CN110996945A - 抗病毒药物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及治疗或预防受试对象病毒感染的方法。更具体地，本发明涉及治疗或预防受试对象的单股反链病毒目病毒感染的方法，其包括施用有效量的血管紧张素II信号抑制剂。

Description

抗病毒药物
技术领域
本发明涉及一种治疗或预防受试对象病毒感染的方法。更具体地，本发明涉及治疗或预防受试对象的单股反链病毒目病毒感染的方法，该方法包括施用有效量的血管紧张素II信号抑制剂。
背景技术
病毒是仅在生物体活细胞内复制的小型感染体。虽然病毒可以感染所有的生命形式，但已知的感染人类的常见病毒病原体包括普通感冒、流感、水痘和冻疮。有较严重并发症的疾病，例如埃博拉病毒病、禽流感、人类免疫缺陷病毒和获得性免疫缺陷综合症(HIV/AIDS)以及严重急性呼吸系统综合症(SARS)，也是由病毒引起的。此外，病毒感染是人类和其他物种患癌症的既定原因。
病毒感染的症状可以是轻微的，也可以严重使生物虚弱。如果不治疗，病毒感染可导致死亡。治疗病毒性疾病最有效的医学方法是接种疫苗以提供对感染的免疫力，以及选择性地干扰病毒复制的抗病毒药物。大多数抗病毒疗法用于特定的病毒感染，而广谱抗病毒疗法对一系列病毒有效。
然而，因为病毒将使用宿主生物体的细胞进行复制，设计安全有效的抗病毒药物是困难的。这使得在不损害宿主生物体细胞的同时寻找抗病毒药物干扰病毒的靶点变得具有挑战性。随着新的病毒变种的不断出现，不断需要开发新的、安全和有效的抗病毒疗法。
因此，需要一种新的方法来治疗或预防受试对象中的病毒感染。
发明内容
本发明人已经确定了一种治疗或预防受试对象中的病毒感染的新颖且可选的方法。
因此，在一个方面，提供了一种治疗或预防受试对象中单股反链病毒目病毒感染的方法，该方法包括给予有效量的血管紧张素II信号抑制剂。
在一些实施方案中，单股反链病毒目感染属于选自肺病毒科、弹状病毒科、副粘病毒科和丝状病毒科的家族。
在一些实施方案中，单股反链病毒目病毒感染选自呼吸道合胞病毒(RSV)、麻疹病毒(MeV)、亨德拉病毒(HeV)、尼帕病毒(NiV)、禽类偏肺病毒(aMPV)、人偏肺病毒(hMPV)、腮腺炎病毒(MuV)、新城鸡瘟病毒(NDV)、仙台病毒(SeV)、人副流感病毒1型(HPIV-1)、玉米花叶病毒(MMV)、水稻黄矮病毒(RYSV)、莴苣坏死黄化病毒(LNYV)、狂犬病毒(RABV)、印第安纳水泡性口炎病毒(VSIV)、牛短暂热病毒(BEFV)、传染性造血组织坏死病毒(IHNV)、马尔堡病毒(LVMV)和埃博拉病毒(EBOV)。
在一些优选的实施方案中，单股反链病毒目病毒感染是呼吸道合胞病毒(RSV)。
在一些优选的实施方案中，单股反链病毒目病毒感染是麻疹病毒(MeV)。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有选自由以下组成的组的结构：
Figure BDA0002382714090000021
其中X选自由以下组成的组：
Figure BDA0002382714090000022
其中Y选自由以下组成的组：
Figure BDA0002382714090000023
其中Z是5-或6-元单环碳环或单环杂环；以及
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环；
其中C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环；
其中所述单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基和C1-10烷基；以及
其中C1-10烷基和C2-10烯基各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子间隔。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂是血管紧张素II受体拮抗剂。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂是血管紧张素II受体AT1亚型拮抗剂。
在一些优选的实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂选自替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、非马沙坦、沙普沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦、普拉沙坦、他索沙坦、EXP-3174、TCV-116、PD123319、EMA401及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些特别优选的实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂是替米沙坦。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂与血管紧张素II受体结合。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂是肾素抑制剂。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂阻断病毒RNA复制。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂与另一种抗病毒化合物联合施用。
在一些实施方案中，受试对象未因内皮功能障碍、高血压、糖尿病性肾病或充血性心力衰竭接受治疗。
在一些实施方案中，受试对象未因内皮功能障碍接受治疗。
在一些实施方案中，给受试对象口服血管紧张素II信号抑制剂。
在一些实施方案中，所述受试对象是鸟类或哺乳动物。
在一些优选的实施方案中，哺乳动物是人。
另一方面，提供了血管紧张素II信号抑制剂，其用于治疗或预防受试对象的单股反链病毒目病毒感染。
另一方面，提供了用于治疗或预防单股反链病毒目病毒感染的选自血管紧张素II信号抑制剂的抗病毒剂。
在另一方面，提供了血管紧张素II信号抑制剂在治疗或预防受试对象的单股反链病毒目病毒感染中的用途。
在另一方面，提供血管紧张素II信号抑制剂在制备用于治疗或预防受试对象的单股反链病毒目病毒感染的药物中的用途。
除非另外具体说明，否则本文中的任何实施方案应被理解为比照适用于任何其他实施方案。
本发明不限于本文描述的特定实施方案的范围，这些实施方案仅用于示例性目的。如本文所述，功能等同的产品、组合物和方法显然在本发明的范围内。
在整个说明书中，除非另有特别说明或上下文另有要求，提及单个步骤、物质组成、步骤组或物质组成组应被认为包括一个和多个(即一个或更多个)那些步骤、物质组成、步骤组或物质组成组。
以下通过以下非限制性实施例并参考附图描述本发明。
附图说明
图1——用于BSL-4处HeV感染抑制剂的高通量化学筛选的工作流和对照。(A)将含Tocris、Prestwick和Lopac库在内的4,148种已知药物库等分入384孔组织培养板，与HeLa细胞(4,000个/孔)孵育1h，然后用HeV在MOI为1时感染细胞24h。用4％多聚甲醛固定板并染色以检测病毒抗原和细胞活性。(B)本筛选中使用的阳性对照化合物，显示它们对相对细胞数和HeV感染的影响。(C)化合物筛选结果，根据HeV相对感染率从最低(病毒复制减少)到最高(病毒复制增加)对化合物排序。
图2——替米沙坦抑制HeV和其他负链RNA病毒感染。HeV(MOI 1)感染HeLa细胞24小时，用替米沙坦或等效二甲基亚砜(DMSO)对照处理后1小时的HeV滴度(A)，*p<0.05。用替米沙坦或等效DMSO对照处理后26小时HeLa细胞的相对细胞数(B)和代谢活性(C)，与siNEG相比*p<0.05。指定病毒(MOI 1)感染24小时，用替米沙坦(10μM)处理后1小时的HeLa细胞中的病毒滴度(D)，与DMSO对照相比*p<0.05，无显著性差异。
图3——替米沙坦抑制进入后HeV感染的早期阶段。(A)HeV-F和表达HeV-G的(效应物)HEK-293T细胞与用DMSO或替米沙坦(10μM)处理的(靶向)HeLa细胞的细胞-细胞融合。将值标准化为空白对照(mock)，设定为100，与载体(vehicle)(DMSO对照)相比*p<0.05。(B)HeLa细胞中细胞内病毒RNA的qRT-PCR测量和(C)感染HeV(MOI 5)的细胞中病毒滴度的TCID50测量，与空白对照相比*p<0.05。将HeV RNA值标准化为细胞18S水平和HeV的接种体水平，设定为1。(D)免疫荧光显微术显示用siNEG或siFBL转染的HeLa细胞中的HeV-P蛋白染色，随后HeV感染(MOI 0.1，24小时)。
图4——多种血管紧张素II信号抑制剂抑制HeV感染。HeV(MOI 1)感染HeLa细胞24小时，用替米沙坦、坎地沙坦或等效二甲基亚砜(DMSO)对照处理后1小时的HeV滴度，*p<0.05。
具体实施方式
一般技术和定义
除非另有明确定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均应被视为具有与本领域(例如生物化学、化学、药物化学、抗病毒药物发现等)普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“和/或”，例如“X和/或Y”应理解为“X和Y”或“X或Y”，并应被视为对两种含义或其中一种含义提供明确支持。
如本文所用，除非另有相反说明，术语约是指指定值的+/-20％，更优选+/-10％。
在整个说明书中，单词“包括(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”之类的变化将被理解为暗示包括所述元素、整体或步骤，或一组元件、整体或步骤，但不排除任何其他元素、整体或步骤，或一组元件、整体或步骤。
如本文所用，术语“受试对象”是指易受单股反链病毒目病毒感染的任何生物体。例如，受试对象可以是哺乳动物、禽鸟、节肢动物、脊索动物、两栖动物或爬行动物。示例性的受试对象包括但不限于人、鸟(例如鸡、鸭)、灵长类、家畜(例如绵羊、牛、鸡、马、驴、猪)、伴侣动物(例如狗、猫)、实验室试验动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠、仓鼠)和圈养的野生动物(例如狐狸、鹿)。在一个实例中，受试对象是鸟。在一个实例中，受试对象是哺乳动物。在一个实例中，受试对象是人。
如本文所用，术语“治疗”包括减轻与特定障碍或病症相关的症状并消除所述症状。例如，如本文所用，术语“治疗病毒感染”是指减轻与病毒感染相关的症状并消除所述症状。
如本文所用，术语“预防”包括预防特定障碍或病症。例如，如本文所用，术语“预防病毒感染”是指预防与病毒感染相关的症状的发作或持续时间。
如本领域技术人员将理解的，血管紧张素II信号抑制剂将以治疗有效量施用。如本文所用，术语“治疗有效量”是指血管紧张素II信号抑制剂以足以在一定程度上减轻或预防所治疗的障碍或病症的一种或多种症状的量施用。结果可以是疾病或病症的体征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其他期望的改变。例如，一个结果可以是与病毒感染有关的发热症状减轻和/或缓解。如本文所用，术语“有效量”是指有效地实现期望的药理效果或治疗改进而没有过度不良副作用的血管紧张素II信号抑制剂的量。仅作为实例，治疗有效量可通过常规实验确定，包括但不限于剂量递增临床试验。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。应理解，“有效量”或“治疗有效量”可因化合物代谢的变化以及受试对象的年龄、体重、一般状况、治疗的病症、所治疗病症的严重程度和处方医师的判断中的任一个而随个体而变化。因此，不可能总是指定精确的“有效量”。然而，在任何个体情况下，合适的“有效量”可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。当组合使用多于一种治疗剂时，每种治疗剂的“治疗有效量”可以是指当单独使用时将是治疗有效的治疗剂的量，或可以是指由于其与一种或多种另外的治疗剂组合而治疗有效的减少的量。
如本文所用，术语活性的“发作”是指在血管紧张素II信号抑制剂给药后在一定程度上减轻或预防所治疗的障碍或病症的一种或多种症状的时间长度。术语“持续时间”是指治疗剂持续治疗有效，即在某种程度上减轻或预防所治疗的障碍或病症的一种或多种症状的时间长度。本领域技术人员将意识到，治疗的开始、高峰和持续时间可以根据诸如患者、患者的病症和给药途径等因素而变化。
术语“碳环”和“碳环基”表示单环或多环体系，其中环原子都是碳原子，例如约3至约20个碳原子，并且可以是芳族、非芳族、饱和或不饱和的，并且可以是取代的和/或含有稠环。这种基团的实例包括芳基如苯，饱和基团如环戊基，或完全或部分氢化的苯基、萘基和芴基。应当理解，多环体系包括双环和三环体系。
“杂环基”或“杂环的”无论单独使用，或在复合词如杂环氧基中使用，表示单环或多环的环系统，其中环原子由至少两种不同的元素提供，通常是碳以及氮、硫和氧的一种或多种的组合，尽管环原子可以包括其他元素，例如硒、硼、磷、铋和硅，并且其中环体系是约3至约20个原子，并且其可以是芳族的，例如“杂芳基”基团，非芳族的，饱和的或不饱和的，并且可以是取代的和/或含有稠环。例如，杂环基可以是(i)任选取代的环烷基或环烯基，例如约3至约20个环成员，其可以含有一个或多个杂原子如氮、氧或硫(实例包括吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、或完全或部分氢化的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁嗪基、噻嗪基、吡啶基和氮杂环庚烯基(azepinyl))；(ii)任选取代的部分饱和的单环或多环体系，其中芳基(或杂芳基)环和杂环基稠合在一起形成环状结构(实例包括苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基)；或(iii)具有一个或多个桥的任选取代的完全或部分饱和的多环稠环体系(实例包括奎宁环基和二氢-1,4-环氧萘基)。应当理解，多环体系包括双环和三环体系。
应当理解，“芳族”基团是指具有4m+2π个电子的环状基团，其中m是等于或大于1的整数。如本文所用，“芳族”与“芳基”可互换使用以表示芳族基团，而不管芳族基团的化合价如何。
“芳基”无论单独使用还是在复合词如芳基烷基、芳氧基或芳硫基中使用，表示：(i)任选取代的单环或多环芳族碳环部分，例如约6至约20个碳原子，如苯基、萘基或芴基；或，(ii)任选取代的部分饱和的多环碳环芳族环系，其中芳基和环烷基或环烯基稠合在一起形成环状结构，例如四氢萘基、茚基、茚满基或芴环。应当理解，多环体系包括双环和三环体系。
“杂芳基(hetaryl)”、“杂芳基(heteroaryl)”或杂芳族基团是含有一个或多个杂原子如氮、氧、硫、硒、硅或磷的芳族基团或环。如本文所用，“杂芳族(heteroaromatic)”可与“杂芳基(hetaryl)”或“杂芳基(heteroaryl)”互换使用，并且杂芳基是指单价芳族基团、二价芳族基团和含有一个或多个杂原子的较高多价芳族基团。例如，无论是单独使用还是在复合词如杂芳氧基中使用，“杂芳基”表示：(i)任选取代的单环或多环芳香族有机部分，例如约5至约20个环成员，其中所述环成员中的一个或多个是除碳以外的元素，例如氮、氧、硫或硅；中断碳环结构并具有足够数量的离域π电子以提供芳族特性的杂原子，条件是该环不含有相邻的氧和/或硫原子。典型的6元杂芳基是吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。考虑所有位置异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。典型的5元杂芳基环是呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡咯基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和噻咯。考虑所有位置异构体，例如2-噻吩基和3-噻吩基。双环基团通常是衍生自上述杂芳基的苯并稠合环系，例如苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、异喹啉基、喹唑啉基、喹啉基和苯并噻吩基；或，(ii)任选取代的部分饱和的多环杂芳基环系，其中杂芳基和环烷基或环烯基稠合在一起形成环状结构，例如四氢喹啉基或4-氮茚基(pyrindinyl)环。应当理解，多环体系包括双环和三环体系。
术语“任选取代的”是指官能团在任何可用位置上被取代或未被取代。取代可以被选自以下的一个或多个官能团取代，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、甲酰基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳基氧基羰基(heteroaryloxycarbonyl)、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、氰基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、杂芳氧基、链烷酸酯、环烷酸酯(cycloalkanoate)、芳基酸酯(aryloate)、杂环基酸酯、杂芳基酸酯、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、硝基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、杂环硫基、杂芳硫基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、卤代杂环基、卤代杂芳基、卤代烷氧基、卤代烷基磺酰基、甲硅烷基烷基、烯基甲硅烷基烷基和炔基甲硅烷基烷基。应当理解，也可以使用未具体描述的其他基团。
无论是单独使用还是在复合词如卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷基磺酰基中使用，术语“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘。此外，当在复合词如卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷基磺酰基中使用时，烷基可以被可以独立地相同或不同的卤素原子部分卤代或完全取代。卤代烷基的实例包括但不限于-CH2CH2F、-CF2CF3和-CH2CHFCl。卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCHF2、-OCF3、-OCH2CCl3、-OCH2CF3 and-OCH2CH2CF3。卤代烷基磺酰基的实例包括但不限于-SO2CF3、-SO2CCl3、-SO2CH2CF3 and-SO2CF2CF3。
“烷基”无论单独使用，或在复合词如烷氧基，烷硫基，烷基氨基，二烷基氨基或卤代烷基中使用，表示大小为1至约20个碳原子或更多个的直链或支链烃。因此，除非明确地限于更小的基团，烷基部分包括大小范围例如1至约6个碳原子或更大的部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和/或丁基、戊基、己基和更高级异构体，包括例如，大小为约6至约20个碳原子或更大的那些直链或支链烃。在一个实例中，烷基部分具有1至10个碳原子。
“烯基”无论单独使用，或在复合词如烯氧基或卤代烯基中使用，表示含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃，除非明确地限于较小的基团，包括大小范围为2至约6个或更多个碳原子的部分，例如亚甲基，亚乙基，1-丙烯基，2-丙烯基和/或丁烯基，戊烯基，己烯基和更高级异构体，包括例如大小为例如约6至约20个或更多个碳原子的那些直链或支链烃。在一个实例中，烯基部分具有2至10个碳原子。
“炔基”无论单独使用，或在复合词如炔氧基中使用，表示含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃，除非明确地限于较小的基团，包括例如大小范围为2至约6个或更多个碳原子的部分，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和/或丁炔基、戊炔基、己炔基和更高级异构体，包括例如大小为例如约6至约20个或更多个碳原子的那些直链或支链烃。在一个实例中，炔基部分具有2至20个碳原子。
“环烷基”表示不同大小，例如约3至约20个碳原子的单环或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语环烷氧基表示通过氧原子连接的相同基团，例如环戊氧基和环己氧基。术语环烷基硫基表示通过硫原子连接的相同基团，如环戊基硫基和环己基硫基。
“环烯基”表示非芳族单环或多碳环体系，例如含有至少一个碳碳双键的约3至约20个碳原子，例如环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。术语“环烯基氧基”表示通过氧原子连接的相同基团，例如环戊烯氧基和环己烯氧基。术语“环烯基硫基”表示通过硫原子连接的相同基团，例如环戊烯硫基和环己烯硫基。
“环炔基”表示非芳族单环或多碳环体系，例如含有至少一个碳碳双键的约3至约20个碳原子，例如环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。术语“环烯基氧基”表示通过氧原子连接的相同基团，例如环戊烯氧基和环己烯氧基。术语“环烯基硫基”表示通过硫原子连接的相同基团，例如环戊烯硫基和环己烯硫基。
“烷酰基”表示-C(＝O)-烷基，其中烷基如上所定义。在一个具体的实施方案中，烷酰基的大小范围为约C2-C20。一个实例是酰基。
“芳酰基”表示-C(＝O)-芳基，其中芳基如上所定义。在一个具体的实施方案中，芳酰基的大小为约C7-C20。实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
“杂环基”表示-C(＝O)-杂环基，其中杂环基如上所定义。在一个具体的实施方案中，杂环基的大小为约C4-C20。
“杂芳酰基”表示-C(＝O)-杂芳基，其中杂芳基如上所定义。在一个具体实施方案中，杂芳酰基的大小为约C6-C20。一个实例是吡啶基羰基。
“羧基”表示-CO2H部分。
“氧基羰基”表示羧酸酯基-CO2R，其通过碳原子连接到分子的其余部分。
“烷氧基羰基”表示–CO2-烷基，其中烷基如上所定义。在一个具体的实施方案中，烷氧基羰基的大小范围为约C2-C20。实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“芳氧基羰基”表示–CO2-芳基，其中芳基如上所定义。实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“杂环氧基羰基”表示–CO2-杂环基，其中杂环基如上所定义。
“杂芳基氧基羰基”表示-CO-杂芳基，其中杂芳基如上所定义。
“氨基羰基”表示通过碳原子与分子的其余部分连接的羧酸酰胺基-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2。
“烷基氨基羰基”表示-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2基团，其中R是如上定义的烷基。
“芳基氨基羰基”表示-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2基团，其中R是如上定义的芳基。
“杂环基氨基羰基”表示a-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2基团，其中R是如上定义的杂环基团。在某些实施方案中，NR2为任选被取代的杂环。
“杂芳基氨基羰基”表示-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2基团，其中R是如上定义的杂芳基。在某些实施方案中，NR2为任选被取代的杂芳基环。
“氰基”表示-CN部分。
“羟基”表示-OH部分。
“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定义。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基、己氧基和更高级异构体。
“芳氧基”表示-O-芳基，其中芳基如上所定义。实例包括但不限于苯氧基和萘氧基。
“烯氧基”表示-O-烯基，其中烯基定义同上。实例为烯丙氧基。
“杂环基氧基”表示-O-杂环基，其中杂环基如上所定义。
“杂芳氧基”表示-O-杂芳基，其中杂芳基如上所定义。一个实例是吡啶氧基。
“链烷酸酯”表示-OC(＝O)-R基团，其中R是如上定义的烷基。
“芳基化物”表示-OC(＝O)-R基团，其中R是如上定义的芳基。
“杂环基酸酯(Heterocyclyloate)”表示-OC(＝O)-R基团，其中R是如上定义的杂环基。
“杂芳基酸酯”表示-OC(＝O)-R基团，其中P是如上定义的杂芳基。
“氨基”表示-NH2部分。
“烷基氨基”表示-NHR或-NR2基团，其中R是如上定义的烷基。实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和不同的丁基氨基、戊基氨基、己基氨基和更高级异构体。
“芳基氨基”表示-NHR或-NR2基团，其中R是如上定义的芳基。实例是苯基氨基。
“杂环基氨基”表示-NHR或-NR2基团，其中R是如上定义的杂环基团。在某些实施方案中，NR2为任选被取代的杂环。
“杂芳基氨基”表示-NHR或-NR2基团，其中R是如上定义的杂芳基。在某些实施方案中，NR2为任选被取代的杂芳基环。
“羰基氨基”表示通过氮原子与分子的其余部分连接的羧酸酰胺基-NHC(＝O)R。
“烷基羰基氨基”表示-NHC(＝O)R基团，其中R是如上定义的烷基。
“芳基羰基氨基”表示-NHC(＝O)R基团，其中R是如上定义的芳基。
“杂环基羰基氨基”表示-NHC(＝O)R基团，其中R是如上定义的杂环基。
“杂芳基羰基氨基”表示-NHC(＝O)R基团，其中R是如上定义的杂芳基。
“硝基”表示-NO2部分。
“烷硫基”表示-S-烷基，其中烷基如上所定义。实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和不同的丁硫基、戊硫基、己硫基和更高级异构体。
“芳硫基”表示-S-芳基，其中芳基如上所定义。实例包括苯硫基和萘硫基。
“杂环基硫基”表示-S-杂环基，其中杂环基如上所定义。
“杂芳基硫基”表示-S-杂芳基，其中杂芳基如上所定义。
“磺酰基”表示通过硫原子与分子的其余部分连接的-SO2R基团。
“烷基磺酰基”表示-SO2-烷基，其中烷基如上所定义。
“芳基磺酰基”表示-SO2-芳基，其中芳基如上所定义。
“杂环基磺酰基”表示-SO2-杂环基，其中杂环基如上所定义。
“杂芳基磺酰基”表示-SO2-杂芳基，其中杂芳基如上所定义。
“醛”表示–C(＝O)H基团。
“链烷”表示烷基-(C＝O)H基团，其中烷基如上所定义。
“烷基甲硅烷基”表示通过硅原子连接到分子其余部分的烷基，其可以被至多三个独立选择的烷基取代，其中每个烷基如上所定义。
“烯基甲硅烷基”表示通过硅原子连接到分子其余部分的烯基，其可以被至多三个独立选择的烯基取代，其中每个烯基如上所定义。
“炔基甲硅烷基”表示通过硅原子连接到分子其余部分的炔基，其可以被至多三个独立选择的炔基取代，其中每个烯基如上所定义。
“芳基”是指碳环芳族基团。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。碳环芳基或杂环芳基可以是未取代的或被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于—C1-C8烷基、—O—(C1-C8烷基)、-芳基、—C(O)R′、—OC(O)R′、—C(O)OR′、—C(O)NH2、—C(O)NHR′、—C(O)N(R′)2—NHC(O)R′、—S(O)2R′、—S(O)R′、—OH、-卤素、—N3、—NH2、—NH(R′)、—N(R′)2和-CN；其中每个R'独立地选自H、—C1-C8烷基和芳基。
本文所用的术语“C1-10烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烃。代表性的“C1-10烷基”基团包括但不限于-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基；虽然支链C1-C8烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基，不饱和C1-C8烷基包括但不限于-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基、3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1丁炔基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3,4-三甲基戊基、3-甲基己基、2,2-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,5-二甲基己基、2,4-二甲基戊基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基。C1-C8烷基可以是未取代的或被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于—C1-C8烷基、—O—(C1-C8烷基)、-芳基、—C(O)R′、—OC(O)R′、—C(O)OR′、—C(O)NH2、—C(O)NHR′、—C(O)N(R′)2—NHC(O)R′、—SO3R′、—S(O)2R′、—S(O)R′、—OH、-卤素、—N3、—NH2、—NH(R′)、—N(R′)2和-CN；其中每个R'独立地选自H、—C1-C8烷基和芳基。
“C1-10亚烷基”是式—(CH2)1-10—的直链饱和烃基。C1-C10亚烷基的实例包括亚甲基、乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯、己烯、庚烯、辛烯、壬烯和亚十氢化萘。
“亚芳基”是具有两个共价键并且可以是如下结构所示的邻位、间位或对位构型的芳基：
Figure BDA0002382714090000101
其中苯基可以是未取代的或被至多四个基团取代，所述基团包括但不限于—C1-C8烷基、—O—(C1-C8烷基)、-芳基、—C(O)R′、—OC(O)R′、—C(O)OR′、—C(O)NH2、—C(O)NHR′、—C(O)N(R′)2—NHC(O)R′、—S(O)2R′、—S(O)R′、—OH、-卤素、—N3、—NH2、—NH(R′)、—N(R′)2和-CN；其中每个R'独立地选自H、—C1-C8烷基和芳基。
“亚烯基”是指不饱和的，支链或直链或环状的2至18个碳原子的烃基，并且具有通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子而衍生的两个单价基团中心。典型的亚烯基包括但不限于：1,2-乙烯(—CH═CH—)。
“亚炔基”是指不饱和的，支链或直链或环状的2至18个碳原子的烃基，并且具有通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子而衍生的两个单价基团中心。典型的亚炔基包括但不限于：乙炔(-C≡C-)，炔丙基(—CH2C≡C—)和4-戊炔基(—CH2CH2CH2C≡CH—)。
“芳基烷基”是指无环烷基，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基替代。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳基烷基包括6至20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分(包括烷基、烯基或炔基)为1至6个碳原子且芳基部分为5至14个碳原子。
“杂芳基烷基”是指无环烷基，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂芳基替代。典型的杂芳基烷基包括但不限于2-苯并咪唑基甲基，2-呋喃基乙基等。杂芳基烷基包括6-20个碳原子，例如杂芳基烷基的烷基部分(包括烷基、烯基或炔基)为1-6个碳原子，杂芳基部分为5-14个碳原子和1-3个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。杂芳基烷基的杂芳基部分可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至3个选自氮、氧、磷和硫的杂原子)的双环，例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。
“取代的烷基”、“取代的芳基”和“取代的芳基烷基”分别是指烷基，芳基和芳基烷基，其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基替代。典型的取代基包括但不限于—X、—R、—O-、—OR、—SR、—S-、—NR2、—NR3、═NR、—CX3、—CN、—OCN、—SCN、—N═C═O、—NCS、—NO、—NO2、═N2、—N3、NC(═O)R、—C(═O)R、—C(═O)NR2、—SO3 -、—SO3H、—S(═O)2R、—OS(═O)2OR、—S(═O)2NR、—S(═O)R、—OP(═O)(OR)2、—P(═O)(OR)2、—PO- 3、—PO3H2、—C(═O)R、—C(═O)X、—C(═S)R、—CO2R、—CO2 -、—C(═S)OR、—C(═O)SR、—C(═S)SR、—C(═O)NR2、—C(═S)NR2、—C(═NR)NR2，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br或I；并且每个R独立地是-H、C2-C20烷基、C6-C20芳基、C3-C14杂环、保护基或前药部分。如上所述的亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以被类似地取代。
杂环的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫代萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双四氢呋喃基、四氢吡喃基、双四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基(chromenyl)、吨基、吩嗪基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异唑基(isoxazolyl)、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基(4H-quinolizinyl)、酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基(β-carbolinyl)、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基、呋吖基、phenoxazinyl、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolinyl)和靛红酰基(isatinoyl)。
作为实例而非限制，碳键合杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，或呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，碳键合杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为实例而非限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指示例性化合物或示例性缀合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性化合物和示例性缀合物含有至少一个氨基，因此可以与该氨基形成酸加成盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸酯))盐。药学上可接受的盐可以包含包括另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他平衡离子。平衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有一个以上的带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可以具有多个平衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个平衡离子。
“药学上可接受的溶剂合物”或“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物，例如示例性化合物或示例性缀合物。形成药学上可接受的溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
单股反链病毒目
单股反链病毒目包括几个科，其进一步包括由许多不同物种组成的许多属。
单股反链病毒目包括玻那病毒科(Bornaviridae)病毒、丝状病毒科(Filoviridae)病毒、Mymonaviridae病毒、Nyamiviridae病毒、副粘病毒科(Paramyxoviridae)病毒、肺病毒科(Pneumoviridae)病毒、弹状病毒科(Rhabdoviridae)病毒、正黏病毒科(Orthomyxoviridae)病毒和Sunviridae病毒。因此，在一些实施方案中，病毒感染属于玻那病毒科病毒家族。在一些实施方案中，病毒感染属于丝状病毒科。在一些实施方案中，病毒感染属于病毒的Mymonaviridae家族。在一些实施方案中，病毒感染属于病毒的Nyamiviridae家族。在一些实施方案中，病毒感染属于病毒的副粘病毒科。在一些实施方案中，病毒感染属于病毒的肺病毒科。在一些实施方案中，病毒感染属于病毒的弹状病毒科。在一些实施方案中，病毒感染属于病毒的正黏病毒科。在一些实施方案中，病毒感染属于病毒的Sunviridae家族。
玻那病毒科病毒包括Loveridge’s garter蛇病毒1型(LGSV-1)、博纳病病毒1型(BoDV-1)、博纳病病毒2型(BoDV-2)、斑松鼠博尔纳病毒1型(VSBV-1)、金丝雀博尔纳病毒1型(CnBV-1)、金丝雀博尔纳病毒2型(CnBV-2)、金丝雀博尔纳病毒3型(CnBV-3)、梅花雀博尔纳病毒1型(estrildid finch bornavirus 1，EsBV-1)、鹦鹉博尔纳病毒1型(PaBV-1)、鹦鹉博尔纳病毒2型(PaBV-2)、鹦鹉博尔纳病毒3型(PaBV-3)、鹦鹉博尔纳病毒4型(PaBV-4)、鹦鹉博尔纳病毒7型(PaBV-7)、鹦鹉博尔纳病毒5型(PaBV-5)、水鸟博尔纳病毒1型(ABBV-1)和水鸟博尔纳病毒2型(ABBV-2)。
丝状病毒科病毒包括Lloviu病毒(LLOV)、本迪布焦病毒(BDBV)、雷斯顿病毒(RESTV)、苏丹病毒(SUDV)、塔伊森林病毒(TAFV)、埃博拉病毒(EBOV)、马尔堡病毒(MARV)和Ravn病毒(RAVV)。在一个实例中，病毒感染是埃博拉病毒(EBOV)。在一个实例中，病毒感染是马尔堡病毒(MARV)。
病毒的Mymonaviridae家族包括核盘菌单股负义链RNA病毒1(SsNSRV-1)。
病毒的Nyamiviridae家族包括中途岛病毒(MIDWV)、尼亚玛尼病毒(NYMV)、内华达山脉病毒(Sierra Nevada virus，SNVV)、蝶蛹金小蜂负链RNA病毒1(PpNSRV-1)和大豆胞囊线虫病毒1(SbCNV-1)。
副粘病毒科病毒包括大西洋鲑副粘病毒(AsaPV)、禽副粘病毒1型(APMV-1)、禽副粘病毒2型(APMV-2)、禽副粘病毒3型(APMV-3)、禽副粘病毒4型(APMV-4)、禽副粘病毒5型(APMV-5)、禽副粘病毒6型(APMV-6)、禽副粘病毒7型(APMV-7)、禽副粘病毒8型(APMV-8)、禽副粘病毒9型(APMV-9)、禽副粘病毒10型(APMV-10)、禽副粘病毒11型(APMV-11)、禽副粘病毒12型(APMV-12)、禽副粘病毒13型(APMV-13)、枪头蛇病毒(FDLV)、松湾病毒(CedV)、库马西病毒(Kumasi virus，KV)、亨德拉病毒(HeV)、Mòjiāng病毒(MoJV)、尼帕病毒(NiV)、犬瘟热病毒(CDV)、鲸麻疹病毒(CeMV)、猫麻疹病毒(FeMV)、麻疹病毒(MeV)、小型反刍动物瘟疫病毒(PPRV)、海豹瘟热病毒(PDV)、牛瘟病毒(RPV)、牛副流感病毒3型(BPIV-3)、人副流感病毒1型(HPIV-1)、人副流感病毒3型(HPIV-3)、仙台病毒(SeV)、猪副流感病毒1型(PPIV-1)、阿奇莫塔病毒1型(Achimota virus，AchPV-1)、阿奇莫塔病毒2型(Achimota virus，AchPV-2)、蝙蝠腮腺炎病毒(BMV)、副流感病毒5型(PIV-5)、人副流感病毒1型(HPIV-1)、人副流感病毒2型(HPIV-2)、人副流感病毒病毒4a型(HPIV-4a)、人副流感病毒4b型(HPIV-4b)、马普埃拉病毒(MapV)、梅南高病毒(MenPV)、腮腺炎病毒(MuV)、La Pidad Michoacan Mexico病毒(LPMV)、新城鸡瘟病毒(NDV)、猿猴病毒41型(SV-41)、大豆病毒、Teviot病毒(TevPV)、刁曼病毒(TioPV)、Tuhoko病毒1型(ThkPV-1)、Tuhoko病毒2型(ThkPV-2)和Tuhoko病毒3型(ThkPV-3)。在一个实例中，病毒感染是麻疹病毒(MeV)。在一个实例中，病毒感染是腮腺炎病毒(MuV)。在一个实例中，病毒感染是人副流感病毒1(HPIV-1)。在一个实例中，病毒感染是亨德拉病毒。在一个实例中，病毒感染是尼帕病毒。在一个实例中，病毒感染是新城鸡瘟病毒(NDV)。在一个实例中，病毒感染是仙台病毒。
病毒的肺病毒科包括禽偏肺病毒(AMPV)、人偏肺病毒(HMPV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、人呼吸道合胞病毒(HRSV)、人呼吸道合胞病毒A2(HRSV-A2)、人呼吸道合胞病毒B1(HRSV-B1)和鼠肺炎病毒(MPV)。在一个实例中，病毒感染是人呼吸道合胞病毒(HRSV)。在一个实例中，病毒感染是人呼吸道合胞病毒A2(HRSV-A2)。在一个实例中，病毒感染是人呼吸道合胞病毒B1(HRSV-B1)。在一个实例中，病毒感染是人呼吸道合胞病毒(HRSV)。在一个实例中，病毒感染是禽偏肺病毒(AMPV)。在一个实例中，病毒感染是人偏肺病毒(HMPV)。
弹状病毒科家族包括树木病毒(Arboretum virus，ABTV)、轻木病毒(Balsavirus，BALV)、库特湾病毒(Coot Bay virus，CBV)、普埃尔托阿尔门德拉斯病毒(PuertoAlmendras virus，PTAMV)、里约奇科病毒(Rio Chico virus，RCHV)、Curionopolis病毒(CURV)、Iriri病毒(IRIRV)、Itacaiunas病毒(ITAV)、罗尚博病毒(Rochambeau virus，RBUV)、苜蓿矮缩病毒(alfalfa dwarf virus，ADV)、大麦黄条点花叶病毒(barley yellowstriate mosaic virus，BYSMV)、蚕豆黄脉病毒(broccoli necrotic yellows virus，BNYV)、芋瘦小病毒(Colocasia bobone disease-associated virus，CBDaV)、羊茅属叶线条病毒(festuca leaf streak virus，FLSV)、莴苣坏死性黄化病毒(lettuce necroticyellows virus，LNYV)、莴苣黄斑驳病毒(lettuce yellow mottle virus，LYMoV)、北方禾谷花叶病毒(northern cereal mosaic virus，NCMV)、苦苣菜病毒(sonchus virus，SonV)、草莓皱缩病毒(strawberry crinkle virus，SCV)、美洲小麦条点花叶病毒(wheatAmerican striate mosaic virus，WASMV)、咖啡环斑病毒(coffee ringspot virus，CoRSV)、兰花斑点病毒(orchid fleck virus，OFV)、阿德莱德河病毒(Adelaide Rivervirus，ARV)、贝里马病毒(澳)(Berrimah virus，BRMV)、牛短暂热病毒(bovine ephemeralfever virus，BEFV)、金伯利病毒(Kimberley virus，KIMV)、马拉卡勒病毒(Malakalvirus，MALV)、库尔平耶病毒(Koolpinyah virus，KOOLV)、科通考讷病毒(kotonkan virus，KOTV)、奥博德希延病毒(Obodhiang virus，OBOV)、亚塔病毒(Yata virus，YATV)、弗兰德斯病毒(Flanders virus，FLAV)、哈特公园病毒(Hart Park virus，HPV)、格雷洛奇病毒(GrayLodge virus，GLOV)、约英杰卡卡病毒(Joinjakaka virus，JOIV)、拉霍亚病毒(La Joyavirus，LJV)、卡梅斯病毒(Kamese virus，KAMV)、兰德几亚病毒(Landjia virus，LANV＝LJAV)、马尼托巴病毒(Manitoba virus，MANV＝MNTBV)、马可病毒(Marco virus，MCOV)、Mosqueiro病毒(MQOV)、莫苏里病毒(Mossuril virus，MOSV)、恩盖恩加病毒(Ngainganvirus，NGAV)、奥德河病毒(Ord River virus，ORV)、帕里河病毒(Parry Creek virus，PCV)、Wongabel病毒(WONV)、巴鲁病毒(Barur virus，BARV)、Fikirini病毒(FKRV)、福冈病毒(Fukuoka virus，FUKV)、克恩峡谷病毒(Kern Canyon virus，KCV)、Keuraliba病毒(KEUV)、Kolente病毒(KOLEV)、Kumasi rhabdo病毒(KRV)、勒当泰克氏病毒(Le Dantecvirus，LDV)、埃尔岗蝙蝠病毒(Mount Elgon bat virus，MEBV)、Nkolbisson病毒(NKOV)、Nishimuro病毒(NISV)、大分市病毒(Oita virus，OITAV)、武汉虱蝇病毒5型(Wǔhàn lousefly virus 5，WLFV-5)、Yǒngjiātick病毒2型(YTV-2)、阿拉万病毒(Aravan virus，ARAV)、澳洲蝙蝠狂犬病毒(Australian bat lyssavirus，ABLV)、博克洛蝙蝠狂犬病毒(Bokelohbat lyssavirus，BBLV)、杜文黑基病毒(Duvenhage virus，DUVV)、欧洲蝙蝠病毒1型(European bat lyssavirus 1，EBLV-1)、欧洲蝙蝠病毒2型(European bat lyssavirus 2，EBLV-2)、Ikoma lyssa病毒(IKOV)、伊尔库特病毒(Irkut virus，IRKV)、库詹德病毒(Khujand virus，KHUV)、拉各斯蝙蝠病毒(Lagos bat virus，LBV)、莫科拉病毒(Mokolavirus，MOKV)、狂犬病毒(rabies virus，RABV)、Shimoni蝙蝠病毒(SHIBV)、西高加索蝙蝠病毒(West Caucasian bat virus，WCBV)、牙鲆弹状病毒(Hirame rhabdovirus，HIRV)、病毒性出血性败血症病毒(viral hemorrhagic septicemia virus，VHSV)、传染性造血组织坏死病毒(infectious hematopoietic necrosis virus，IHNV)、鱼弹状病毒(snakeheadrhabdovirus，SHRV)、曼陀罗黄脉病毒(datura yellow vein virus，DYVV)、茄子斑驳矮缩病毒(eggplant mottled dwarf virus，EMDV)、玉米细纹病毒(maize fine streak virus，MSFV)、玉米伊朗花叶病毒(maize Iranian mosaic virus，MIMV)、玉米花叶病毒(maizemosaic virus，MMV)、马铃薯黄矮病毒(potato yellow dwarf virus，PYDV)、水稻黄矮病毒(rice yellow stunt virus，RYSV)、水稻黄叶病(rice transitory yellowing virus，RTYV)、苦苣菜黄网病毒(sonchus yellow net virus，SYNV)、苦苣菜黄脉病毒(sowthistleyellow vein virus，SYVV)、芋叶脉缺绿病毒(taro vein chlorosis virus，TaVCV)、欧洲鳗病毒(eel virus European X，EVEX)、鲈鱼弹状病毒(perch rhabdovirus，PRV)、湖鳟弹状病毒(lake trout rhabdovirus，LTRV)、Drosophila affinis西格玛病毒(DAffSV)、嗜凤梨果蝇西格马病毒(Drosophila ananassae sigmavirus，DAnaSV)、伊米果蝇西格玛病毒(Drosophila immigrans sigmavirus，DImmSV)、黑腹果蝇西格玛病毒(Drosophilamelanogaster sigmavirus，DMelSV)、暗果蝇西格玛病毒(Drosophila obscurasigmavirus，DObsSV)、Drosophila tristis西格玛病毒(DTriSV)、腐蝇西格玛病毒(Muscina stabulans sigmavirus，MStaSV)、鲤春病毒血症病毒(spring viremia of carpvirus，SVCV)、草鱼弹状病毒(grass carp rhabdovirus，GrCRV)、梭子鱼鱼苗弹状病毒(pike fry rhabdovirus，PFRV)、丁鲷弹状病毒(tench rhabdovirus，TenRV)、下刚果热病毒(Bas-Congo virus，BASV)、卡森平原病毒(Coastal Plains virus，CPV)、库波热病毒1型(Ekpoma virus 1，EKV-1)、库波热病毒2型(Ekpoma virus 2，EKV-2)、斯威特沃特科病毒(Sweetwater Branch virus，SWBV)、毕文斯阿姆病毒(Bivens Arm virus，BAV)、泰布罗加根病毒(Tibrogargan virus，TIBV)、达勒姆病毒(Durham virus，DURV)、克拉马斯病毒(Klamath virus，KLAV)、图帕伊阿病毒(tupaia virus，TUPV)、莴苣巨脉伴随病毒(lettucebig-vein associated virus，LBVaV)、阿拉戈斯水泡性口炎病毒(vesicular stomatitisAlagoas virus，VSAV)、美国蝙蝠水泡病毒(American bat vesiculovirus，ABVV)、卡拉加斯病毒(Carajás virus，CJSV)、金迪普拉病毒(Chandipura virus，CHPV)、科卡尔病毒(Cocal virus，COCV)、印第安纳水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis Indiana virus，VSIV)、伊斯法罕病毒(Isfahan virus，ISFV)、朱罗纳病毒(Jurona virus，JURV)、马尔佩斯泉病毒(Malpais Spring virus，MSPV)、马拉巴病毒(Maraba virus，MARAV)、Morreton病毒(MORV)、新泽西水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis New Jersey virus，VSNJV)、佩里内特病毒(Perinet virus，PERV)、帛黎病毒(Piry virus，PIRYV)、拉迪病毒(Radi virus，RADV)、尤格波格丹诺夫奇病毒(Yug Bogdanovac virus，YBV)和穆萨病毒(Moussa virus，MOUV)。在一个实例中，病毒感染是牛短暂热病毒(BEFV)。在一个实例中，病毒感染是玉米花叶病毒(MMV)。在一个实例中，病毒感染是水稻黄矮病毒(RYSV)。在一个实例中，病毒感染是莴苣坏死性黄化病毒(LNYV)。在一个实例中，病毒感染是狂犬病毒(RABV)。在一个实例中，病毒感染是传染性造血组织坏死病毒(IHNV)。在一个实例中，病毒感染是印第安纳水泡性口炎病毒(VSIV)。
正黏病毒科病毒包括流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C、流感病毒D、传染性鲑鱼贫血病毒属(Isavirus)、托高土病毒属(Thogotovirus)和龙川病毒(Quaranjavirus)。在一个实例中，病毒感染是流感病毒A。
Sunviridae病毒包括阳光海岸病毒(Sunshine Coast virus，SunCV)。
血管紧张素II信号抑制剂
血管紧张素II信号通路，也称为肾素-血管紧张素系统(RAS)或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，是参与调节血浆钠浓度和动脉血压的激素系统。当血浆钠浓度低于正常或肾脏血流减少时，肾脏中的球旁细胞将肾素原(细胞内蛋白)转化为肾素，然后将肾素直接分泌到循环系统中。然后，这种肾素从一种称为血管紧张素原的血浆蛋白中分解血管紧张素I。然后通过血管紧张素转化酶(ACE)将血管紧张素I转化为血管紧张素II，血管紧张素转化酶(ACE)存在于全身毛细血管的内皮细胞、肺和肾的上皮细胞中。血管紧张素II是一种有效的血管活性肽，其引起小动脉收缩，导致动脉血压升高。血管紧张素II还能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮激素。醛固酮使肾脏的肾小管上皮细胞增加对肾小管液中钠离子的重吸收回到血液中，同时使它们将钾离子排出到肾小管液中，最后变成尿液。
血管紧张素II是血管紧张素受体的内源性配体。血管紧张素受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)类，其负责血管紧张素II信号通路中的信号转导。本文所用的术语“受体”是指接收化学信号并产生生物反应的蛋白质分子。在一个实例中，所述受体是血管紧张素受体。
已知存在血管紧张素受体的两种亚型-血管紧张素I受体和血管紧张素II受体。已知存在四种血管紧张素II受体亚型-血管紧张素II受体1型(AT1)、血管紧张素II受体2型(AT2)、血管紧张素II受体3型(AT3)和血管紧张素II受体4型(AT4)。
已知存在中断或抑制血管紧张素II信号通路的分子。如本文所用，术语“血管紧张素II信号抑制剂”是指能够中断或抑制血管紧张素II信号通路的药剂。可以抑制血管紧张素II信号的三种模式是：(1)通过拮抗血管紧张素II受体，(2)通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)和(3)通过抑制肾素。如本文所用，术语“拮抗(antagonising)”或“拮抗作用(antagonism)”是指通过结合受体阻断或抑制生物反应。本文所用的术语“抑制”是指对靶生物过程，例如细胞信号转导、细胞增殖、病毒复制和病毒感染的任何可检测的负面影响。通常，当与对照相比时，拮抗或抑制反映为靶过程(例如血管紧张素II信号或病毒感染)或上述任一下游参数中至少10％、20％、30％、40％或50％的降低。在一个实例中，血管紧张素II信号通路被血管紧张素II受体的拮抗(即，通过血管紧张素II受体拮抗剂)中断或抑制。在一个实例中，血管紧张素II信号通路通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)(即通过ACE抑制剂)而中断或抑制。在一个实例中，血管紧张素II信号通路被肾素抑制(即通过肾素抑制剂)中断或抑制。
已知中断或抑制血管紧张素II信号通路的这种药物通常是小分子。如本文所用，术语“小分子”是指分子量通常小于900道尔顿的有机分子。较大的分子，例如核酸、蛋白质和多糖，不被认为是小分子。本领域技术人员将理解有机小分子特别可用作治疗剂。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是小分子。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是小分子。在一个实例中，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是小分子。在一个实例中，肾素抑制剂是小分子。
在另一个实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂是抗体。例如，结合血管紧张素II受体的抗体。
血管紧张素II受体拮抗剂
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂是血管紧张素II受体拮抗剂。本文所用的术语“血管紧张素II受体拮抗剂”是指阻断血管紧张素II受体的分子。血管紧张素II受体拮抗剂也称为血管紧张素受体阻断剂(ARBs)。血管紧张素II受体拮抗剂阻断血管紧张素II受体的活化，从而防止血管紧张素II结合，从而阻断血管紧张素II受体的生物活性。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是血管紧张素II受体1型(AT1)拮抗剂。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有根据式I的结构：
Figure BDA0002382714090000171
上述式I化合物可进一步描述如下。
根据式I的化合物，X选自由以下组成的组：
Figure BDA0002382714090000172
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000173
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000174
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000181
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000182
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000183
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000184
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000185
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000191
根据式I的化合物，Y选自由以下组成的组：
Figure BDA0002382714090000192
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000193
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000194
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000195
应当理解，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂可以是X和Y基团的任意组合。
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000196
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000201
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000202
根据式I的化合物，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000203
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000204
C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000205
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000211
该单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基和C1-10烷基。
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000212
此外，根据式I的化合物，C1-10烷基和C2-20烯基，无论何时各自出现在式I内，可以各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子中断。
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000213
在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是替米沙坦。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是坎地沙坦。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是氯沙坦。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是厄贝沙坦。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是奥美沙坦。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是阿齐沙坦。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是非马沙坦。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是EXP-3174。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是普拉沙坦。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是TCV-116。在一个实例中，根据式I的血管紧张素II信号抑制剂是他索沙坦。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有根据式II的结构：
Figure BDA0002382714090000221
上述式II化合物可进一步描述如下。
根据式II的化合物，Z是5-或6-元单环碳环或单环杂环。
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000222
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000223
应当理解，在Z基团上不总是可能具有两个取代基，即R6和R7两者。然而，应理解式II的Z基团最多具有两个取代基，即R6和R7。
根据式I的化合物，R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000224
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000225
C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000231
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000232
该单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基和C1-10烷基。
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000233
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000234
此外，根据式II的化合物，C1-10烷基和C2-20烯基，无论何时各自出现在式II内，可以各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子中断。
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000241
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000242
在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是EMA401。在一个实例中，根据式II的血管紧张素II信号抑制剂是PD123319。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有根据式III的结构：
Figure BDA0002382714090000243
上述式III化合物可进一步描述如下。
根据式III的化合物，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式III的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000244
C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式III的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000251
该单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基和C1-10烷基。
在一个实例中，根据式III的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000252
此外，根据式III的化合物，C1-10烷基和C2-20烯基，无论何时各自出现在式III内，可以各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子中断。
在一个实例中，根据式III的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000253
在一个实例中，根据式III的血管紧张素II信号抑制剂是沙普沙坦。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有根据式IV的结构：
Figure BDA0002382714090000254
上述式IV化合物可进一步描述如下。
根据式IV的化合物，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式IV的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000261
C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式IV的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000262
该单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基和C1-10烷基。
在一个实例中，根据式IV的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000263
此外，根据式IV的化合物，C1-10烷基和C2-20烯基，无论何时各自出现在式IV内，可以各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子中断。
在一个实例中，根据式IV的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000264
在一个实例中，根据式IV的血管紧张素II信号抑制剂是依普罗沙坦。
应当理解，上述式I、II、III或IV中涉及“一个或多个”的任何任选的杂原子或取代基，除非另有说明，可以是任何整数如1、2、3、4、5、6等，或例如1至6个取代基、1至3个取代基或1至2个取代基。
已知存在许多小分子血管紧张素II受体拮抗剂，特别是血管紧张素AT1拮抗剂，并且存在AT1拮抗剂已经上市的实例。实例包括但不限于氯沙坦(商品名科素亚(Cozaar))、坎地沙坦(Atacand)、缬沙坦(代文(Diovan)/倍博特(Exforge))、厄贝沙坦(Avapro)、替米沙坦(美卡素(Micardis))、依普罗沙坦(Teventen)、奥美沙坦(Benicac/傲坦(Olmetec))、阿齐沙坦(Edarbi)和非马沙坦(Kanarb)。其他实例包括，但不限于沙普沙坦、EXP-3174、普拉沙坦、EMA401、TCV-116、PD123319和他索沙坦(表1)。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是氯沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是坎地沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是缬沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是厄贝沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是替米沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是依普罗沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是奥美司他。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是阿齐沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是非马沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是沙普沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是EXP-3174。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是普拉沙坦。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是EMA401。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是TCV-116。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是PD123319。在一个实例中，血管紧张素II受体拮抗剂是他索沙坦。
表1.已知血管紧张素II受体拮抗剂的结构
Figure BDA0002382714090000271
Figure BDA0002382714090000281
Figure BDA0002382714090000291
血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。如本文所用，术语“血管紧张素转化酶抑制剂”是指抑制血管紧张素转化酶(ACE)的生物活性的分子。血管紧张素转换酶(ACE)负责将血管紧张素I转化为具有生物活性的血管紧张素II。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有根据式V的结构：
Figure BDA0002382714090000292
上述式V化合物可进一步描述如下。
根据式V的化合物，W选自由以下组成的组：
Figure BDA0002382714090000293
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是：
Figure BDA0002382714090000301
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000302
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000303
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000304
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000305
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000306
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000307
根据式V的化合物，W可以任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基C1-10环基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000311
根据式V的化合物，R8、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000312
该C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基和氨基羰基。
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000313
此外，根据式V的化合物，C1-10烷基、C2-20烯基、C1-10烷基芳基，无论何时各自出现在式V内，可以各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子中断。
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000314
在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是喹那普利。在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是咪达普利。在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是依那普利。在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是雷米普利。在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是培哚普利。在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是群多普利。在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是赖诺普利。在一个实例中，根据式V的血管紧张素II信号抑制剂是莫昔普利。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有根据式VI的结构：
Figure BDA0002382714090000321
上述式VI化合物可进一步描述如下。
根据式VI的化合物，W选自由以下组成的组：
Figure BDA0002382714090000322
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是：
Figure BDA0002382714090000323
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000324
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000325
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000331
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000332
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000333
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000334
根据式VI的化合物，W可以任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基C1-10环基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000335
根据式VI的化合物，R8、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000336
该C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基和氨基羰基。
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000341
此外，根据式VI的化合物，C1-10烷基、C2-20烯基、C1-10烷基芳基，无论何时各自出现在式VI内，可以各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子中断。
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000342
在一个实例中，根据式VI的血管紧张素II信号抑制剂是福辛普利。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有根据式VII的结构：
Figure BDA0002382714090000343
上述式VII化合物可进一步描述如下。
根据式VII的化合物，W选自由以下组成的组：
Figure BDA0002382714090000344
Figure BDA0002382714090000351
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是：
Figure BDA0002382714090000352
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000353
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000354
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000355
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000356
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000357
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000358
根据式VII的化合物，W可以任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基C1-10环基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000361
根据式VII的化合物，R8和R9各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000362
该C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基和氨基羰基。
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000363
此外，根据式VII的化合物，C1-10烷基、C2-20烯基、C1-10烷基芳基，无论何时各自出现在式VII内，可以各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子中断。
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000364
在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是西拉普利。在一个实例中，根据式VII的血管紧张素II信号抑制剂是贝那普利。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有根据式VIII的结构：
Figure BDA0002382714090000371
上述式VIII化合物可进一步描述如下。
根据式VIII的化合物，W选自由以下组成的组：
Figure BDA0002382714090000372
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是：
Figure BDA0002382714090000373
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000374
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000375
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000381
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000382
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000383
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000384
根据式VIII的化合物，W可以任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基C1-10环基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000385
根据式VIII的化合物，R8和R9各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000386
该C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基和氨基羰基。
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000391
此外，根据式VIII的化合物，C1-10烷基、C2-20烯基、C1-10烷基芳基，无论何时各自出现在式VIII内，可以各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子中断。
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000392
在一个实例中，根据式VIII的血管紧张素II信号抑制剂是佐芬普利。
应当理解，上述式V、VI、VII或VIII中涉及“一个或多个”的任何任选的杂原子或取代基，除非另有说明，可以是任何整数如1、2、3、4、5、6等，或例如1至6个取代基、1至3个取代基或1至2个取代基。
已知存在许多小分子血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，并且存在血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂已经上市的实例。实例包括但不限于：卡托普利(商品名开搏通(Capoten))、喹那普利(Accupril)、咪达普利(田纳滋(Tanatril))、佐芬普利(Bifril/Zofenil)、依那普利(Vasotec/悦宁定(Renitec)/Berlipril/Enap/Enalapril/Proframa)、西拉普利(一平苏(Inhibace))、雷米普利(Altace/Prilace/Ramac/Ramiwin/Triatec/Triace)、贝那普利(洛汀新(Lotensin))、培哚普利(Coversyl/艾声诺/Perindo)、群多普利(Mavik/Odrik/Gopten)、赖诺普利(利压定/乐普利/Novatec/心宁卫/捷赐瑞/Lisidigal)、福辛普利(Fositen/蒙诺(Monopril))和莫昔普利(Univasc)(表2)。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是卡托普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是喹那普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是咪达普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是佐芬普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是依那普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是西拉普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是雷米普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是贝那普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是培哚普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是群多普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是赖诺普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是福辛普利。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是莫昔普利。在一个实例中，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是卡托普利。
表2.已知血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的结构
Figure BDA0002382714090000401
Figure BDA0002382714090000411
肾素抑制剂
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂是肾素抑制剂。如本文所用，术语“肾素抑制剂”是指抑制肾素生物活性的分子。肾素，也称为血管紧张素原酶，是肾分泌的负责将血管紧张素原水解为血管紧张素I的蛋白质和酶。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是肾素抑制剂。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂具有根据式IX的结构：
Figure BDA0002382714090000412
上述式IX化合物可进一步描述如下。
根据式IX的化合物，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷基芳基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环。
在一个实例中，根据式IX的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000421
此外，根据式IX的化合物，C1-10烷基、C2-20烯基、C1-10烷基芳基，无论何时各自出现在式IX内，可以各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子中断。
在一个实例中，根据式IX的血管紧张素II信号抑制剂是
Figure BDA0002382714090000422
在一个实例中，根据式IX的血管紧张素II信号抑制剂是阿利吉仑。
应当理解，上述式IX中涉及“一个或多个”的任何任选的杂原子或取代基，除非另有说明，可以是任何整数如1、2、3、4、5、6等，或例如1至6个取代基、1至3个取代基或1至2个取代基。
已知小分子肾素抑制剂存在并且已经上市。该实施例是阿利吉仑(商品名Tekturna/锐思力(Rasilez))(表3)。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂是阿利吉仑。在一个实例中，肾素抑制剂是阿利吉仑。
表3.已知肾素抑制剂的结构
Figure BDA0002382714090000423
治疗方法
令人惊奇地发现，抑制血管紧张素II信号通路提供了治疗或预防单股反链病毒目病毒感染的方法。特别地，令人惊讶地发现，抑制血管紧张素II信号通路阻断了被单股反链病毒目病毒感染的细胞中的病毒RNA复制。在一些实施方案中，提供了治疗或预防受试对象的单股反链病毒目病毒感染的方法，该方法包括施用有效量的血管紧张素II信号抑制剂，其中血管紧张素II信号抑制剂阻断病毒RNA复制。在一个实例中，提供了一种治疗或预防受试对象中单股反链病毒目病毒感染的方法，该方法包括给予有效量的血管紧张素II信号抑制剂。
预先存在的或其他健康状况
在一些实施方案中，受试对象可以具有或不具有除病毒感染之外的预先存在的健康状况。血管紧张素II信号通路与血压和心脏事件的调节有关，因此，血管紧张素II信号通路的抑制剂用于治疗这些疾病，包括例如内皮功能障碍、高血压(例如高血压)、糖尿病性肾病和充血性心力衰竭。这种预先存在的健康状况可能与病毒感染有关，也可能与病毒感染无关。也就是说，受试者可能会感染病毒感染，而与预先存在的健康状况无关，或者受试者可能患有与病毒感染相关的预先存在的健康状况。在一个实例中，病毒感染的受试对象未患有预先存在的病症。在一个实例中，病毒感染的受试对象患有预先存在的病症。
先前存在的健康状况可能已被医师诊断或未被医师诊断。也就是说，患有病毒感染的受试对象可能患有未诊断的预先存在的健康状况。在一个实例中，患有病毒感染的受试对象患有诊断的预先存在的病症。在一个实例中，患有病毒感染的受试对象患有未诊断的预先存在的病症。
有可能受试对象在感染病毒感染时与血管紧张素II信号抑制剂(例如血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、肾素抑制剂)一起给药以治疗与血管紧张素II信号通路相关的病症(例如内皮功能障碍、高血压、糖尿病性肾病和充血性心力衰竭)。在一个实例中，治疗受试对象与血管紧张素II信号通路相关的病症。否则，受试对象可能在感染病毒感染时不患有与血管紧张素II信号通路相关的病症(例如内皮功能障碍、高血压、糖尿病性肾病和充血性心力衰竭)。在一个实例中，受试对象未因与血管紧张素II信号通路相关的病症(例如内皮功能障碍、高血压、糖尿病性肾病和充血性心力衰竭)接受治疗。在一个实例中，受试对象未因内皮功能障碍接受治疗。在一个实例中，受试对象未因高血压接受治疗。在一个实例中，受试对象未因糖尿病性肾病接受治疗。在一个实例中，受试对象未因充血性心力衰竭接受治疗。
给药
在一些实施方案中，通过各种途径(例如口服、局部、皮下、经皮、肌内、静脉或腹腔)给受试对象施用血管紧张素II信号抑制剂。市售几种血管紧张素II信号抑制剂(例如血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、肾素抑制剂)用于口服给药。也就是说，大多数血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和肾素抑制剂以可口服的形式销售。因此可以理解，这些已知的药物表现出适当的性质，即药代动力学和物理化学性质，在口服给药时具有生物药物活性。在一个实例中，将血管紧张素II信号抑制剂口服给予受试对象。在一个实例中，将血管紧张素II信号抑制剂静脉内给予受试对象。
类似地，这些已知的药物以特定的剂量给药。例如，血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦是用于治疗高血压的处方药，口服剂量分别为20mg、40mg和80mg。在病毒感染的治疗中，血管紧张素II信号抑制剂可以按照其先前已知用途(例如，用于治疗高血压的替米沙坦)的治疗的处方剂量施用，或者可以按照与其先前已知用途的治疗的处方剂量不同的剂量施用。也就是说，治疗病毒感染所需施用的血管紧张素II信号抑制剂的剂量与其先前已知用途的治疗的处方剂量无关。在一个实例中，治疗病毒感染所需施用的血管紧张素II信号抑制剂的量与其先前已知用途的治疗的处方剂量无关。
同样，这些已知的药物是在特定的剂量方案中开出的。例如，血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦最初用于治疗高血压的剂量为40mg，每天一次，然后可能增加到每天80mg。在病毒感染的治疗中，血管紧张素II信号抑制剂按照其先前已知用途(例如，用于治疗高血压的替米沙坦)的治疗的处方剂量方案施用，或者可以按照与其先前已知用途的治疗的处方方案不同的剂量施用。也就是说，治疗病毒感染所需施用的血管紧张素II信号抑制剂的剂量方案与其先前已知用途的治疗的处方剂量方案无关。
在一个实例中，治疗病毒感染施用的血管紧张素II信号抑制剂的剂量方案与其先前已知用途的治疗的处方剂量方案无关。
联合疗法
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂作为用于治疗或预防病毒感染的单一疗法施用于受试对象。也就是说，向受试对象施用单一血管紧张素II信号抑制剂，例如替米沙坦，用于治疗或预防病毒感染。在一个实例中，血管紧张素II信号抑制剂作为用于治疗或预防病毒感染的单一疗法施用于受试对象。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂作为用于治疗或预防病毒感染的联合疗法施用于受试对象。也就是说，向受试对象施用血管紧张素II信号抑制剂的组合，例如替米沙坦和坎地沙坦，用于治疗或预防病毒感染。在一个实例中，向受试对象施用血管紧张素II信号抑制剂的组合以治疗或预防病毒感染。
血管紧张素II信号抑制剂的组合包括两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种等不同的血管紧张素II信号抑制剂。在一个实例中，向受试对象施用两种血管紧张素II信号抑制剂的组合以治疗病毒感染。在一个实例中，向受试对象施用三种血管紧张素II信号抑制剂的组合以治疗病毒感染。
血管紧张素II信号抑制剂的组合可以包括来自相同类别的抑制剂(即2、3、4、5、6、7、8、9、10等，血管紧张素II受体拮抗剂)。或者，血管紧张素II信号抑制剂的组合可以包括来自一种或多种不同类型的抑制剂。在一个实例中，规定了一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂和一种或多种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的组合。在一个实例中，规定了一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂和一种或多种肾素抑制剂的组合。在一个实例中，规定了一种或多种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和一种或多种肾素抑制剂的组合。应当理解，血管紧张素II信号抑制剂的所有可能的组合可以用于治疗病毒感染。例如，规定了两种血管紧张素II受体拮抗剂和一种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的组合。在一个实例中，向受试对象施用替米沙坦和坎地沙坦的组合以治疗或预防病毒感染。
在一些实施方案中，血管紧张素II信号抑制剂或其组合作为治疗或预防病毒感染的疗法与另一种抗病毒化合物组合施用于受试对象。这样的其他抗病毒化合物包括例如阿巴卡韦(Abacavir)、阿昔洛韦(Aciclovir)、阿德福韦(Adefovir)、金刚烷胺(Amantadine)、安普那韦(Amprenavir)、安普利近(Ampligen)、阿比朵尔(Arbidol)、阿扎那韦(Atazanavir)、立普妥(Atripla)、巴拉维尔(Balavir)、西多福韦(Cidofovir)、可比韦(Combivir)、度鲁特韦(Dolutegravir)、地瑞那韦(Darunavir)、地拉韦啶(Delavirdine)、地达诺新(Didanosine)、二十二烷醇(Docosanol)、依度尿苷(Edoxudine)、依法韦仑(Efavirenz)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩夫韦肽(Enfuvirtide)、恩替卡韦(Entecavir)、Ecoliever、泛昔洛韦(Famciclovir)、福米韦生(Fomivirsen)、Fosamprenavir、膦甲酸钠(Foscarnet)、磷乙酸(Fosfonet)、更昔洛韦(Ganciclovir)、伊巴他滨(Ibacitabine)、Imunovir、碘苷(Idoxuridine)、咪喹莫特(Imiquimod)、茚地那韦(Indinavir)、肌苷(Inosine)、干扰素III型(Interferon type III)、干扰素II型(Interferon type II)、干扰素I型(Interferon type I)、干扰素(Interferon)、拉米夫定(Lamivudine)、洛匹那韦(Lopinavir)、洛韦胺(Loviride)、马拉维若(Maraviroc)、吗啉胍(Moroxydine)、甲吲噻腙(Methisazone)、奈非那韦(Nelfinavir)、奈韦拉平(Nevirapine)、奈韦(Nexavir)、硝唑尼特(Nitazoxanide)、Novir、奥司他韦(Oseltamivir)、聚乙二醇干扰素α-2a(Peginterferon alfa-2a)、喷昔洛韦(Penciclovir)、帕拉米韦(Peramivir)、普来可那立(Pleconaril)、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、雷特格韦(Raltegravir)、利巴韦林(Ribavirin)、金刚乙胺(Rimantadine)、利托那韦(Ritonavir)、Pyramidine、沙奎那韦(Saquinavir)、索非布韦(Sofosbuvir)、司他夫定(Stavudine)、特拉匹韦(Telaprevir)、替诺福韦(Tenofovir)、替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil)、替拉那韦(Tipranavir)、三氟尿苷(Trifluridine)、三协唯(Trizivir)、醋胺金刚烷(Tromantadine)、特鲁瓦达(Truvada)、伐昔洛韦(Valaciclovir)、缬更昔洛韦(Valganciclovir)、Vicriviroc、阿糖腺苷(Vidarabine)、塔利韦林(Viramidine)、扎西他滨(Zalcitabine)、扎那米韦(Zanamivir)和齐多夫定(Zidovudine)。任何两种或多种其他抗病毒化合物的组合可以与血管紧张素II信号抑制剂一起施用。应当理解，血管紧张素II信号抑制剂与另一种抗病毒化合物的所有组合的所有可能的组合可以用于治疗病毒感染。在一个实例中，向受试对象施用血管紧张素II信号抑制剂和另一种抗病毒剂的组合以治疗或预防病毒感染。在一个实例中，向受试对象施用替米沙坦和另一种抗病毒化合物的组合以治疗或预防病毒感染。在一个实例中，向受试对象施用替米沙坦、坎地沙坦和另一种抗病毒化合物的组合以治疗或预防病毒感染。
制剂
本领域技术人员将理解血管紧张素II信号抑制剂可以适当地配制成用于向受试对象给药的药物组合物。药物组合物可以适用于各种药物递送系统。用于本发明的合适制剂可见于《雷明顿药物科学》，麦克出版公司，宾夕法尼亚州费城，第17版(1985)(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,Pa.,17th ed.(1985))。关于药物递送方法的简要综述，参见Langer(1990)。
为了制备含有血管紧张素II信号抑制剂的药物组合物，使用惰性和药学上可接受的载体(carrier)。如本文所用，术语“药学上可接受的载体(carrier)”包括与药物给药相容的任何和所有固体或溶剂(例如磷酸盐缓冲盐水缓冲液、水、盐水)分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体(carrier)在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。药物载体(carrier)可以是固体或液体。固体形式制剂包括例如粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体(carrier)可以是一种或多种物质，其也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的；其也可以是包封材料。在粉剂中，载体(carrier)通常是与细分活性组分混合的细分固体。在片剂中，将活性成分(血管紧张素II信号抑制剂)与具有必要结合性质的载体(carrier)以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。
药学上可接受的载体(carrier)的量将取决于化合物和本领域技术人员将分类为不同于载体(carrier)(例如，其他活性剂)的任何其他任选成分的水平。本发明的制剂可以包括例如按所述组合物的重量计约5％至99.99％，或25％至约99.9％或30％至90％的药学上可接受的载体(carrier)。药学上可接受的载体(carrier)可以在不存在其他助剂的情况下形成组合物的余量。
药学上可接受的载体(carrier)的量将取决于化合物和本领域技术人员将分类为不同于载体(carrier)(例如，其他活性剂)的任何其他任选成分的水平。本发明的制剂可以包括例如按所述组合物的重量计约5％至99.99％，或25％至约99.9％或30％至90％的药学上可接受的载体(carrier)。药学上可接受的载体(carrier)可以在不存在其他助剂的情况下形成组合物的余量。
任选地，本发明的药物组合物还包括其他附加组分，例如治疗和/或预防成分。因此，本发明另一方面涉及包括本发明化合物、一种或多种药学上可接受的载体(carrier)以及一种或多种其他活性剂的药物组合物。通常，药物组合物中存在的其他活性剂的量足以单独或与组合物中的其他成分组合提供额外益处。
本领域技术人员应当理解，这些任选组分可以根据它们的治疗或美学益处或它们假定的作用模式来分类。然而，还应当理解，在一些情况下，这些任选的组分可以提供一种以上的治疗或美学益处或通过一种以上的作用模式起作用。因此，本文中的分类是为了方便起见进行的，并不旨在将组分限制于所列出的一个或多个特定应用。此外，当适用时，组分的药学上可接受的盐可用于本发明。
当其他活性剂存在于本发明的药物制剂中时，化合物的剂量可以与不存在其他附加组分时使用的剂量相同或不同。合适的剂量易于被本领域技术人员理解。
为了制备栓剂形式的药物组合物，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，并通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中并使其冷却和固化。
粉剂和片剂可以含有约5％至约70％重量的血管紧张素II信号抑制剂的活性成分。合适的载体(carrier)包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
药物组合物可包括血管紧张素II信号抑制剂的活性化合物与作为载体(carrier)的包封材料的制剂，提供其中抑制剂(有或没有其他载体(carrier))被载体(carrier)包围的胶囊，使得载体(carrier)因此与化合物结合。以类似的方式，也可以包括扁囊剂。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适于口服给药的固体剂型。
液体药物组合物包括例如适于口服或非肠道给药的溶液、混悬剂和适于口服给药的乳剂。活性组分(例如血管紧张素II信号抑制剂)的无菌水溶液或活性组分在包括水、缓冲水、盐水、PBS、乙醇或丙二醇的溶剂中的无菌溶液是适于肠胃外给药的液体组合物的实例。组合物可根据需要含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂、洗涤剂等。
无菌溶液可如下制备：将活性组分(例如血管紧张素II信号抑制剂)溶解在期望溶剂系统中，然后使所得溶液通过膜滤器以将其灭菌，或者可选择地，在无菌条件下将无菌化合物溶解在预先灭菌的溶剂中。所得水溶液可按原样包装使用或冻干，冻干制剂在给药前与无菌水性载体(carrier)组合。制剂的pH通常为3至11，例如5至9或7至8。
药物组合物的单次或多次给药可以由治疗医师选择剂量水平和模式来进行。在任何情况下，药物制剂应提供足以有效治疗或预防患者病毒感染的血管紧张素II信号抑制剂的量。
当用于药物目的时，血管紧张素II信号抑制剂的抑制剂通常可以在合适的缓冲剂中配制，所述缓冲剂可以是任何药学上可接受的缓冲剂，例如磷酸盐缓冲盐水或磷酸钠/硫酸钠、三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、无菌水，和普通技术人员已知的其他缓冲剂，例如Good等人(1966)描述的那些。
所述组合物可另外包括稳定剂、增强剂或其他药学上可接受的载体(carrier)或载体(vehicle)。药学上可接受的载体(carrier)可以含有生理上可接受的化合物，其例如起稳定化合物的作用。生理上可接受的化合物可以包括例如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，例如抗坏血酸或谷胱甘肽、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。其他生理上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，它们对防止微生物的生长或作用特别有用。各种防腐剂是众所周知的，包括例如苯酚和抗坏血酸。载体(carrier)、稳定剂或佐剂的实例可见于《雷明顿药物科学》，麦克出版公司，宾夕法尼亚州费城，第17版(1985)(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Philadelphia,Pa.,17th ed.(1985))。
可以使用本领域普通技术人员已知的任何递送方法将含有血管紧张素II信号抑制剂的制剂递送至任何组织或器官。它们可以配制成皮下注射、肌肉注射、静脉注射、腹腔注射或肿瘤内注射，也可以口服或局部使用。
这些制剂的有效剂量将根据许多不同的因素而有所不同，包括给药方式、靶点、患者的生理状态以及所用的其他药物。因此，需要滴定治疗剂量以优化安全性和有效性。在确定给药的有效剂量时，医生应评估使用的特定化合物、诊断的疾病状态、患者的年龄、体重和整体情况、循环血浆水平、载体(vector)毒性、疾病进展和抗载体(vector)抗体的产生情况。剂量的大小也将取决于使用特定载体(vector)所伴随的任何不良副作用的存在、性质和程度。剂量通常可以为约0.01至约100μg/kg体重，例如约0.1至约50μg/kg体重。
在一些实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的血管紧张素II信号抑制剂。药物组合物中血管紧张素II信号抑制剂的含量为例如药物组合物的约0.1％至约100％w/w。在一个实例中，药物组合物包括治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂。在一个实例中，药物组合物包括治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。在一个实例中，药物组合物包括治疗有效量的肾素抑制剂。在一个实例中，药物组合物包括治疗有效量的替米沙坦。在一个实例中，药物组合物包括治疗有效量的坎地沙坦。在一个实例中，药物组合物包括治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂和另一种抗病毒化合物。
本公开提供了用于兽医和人类医学用途的药物制剂或组合物，其包括一种或多种血管紧张素II信号抑制剂，其可以与或可以不与一种或多种其他抗病毒化合物或如本文所述的其任何实施方案或其任何药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的载体(carrier)和/或赋形剂，以及任选地任何其他治疗成分稳定剂等组合。
载体(carrier)或赋形剂必须是药学上可接受的，即与其他成分相容，如糖、羟乙基淀粉(HES)、葡萄糖结合剂(例如环糊精、如2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精)、聚乙二醇和果胶。组合物可进一步包括稀释剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)、调味剂、掩味剂(taste-masking agents)、无机盐(例如氯化钠)、抗微生物剂(例如苯扎氯铵)、甜味剂、抗静电剂、脱水山梨糖醇酯(sorbitan esters)、脂质(例如磷脂如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酯)、类固醇(例如胆固醇))和螯合剂(例如EDTA、锌和其他这类合适的阳离子)。适用于组合物的其他药物赋形剂和/或添加剂列于Williams&Williams的《雷明顿：药学的科学与实践》总第19版(1995)(Remington:The Science&Practice of Pharmacy",19.sup.th ed.,Williams&Williams,(1995))和新泽西州蒙特威尔的《医药经济学》的“医生案头参考”总第52版(1998)("Physician's Desk Reference",52.sup.nd ed.,Medical Economics,Montvale,N.J.(1998))以及A.H.Kibbe编，药学出版社的《药用辅料手册》第三版，2000(”Handbook ofPharmaceutical Excipients”,Third Ed.,Ed.A.H.Kibbe,Pharmaceutical Press,2000)。
现在将参考以下实施例进一步描述本公开，这些实施例仅是说明性的而非限制性的。实施例参考附图。
实施例
实施例1——血管紧张素II信号抑制剂的抗病毒性质
材料和方法
细胞：将HeLa细胞(ATCC CCL-2)在生长培养基(补充有10％(v/v)胎牛血清(FCS)，10mM HEPES，2mM L-谷氨酰胺，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的EMEM)中培养。将非洲绿猴(African green monkey)肾上皮Vero细胞(ATCC CRL-81)在补充有10％(v/v)FCS，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM中培养。所有细胞在37℃和5％CO2/95％空气气氛下孵育。
病毒：所有病毒学工作都在澳大利亚联邦科学与工业研究组织(CSIRO)属下澳大利亚动物健康实验室(Australian Animal Health Laboratory)进行。HeV(亨德拉病毒/马/1994/亨德拉)，NiV(尼帕病毒/马来西亚/人/99)和RSV(菌株A2)在Vero细胞中传代。流感A/WSN/33(H1N1)(Melbourne大学Lorna Brown教授赠予)在10日龄含胚无特定病原体鸡蛋的尿囊液中传代(澳大利亚SPF Services，Cadello，VIC，澳大利亚)。将所有病毒等分并储存在-80℃用于接种。
化合物筛选：与沃尔特-伊莱扎霍尔医学研究院(Walter and Eliza HallInstitute)高通量化学筛选设备(澳大利亚，邦杜拉)合作，对精品化合物库进行了筛选。库由四个子库组成：表观遗传学(77种化合物)、激酶抑制剂(210种化合物)、已知药物(3707种化合物)和靶向剂(73种化合物)。已知的药物库是3种市售库的汇总：Tocris、Prestwick和LOPAC。从昆士兰化合物库(昆士兰，澳大利亚)获得化合物，并将其储存在384孔黑壁透明底组织培养板中的纯二甲亚砜(DMSO)中。每个板上包括阳性对照。在2μM和10μM下测定E64D(西格玛#E8640)和钙蛋白酶抑制剂II(西格玛#A6060)。两种分子都抑制裂解和活化HeV融合蛋白所需的组织蛋白酶L蛋白酶，如Pager和Dutch(2005)所述。
使用百泰克(Bio Tek)406液体处理机器人(百泰克，威努斯基，佛蒙特州(BioTek，Winooski，VT))将HeLa细胞(4000细胞/孔)加入到含有化合物的板中。1小时后，在生物安全水平(BSL-4)用HeV(以感染复数0.1进行24小时)感染细胞。此后，将细胞用4％多聚甲醛固定2小时，从BSL-4中去除并对HeV抗原检测进行免疫。细胞用0.1％Triton X-100(Sigma)的PBS溶液渗透10分钟，非特异性结合用0.5％牛血清白蛋白(BSA)(Sigma)的PBS溶液封闭30分钟。将兔抗-HeV核蛋白(HeV-N)抗体(AAHL)以1∶1000稀释于PBS-BSA中，并在细胞上孵育1小时，然后用PBS洗涤3次×5分钟，并在PBS-BSA中以1∶200与抗兔Alexa Fluor488抗体(A11008，Life Technologies)孵育1小时。细胞用PBS洗涤3次×5分钟，然后在PBS中用4',6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐(DAPI)(Invitrogen，Carlsbad，CA；1μg/ml)染色20分钟。使用CellInsight人体细胞成像(Personal Cell Imager)(Thermo Scientific)使用20×物镜对细胞成像，对每孔的所有视野进行成像，排除边缘。使用Cellomics Scan软件(iDev Workflow)(Thermo Fisher，Waltham，MA)的靶活化生物应用(Target Activationbioapplication)对感染细胞的百分比、每个感染细胞的平均荧光和每孔细胞核的数目进行定量。
组织培养感染剂量(TCID50)分析：如Defrasnes等人(2016)和Foo等人(2016)所述进行TCID50测定。然后如Reed和Muench(1938)所述计算感染性病毒滴度。
定量实时PCR：如Defrasnes等人(2016)和Foo等人(2016)所述进行HeV RNA的定量RT-PCR。
细胞-细胞融合测定：如Defrasnes等人(2016)和Foo等人(2016)所述进行HeV-F和-G介导的融合测定。
细胞活性：在96孔板中用40nM siRNA转染的细胞在转染后72小时用4％多聚甲醛固定。然后使用4′,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐(DAPI)核染料(Invitrogen)对细胞核进行染色，并且使用CellInsight人体细胞成像(Personal Cell Imager)(ThermoScientific，Waltham，MA)对每个处理组的活细胞核数目进行定量。
统计资料：两组之间的差异通过双尾学生t检验(two-tailed Student’s t-test)进行统计学分析。p值<0.05被认为是显著的。**p<0.01，*p<0.05，N.S.不显著。所有数据点是一式三份的平均值，误差线代表标准偏差。所有数据代表至少2次独立实验。
结果
HeV感染抑制剂的药物库筛选：筛选4,148种化合物的库以抑制HeLa细胞中的HeV感染。在1μM和10μM的最终浓度下测定化合物，每个处理组具有单个孔。将细胞与化合物一起孵育1小时，然后在BSL-4实验室中用野生型HeV感染24小时。感染后，细胞用4％多聚甲醛固定2小时，然后移到BSL-3实验室，其中细胞用抗体染色以检测HeV抗原，用DAPI核染料染色以计数细胞。该过程的工作流程如图1A所示。
阴性和阳性对照被用来基于每个板评估HEV抑制作用和测定读数的稳健性。作为减少HeV感染的阳性对照，将细胞分别与组织蛋白酶L的两种化合物抑制剂，E64D和钙蛋白酶抑制剂II以10μM孵育。作为阴性对照，将细胞与适当水平的化合物稀释剂(在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释的DMSO)一起孵育。由于用于筛选的HeV感染的多样性导致一些细胞死亡(图1B)，与阴性对照孔相比，抑制病毒的化合物导致每孔细胞数增加和每孔病毒抗原水平降低(图1B)。这些结果表明钙蛋白酶抑制剂II在抑制病毒诱导的细胞死亡和病毒蛋白合成方面比E64D更有效。
在图1C中示出了筛选产生的细胞数/孔的标准化视图。将百分比细胞数和百分比病毒抗原水平标准化为DMSO(阴性对照)和钙蛋白酶抑制剂II 10μM(阳性对照)，分别作为较低(0％)和较高(100％)信号。
替米沙坦抑制HeV和其他负链RNA病毒感染：筛查确定替米沙坦是一种针对HeV和相关病毒的新型抗病毒疗法。鉴于之前没有关于替米沙坦抗病毒特性的报道，替米沙坦对HeV感染的影响令人感兴趣。由于替米沙坦是一种口服活性化合物，对人类使用具有已知的毒性和安全性，因此对其对病毒感染的影响进行了更详细的研究。首先，评价替米沙坦对产生感染性野生型HeV的影响。替米沙坦以剂量依赖的方式抑制HEV感染(图2A)。在用最高水平的替米沙坦(50μM)处理的细胞感染24小时后收集的上清液中观察到HeV滴度显著降低(～95％)。
接下来评估替米沙坦对细胞健康的影响。用产生抗病毒活性的浓度的替米沙坦处理HeLa细胞显示对细胞数目有轻微影响(图2B)。Alamar Blue试验显示，与用等量载体(vehicle)或培养基处理的细胞相比，用替米沙坦处理26小时的细胞中代谢活性没有显著变化(图2C)。
接下来研究替米沙坦是否可以阻断其他副粘病毒感染。副粘病毒科的成员被分成两个亚科(副粘病毒亚科(Paramyxivirinae)及肺病毒亚科(Pneumovirinae))，其中HeV和NiV属于副粘病毒亚科中的亨尼病毒(Henipavirus)属。测试了属于同一亚科中不同属的病毒：尼帕病毒和属于肺病毒科，RSV(肺炎病毒属)的病毒。另外，测试了来自单股反链病毒目的三种其他病毒的感染：甲型流感病毒(A/WSN/33)(正黏病毒科)、水泡性口炎病毒(VSV，弹状病毒科)和扎伊尔埃博拉病毒(丝状病毒科)。在替米沙坦处理的细胞中，观察到HEV、NIV、RSV、VSV的病毒滴度显著降低，但A/WSN/33的病毒滴度没有明显下降(图2D)。
替米沙坦抑制进入后HeV感染的早期阶段：试图确定被替米沙坦阻断的亨尼病毒感染周期的阶段。首先使用Defrasnes等人(2016)描述的已建立的细胞-细胞融合测定法测定替米沙坦对HeV进入细胞的影响。当与表达HeV-F和HeV-G蛋白的效应细胞孵育时，替米沙坦处理的靶细胞显示出与载体(vehicle)处理的靶细胞相当的与效应细胞的融合l(图3A)，这表明替米沙坦不能阻断HeV进入细胞。作为阳性对照，消耗HeV进入受体ephrin-B2的细胞(使用SMARTpool siRNA，siEFNB2)使细胞-细胞融合相对于siNEG降低70％。
接下来研究替米沙坦是否阻断病毒基因组复制和转录。HeLa细胞中HeV的单周期复制动力学先前已如Deffrasnes等人(2016)所述进行了表征。用高MOI的HeV感染的HeLa细胞在感染后(p.i.)12和24小时之间开始产生感染性病毒体(高于接种体水平)。这表明HeLa细胞中HeV感染的一个周期的长度约为12至24小时。因此，使用有效的TaqMan qPCR测定来测量感染后(p.i.)12小时时的细胞内病毒RNA水平。在用载体(vehicle)处理的细胞中，细胞内病毒RNA水平在感染后(p.i.)第12小时比接种体水平增加约1000倍(图3B)。在该单周期感染期(感染后(p.i.)12h)内，替米沙坦治疗显著降低细胞内病毒RNA水平(图3B)。与以前的报道一致，病毒滴度在感染后(p.i.)12h与接种体水平相当，证实替米沙坦对病毒RNA复制的抑制发生在病毒感染的第一个周期内(图3C)。此外，在用替米沙坦处理的HeV感染细胞中，病毒蛋白产生(P蛋白和N蛋白)几乎完全消失(图3D)。总之，这些结果表明替米沙坦在首轮感染期间阻断病毒RNA合成。
多种血管紧张素II受体拮抗剂抑制HIV感染：是否观察到替米沙坦对其他血管紧张素II受体拮抗剂的抗病毒性质。发现坎地沙坦以剂量依赖性方式抑制HeV感染，提示血管紧张素II受体拮抗剂可以更广泛地抑制病毒生长(图4)。
本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的广义范围的情况下，可以对上述实施方案进行多种变化和/或修改。因此，本实施方案在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。
本文讨论和/或引用的所有出版物均全文引入本文。
本申请要求2017年6月13日提交的澳大利亚临时专利申请第2017902236号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
包括在本说明书中的文献、报告(acts)、材料、装置、制品(article)等的任何讨论仅仅是为了提供本发明的上下文。不应视为承认这些内容中的任何或全部形成现有技术基础的一部分或者是与本发明相关的领域中的公知常识，因为其存在于本申请的每个权利要求的优先权日之前。
参考文献
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Claims (22)

1.一种治疗或预防受试对象的单股反链病毒目病毒感染的方法，所述方法包括施用有效量的血管紧张素II信号抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述单股反链病毒目病毒感染属于选自由肺病毒科、弹状病毒科、副粘病毒科和丝状病毒科组成的组的家族。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述单股反链病毒目病毒感染选自由以下组成的组：呼吸道合胞病毒(RSV)、麻疹病毒(MeV)、亨德拉病毒(HeV)、尼帕病毒(NiV)、禽类偏肺病毒(aMPV)、人偏肺病毒(hMPV)、腮腺炎病毒(MuV)、新城鸡瘟病毒(NDV)、仙台病毒(SeV)、人副流感病毒1型(HPIV-1)、玉米花叶病毒(MMV)、水稻黄矮病毒(RYSV)、莴苣坏死黄化病毒(LNYV)、狂犬病毒(RABV)、印第安纳水泡性口炎病毒(VSIV)、牛短暂热病毒(BEFV)、传染性造血组织坏死病毒(IHNV)、马尔堡病毒(LVMV)和埃博拉病毒(EBOV)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述单股反链病毒目病毒感染是呼吸道合胞病毒(RSV)。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述单股反链病毒目病毒感染是麻疹病毒(MeV)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂具有选自由以下组成的组的结构：
Figure FDA0002382714080000011
其中X选自由以下组成的组：
Figure FDA0002382714080000021
其中Y选自由以下组成的组：
Figure FDA0002382714080000022
其中Z是5-或6-元单环碳环或单环杂环；以及
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环、以及单环或多环杂环；
其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、单环或多环碳环和单环或多环杂环；
其中所述单环或多环碳环和单环或多环杂环各自任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、磺酰基、醛、烷酰基、芳酰基、链烷酸酯、芳基酸酯(aryloate)、氧基羰基、氨基羰基和C1-10烷基；以及
其中所述C1-10烷基和C2-10烯基各自任选地被一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子间隔。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂是血管紧张素II受体拮抗剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂是血管紧张素II受体AT1亚型拮抗剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂选自由以下组成的组：替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、非马沙坦、沙普沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦、普拉沙坦、他索沙坦、EXP-3174、TCV-116、PD123319、EMA401及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂是替米沙坦。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂结合所述血管紧张素II受体。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂是肾素抑制剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂阻断病毒RNA复制。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂与另一种抗病毒化合物联合施用。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试对象未因内皮功能障碍、高血压、糖尿病性肾病或充血性心力衰竭接受治疗。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试对象未因内皮功能障碍接受治疗。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述血管紧张素II信号抑制剂通过口服对受试对象给药。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试对象是鸟类或哺乳动物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
21.一种用于治疗或预防受试对象的单股反链病毒目病毒感染的方法中的血管紧张素II信号抑制剂。
22.血管紧张素II信号抑制剂在制备用于治疗或预防受试对象的单股反链病毒目病毒感染的药物中的用途。
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