乙磺酸根(2-hydroxyethanesulfonate))、乳酸根、乳糖酸根(lactobionate)、苹果酸根、马来酸根、苯乙醇酸根(mandelate)、甲磺酸根(mesylate)(甲磺酸根(methanesulfonate))、甲基溴离子、甲基硝酸根、甲基硫酸根、黏液酸根(mucate)、萘磺酸根(2-萘磺酸根(2-naphthalenesulfonate))、硝酸根、巴莫酸根(pamoate)(双羟萘酸根(embonate))、泛酸根、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、次乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、单宁酸根、酒石酸根、氯茶碱根(teoclate)(8-氯茶碱根(8-chlorotheophyllinate))和加拉碘根(triethiodide)；有机阳离子，芐星青霉素(benzathine)(N,N'-二芐基乙二胺)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因；以及金属阳离子，铝离子、钙离子、锂离子、镁离子、钾离子、钠离子和锌离子。

Berge另外列出以下未被FDA批准的市售(美国以外)盐：阴离子，己二酸根、藻酸根、氨基水杨酸根、脱水亚甲基柠檬酸根(anhydromethylenecitrate)、槟榔碱根(arecoline)、天冬氨酸根、硫酸氢根、丁基溴离子、樟脑酸根、双葡糖酸根、二氢溴离子、二琥珀酸根、甘油磷酸根、半硫酸根、氢氟酸根、氢碘酸根、亚甲基双(水杨酸根)、萘二磺酸根(napadisylate)(1,5-萘二磺酸根(1,5-naphthalenedisulfonate))、草酸根、果胶酸根、过硫酸根、苯乙基巴比妥酸根、苦味酸根、丙酸根、硫氰酸根、甲苯磺酸根和十一酸根；有机阳离子，苯明青霉素(benethamine)(N-芐基苯乙胺)、克立咪唑(clemizole)(1-对-氯-芐基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、哌嗪和三乙醇胺(tromethamine)(三(羟甲基)氨基甲烷)；以及金属阳离子，钡离子和铋离子。

药物组合物可包含药学上可接受的载剂。如本文所用，“药学上可接受的载剂”是指与受体受试者(人)相容且适合于在不终止活性剂的活性的情况下将该剂递送至靶部位的材料。与载剂相关的毒性或副作用(若有)优选针对活性剂的预期用途与合理的风险/收益比相称。

可用于这些组合物中的药学上可接受的载剂包括离子交换剂、氧化铝(alumina)、硬脂酸铝、卵磷脂(lecithin)、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲剂物质(诸如磷酸盐或碳酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

用于本公开的方法的药物组合物可通过本领域众所周知的方法来制造，诸如常规制粒、混合、溶解、包封、冻干或乳化工艺等。组合物可以各种形式产生，包括颗粒、沉淀或微粒、粉末(包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、悬浮液或溶液。制剂可含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、增溶剂、生物利用度调节剂和这些的组合。这些药物组合物被配制用于药物施用于人类。此类组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾剂、经局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入储药器来施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，组合物口服、静脉内或皮下施用。在一些实施方案中，组合物口服施用。在一些实施方案中，组合物静脉内施用。在一些实施方案中，静脉内施用可为静脉内输注或静脉内注射。在一些实施方案中，组合物通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，组合物通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，组合物通过皮下注射施用。在一些实施方案中，组合物通过静脉内输注施用，然后随后通过皮下注射施用。在另一个实施方案中，抗CD38抗体与人透明质酸酶一起皮下共施用。这些制剂可被设计为短效的、快速释放的或长效的。此外，组合物可以局部而非全身的方式施用，诸如在肿瘤部位施用(例如通过注射)。

可使用诸如油、水、醇和这些的组合的液体将药物制剂制备成液体悬浮液或溶液。可将增溶剂诸如环糊精包含在内。对于口服或肠胃外施用，可添加药学上合适的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。悬浮液可包含油，诸如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可含有脂肪酸的酯，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液制剂可包含醇，诸如乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇；醚，诸如聚(乙二醇)；石油烃，诸如矿物油和凡士林；以及水。

这些药物组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂可为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，习惯上将无菌、不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油也是如此，尤其是以其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可含有通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似分散剂。通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用的表面活性剂(诸如去水山梨醇烷基酯，诸如吐温(Tween)、司盘(Span))和其他乳化剂或生物利用度增强剂还可用于配制目的。化合物可被配制用于通过注射，诸如通过快速浓注或连续输注进行肠胃外施用。用于注射的单位剂型可在安瓿中或在多剂量容器中。

这些药物组合物可以任何口服可接受的剂型(包括胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂)口服施用。当需要水性混悬剂供口服使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合在一起。需要时，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。在供口服使用的片剂的情况下，通常使用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加诸如硬脂酸镁的润滑剂。包衣可用于多种目的，例如掩盖味道、影响溶解或吸收的部位或延长药物作用。可将包衣应用于片剂或应用于供胶囊中使用的粒状颗粒。

或者，这些药物组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过将剂与在室温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中融化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制备。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

这些药物组合物还可经局部施用，尤其是当治疗目标包括可易于通过局部应用到达的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。易于制备用于这些区域或器官中的每一者的合适的局部制剂。

用于下肠道的局部应用可以直肠栓剂制剂(参见上文)形式或以合适的灌肠剂制剂形式实现。还可使用局部透皮贴剂。对于局部应用，可将药物组合物配制成合适的软膏剂，所述软膏剂含有悬浮或溶解在一种或多种载剂中的活性组分。用于本公开的化合物的局部施用的载剂包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏剂，所述洗剂或乳膏剂含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载剂中的活性组分。合适的载剂包括矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科用途，可将药物组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或优选配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，其中使用或不使用防腐剂诸如氯苄烷铵(benzylalkoniumchloride)。或者，对于眼科用途，可将药物组合物配制成软膏诸如凡士林。

药物组合物还可通过鼻气溶胶或吸入来施用。此类组合物根据药物制剂领域熟知的技术来制备并且可采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂将此类组合物制备成盐水中的溶液。

在一个实施方案中，将式I-263a化合物配制成用于静脉内输注的溶液。在一些实施方案中，将式I-263a化合物用缓冲剂或pH调节剂和环糊精诸如β-环糊精配制成溶液。在一个实施方案中，溶液包含水中的磷酸和Captisol(磺丁基-Β-环糊精)。在一些实施方案中，将式I-263a化合物配制成含有10mg/mL化合物I-263a的溶液。

在一些实施方案中，将式I-263a化合物配制成药物产品，其中所述药物产品含有磷酸和Captisol(磺丁基-Β-环糊精)在水中的溶液中的化合物I-263a。在一些实施方案中，药物产品包装有体积为10mL的化合物I-263a无菌溶液。在一些实施方案中，药物产品包装有体积为10.5mL的化合物I-263a无菌溶液。

在一些实施方案中，将迈泽妥单抗配制成用于皮下注射的药物产品。在一些实施方案中，将迈泽妥单抗配制成药物产品，其中所述药物产品含有1mL液体溶剂中的100mg迈泽妥单抗。在一些实施方案中，液体溶剂为水。

在一些实施方案中，将达雷木单抗和透明质酸酶-fihj配制成用于皮下注射的药物产品。在一些实施方案中，将达雷木单抗和透明质酸酶-fihj配制成药物产品，其中所述药物产品含有L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-甲硫氨酸、聚山梨醇酯、山梨醇和水。

药盒

在一些实施方案中，本文所述的SAE抑制剂或抗CD38抗体可被制造以包含在药盒中。“药盒”为包含至少一种试剂或化学治疗剂的任何制造制品(例如，包装或容器)。用于本文方法的药盒可包含SAE抑制剂，诸如式I-263a化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药盒还可包含抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，药盒可包含式I-263a化合物或其药学上可接受的盐、抗CD38抗体和任选一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，药盒可包含一种或多种SAE抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药盒可包含一种或多种抗CD38抗体。

在一些实施方案中，本公开涉及一种药盒，其包含用于治疗需要这种治疗的患者的癌症或自身免疫疾病的药剂。所述药盒包括包含SAE抑制剂的药剂，以及用于施用所述SAE抑制剂和抗CD38抗体的说明书；或者所述药盒包括包含抗CD38抗体的药剂，以及用于施用所述抗CD38抗体和SAE抑制剂的说明书。所述药盒可含有包含SAE抑制剂和抗CD38抗体的药剂，以及用于施用所述SAE抑制剂和所述抗CD38抗体的说明书，其中所述药剂在单一剂型中或单独的剂型中。在一些实施方案中，所述药盒任选包括一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，包括SAE抑制剂和抗CD38抗体的药盒还可包括另一种组分或试剂。在一些实施方案中，药盒中的试剂可为用于制备供施用的SAE抑制剂的稀释剂。在一些实施方案中，药盒中的试剂可为用于制备供施用的抗CD38抗体的稀释剂。在一些实施方案中，药盒中的组分可为用于混合SAE抑制剂与抗CD38抗体的组合的容器。

在另一方面中，本公开涉及一种用于治疗癌症或自身免疫疾病的药盒，所述药盒包括包含至少一个剂量的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的至少一种药剂，和包含至少一个剂量的抗CD38抗体的至少一种药剂，所述用于治疗癌症的药盒还包括用于施用药剂以治疗有被认可的需要的患者的给药说明书。

为了使本公开可得到更充分地理解，阐述以下实施例。这些实施例仅为说明性的，而不旨在以任何方式限制本公开的范围。

实施例

实施例1：皮下异种移植物模型中肿瘤生长的治疗和组合效应的统计分析

在研究1-6中的每一者中均使用以下统计分析方法。

1.1计算生长速率

低肿瘤体积可能会导致数据分析出现问题，因此所有低于25立方毫米(包括0值)的测量值都被排除在分析之外。在此排除步骤之后，假定肿瘤体积遵循指数生长模型。更具体而言，对于给定的动物和治疗组，

log₁₀(V_i)＝a+b×t_i+ε_i

其中V_i为在第i个时间点下的肿瘤体积。在此，a为初始对数体积，b为肿瘤生长速率，并且t_i为以天计的测量时间。ε_i为残余误差项，它被假定为不相关的，并且由正态分布绘制。

此模型单独适用于每个治疗组内的每只动物。如果动物被处死或过早死亡，但测量了至少两个唯一的时间点(包括基线)，则使用截至该点的数据来估计生长速率。如果动物在少于两个时间点进行测量，则所述动物会自动从分析中排除。

在极少数情况下，一个或多个动物的估计生长速率可能与同一组内的其他动物有很大差异。为了使分析可靠，间隔定义为给定组的估计生长速率的绝对中位差的30倍宽度。间隔以所述组的生长速率的中位数为中心。如果任何动物的生长速率均落在此间隔之外，则将生长速率替换为间隔边界处的值。

1.2成对比较和间隔分析

进行成对比较，其中比较各种治疗条件对的平均生长速率。使用生长速率抑制(GRI)来总结结果。假设μ_T和μ_C分别为治疗组和参考组的平均肿瘤生长速率。定义

在此，μ_V为媒介物组的平均肿瘤生长速率，在大多数情况下，它与参考组相同。然而，在比较两种不同的活性治疗时，媒介物组将不同于参考组。

间隔分析(若需要)涉及指定的治疗组和时间间隔与另一治疗组和时间间隔的比较。对于间隔分析(还称为再生长分析)，计算与成对比较相似，不同之处在于仅使用来自指定时间段的数据来计算生长速率。还使用未配对t检验确定统计显著性。

1.3组合分析

进行组合分析(若需要)以确定组合药物治疗是否有益处。此分析还基于估计的肿瘤生长速率。协同作用的量度为定义为

在此，μ_AB、μ_A、μ_B和μ_对照分别为组合、药物A、药物B和对照组的平均生长速率。与之前一样，μ_V为媒介物组的平均肿瘤生长速率，在大多数情况下，它与对照组相同。协同得分的标准误差被计算为在四组中的标准误差平方和的平方根。使用Welch-Satterthwaite方程估计自由度。进行假设检验以确定协同得分是否不同于0。P值通过将协同得分除以其标准误差来计算，并且针对具有上述计算的自由度的t分布(两尾)进行检验。P值小于0.05为统计上显著的。

组合结果可以解释如下。统计上显著的负协同得分指示协同组合(“Syn.”)。当组合的表现优于单一剂的最佳表现时(即具有较低的生长速率)，统计上显著的正协同得分指示次可加组合(“Sub-add.”)。当组合的表现差于单一剂的最佳表现时，统计上显著的正协同得分指示拮抗组合(“Antag.”)。统计上不显著的得分应视为可加(“Add.”)。

研究1

Daudi为人伯基特氏淋巴瘤细胞系。通过在6周龄雌性CB17SCID小鼠(CharlesRiver Laboratories,251Ballardvale St.,Wilmington,MA)的侧腹皮下接种2.0×10⁶个Daudi细胞(细胞悬浮液)来生成Daudi人异种移植物肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约120mm³时，将动物随机分成一个媒介物对照组和三个治疗组(n＝8/组)。然后在21天时间段内给予小鼠20％ HPβCD或化合物I-263a和/或达雷木单抗。在治疗和治疗后时间段期间每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到其人道终点，就对其实施人道安乐死。

每周在20％ HPβCD中配制I-263a的1.725mg/mL和0.862mg/mL储备溶液，并且使用0.2mL给药体积，根据平均体重静脉内(IV)施用。接受的I-263a最终剂量为7.5mg/kg。将I-263a按BIW时间表施用持续3周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)。达雷木单抗(抗CD38抗体)(Myoderm Medical Supplies,48E Main St.,Norristown,PA 19401)在研究开始时购买并且根据制造商说明书在4℃下储存。根据平均体重，接受的达雷木单抗最终剂量为7.5mg/kg。将达雷木单抗按BIW时间表使用0.1mL给药体积腹膜内(IP)施用，持续3周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)。

使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积：V＝W² x L/2，其中对于肿瘤而言，V＝体积，W＝宽度并且L＝长度。当平均肿瘤体积达到大约120mm³时，将小鼠随机分成对照组和治疗组。将小鼠随机分成4组(n＝8/组)，并且以上述剂量和时间表给予媒介物(20％ HPβCD)、I-263a、达雷木单抗或I-263a加达雷木单抗的组合。在研究持续时间每周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积超过大约2000mm³时，或当个别肿瘤的大小超过人道终点(肿瘤的长度超过2cm)时，对小鼠实施安乐死。

在Daudi异种移植物人伯基特氏淋巴瘤皮下肿瘤模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后17天)随机分组，并且对于所有组，在第1天开始治疗。将I-263a按BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用持续三周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)来进行测试。将达雷木单抗按BIW时间表以7.5mg/kg IP施用持续三周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)来进行测试。在组合治疗组中，首先施用I-263a，随后立即施用达雷木单抗。一个组充当媒介物治疗组(第1组)，所述组按BIW时间表接受I-263a媒介物(20％HPβCD)的IV治疗，持续三周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)。对直至第22天(且包括第22天)的数据进行统计分析。平均肿瘤生长曲线示出在图1中。

在与媒介物的成对比较中，相对于媒介物治疗的肿瘤，用7.5mg/kg BIW的I-263a或7.5mg/kg BIW的达雷木单抗的单一剂治疗或两种剂的组合均导致肿瘤生长抑制(p<0.001)。在组合协同分析中，当与单一剂治疗相比时，7.5mg/kg BIW的I-263a加上7.5mg/kgBIW的达雷木单抗产生协同组合活性(p<0.01)。这些结果表明，I-263a在Daudi人伯基特氏淋巴瘤小鼠模型中抑制肿瘤生长，并且当与达雷木单抗组合时提供协同组合益处。

研究1的治疗组示出在表1a中。治疗期的组合效应示出在表1b中。

表1a：在Daudi异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的组合

表1b：在Daudi异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的体内组合的分类

研究2

A20-hCD38为被工程改造以表达人CD38细胞表面蛋白的小鼠B细胞淋巴瘤细胞系。通过在6周龄雌性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory,10Discovery Dr.,Farmington,CT)中皮下接种5.0x 10⁶个细胞(细胞悬浮液)来生成A20-hCD38同基因小鼠肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约70mm³时，将动物随机分成一个媒介物对照组和五个治疗组(n＝8/组)。在28天时间段内给予小鼠20％ HPβCD或化合物I-263a或达雷木单抗。在治疗和治疗后时间段期间每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到其人道终点，就对其实施人道安乐死。

每周在20％ HPβCD中配制I-263a的1.575mg/mL和0.788mg/mL储备溶液，并且使用0.2mL给药体积，根据平均体重IV施用。接受的I-263a最终剂量分别为15mg/kg或7.5mg/kg。将I-263a按QW或Q2W时间表施用，持续4周(第1天、第8天、第15天和第22天)。达雷木单抗(抗CD38抗体)(Myoderm Medical Supplies,48E Main St.,Norristown,PA 19401)在研究开始时购买并且根据制造商说明书在4℃下储存。根据平均体重，接受的达雷木单抗最终剂量为20mg/kg。达雷木单抗按BIW时间表使用0.1mL给药体积腹膜内(IP)施用，持续4周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天和第25天)。

使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积：V＝W² x L/2，其中对于肿瘤而言，V＝体积，W＝宽度并且L＝长度。当平均肿瘤体积达到大约70mm³时，将小鼠随机分成对照组和治疗组。将小鼠随机分成6组(n＝8/组)，并且以如上所述的剂量和时间表给予媒介物(20％ HPβCD)、I-263a、达雷木单抗或I-263a加达雷木单抗的组合。在研究持续时间每周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积超过大约2000mm³时，或当个别肿瘤的大小超过人道终点(肿瘤的长度超过2cm)时，对小鼠实施安乐死。

在A20-hCD38(表达人CD38的小鼠B细胞淋巴瘤细胞系肿瘤模型)中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后5天)随机分组，并且对于所有组，在第1天开始治疗。

将I-263a以7.5mg/kg Qw(每周一次；第1天、第8天、第15天和第22天)或15mg/kgQ2W(每隔一周；第1天和第15天)IV施用持续四周来进行测试。将达雷木单抗按BIW(每周两次)时间表以20mg/kg IP施用持续四周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天和第25天)来进行测试。在组合治疗组中，首先施用I-263a，随后立即施用达雷木单抗。一个组充当媒介物治疗组(第1组)，所述组按QW时间表接受I-263a媒介物(20％ HPβCD)的IV治疗，持续四周(第1天、第8天、第15天和第22天)，尽管所述组由于肿瘤体积过大需要安乐死而在第15天被去除。对直至第15天(且包括第15天)的数据进行统计分析。平均肿瘤生长曲线示出在图2A中。卡普兰-麦尔生存图展示出在图2B中。

在与媒介物的成对比较中，相对于媒介物治疗的肿瘤，用7.5mg/kg QW或15mg/kgQ2W的I-263a或20mg/kg BIW的达雷木单抗的单一剂治疗均导致显著肿瘤生长抑制(p<0.001)。与媒介物治疗的小鼠相比，7.5mg/kg QW或15mg/kg Q2W的I-263a加上20mg/kg BIW的达雷木单抗导致显著降低的肿瘤生长曲线(p<0.001)。在组合协同分析中，当与单一剂治疗相比时，7.5mg/kg QW的I-263a加上20mg/kg BIW的达雷木单抗产生可加组合益处(p>0.05)，而15mg/kg Q2W的I-263a加上20mg/kg BIW的达雷木单抗产生协同组合活性(p<0.05)。I-263a与20mg/kg的达雷木单抗的组合相对于单独I-263a(p<0.01)或单独20mg/kg的达雷木单抗(p<0.001)产生显著提高的生存率。通过Weibull回归分析计算生存分析的P值。

研究2的治疗组示出在表2a中。治疗期的组合效应示出在表2b中。

表2a：在A20-hCD38同基因模型中化合物I-263a与达雷木单抗的组合

表2b：在A20-hCD38同基因模型中化合物I-263a与达雷木单抗的体内组合的分类

研究3

LP-1为人多发性骨髓瘤细胞系。通过在7周龄雌性CB17 SCID小鼠(Charles RiverLaboratories,251Ballardvale St.,Wilmington,MA)的侧腹皮下接种5.0x 10³个LP-1细胞(细胞悬浮液)来生成LP-1人异种移植物肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约100mm³时，将动物随机分成一个媒介物对照组和七个治疗组(n＝8/组)。然后在35天时间段内给予小鼠20％ HPβCD或化合物I-263a或达雷木单抗。在治疗和治疗后时间段期间每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到其人道终点，就对其实施人道安乐死。

每周在20％ HPβCD中配制I-263a的0.75mg/mL储备溶液，并且使用0.2mL给药体积，根据平均体重IV施用。接受的I-263a最终剂量为7.5mg/kg。将I-263a按BIW时间表施用持续5周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天)。达雷木单抗(抗CD38抗体)(Myoderm Medical Supplies,48E Main St.,Norristown,PA19401)在研究开始时购买并且根据制造商说明书在4℃下储存。根据平均体重，接受的达雷木单抗最终剂量为2.5mg/kg、7.5mg/kg和20mg/kg。将达雷木单抗按BIW时间表使用0.1mL给药体积腹膜内(IP)施用，持续5周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天)。

使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积：V＝W² x L/2，其中对于肿瘤而言，V＝体积，W＝宽度并且L＝长度。当平均肿瘤体积达到大约100mm³时，将小鼠随机分成对照组和治疗组。将小鼠随机分成8组(n＝8/组)，并且以如上所述的剂量和时间表给予媒介物(20％ HPβCD)、I-263a、达雷木单抗或I-263a加达雷木单抗的组合。在研究持续时间每周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积超过大约2000mm³时，或当个别肿瘤的大小超过人道终点(肿瘤的长度超过2cm)时，对小鼠实施安乐死。

在LP-1异种移植物人多发性骨髓瘤皮下肿瘤模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后18天)随机分组，并且对于所有组，在第1天开始治疗。

将I-263a按BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用持续五周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天)来进行测试。将达雷木单抗按BIW时间表以2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg IP施用持续五周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天)来进行测试。在组合治疗组中，首先施用I-263a，随后立即施用达雷木单抗。一个组充当媒介物治疗组(第1组)，所述组按BIW时间表接受I-263a媒介物(20％ HPβCD)的IV治疗，持续五周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天和第33天)。平均肿瘤生长曲线示出在图3A中。卡普兰-麦尔生存图示出在图3B中。

在与媒介物的成对比较中，7.5mg/kg BIW的I-263a持续5周的单一剂治疗导致显著肿瘤生长抑制(p<0.01)。2.5mg/kg或7.5mg/kg达雷木单抗的单一剂治疗导致肿瘤生长曲线显著不同于媒介物治疗的小鼠(p>0.05)，而20mg/kg达雷木单抗的治疗导致显著肿瘤生长抑制(p<0.01)。与媒介物治疗的小鼠相比，7.5mg/kg BIW的I-263a与2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg的达雷木单抗的组合导致显著肿瘤生长抑制(p<0.001)。在组合协同分析中，当与单一剂治疗相比时，7.5mg/kg BIW的I-263a加上2.5mg/kg BIW或7.5mg/kg BIW的达雷木单抗各自产生协同组合益处(p<0.05)，而7.5mg/kg BIW的I-263a加上20mg/kg BIW的达雷木单抗产生可加组合活性(p>0.05)。相对于单一剂治疗，I-263a与2.5mg/kg的达雷木单抗的组合产生显著改善的生存率(p<0.01)。通过Weibull回归分析计算生存分析的P值。

研究3的治疗组示出在表3a中。治疗期的组合效应示出在表3b中。

表3a：在LP-1异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的组合

表3b：在LP-1异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的体内组合的分类

研究4

MOLP-8为人多发性骨髓瘤细胞系。通过在14周龄雌性SCID小鼠(Vital RiverLaboratory Animal Technology Co.,Ltd,Beijing,China)的侧腹皮下接种4.0x 10⁶个MOLP-8细胞(细胞悬浮液)来生成MOLP-8人异种移植物肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约170mm³时，将动物随机分成一个媒介物对照组和七个治疗组(n＝8/组)。然后在14天时间段内给予小鼠20％ HPβCD或化合物I-263a或达雷木单抗。在治疗和治疗后时间段期间每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到其人道终点，就对其实施人道安乐死。

每周在20％ HPβCD中配制I-263a的0.75mg/mL储备溶液，并且使用10mL/kg体重的给药体积在治疗的每天根据确切动物体重IV施用。接受的I-263a最终剂量为7.5mg/kg。将I-263a按BIW时间表施用，持续2周(第1天、第4天、第8天和第11天)。根据制造商说明书，将达雷木单抗(抗CD38抗体)(Janssen Biotech,Inc.,Horsham,PA)在4℃下储存。接受的达雷木单抗最终剂量使用10mL/kg体重的给药体积在治疗的每天根据确切动物体重为2.5mg/kg、7.5mg/kg和20mg/kg。将达雷木单抗按BIW时间表使用0.1mL给药体积腹膜内(IP)施用，持续2周(第1天、第4天、第8天和第11天)。

使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积：V＝W² x L/2，其中对于肿瘤而言，V＝体积，W＝宽度并且L＝长度。当平均肿瘤体积达到大约170mm³时，将小鼠随机分成对照组和治疗组。将小鼠随机分成8组(n＝8/组)，并且以如上所述的剂量和时间表给予媒介物(20％ HPβCD)、I-263a、达雷木单抗或I-263a加达雷木单抗的组合。在研究持续时间每周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积超过大约2000mm³时，或当个别肿瘤的大小超过人道终点(肿瘤的长度超过2cm)时，对小鼠实施安乐死。

在MOLP-8异种移植物人多发性骨髓瘤皮下肿瘤模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后10天)随机分组，并且对于所有组，在第1天开始治疗。

将I-263a按BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用持续2周(第1天、第4天、第8天和第11天)来进行测试。将达雷木单抗按BIW时间表以2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg IP施用持续两周(第1天、第4天、第8天和第11天)来进行测试。在组合治疗组中，首先施用I-263a，随后立即施用达雷木单抗。一个组充当媒介物治疗组(第1组)，所述组按BIW时间表接受I-263a媒介物(20％ HPβCD)的IV治疗，持续两周(第1天、第4天、第8天和第11天)。平均肿瘤生长曲线示出在图4中。

7.5mg/kg BIW的I-263a持续2周的单一剂治疗导致肿瘤生长曲线在与媒介物的成对比较中显著不同(p<0.05)。与媒介物相比，2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg达雷木单抗的单一剂治疗产生显著抑制的生长曲线(分别为p<0.01；p<0.01；p<0.001)。与媒介物治疗的小鼠相比，7.5mg/kg BIW的I-263a与2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg的达雷木单抗的组合导致显著肿瘤生长抑制(p<0.001)。在组合协同分析中，与单一剂治疗相比，7.5mg/kg BIW的I-263a加上2.5mg/kg BIW的达雷木单抗产生协同组合益处(p<0.05)，而7.5mg/kg BIW的I-263a加上7.5mg/kg或20mg/kg BIW的达雷木单抗各自产生可加组合活性(p>0.05)。

研究4的治疗组示出在表4a中。治疗期的组合效应示出在表4b中。

表4a：在MOLP-8异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的组合

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表4b：在MOLP-8异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的体内组合的分类

研究5

NCI-H929为人多发性骨髓瘤细胞系。通过在7周龄雌性SCID小鼠(Vital RiverLaboratory Animal Technology Co.,Ltd,Beijing,China)的侧腹皮下接种1.0x 10⁷个NCI-H929细胞(细胞悬浮液)来生成NCI-H929人异种移植物肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约180mm³时，将动物随机分成一个媒介物对照组和七个治疗组(n＝10/组)。然后在14天时间段内给予小鼠20％ HPβCD或化合物I-263a或达雷木单抗。在治疗和治疗后时间段期间每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到其人道终点，就对其实施人道安乐死。

每周在20％ HPβCD中配制I-263a的1.5mg/mL储备溶液，并且使用5mL/kg体重的给药体积在治疗的每天根据确切动物体重IV施用。接受的I-263a最终剂量为7.5mg/kg。将I-263a按BIW时间表施用，持续2周(第0天、第3天、第7天和第10天)。根据制造商说明书，将达雷木单抗(抗CD38抗体)(Janssen Biotech,Inc.,Horsham,PA)在4℃下储存。根据平均体重，接受的达雷木单抗最终剂量为2.5mg/kg、7.5mg/kg和20mg/kg。将达雷木单抗按BIW时间表使用0.1mL给药体积腹膜内(IP)施用，持续2周(第0天、第3天、第7天和第10天)。

使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积：V＝W² x L/2，其中对于肿瘤而言，V＝体积，W＝宽度并且L＝长度。当平均肿瘤体积达到大约180mm³时，将小鼠随机分成对照组和治疗组。将小鼠随机分成8组(n＝8/组)，并且以如上所述的剂量和时间表给予媒介物(20％ HPβCD)、I-263a、达雷木单抗或I-263a加达雷木单抗的组合。在研究持续时间每周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积超过大约2000mm³时，或当个别肿瘤的大小超过人道终点(肿瘤的长度超过2cm)时，对小鼠实施安乐死。

在NCI-H929异种移植物人多发性骨髓瘤皮下肿瘤模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后19天)随机分组，并且对于所有组，在第0天开始治疗。

将I-263a按BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用持续2周(第0天、第3天、第7天和第10天)来进行测试。将达雷木单抗按BIW时间表以2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/k g IP施用持续两周(第0天、第3天、第7天和第10天)来进行测试。在组合治疗组中，首先施用I-263a，随后立即施用达雷木单抗。一个组充当媒介物治疗组(第1组)，所述组按BIW时间表接受I-263a媒介物(20％ HPβCD)的IV治疗，持续2周(第0天、第3天、第7天和第10天)。平均肿瘤生长曲线示出在图5中。

7.5mg/kg BIW的I-263a持续2周的单一剂治疗导致肿瘤生长曲线显著不同于媒介物(p>0.05)。2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg BIW的达雷木单抗持续2周的单一剂治疗或当与I-263a组合时，在与媒介物的成对比较中显著抑制肿瘤生长曲线(p<0.001)。在组合协同分析中，7.5mg/kg BIW的I-263a持续2周加上2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg BIW的达雷木单抗持续2周各自产生可加组合活性(p>0.05)。

研究5的治疗组示出在表5a中。治疗期的组合效应示出在表5b中。

表5a：在NCI-H929异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的组合

表5b：在NCI-H929异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的体内组合的分类

研究6

RPMI-8226为人多发性骨髓瘤细胞系。通过在7周龄雌性SCID小鼠(Vital RiverLaboratory Animal Technology Co.,Ltd,Beijing,China)的侧腹皮下接种1.0x 10⁷个NCI-H929细胞(细胞悬浮液)来生成RPMI-8226人异种移植物肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约180mm³时，将动物随机分成一个媒介物对照组和七个治疗组(n＝10/组)。然后在14天时间段内给予小鼠20％ HPβCD或化合物I-263a或达雷木单抗。在治疗和治疗后时间段期间每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到其人道终点，就对其实施人道安乐死。

每周在20％ HPβCD中配制I-263a的1.5mg/mL储备溶液，并且使用5mL/kg体重的给药体积在治疗的每天根据确切动物体重IV施用。接受的I-263a最终剂量为7.5mg/kg。将I-263a按BIW时间表施用，持续2周(第0天、第3天、第7天和第10天)。根据制造商说明书，将达雷木单抗(抗CD38抗体)(Janssen Biotech,Inc.,Horsham,PA)在4℃下储存。根据平均体重，接受的达雷木单抗最终剂量为2.5mg/kg、7.5mg/kg和20mg/kg。将达雷木单抗按BIW时间表使用0.1mL给药体积腹膜内(IP)施用，持续2周(第0天、第3天、第7天和第10天)。

使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积：V＝W² x L/2，其中对于肿瘤而言，V＝体积，W＝宽度并且L＝长度。当平均肿瘤体积达到大约200mm³时，将小鼠随机分成对照组和治疗组。将小鼠随机分成8组(n＝8/组)，并且以如上所述的剂量和时间表给予媒介物(20％ HPβCD)、I-263a、达雷木单抗或I-263a加达雷木单抗的组合。在研究持续时间每周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积超过大约2000mm³时，或当个别肿瘤的大小超过人道终点(肿瘤的长度超过2cm)时，对小鼠实施安乐死。

在RPMI-8226人多发性骨髓瘤皮下肿瘤模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后29天)随机分组，并且对于所有组，在第0天开始治疗。

将I-263a按BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用持续2周(第0天、第3天、第7天和第10天)来进行测试。将达雷木单抗按BIW时间表以2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg IP施用持续两周(第0天、第3天、第7天和第10天)来进行测试。在组合治疗组中，首先施用I-263a，随后立即施用达雷木单抗。一个组充当媒介物治疗组(第1组)，所述组按BIW时间表接受I-263a媒介物(20％ HPβCD)的IV治疗，持续两周(第0天、第3天、第7天和第10天)。平均肿瘤生长曲线示出在图6中。

在与媒介物的成对比较中，7.5mg/kg BIW的I-263a持续2周或2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg BIW的达雷木单抗持续2周的单一剂治疗或两种剂的组合导致肿瘤生长曲线显著不同于媒介物治疗的肿瘤(p>0.05)。在组合协同分析中，当与单一剂治疗相比时，7.5mg/kg BIW的I-263a持续2周加上2.5mg/kg、7.5mg/kg或20mg/kg BIW的达雷木单抗持续2周各自产生可加组合活性(p>0.05)。

研究6的治疗组示出在表6a中。治疗期的组合效应示出在表6b中。

表6a：在RPMI-8226异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的组合

表6b：在RPMI-8226异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗的体内组合的分类

研究7

Daudi为人伯基特氏淋巴瘤细胞系。通过在7周龄雌性CB17SCID小鼠(CharlesRiver Laboratories,251Ballardvale St.,Wilmington,MA)的侧腹皮下接种2.0x 106个Daudi细胞(细胞悬浮液)来生成Daudi人异种移植物肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约110mm3时，将动物随机分成一个媒介物对照组和六个治疗组(n＝8/组)。然后在21天时间段内给予小鼠20％ HPβCD或化合物I-263a和/或达雷木单抗或AB79。在治疗和治疗后时间段期间每周两次测量肿瘤生长和体重，并且一旦小鼠达到其人道终点，就对其实施人道安乐死。

每周在20％ HPβCD中配制I-263a的0.75mg/mL储备溶液，并且使用0.2mL给药体积根据平均体重静脉内(IV)施用。接受的I-263a的最终剂量为7.5mg/kg。将I-263a按BIW时间表施用，持续3周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)。达雷木单抗(抗CD38抗体)(Myoderm Medical Supplies,48E Main St.,Norristown,PA 19401)在研究开始时购买并且根据制造商说明书在4℃下储存。根据平均体重，接受的达雷木单抗的最终剂量为7.5mg/kg。将达雷木单抗按BIW时间表使用0.1mL给药体积腹膜内(IP)施用，持续3周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)。在给药日将AB79配制在0.9％盐水中并且按BIW时间表使用0.1mL给药体积腹膜内(IP)施用，持续3周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)。根据平均体重，AB79的最终剂量为7.5mg/kg。

使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积：V＝W2 x L/2，其中对于肿瘤而言，V＝体积，W＝宽度并且L＝长度。当平均肿瘤体积达到大约110mm³时，将小鼠随机分成对照组和六个治疗组(n＝8/组)，并且以上述剂量和时间表给予媒介物(20％HPβCD)、I-263a、达雷木单抗、AB79或I-263a加达雷木单抗或AB79的组合。在研究持续时间每周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积超过大约2000mm3时，或当个别肿瘤的大小超过人道终点(肿瘤的长度超过2cm)时，对小鼠实施安乐死。

在Daudi异种移植物人伯基特氏淋巴瘤皮下肿瘤模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后17天)随机分组，并且对于所有组，在第1天开始治疗。将I-263a按BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用持续三周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)来进行测试。将达雷木单抗按BIW时间表以7.5mg/kg IP施用持续三周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)来进行测试，并且将AB79按BIW时间表以7.5mg/kg IP施用持续三周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)来进行测试。在组合治疗组中，首先施用I-263a，随后立即施用达雷木单抗或AB79。一个组充当媒介物治疗组(第1组)，所述组按BIW时间表接受I-263a媒介物(20％ HPβCD)的IV治疗，持续三周(第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天)。对直至第22天(且包括第22天)的数据进行统计分析。平均肿瘤生长曲线示出在图7中。

在与媒介物的成对比较中，相对于媒介物治疗的肿瘤，7.5mg/kg BIW的I-263a的单一剂治疗导致肿瘤生长抑制(p＝0.105)；相对于媒介物治疗的肿瘤，7.5mg/kg BIW的达雷木单抗的单一剂治疗导致肿瘤生长抑制(p<0.001)；相对于媒介物治疗的肿瘤，7.5mg/kgBIW的AB79的单一剂治疗导致肿瘤生长抑制(p＝0.002)；相对于媒介物治疗的肿瘤，I-263a剂与达雷木单抗剂两者的组合导致肿瘤生长抑制(p<0.001)，或者相对于媒介物治疗的肿瘤，I-263a剂与AB79剂两者的组合导致肿瘤生长抑制(p<0.001)。在组合协同分析中，当与单一剂治疗相比时，7.5mg/kg BIW的I-263a加上7.5mg/kg BIW的达雷木单抗产生协同组合活性(p＝0.029)；或者当与单一剂治疗相比时，7.5mg/kg BIW的I-263a加上7.5mg/kg BIW的AB79产生协同组合活性(p＝0.009)。这些结果表明，I-263a在Daudi人伯基特氏淋巴瘤小鼠模型中适度抑制肿瘤生长，并且当与达雷木单抗或AB79组合时提供协同组合益处。

研究7的治疗组示出在表7a中。治疗期的组合效应示出在表7b中。

表7a：在Daudi异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗或AB79的组合

表7b：在Daudi异种移植物模型中化合物I-263a与达雷木单抗或AB79的体内组合的分类

实施例2：评价化合物I-263a与抗CD38单克隆抗体组合在治疗患有复发和/或难治性多发性骨髓瘤的患者中的临床研究

将进行1b/2期、开放标签、多中心、剂量递增研究，以研究患有复发和/或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的成年患者中化合物I-263a与单克隆抗体(mAb)的组合。所述研究将在两个阶段进行：1)在具有信息先验(iBOIN)的贝叶斯最佳间隔设计的指导下，化合物I-263a分别与固定剂量的迈泽妥单抗或达雷木单抗和透明质酸酶-fihj组合在患有RRMM的患者中的1b期剂量递增；和2)基于化合物I-263a的mAb组合在患有RRMM的患者中的2期研究。

治疗周期持续时间为28天。化合物I-263a与mAb的组合将施用最多24个周期，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性，以先发生者为准。在申办者/指定人的同意下，已证明具有临床益处的患者可继续治疗超过24个周期。

患者的参与将包括筛选期、治疗期和随访期。筛选期将在周期1第1天(C1D1)之前最多大约28天。治疗期将从C1D1开始，直至患者经历疾病进展、出现不可接受的毒性、直至满足任何其他停药标准为止、或最多24个周期。一旦患者停止研究治疗并且完成治疗结束(EOT)访问，便开始研究的随访期；研究随访一直持续到研究结束或患者完成总生存期(OS)随访为止。

总体而言，此项研究将在北美和/或全球招募最多大约81名患者。在1b期第1部分和1b期第2部分的每个给药时间表中，将招募大约15名患者。在2期将招募最多大约36名患者。大约15个地点将参加本研究。

1b期研究设计

研究的1b期部分将招募患有RRMM的患者，目的是定义化合物I-263a分别与迈泽妥单抗或达雷木单抗和透明质酸酶-fihj组合的推荐2期剂量(RP2D)和时间表。1b期研究的第一部分将确定与固定剂量和时间表的迈泽妥单抗组合用于2期扩展的化合物I-263a的剂量和时间表。1b期研究的第二部分将证实与达雷木单抗和透明质酸酶-fihj组合的化合物I-263a的剂量。

1b期第1部分

iBOIN将指导化合物I-263a的剂量递增。将针对每个化合物I-263a时间表招募最多大约15名患者，直至鉴定最大耐受剂量(MTD)或药理活性剂量(PAD)：

·臂A：在周期1和2的第1天、第4天、第8天、第11天和第15天，每周两次(BIW)静脉内(IV)给予化合物I-263a，随后在周期3至6中每2周给予，然后每月给予。化合物I-263a将与迈泽妥单抗组合给予。

·臂B：在周期1和2的第1天、第8天、第15天和第22天，每周一次(QW)IV给予化合物I-263a，随后在周期3至6中每2周给予，然后每月给予。化合物I-263a将与迈泽妥单抗组合给予。

化合物I-263a的起始剂量将为60mg。迈泽妥单抗的剂量为已确定的600mg RP2D。化合物I-263a将以60±10分钟的IV输注形式施用。

迈泽妥单抗将在周期1和2中每周一次SC给予600mg，随后在周期3至6中每2周给予，然后每月给予。

一旦招募至研究中，便将如申办者/指定人所传达，根据化合物I-263a臂时间表的募集状况，以非随机的顺序方式将患者分配至治疗臂中。最少3名患者将招募至第一剂量组群中。在第一剂量组群中，患者招募将在第一名患者与第二名患者之间错开7天。如果组群中的第一名患者在第8天就诊时没有临床上显著的急性毒性，则可同时向第二和第三名患者给药。后续剂量组群将不需要在患者之间错开。

剂量递增将以BIW时间表开始，并且随后将以相同的起始剂量水平进行QW时间表。将针对每个化合物I-263a时间表单独评价化合物I-263a剂量递增。

将由主要研究者和申办者构成的安全监查委员会(SMC)做出剂量递增决策。SMC将定期检查安全数据，以确保在研究的1b期部分中的患者安全。剂量递增将遵循iBOIN设计。剂量递增决策将主要考虑根据DLT规则在每个剂量水平/时间表中招募的患者在周期1中观察到的剂量限制毒性(DLT)。还将考虑周期1以外的可用的安全信息、先前给药患者的药物动力学(PK)和药效学信息。

在SMC同意后，对中等剂量或达到在化合物I-263a单疗法研究中评价并发现为安全的剂量、替代给药时间表(给药间隔)和现有剂量水平的扩展的评价均为允许的(如果此类量度为患者安全或更好地理解化合物I-263a的剂量相关毒性、功效、暴露或药效学所需要的)。基于iBOIN设计的剂量递增/递减规则将被视为下一个剂量水平的指南，然而，最终剂量决策将由SMC做出。

申办者将在评价试验的1b期第1部分的可用数据后，选择包括化合物I-263a与迈泽妥单抗组合的剂量水平和时间表的RP2D，所述数据包括但不限于安全数据、初步PK数据、初步药效学数据、初步转化数据、PK/药效学建模和初步抗肿瘤活性。RP2D不得高于由iBOIN所确定的任一MTD。由SMC审查可用的1期数据并且关于RP2D达成一致后，可开始化合物I-263a与达雷木单抗和透明质酸酶-fihj的组合的研究的1b期第2部分。

1b期第2部分

在1b期研究的第二部分，将确定化合物I-263a与达雷木单抗和透明质酸酶-fihj组合的RP2D。iBOIN将指导化合物I-263a的剂量递增。起始剂量将为低于在1b期第1部分中针对与迈泽妥单抗组合定义的RP2D的一个剂量水平。达雷木单抗和透明质酸酶-fihj的剂量将为1800mg。达雷木单抗和透明质酸酶-fihj将在周期1和2中每周一次给予，随后在周期3至6中每2周给予，然后每月给予。将招募最少3名患者到此组合的第一组群中，并且将招募最多大约15名患者以进行剂量递增。

申办者将在评价试验的1b期第2部分的可用数据后，选择化合物I-263a与达雷木单抗和透明质酸酶-fihj组合的RP2D，所述数据包括但不限于安全数据、初步PK数据、初步药效学数据、初步转化数据、PK/药效学建模和初步抗肿瘤活性。RP2D不得高于由iBOIN所确定的MTD。

1b期主要终点

1b期试验的主要终点将包括：所有剂量组的治疗紧急不良事件(TEAE)的频率和严重程度；以及周期1中DLT的发生。

1b期次要终点

1b期试验的次要终点将包括：根据标准国际骨髓瘤工作组(IMWG)准则的总体反应率(ORR)、临床受益率(CBR)、反应持续时间(DOR)、进展时间(TTP)、下次治疗时间(TTNT)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)；以及血液中化合物I-263a-SUMO加合物形成和SUMO途径抑制。

2期研究设计

研究的2期部分将探究化合物I-263a与抗CD38抗体(迈泽妥单抗或达雷木单抗和透明质酸酶-fihj)组合在患有RRMM的患者中的功效和安全性。将用1b期中针对相应抗体定义的RP2D治疗患者。周期持续时间为28天，并且治疗将施用最多24个周期或直至疾病进展或出现不可接受的毒性，以先发生者为准。

患有RRMM的患者将用化合物I-263a以及固定剂量的抗CD-38mAb、迈泽妥单抗或达雷木单抗和透明质酸酶-fihj的RP2D进行治疗。

在2期中将使用针对单个比例的自适应2阶段设计。对于阶段I，将在预先指定数量的患者已经招募并且有机会完成4个治疗周期时对每个组群进行分析。招募可能会暂停，直至阶段I分析完成为止。如果在第一阶段未达成预先指定的最低反应率，则招募将关闭。如果如上所提及观察到在阶段I期间的所需反应率或良好的临床受益率(CBR)，则将在对应组群的第二阶段招募额外的患者，直至达到预定数量的额外患者为止。当所有进行中的患者均有机会完成12个月的疾病评估时，将对主要终点进行最终分析。

申办者将在评价试验的1b期第1部分的可用数据后，在2期针对与化合物I-263a的组合选择抗CD38抗体(迈泽妥单抗或达雷木单抗和透明质酸酶-fihj)，所述数据将包括但不限于安全数据、所选的RP2D、针对抗CD38抗体观察到的剂量减少/停药频率、初步药效学数据、初步转化数据、PK/药效学建模和初步抗肿瘤活性。

2期主要终点

2期试验的主要终点将包括：基于研究者根据标准国际骨髓瘤工作组(IMWG)疾病反应准则进行的评估的总体反应率(ORR)(至少部分反应(PR)的反应)。

2期次要终点

2期试验的次要终点将包括：TEAE的频率和严重程度；基于IMWG准则的CBR、DOR、TTP、TTNT、PFS和OS；通过下一代测序(NGS)确定的具有最小残留疾病(minimal residualdisease,MRD)阴性状态的参与者的百分比；1年MRD阴性率，定义为1年达到MRD阴性状态的参与者的百分比；以及持久的MRD阴性率，定义为在两次间隔最少1年的骨髓抽吸(BMA)检查中达成MRD阴性状态(10^-5)，而没有任何检查显示两次检查之间存在MRD阳性状态的参与者数量。

试验将遵循良好药品临床试验规范(Good Clinical Practices)进行。

现已充分描述了本发明，本领域普通技术人员将了解，在不影响本发明的范围或其任何实施方案的情况下，本发明可在广泛和等效范围的条件、制剂和其他参数内进行。

在考量本文所公开的本发明的说明书和实践后，本发明的其他实施方案对本领域技术人员而言将为显而易见的。意欲将说明书和实施例视为仅具示例性，而本发明的真实范围和精神为由以下权利要求书所表明。

本文引用的所有专利和出版物均以引用的方式整体完全并入本文。

Claims (50)

1.一种治疗病症的方法，其中所述病症为癌症或自身免疫疾病，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体的组合。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体选自由以下组成的组：伊沙妥昔单抗、达雷木单抗、迈泽妥单抗、MOR03087(还称为MOR202)、SG303、mAb024和mAb003。

3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为迈泽妥单抗。

4.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为达雷木单抗。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述达雷木单抗以包含达雷木单抗和透明质酸酶-fihj的可注射制剂形式提供。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐口服施用。

7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐静脉内或皮下施用。

8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐通过静脉内输注施用。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述病症为癌症。

10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述病症为CD38阳性癌症。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述病症为血液恶性肿瘤。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述病症为多发性骨髓瘤。

13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述病症为CD38阳性多发性骨髓瘤。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述病症为CD38阳性复发或难治性多发性骨髓瘤。

15.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述病症为淋巴瘤或白血病。

16.如权利要求1至11和15中任一项所述的方法，其中所述病症为滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或伯基特淋巴瘤。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。

18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每周施用一次。

19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每周施用两次。

20.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在14天、21天或28天的治疗周期中施用。

21.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在14天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。

22.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在14天周期的第0天、第3天、第7天和第10天施用。

23.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用。

24.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在周期1和2的28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用，随后在周期3至6中每2周一次，然后每月一次。

25.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天和第15天施用。

26.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在周期1和2的28天周期的第1天、第4天、第8天、第11天和第15天施用，随后在周期3至6中每2周一次，然后每月一次。

27.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天和第15天施用。

28.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天施用。

29.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。

30.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天和第8天施用。

31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中施用40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、200mg或250mg所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

32.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中施用40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或250mg所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天一次施用。

34.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次施用。

35.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用。

36.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体在28天周期的第1天和第15天施用。

37.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体在28天周期的第1天施用。

38.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体在28天周期的周期1和2中每周施用一次，随后在周期3至6中每2周一次，然后每月一次。

39.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体在周期1和2中每周施用一次，随后在周期3至6中每2周一次，然后每月一次。

40.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中施用300mg、500mg、600mg、700mg、900mg、1100mg、1200mg或1800mg所述抗CD38抗体。

41.一种药盒，其包括用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症或自身免疫疾病的药剂，其中所述药盒包括包含SAE抑制剂的药剂；以及用于施用所述SAE抑制剂和一种或多种抗CD38抗体的说明书。

42.一种药盒，其包括用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症或自身免疫疾病的药剂，其中所述药盒包括包含一种或多种抗CD38抗体的药剂；以及用于施用所述一种或多种抗CD38抗体和SAE抑制剂的说明书。

43.一种药盒，其包括用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症或自身免疫疾病的药剂，其中所述药盒包括包含SAE抑制剂的药剂和包含一种或多种抗CD38抗体的药剂；以及用于施用所述SAE抑制剂和所述一种或多种抗CD38抗体的说明书。

44.如权利要求41至43中任一项所述的药盒，其中所述药盒还包括一种或多种另外的治疗剂。

45.一种治疗病症的方法，其中所述病症为癌症或自身免疫疾病，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐、抗CD38抗体和另外的治疗剂的组合。

46.如权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂为来那度胺、地塞米松、硼替佐米、美法仑、强的松、泊马度胺或其组合。

47.如权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂为来那度胺和地塞米松。

48.如权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂为硼替佐米。

49.如权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂为美法仑和强的松。

50.如权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂为泊马度胺和地塞米松。

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