WO2021080458A1 - Пангенотипичный ингибитор белка ns5a вируса гепатита с - Google Patents

Пангенотипичный ингибитор белка ns5a вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
WO2021080458A1
WO2021080458A1 PCT/RU2020/000430 RU2020000430W WO2021080458A1 WO 2021080458 A1 WO2021080458 A1 WO 2021080458A1 RU 2020000430 W RU2020000430 W RU 2020000430W WO 2021080458 A1 WO2021080458 A1 WO 2021080458A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
inhibitor
pharmaceutically acceptable
formula
hcv
interferon
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/000430
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Олег Дмитриевич МИТЬКИН
Original Assignee
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
САВЧУК, Николай Филиппович
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
ИВАЩЕНКО, Алена Александровна
Алла Хем, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Александр Васильевич ИВАЩЕНКО, САВЧУК, Николай Филиппович, Андрей Александрович ИВАЩЕНКО, ИВАЩЕНКО, Алена Александровна, Алла Хем, Ллс filed Critical Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Priority to EA202192343A priority Critical patent/EA202192343A1/ru
Publication of WO2021080458A1 publication Critical patent/WO2021080458A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel pangenotypic inhibitors of the hepatitis C virus (HCV) NS5A protein, a pharmaceutical composition and methods for their preparation and use.
  • HCV hepatitis C virus
  • HCV infection hepatitis C
  • WHO fact sheet NO 164 Hepatitis C
  • World Health Organization Geneva, updated July 2013
  • http //www.who.int/mediacentre/factsheets/fsl64/en/].
  • approximately 3.2 million people suffer from the chronic form of the disease [Hepatitis C.
  • HCV is the most common indication for liver transplantation [Germani, G. et al. HCV in liver transplantation. Semin. Immunopathol. 2013, 35 (1), 101-110].
  • HCV NS5A inhibitors A number of pangenotypic HCV NS5A inhibitors are currently in clinical trials or are already being used for the treatment of hepatitis C, including Daclatasvir (BMS-790052) [Gao, M. et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature 2010, 465, 96-100. https: // www. p harmacom p ass.com/ p atent-expirv-expiration / daclatasvir-dihvdrochloride.
  • pangenotypic HCV NS5A inhibitor is Daklatasvir (English, daclatasvir, BMS-790052, trade name Daklinza), which has already been successfully used to treat hepatitis C rhttps: //www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs / nda / 2015/206843 Prig lsOOOMicroR.ndfl. Its structural analogs are also known, in particular the NS5A inhibitor of the formula A1. The search for more effective analogues of Daklatosvir continues [M. Belema et al. Hepatitis C Virus NS5Ab Replication Complex Inhibitors.
  • Daclatasvir (BMS-790052) Table 1. Activity and pharmacokinetic parameters in rats of known inhibitors of Daclatosvir (BMS-790052) a and Comp 34 * in relation to HCV NS5A genotypes
  • the present invention relates to a previously unknown pangenotypic HCV NS5A inhibitor of formula 1, which is methyl [(15) -1 - ⁇ (25 -2- [5- (4 - ⁇ 2- [(2S) - 1 - ⁇ (2S, 3R ) -3-methoxy-2 - [(methoxycarbonyl) amino] butanoyl ⁇ -pyrrolidin-2-yl] - 1 N-imidazol 5-yl ⁇ biphenyl-4-yl) - 1 N-imidazol-2-yl] pyrrolidine- 1 -yl ⁇ -2-methyl propyl] carbamate, its crystalline or polycrystalline form and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An inhibitor of formula 1 is prepared (Scheme 1) by acylation of methyl [(15) -2 -methyl- 1- ( ⁇ (25) -2- [5 - (4'- ⁇ 2- [(25) -pyrroli din-2-yl ] - 1 I-imidazol-5-yl ⁇ biphenyl-4-yl) - 1 I-imidazol-2-y1] pyrrolidin-1-yl ⁇ carbonyl) propyl] carbamate (2.1) A-methoxycarbonyl-O-methyl- L-threonine (3.1) in dimethylformamide in the presence of HATU and DIPEA
  • the inhibitor of formula 1 is obtained (Scheme 2) by acylation of methyl [(15 ', 2i?) - 2-methoxy- 1 - ( ⁇ (25) -2- [5 - (4'- ⁇ 2- [(25) -pyrrolidine -2-yl] - 1 I-imidazol-5 -yl ⁇ biphenyl-4-yl) - 1 I-imidazol-2-y1] pyrrolidin-1-yl ⁇ carbonyl) propyl] carbamate (2.2) I-methoxycarbonyl- L-valine (3.2) in dimethylformamide in the presence of HATU and DIPEA
  • Ingibiror of formula 1 under the same conditions exhibits picomolar activity with respect to different genotypes of HCV (Table 2), which is comparable to or higher than the known inhibitors BMS-790052 and Compd 34.
  • the new inhibitor of formula 1 showed a higher activity than BMS- 790052 in relation to the gTla and gT3a genotypes and comparable activity in relation to gTlb and gT2a.
  • Ingibiror of formula 1 under the same conditions exhibits higher activity than Compd 34 in relation to gTla, gTlb, gT3a and gT4a and comparable activity in relation to gT2a.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition containing an inhibitor of formula 1, or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • An inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention can be used as a single active pharmaceutical agent or in combination with one or more agents for the treatment or prevention of hepatitis C infections or symptoms of HCV infection.
  • Other agents used in combination with an inhibitor of Formula 1 include therapeutic agents for the treatment of diseases associated with HCV infection, which inhibit HCV replication by direct or indirect mechanisms.
  • agents include, but are not limited to, host immunomodulators (eg, interferon alpha, pegylated interferon alpha, consensus interferon, interferon beta, interferon gamma, CpG oligonucleotides, and the like); antiviral compounds that inhibit host cell functions such as inosine monophosphate dehydrogenase (eg, ribavirin, etc.); cytokines that modulate immune function (eg, interleukin 2, interleukin 6, and interleukin 12); a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response; interfering RNA; antisense RNA; vaccines containing HCV antigens or antigen-adjuvant combinations directed against HCV; and any agent or combination of agents that inhibits HCV replication by acting on other proteins of the viral genome involved in viral replication and / or affecting the function of other viral targets, such as inhibitors of NS3 / NS4A protease, NS3 helicase,
  • a variant of the present invention is a fixed composition comprising a new inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and AV-4289 [RU 2644156 (2016), PCT / RU2017 / 000210] or Sofosbuvir (Sovaldi®, PSI7977 , GS-7977) [US 7964580 (2011), US 8334270 (2012) and RU 2478104 (2013)], as a prodrug of an NS5B polymerase inhibitor.
  • capsules or tablets containing fixed doses of active substances in a weight ratio inhibitor of formula 1 or a crystalline or polycrystalline form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention AV-4289; or an inhibitor of formula 1 or a crystalline or polycrystalline form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention: Sofosbuvir from 1:10 to 1: 1.
  • capsules or tablets contain 400 mg of an inhibitor of formula 1 or a crystalline or polycrystalline form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and 400 mg of H027-4289; 200 mg of an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and 400 mg of H027-4289; 160 mg of an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and 400 mg of H027-4289; 80 mg of an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and 400 mg of H027-4289; 40 mg of an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and 200 mg of H027-4289; or 40 mg of an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and 400 mg of H027-4289. Sofos,
  • Another embodiment of the present invention is also a fixed composition comprising an inhibitor of Formula 1 or crystalline or a polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and an NS3 / NS4A protease inhibitor, for example, Glecaprevir (ABT-493) [US 8648037 (2014), US 20170088583 (2017), US 9220748 (2014), https: // newdrugapprovals. org / 2016/10/05 / glecaprevir-abt-493 /] or its analogues.
  • Glecaprevir ABT-493
  • capsules or tablets containing fixed doses of active substances in a weight ratio of an inhibitor of formula 1 or a crystalline or polycrystalline form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention Glecaprevir from 1: 4 to 1: 1.
  • capsules or tablets contain 300 mg of an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and 300 mg of Glecaprevir; 120 mg of an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and 300 mg of Glecaprevir; 40 mg of an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and 100 mg of Glecaprevir.
  • the subject of the present invention is also a method of treating or preventing a disease caused by HCV, comprising co-administering to a patient in need of such treatment one or more agents selected from the group consisting of a host immunomodulator and a second or more antiviral agents or a combination thereof, with a therapeutically effective amount of an inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention or a combination of an inhibitor of formula 1 or a crystalline or polycrystalline form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention.
  • Examples of a host immunomodulator include, but are not limited to, interferon alpha, pegylated interferon alpha, interferon beta, interferon gamma, cytokine, vaccine, and vaccine containing an antigen and an adjuvant, and said second antiviral agent inhibits HCV replication either by inhibiting functions of host cells associated with viral replication, or the action of proteins of the viral genome.
  • RNA virus is hepatitis C virus (HCV).
  • Another embodiment of the present invention is a method of treating or preventing an HCV infection, comprising co-administering to a patient in need of such treatment one or more agents that treat or alleviate the symptoms of HCV infection, including cirrhosis and liver inflammation, with a therapeutically effective amount an inhibitor of formula 1 or a crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention.
  • agents used in combination with an inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention include therapeutic agents for the treatment of diseases associated with HCV infection that inhibit HCV replication by direct or indirect mechanisms.
  • agents include, but are not limited to, host immunomodulators (eg, interferon alpha, pegylated interferon alpha, consensus interferon, interferon beta, interferon gamma, CpG oligonucleotides, and the like); antiviral compounds that inhibit host cell functions such as inosine monophosphate dehydrogenase (eg, ribavirin, etc.); cytokines that modulate immune function (eg, interleukin 2, interleukin 6, and interleukin 12); a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response; interfering RNA; antisense RNA; vaccines containing HCV antigens or antigen-adjuvant combinations directed against HCV; and any agent or combination
  • Another embodiment of the present invention is a method of treating or preventing a disease, infectious HCV, comprising co-administering to a patient in need of such treatment, one or more agents intended for the treatment of patients for a disease caused by hepatitis B virus (HBV), with a therapeutically effective amount an inhibitor of formula 1 or a crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention.
  • An agent for treating hepatitis B virus (HBV) disease in patients can be, for example, but not limited to, L-deoxythymidine, adefovir, lamivudine, or tenofovir, or any combination thereof.
  • Another embodiment of the present invention is a method of treating or preventing an infectious disease caused by HCV, comprising co-administering to a patient in need of such treatment one or more agents for treating patients for a disease caused by a human immunodeficiency virus (HIV) with a therapeutically effective the amount of an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention.
  • HCV human immunodeficiency virus
  • An agent for treating patients with human immunodeficiency virus (HIV) disease may include, but are not limited to, ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zvudidovudine, lamivudin , didanosine, stavudine, tenofovir, zalcitabine, abacavir, efavirenz, nevirapine, delavirdine, TMS-125, L-870812, S-1360, enfuvirtide (T-20) and T-1249 or any combination thereof.
  • a patient may be co-infected with hepatitis C virus and one or more other viruses, including, but not limited to, human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis A virus (HAV), or hepatitis B virus (HBV).
  • HAV human immunodeficiency virus
  • HAV hepatitis A virus
  • HBV hepatitis B virus
  • the present invention also contemplates combination therapy for the treatment of such co-infections by co-administering an inhibitor of Formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention with at least one HIV, HAV or HBV inhibitor.
  • the present invention provides for the use of an inhibitor of formula 1 or a crystalline or polycrystalline form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and one or more agents selected from the group consisting of a host immunomodulator and one or more additional antiviral agents or a combination thereof, for preparation of a medicinal product for the treatment of HCV infection.
  • a host immunomodulator include, but are not limited to, interferon alpha, pegylated interferon alpha, interferon beta, interferon gamma, cytokine, and vaccine.
  • said additional antiviral agent inhibits HCV replication, either by inhibiting the functions of host cells associated with viral replication, or by acting on proteins of the viral genome.
  • an inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention can be used in pure form or, if such forms exist, in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a combination of therapeutic agents may be administered as a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of an inhibitor of Formula 1, or crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention, in combination with one or more agents as defined herein above, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Such pharmaceutical compositions can be used to inhibit HCV by contacting said virus with said pharmaceutical composition. Such compositions are useful for the treatment or prevention of HCV infection.
  • another embodiment of the invention is a method of treating or preventing an infectious disease caused by HCV, comprising administering to a patient in need of such treatment a pharmaceutical composition containing an inhibitor of Formula 1 or a crystalline or polycrystalline form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and one or more agents as defined herein above, with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the therapeutic agents can be formulated as separate compositions that are administered at the same time or over a predetermined period of time, or the therapeutic agents can be administered in a fixed dosage form.
  • Antiviral agents for use in such combination therapy include agents (compounds or biologically active substances) that are effective to inhibit the formation and / or replication of a virus in a mammal, including, but not limited to, agents that block mechanisms of action host or virus necessary for the formation and / or replication of a virus in a mammal.
  • agents can be selected from another anti-HCV agent, an HIV inhibitor, an HAV inhibitor, or an HBV inhibitor.
  • agents that can be administered in combination with an inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention include a cytochrome P45 O-dependent monooxygenase inhibitor (also referred to herein as * CYP inhibitor), which is expected to inhibit metabolism of the compounds claimed herein. Therefore, the inhibitor of cytochrome P45 O-dependent monooxygenase should be in an amount effective to inhibit the metabolism of the compounds claimed herein.
  • the CYP inhibitor is administered in an amount sufficient to increase the bioavailability of the inhibitor of Formula 1, or its crystalline or polycrystalline form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention when the bioavailability is increased compared to bioavailability in the absence of the CYP inhibitor.
  • the invention provides methods for improving the pharmacokinetics of an inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention.
  • the benefits of improving the pharmacokinetics of drugs are known in the art (see, for example, US Patent App. No. 2004/0091527; US 2004/0152625). Accordingly, one of the embodiments of the present invention is a method comprising administering a CYP3A4 inhibitor and an AV-4126 inhibitor or a pharmaceutically acceptable
  • Another embodiment of the present invention is a method comprising administering an inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and an inhibitor of the isoenzyme ZA4 ("CYP3A4"), isoenzyme 2C19 ("CYP2C19"), isoenzyme 2D6 (“CYP2D6 “), isoenzyme 1A2 (“ CYP1A2 “), isozyme 2C9 (“ CYP2C9 “), or isoenzyme 2E1 (“ CYP2E1 ").
  • the CYP inhibitor preferably inhibits CYP3A4.
  • CYP inhibitors that improves the pharmacokinetics of the AV-4126 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in the method of the present invention.
  • CYP inhibitors include, but are not limited to, ritonavir (see, for example, WO 94/14436), ketoconazole, troleandomycin, 4-methylpyrazole, cyclosporine, clomethiazole, cimetidine, itraconazole, fluconazole, miconazole, fluvoxintramine, nefazlin, fluodoxone , indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdine, erythromycin, VX-944 and VX-497.
  • Preferred CYP inhibitors include ritonavir, ketoconazole, troleandomycin, 4-methylpyrazole, cyclosporine, and clomethiazole
  • combination treatment in accordance with the present invention is carried out using a single package or using packages of all required dosage forms, each of which contains an insert with instructions for use, ensuring correct use of the invention by the patient, which is an additional advantage of the present invention.
  • Another feature of the invention is a package containing at least one inhibitor of formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and a CYP inhibitor, as well as an information leaflet containing instructions for the use of the combination of drugs according to the present invention.
  • the package further comprises one or more additional agents as described herein.
  • the additional agent or agents can either be included in the overall package or packaged separately.
  • Another aspect of the present invention includes a packaged patient kit for treating or preventing HCV infection, which includes: one or more dosage forms of each a pharmaceutical component; a container in which one or more dosage forms are stored prior to use, and instructions for using the drug in an optimal manner in the treatment or prevention of diseases caused by HCV infection.
  • kits for the simultaneous or sequential administration of an inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention wherein the CYP inhibitor (and optionally an additional agent) or derivatives thereof are prepared in a conventional manner.
  • a kit will contain, for example, a composition of an inhibitor of Formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and optionally one or more additional agents in a pharmaceutically acceptable carrier (and in the form of one or more dosage forms), and written instructions for simultaneous or sequential administration.
  • the invention provides a packaged kit comprising one or more self-administration dosage forms; a container, preferably sealed, for storing dosage forms prior to use; and instructions for using the medication. Instructions are usually written directions on the insert, label and / or other kit components, and the dosage form or forms are as described herein.
  • Each dosage form can be placed in an individual package, for example, a blister, which is a metallized plastic base, laminated with foil, where the dosage forms are packaged one by one in a cell or bubble, or the dosage forms can be placed in a common container, for example, a plastic container.
  • modern kits typically include a means for packaging individual kit components such as dosage forms, containers, and written instructions for use.
  • Such packaging media can be cardboard or paper boxes, plastic or foil sachets, etc.
  • Active ingredient means a physiologically active compound of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbicidal, etc.) origin, which exhibits pharmacological activity and is an active ingredient of a pharmaceutical composition used in production.
  • Drug means a compound (or a mixture of compounds in the form of a pharmaceutical composition) and a drug in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms intended to restore, improve or change physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, for diagnostics, anesthesia, contraception, in cosmetology, etc.
  • a “therapeutic cocktail” is a concurrently administered combination of two or more drugs exhibiting different mechanisms of pharmacological action and directed at different biotargets involved in the disease process.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising an AV-4126 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one component selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary agents, dispensers and auxiliaries , delivery devices such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavoring agents, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants and delayed delivery regulators, the selection and appropriate proportions of which depend on the nature and the route of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.
  • Protection against microorganisms can be provided by various antibacterial and antifungal agents, such as, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also contain isotonic agents such as, for example, sugar, sodium chloride and the like.
  • the prolonged effect of the composition is achieved by agents slowing down the absorption of the active ingredient, for example, aluminum monostearate or gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles used for injection water, ethanol, polyalcohols and mixtures thereof, natural oils (such as olive oil) and organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like.
  • disintegrants and distributors are starch, alginic acid and its salts and silicates.
  • Suitable lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous and local or rectal administration of the active ingredient, alone or in combination with another active compound, can be administered to humans and animals in unit dosage form or in mixture with conventional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums, and oral solutions or suspensions; sublingual and buccal forms; aerosols; implants; local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal and intraocular forms, as well as rectal forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic, organic and inorganic salts of acids and bases disclosed in the present invention. Salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or they can be prepared on purpose. Pharmaceutically acceptable salts can be prepared from inorganic or organic acids. Examples of suitable inorganic acids include, but are not limited to, hydrochloric, hydrobromic, nitric, carbonic, sulfuric, and phosphoric acids. Examples of suitable organic acids include, but are not limited to, aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic, carboxyl, and sulfonic classes organic acids.
  • suitable organic acids include acetate, trifluoroacetate, formate, propionate, succinate, glycolate, gluconate, digluconate, lactate, malate, tartrate, citrate, ascorbate, glucuronate, maleate, fumarate, pyruvate, aspartate, glutamate, benzoate, mese anthranylate stearate, salicylate, p-hydroxybenzoate, phenylacetate, mandelate, embonate (pamoate), methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, pantothenate, toluenesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, sulfanilate, adiphoxylaminosulfonate, albutylate, alrate , camphor, camphorsulfonate, cyclopentane propionate, dodecyl sulfate, glycoheptan
  • the compounds or salts of the present invention can exist as solvates, where the solvent can be water (i.e., hydrates) or organic solvents (e.g., methanol, ethanol, or acetonitrile forming methanolate, ethanolate, and acetonitrile, respectively).
  • the solvent can be water (i.e., hydrates) or organic solvents (e.g., methanol, ethanol, or acetonitrile forming methanolate, ethanolate, and acetonitrile, respectively).
  • organic solvents e.g., methanol, ethanol, or acetonitrile forming methanolate, ethanolate, and acetonitrile, respectively.
  • the inhibitor of Formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can also be used as prodrugs.
  • the inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to the present invention can exist in various tautomeric forms.
  • the inhibitor of Formula 1, or its crystalline or polycrystalline form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention is not limited to any one particular tautomer, but rather encompasses all tautomeric forms.
  • the inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention can exist in various stable conformational forms that can be detached. This invention encompasses each conformational isomer of an inhibitor of Formula 1, or a crystalline or polycrystalline form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention. It is contemplated that if the Inhibitor of Formula 1 or its crystalline or polycrystalline form or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention exists in various tautomeric forms, then this compound encompasses all tautomeric forms.
  • pharmaceutically acceptable means that the noun it defines is suitable for use as a pharmaceutical product or as part of a pharmaceutical product.
  • terapéuticaally effective amount refers to the total amount of each active agent that is sufficient to demonstrate a significant benefit to the patient, for example, a reduction in viral load.
  • prodrug refers to derivatives of the compounds of this invention that have chemically or metabolically cleavable groups and are converted by solvolysis or changes in physiological conditions to compounds of this invention that are pharmaceutically active in vivo.
  • a prodrug of a compound can be prepared in a conventional manner by reacting a functional group of a compound (such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxy group).
  • Pro drugs often have advantages in solubility, tissue compatibility, or sustained release in mammals (see Bungard, N., Desing of products, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985).
  • Prodrugs include acid derivatives well known to those of ordinary skill in the art, such as, for example, esters prepared by reacting an acidic parent compound with a suitable alcohol, or amides prepared by reacting an acid parent compound with a suitable amine.
  • Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, benzoate, or other acylated derivatives of alcohol or amine functional groups in the compounds of this invention.
  • solvate refers to the physical association of a compound of the present invention with one or more organic or inorganic solvent molecules. This physical association is often associated with hydrogen bonding. In certain cases, the solvate can be isolated, for example, when the crystal lattice of the crystalline solid contains one or more solvent molecules.
  • solvate includes themselves as solutions, and isolated solvates. Typical solvates include, but are not limited to, hydrates, ethanolates, and methanolates.
  • N-protecting group or “N-protecting” refers to those groups that are capable of protecting the amino group from unwanted reactions. Common N-protecting groups are described in a book Greene and Wuts, PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS ( 3 rd ed., John Wiley & Sons , NY ( 1999)).
  • N-protecting groups include acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, (i) e / i-butylacetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, o-nitrophenoxyacetyl, benzoyl, 4- chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl or 4-nitrobenzoyl; sulfonyl groups such as benzenesulfonyl or p-toluenesulfonyl; sulfenyl groups such as phenylsulphenyl (phenyl-S-) or triphenylmethylsulphenyl (trityl-S-); sulfinyl groups such as p-methylphenylsulfinyl (p-methylphenyl-8 (0) -
  • carbamate-forming groups such as benzyloxycarbonyl, i-chlorobenzyloxycarbonyl, l-methoxybenzyloxycarbonyl, l-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, l-bromobenzyloxycarbonyl,
  • N-protecting groups include formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, tert-butylacetyl, phenylsulfonyl, benzyl, treyloxycarbonyl (Boe) and benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Example 1 Synthesis of methyl [(15) -1 - ( ⁇ (25) -2- [5- (4 '- ⁇ 2 - [(25) -1 - ⁇ (25.3 ./?)- 3-methoxy -2- [(methoxycarbonyl) amino] butanoyl ⁇ -pyrrolidin-2-yl] - 1 H-imidazol-5-yl ⁇ biphenyl-4-yl) - 1 H-imidazol-2-yl] pyrrolidin-1-yl ⁇ -2-methylpropyl] carbamate (1).
  • Option L A mixture of 1 eq. methyl [(15) -2-methyl-1 - ( ⁇ (25) -2- [5- (4 '- ⁇ 2 - [(25) -pyrrolidin-2-yl] - 1H-imidazol-5-yl ⁇ ) biphenyl-4-yl) - 1H-imidazole-2-y1] pyrrolidine-1 - l ⁇ carbonyl) propyl] -carbamate (2.1) or its trihydrochloride (2.1 ⁇ 3HO), 1 eq. N-methoxycarbonyl-O-methyl-L-threonine (3.1), 1.1 eq. HATU and accordingly! eq. or 4 eq.
  • Option B Mixture 1 eq. methyl [(15,2 - /?) - 2-methoxy-1 - ( ⁇ (25) -2- [5- (4 '- ⁇ 2 - [(25) - pyrrolidin-2-yl]] - 1 R- imidazol-5-yl ⁇ biphenyl-4-yl) - 1 R-imidazol-2-y1] pyrrolidin-1 - yl ⁇ carbonyl) propyl] carbamate (2.2) or its trihydrochloride (2.2 ⁇ 3HO), 1 eq. N-methoxycarbonyl-L-valine (3.2), 1.1 eq. HATU and accordingly! eq. or 4 eq.
  • Example 2 Preparation of a pharmaceutical composition in capsule form.
  • Example 3 Preparation of a pharmaceutical composition in the form of a tablet.
  • Example 4 Analogously to example 4, a pharmaceutical composition is prepared in the form of a tablet containing 400 mg of the inhibitor 1 ⁇ 2HO and 400 mg of H027-4289 or 200 mg of 1-2HC1 and 400 mg of H027-4289, or 160 mg of 1-2HC1 and 400 mg of H027-4289 , or 80 mg 1-2HC1 and 400 mg H027-4289, or 40 mg 1-2HC1 and 200 mg H027-4289 or 40 mg 1-2HC1 and 400 mg H027-4289.
  • Example 5 a pharmaceutical composition is prepared in the form of a tablet containing 400 mg of 1-2HC1 inhibitor and 400 mg of Sofosbuvir or 200 mg of 1-2HCI and 400 mg of Sofosbuvir, or 160 mg of 1-2HC1 and 400 mg of Sofosbuvir, or 80 mg of 1 * 2HC1 and 400 mg of Sofosbuvir, or 40 mg of 1 ⁇ 2HO and 200 mg of Sofosbuvir or 40 mg of 1-2HC1 and 400 mg of Sofosbuvir.
  • Example 6 a pharmaceutical composition is prepared in the form of a tablet containing 400 mg of 1-2HC1 inhibitor and 400 mg of Sofosbuvir or 200 mg of 1-2HCI and 400 mg of Sofosbuvir, or 160 mg of 1-2HC1 and 400 mg of Sofosbuvir, or 80 mg of 1 * 2HC1 and 400 mg of Sofosbuvir, or 40 mg of 1 ⁇ 2HO and 200 mg of Sofosbuvir or 40 mg of 1-2HC1 and
  • a pharmaceutical composition is prepared in the form of a tablet containing 300 mg of inhibitor 1 and 300 mg of Glecaprevir, 120 mg of inhibitor 1 and 300 mg of Glecaprevir, 40 mg of inhibitor 1 and 100 mg of Glecaprevir.
  • Example 7 The HCV replicon assay was used to determine the antiviral activity of compounds of general formula 2 (test compounds).
  • test cell line used in the HCV replicon assay was the human hepatoma cell line Huh7, including HCV replicons synthesized by an external supplier.
  • 96-well plates were seeded with cells at a density of 7.5x10 3 cells per well in 50 ⁇ l assay medium.
  • Stock solution was freshly prepared in assay medium (DMEM IX; Cellgro source; Cat. L 10-013 -C V) as a 2X stock.
  • a total of 11 serial three-fold dilutions of the test compounds were carried out from 2X starting material in the assay medium in the range from 20 nM to 0.2 pM. At least 4 hours after plating the cells, compound treatment is started by adding 50 ⁇ l of the diluted compound to the plates.
  • Final compound concentrations were thus between 10 nM and 0.1 pM when diluted 1: 1 in culture medium.
  • the final concentration of DMSO was 0.5%.
  • Cells and inhibitors were incubated for three days at 37 ° C / 5% CC> 2. The medium was removed from the plates by gentle tapping. Cells were fixed with 100 ⁇ l 1: 1 acetone: methanol for a minute, washed three times with PBS and then blocked with 150 ⁇ l / well of 10% fetal bovine serum (FBS) in PBS for 1 hour at room temperature.
  • FBS fetal bovine serum
  • the cells were then washed three times with PBS and incubated with 100 ⁇ l / well of monoclonal antibodies to HCV core antigen (Affinity BioReagents Cat # MAI-080, 1 mg / ml, diluted 1: 4000 in 10% FBS-PBS) for two hours at 37 ° C.
  • the cells were then washed three times with PBS and incubated with 100 ⁇ l / well with goat anti-mouse immunoglobulins (conjugated with horseradish peroxidase, diluted 1: 3500 in 10% FBS-PBS) for 1 hour at 37 ° C.
  • the cytotoxicity of the test compounds was studied in parallel using the same Huh7 cell line.
  • Cell viability was determined using the ATPLite kit (Perkin-Elmer, Boston, USA) according to the manufacturer's instructions. Clear bottom 96 well black plates were seeded with cells at a density of 7.5x10 3 cells per well in 50 ⁇ l of medium. After 18 hours, start compound treatment by adding 50 ⁇ l of diluted compound to the plates. Each compound dilution was tested in triplicate. The cells and inhibitors were then incubated for 96 hours at 37 ° C / 5% CO2.
  • the present invention can be applied in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (1), его кристаллической или поликристаллической формы и их фармацевтически приемлемой соли, способу их получения и применения

Description

Пангенотипичный ингибитор белка NS5A вируса гепатита С
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым пангенотипичным ингибиторам белка NS5A вируса гепатита С (ВГС), фармацевтическая композиция и способам их получения и применения.
Предшествующий уровень техники
Инфекционное заболевание гепатит С, вызванное ВГС, относится к числу наиболее распространенных заболеваний печени и широко распространено во всем мире. Согласно ежегодным отчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) более 130-150 миллионов человек инфицированы и более 350-500 тысяч умирают от связанных с ВГС заболеваний печени [WHO fact sheet NO 164. Hepatitis C; World Health Organization: Geneva, updated July 2013;http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fsl64/en/]. В соответствии со статистической оценкой Центров по контролю и профилактике заболеваний в США примерно 3,2 миллиона человек страдают хронической формой этого заболевания [Hepatitis С. Information for Health Professionals; Centers for Disease Control: Atlanta; http://www.cdc.gOv/hepatitis/hcv/#]. Острые стадии заболевания часто наблюдаются после длительных и бессимптомных периодов. Примерно 75-85% вновь инфицированных людей становятся хронически инфицированными. Среди этих пациентов 60-70% будут страдать хроническим заболеванием печени. В 5-20% случаев диагностируются цирроз или рак печени, приводящие в 1-5% случаев к летальному исходу. Неудивительно, что ВГС является наиболее частым показанием для трансплантации печени [Germani, G. et al. HCV in liver transplantation. Semin. Immunopathol. 2013, 35 (1), 101-110].
Исходя из вышесказанного, существует значительная необходимость поиска соединений, являющихся пан-геномными ингибиторами белка NS5A ВГС.
В настоящее время ряд и пангенотипичных ингибиторов NS5A ВГС проходят клинические испытания или уже используется для лечения гепатита С, включая Даклатасвир (Daclatasvir) (BMS-790052) [Gao, М. et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature 2010, 465, 96-100. https://www.pharmacompass.com/patent-expirv-expiration/daclatasvir-dihvdrochloride. https://web.archive.Org/web/20161109153849/http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/la bel/2016/206843s0041bl.pdf|. Ледипасвир (Ledipasvir) (GS-5885) [Link, J. et al. J Med. Chem. 57, 2033-2046, 2014, WO 2010/132601], Гепавивир (Hepavivir) (AV-4025) [Ivachtchenko, A. V. et al. J. Med. Chem. 57, 7716-7730, 2014, WO 2012/074437, http://allachem.com/wp- content/uploads/2013/08/hcv-AV4025-082413.doc], Омбитасвир (Ombitasvir) (ABT-267) [DeGoey, et al. J. Med. Chem. 57, 2047-2057, 2014, WO 2010/144646], Элбасвир (Elbasvir) (MK-8742) [Cobum, C. A. et al . ChemMedChem. 8, 1930-1940, 2013, WO 2012/040923, WO 2012/041014] и другие нгибиторы NS5A.
Наиболее продвинутым и синтетически наиболее доступным пангенотипичным ингибитором NS5A ВГС является Даклатасвир (англ, daclatasvir, BMS-790052, торговое название Daklinza), который уже успешно используется для лечения гепатита С rhttps://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/nda/2015/206843 Prig lsOOOMicroR.ndfl. Известны также его структурные аналоги, в частности ингибитор NS5A формулы А1. Поиск более эффективных аналогов Даклатосвира продолжается [М. Belema et al. Hepatitis C Virus NS5Ab Replication Complex Inhibitors. Part 6: Discovery of a Novel and Highly Potent Biarylimidazole Chemotype with Inhibitory Activity Toward Genotypes la and lb Replicons. J. Med. Chem. 2014, 57, 1995-2012. M. Belema et al. Hepatitis C Virus NS5A Replication Complex Inhibitors: The Discovery of Daclatasvir. J. Med. Chem. 2014, 57, 2013-2032]. Известен, в частности, близкий аналог Даклатасвира - ингибитор NS5A формулы Compd 34, который уступает Даклатасвиру по активности к генотипам gTla gTlb NS5A ВГС и фармакокинетическим параметрам (Таблица 1) [М. Belema et al. Hepatitis C Vims NS5Ab Replication Complex Inhibitors. Part 6: Discovery of a Novel and Highly Potent Biarylimidazole Chemotype with Inhibitory Activity Toward Genotypes la and lb Replicons. J. Med. Chem. 2014, 57, 2013-2032.].
Figure imgf000003_0001
Даклатасвир (BMS-790052) Таблица 1. Активность и фармакокинетические параметры в крысах известных ингибиторов Даклатосвира (BMS-790052)a и Comp 34* по отношению к генотипам NS5A ВГС
Figure imgf000004_0001
AUC - Площадь под кинетической кривой концентрация-время
До настоящего времени отсуствуют структурные аналоги даклатосвира, обладающие улучшенными фармакологическими свойствами. В этой связи поиск новых эффективных и синтетически доступных аналогов Даклатосвира с улучшенными характеристиками остается актуальной задачей. Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к неизвестному ранее пангенотипичному ингибитору NS5A ВГС формулы 1, представляющему собой метил [(15)-1-{(25 -2-[5-(4 - {2- [(2S)- 1 - { (2S,3R)-3 -метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноил } -пирролидин-2-ил] - 1 Н-имидазол 5-ил }бифенил-4-ил)- 1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин- 1 -ил } -2- метил пропил] карбамату, его кристаллической или поликристаллической формы и их фармацевтически приемлемой соли.
Figure imgf000005_0001
Ингибитор формулы 1 получают (Схема 1) ацилированием метил [( 15)-2 -метил- 1- ( { (25)-2- [5 -(4'- { 2- [(25)-пирроли дин-2 -ил] - 1 Я-ими дазол-5 -ил } бифенил-4-ил)- 1 Я-имидазол- 2-у1] пирролидин- 1 -ил } карбонил)пропил] карбамата (2.1) А-метоксикарбонил-О-метил-L- треонином (3.1) в диметилформамиде в присуствии HATU и DIPEA
Figure imgf000005_0002
2.1 Схема 1. Получение ингибирора формулы 1.
Ингибитор формулы 1 получают (Схема 2) ацилированием метил [(15',2i?)-2- метокси- 1 -({ (25)-2- [5 -(4'- {2- [(25)-пирроли дин-2-ил] - 1 Я-ими дазол-5 -ил } бифенил-4-ил)- 1 Я- имидазол-2-у1]пирролидин-1-ил}карбонил)пропил]карбамата (2.2) Я-метоксикарбонил-L- валин (3.2) в диметилформамиде в присуствии HATU и DIPEA
Figure imgf000006_0001
Схема 2. Получение ингибирора формулы 1.
Ингибирор формулы 1 в одинаковых условиях проявляет по отношению к различным генотипам ВГС пикомолярную активность (Таблица 2), которая сопоставима или более высокая по сравнению с известными ингибиторами BMS-790052 и Compd 34. В частности новый ингибитор формулы 1 показал более высокую активность чем BMS- 790052 по отношению к генотипам gTla и gT3a и сопоставимую активность по отношению к gTlb и gT2a. Ингибирор формулы 1 в одинаковых условиях проявляет более высокую активность чем Compd 34 по отношению к gTla, gTlb, gT3a и gT4a и сопоставимую активность по отношению к gT2a.
Таблица 2. Активность нового ингибитора формулы 1 и известных ингибиторов BMS- 790052, Comp 34й и по отношению к генотипам NS5A ВГС и их фармакокинетические параметры, полученные в сопоставимых условиях.
Figure imgf000007_0001
Фармакокинетические параметры в крысах при пероральном введении нового ингибитора формулы 1, BMS-790052 и Compd 34 в одинаковых условиях приведены в таблице 2. Как видно из таблицы 2 новый ингибитор формулы 1, по сравнению с известными ингибиторами, имеет значительно более приемлемые фармакокинетические параметры, в том числе: биодоступность F=45,0%, AUCiast = 4774 h-ng/ml и максимальную концентрацию в плазме Ср тах = 1285 ng/ml. Эти же параметры у BMS-790052 значения F=18,9%, AUCiast = 873 h-ng/ml и Cp max = 281 ng/ml, а у Compd 34 эти параметры имеют еще меньшее значение F=3,2%, AUC^t = 98 h-ng/ml и Ср тах = 48 ng/ml. Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащие ингибитор формулы 1, или его кристаллическую или поликристаллическую форму или их фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Ингибитор формулы 1 или его кристаллическая или поликристаллическая форма или их фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению можно применять в виде одного активного фармацевтического агента или в сочетании с одним или более агентами для лечения или профилактики инфекций гепатита С или симптомов инфицирования ВГС. Другие агенты, применяемые в сочетании с ингибитором формулы 1, включают терапевтические средства для лечения заболеваний, обусловленных инфекцией ВГС, которые подавляют репликацию ВГС прямыми или косвенными механизмами. Эти агенты включают, но не ограничиваются ими, иммуномодуляторы хозяина (например, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, консенсусный интерферон, интерферон-бета, интерферон-гамма, CpG-олигонуклеотиды и т.п.); противовирусные соединения, ингибирующие функции клеток хозяина, такие как инозинмонофосфат дегидрогеназа (например, рибавирин и т.п.); цитокины, модулирующие иммунную функцию (например, интерлейкин 2, интерлейкин 6 и интерлейкин 12); соединение, усиливающее развитие ответа Т-клетки-хелпера первого типа; интерферирующая РНК; антисмысловая РНК; вакцины, содержащие антигены ВГС или комбинации антиген-адъювант, направленные против ВГС; и любой агент или комбинация агентов, которые ингибируют репликацию ВГС действием на другие белки вирусного генома, участвующие в репликации вируса, и/или влияют на функцию других вирусных мишеней, таких как ингибиторы протеазы NS3/NS4A, геликазы NS3, полимеразы NS5B, белка NS4A и белка NS5A.
Вариантом настоящего изобретения является фиксированная композиция, включающая новый ингибитор формулы 1 или его кристаллическую или поликристаллическую формы или их фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению и AV-4289 [RU 2644156 (2018), PCT/RU2017/000210] или Софосбувир (Sovaldi®, PSI7977, GS-7977) [US 7964580 (2011), US 8334270 (2012) и RU 2478104 (2013)], в качестве пролекарства ингибитора полимеразы NS5B. Более предпочтительными являются капсулы или таблетки, содержащих фиксированные дозы активных веществ в весовом соотношении ингибитор формулы 1 или его кристаллическая или поликристаллическая форма или их фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению : AV-4289; или ингибитор формулы 1 или его кристаллическая или поликристаллическая форма или их фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению : Софосбувир от 1:10 до 1:1. Например, капсулы или таблетки, содержат 400 мг ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и 400 мг Н027-4289; 200 мг ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и 400 мг Н027-4289; 160 мг ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и 400 мг Н027-4289; 80 мг ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и 400 мг Н027-4289; 40 мг ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и 200 мг Н027-4289; или 40 мг ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и 400 мг Н027-4289. Вместо AV-4289 в капсулах или таблетках может использоваться Софосбувир.
Другим вариантом настоящего изобретения является также фиксированная композиция, включающая ингибитор формулы 1 или его кристаллическую или поликристаллическую форму или их фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению и ингибитор протеазы NS3/NS4A, например, Глекапревир (АВТ-493) [US 8648037 (2014), US 20170088583 (2017), US 9220748 (2014), https://newdrugapprovals.org/2016/10/05/glecaprevir-abt-493/] или его аналоги.
Figure imgf000010_0001
Глекапревир (АВТ-493)
Более предпочтительными являются капсулы или таблетки, содержащие фиксированные дозы активных веществ в весовом соотношении ингибитор формулы 1 или его кристаллическую или поликристаллическую форму или их фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению : Глекапревир от 1:4 до 1:1. Например, капсулы или таблетки, содержат 300 мг ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и 300 мг Глекапревира; 120 мг ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и 300 мг Глекапревира; 40 мг ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и 100 мг Глекапревира.
Предметом настоящего изобретения является также способ лечения или профилактики заболевания, вызванного ВГС, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одного или более агентов, которые выбираются из группы, состоящей из иммуномодулятора хозяина, и второго или более противовирусных агентов или их комбинации, с терапевтически эффективным количеством ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или комбинации ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению. Примерами иммуномодулятора хозяина являются, но не ограничиваются ими, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, цитокин, вакцина и вакцина, содержащая антиген и вспомогательное вещество, и указанное второе противовирусное средство ингибирует репликацию ВГС либо путем ингибирования функций клеток хозяина, ассоциированных с репликацией вируса, либо действием белков генома вируса. Неограничивающим примером РНК-содержащего вируса является вирус гепатита С (ВГС).
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики инфекционного заболевания, вызванного ВГС, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одного или более агентов, которые лечат или облегчают симптомы инфекции ВГС, включая цирроз и воспаление печени, с терапевтически эффективным количеством ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению.
Другие агенты, применяемые в сочетании с ингибитором формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формой или с их фармацевтически приемлемой солью по настоящему изобретению, включают терапевтические средства для лечения заболеваний, обусловленных инфекцией ВГС, которые подавляют репликацию ВГС прямыми или косвенными механизмами. Эти агенты включают, но не ограничиваются ими, иммуномодуляторы хозяина (например, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, консенсусный интерферон, интерферон-бета, интерферон-гамма, CpG-олигонуклеотиды и т.п.); противовирусные соединения, ингибирующие функции клеток хозяина, такие как инозинмонофосфат дегидрогеназа (например, рибавирин и т.п.); цитокины, модулирующие иммунную функцию (например, интерлейкин 2, интерлейкин 6 и интерлейкин 12); соединение, усиливающее развитие ответа Т-клетки-хелпера первого типа; интерферирующая РНК; антисмысловая РНК; вакцины, содержащие антигены ВГС или комбинации антиген-адъювант, направленные против ВГС; и любой агент или комбинация агентов, которые ингибируют репликацию ВГС действием на другие белки вирусного генома, участвующие в репликации вируса, и/или влияют на функцию других вирусных мишеней, таких как ингибиторы протеазы NS3/NS4A, геликазы NS3, полимеразы NS5B, белка NS4A и белка NS5A.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики заболевания, инфекционного ВГС, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одного или более агентов, предназначенных для лечения пациетов от заболевания, вызванного вирусом гепатита В (ВГВ), с терапевтически эффективным количеством ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению. Агент, предназначенный для лечения пациентов от заболевания, вызванного вирусом гепатита В (ВГВ), может представлять собой, например, но не ограничиваясь ими, L-дезокситимидин, адефовир, ламивудин или тенофовир или любую их комбинацию.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики инфекционного заболевания, вызванного ВГС, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одного или более агентов, предназначенных для лечения пациентов от заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), с терапевтически эффективным количеством ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению. Агент, презназначенный для лечения пациентов от заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), может включать, но не ограничивается ими, ритонавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир, ТМС-114, фосампренавир, зидовудин, ламивудин, диданозин, ставудин, тенофовир, зальцитабин, абакавир, эфавиренз, невирапин, делавирдин, ТМС-125, L-870812, S-1360, энфувиртид (Т-20) ш Т-1249 или любую их комбинацию.
Может случиться так, что пациент может быть совместно заражен вирусом гепатита С и одним или несколькими другими вирусами, включая, но не ограничиваясь ими, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита А (ВГА) или вирус гепатита В (ВГВ). Таким образом, в настоящем изобретении также рассматривается комбинированная терапия для лечения таких ко-инфекций путем совместного введения ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, по меньшей мере, одним ингибитором ВИЧ, ВГА или ВГВ. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и одного или нескольких агентов, выбранных из группы, состоящей из иммуномодулятора хозяина и одного или более дополнительных противовирусных агентов или их комбинации, для приготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной ВГС. Примерами иммуномодулятора хозяина являются, но не ограничиваются ими, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, цитокин и вакцина. Предпочтительно, чтобы указанный дополнительный противовирусный агент ингибировал репликацию ВГС либо путем ингибирования функций клеток хозяина, ассоциированных с репликацией вируса, либо действием на белки генома вируса.
При использовании в вышеуказанных или других способах лечения ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими агентами, как определено здесь выше, может быть использована в чистой форме или, если такие формы существуют, в виде их фармацевтически приемлемой соли. В альтернативном варианте такая комбинация терапевтических агентов может вводиться в виде фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, в сочетании с одним или несколькими агентами, как определено здесь выше, и фармацевтически приемлемым носителем. Такие фармацевтические композиции могут быть использованы для ингибирования ВГС, путем контактирования указанного вируса с указанной фармацевтической композицией. Такие композиции пригодны для лечения или профилактики инфекционного заболевания ВГС.
Следовательно, еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения или профилактики инфекционного заболевания, вызванного ВГС, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей ингибитор формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и одного или более агентов, как определено здесь выше, с фармацевтически приемлемым носителем. При введении в комбинации терапевтические агенты можно составлять в виде отдельных композиций, которые вводятся в одно и то же время или в течение заданного периода времени, или терапевтические агенты можно вводить в виде фиксированной дозированной лекарственной формы.
Противовирусные средства, предназначенные для использования в такой комбинированной терапии, включают в себя агенты (соединения или биологически активные вещества), которые являются эффективными для ингибирования формирования и/или репликации вируса у млекопитающего, включая, но не ограничиваясь ими, агенты, которые блокируют механизмы действия хозяина или вируса, необходимые для формирования и/или репликации вируса у млекопитающего. Такие агенты могут быть выбраны из другого анти-ВГС агента, ингибитора ВИЧ, ингибитора ВГА или ингибитора ВГВ.
Другие агенты, которые можно вводить в комбинации с ингибитором формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формой или их фармацевтически приемлемой солью по настоящему изобретению, включают ингибитор цитохром Р45 О-зависимой монооксигеназы (здесь также упоминается как * ингибитор CYP), ингибирующий, как ожидается, метаболизм заявленных здесь соединений. Следовательно, ингибитор цитохром Р45 О-зависимой монооксигеназы должен быть в количестве, эффективном для ингибирования метаболизма заявленных здесь соединений. Соответственно, ингибитор CYP вводят в количестве, достаточном для увеличения биодоступности ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, когда биодоступность увеличивается по сравнению с биодоступностью в отсутствие ингибитора CYP.
В одном варианте осуществления изобретения предлагаются способы улучшения фармакокинетики ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению. Преимущества улучшения фармакокинетики лекарственных средств известны в данной области техники (см., например, US Patent Арр. No. 2004/0091527; US 2004/0152625). Соответственно, одним из вариантов осуществления данного изобретения является способ, включающий введение ингибитора CYP3A4 и ингибитора AV-4126 или его фармацевтически приемлемой
СОЛИ. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, включающий введение ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и ингибитора изофермента ЗА4 ("CYP3A4"), изофермента 2С19 ("CYP2C19"), изофермента 2D6 ("CYP2D6"), изофермента 1А2 ("CYP1A2"), изофермента 2С9 ("CYP2C9") или изофермента 2Е1 ("CYP2E1"). В предпочтительном варианте ингибитор CYP предпочтительно ингибирует CYP3A4. Любой ингибитор CYP, который улучшает фармакокинетику ингибитора AV-4126 или его фармацевтически приемлемой соли, может быть использован в способе данного изобретения. Эти ингибиторы CYP включают, но не ограничиваются ими, ритонавир (см., например, WO 94/14436), кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин, клометиазол, циметидин, итраконазол, флуконазол, миконазол, флувоксамин, флуоксетин, нефазодон, сертралин, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, саквинавир, лопинавир, делавирдин, эритромицин, VX-944 и VX-497. Предпочтительные ингибиторы CYP включают ритонавир, кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин и клометиазол.
Следует понимать, что комбинационное лечение в соответствии с настоящим изобретением проводится с использованием единичной упаковки или с использованием упаковок всех требуемых лекарственных форм, в каждой из которых содержится вкладыш с инструкцией по применению, обеспечивающей правильное использование пациентом изобретения, что является дополнительным достоинством настоящего изобретения.
Следующей особенностью изобретения является упаковка, содержащая минимум один ингибитор формулы 1 или его кристаллическую или поликристаллическую форму или их фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению и ингибитор CYP, а также информационный вкладыш, содержащий указания по применению комбинации препаратов по настоящему изобретению. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения упаковка дополнительно содержит один или несколько дополнительных агентов согласно настоящему описанию. Дополнительный агент или агенты могут быть либо вложены в общую упаковку, либо упакованы раздельно.
Другой аспект настоящего изобретения включает в себя упакованный набор для пациента, предназначенный для лечения или профилактики инфекции ВГС, который включает в себя: одну или более лекарственных форм каждого фармацевтического компонента; контейнер, в котором одна или несколько лекарственных форм хранятся до использования, и инструкции по применению лекарства в оптимальном режиме при лечении или профилактике заболеваний, обусловленных ВГС-инфекцией.
Соответственно, данное изобретение предусматривает наборы для одновременного или последовательного введения ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, при этом ингибитор CYP (и необязательно дополнительный агент) или его производные получают обычным способом. Как правило, такой набор будет содержать, например, композицию ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и необязательно один или несколько дополнительных агентов в фармацевтически приемлемом носителе (и в виде одной или нескольких лекарственных форм), и письменные инструкции по одновременному или последовательному введению.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается набор в упаковке, куда входит одна или несколько лекарственных форм для самостоятельного введения; емкость, предпочтительно герметичная, для хранения лекарственных форм до использования; и инструкции по применению лекарства. Инструкции обычно представляют собой письменные указания на вкладыше, этикетке и/или других компонентах набора, а лекарственная форма или формы соответствуют настоящему описанию. Каждая лекарственная форма может помещаться в индивидуальную упаковку, например, блистер, представляющий собой металлизированную пластиковую основу, заламинированную фольгой, где лекарственные формы упакованы по одной в ячейке или пузыре, или же лекарственные формы могут помещаться в общую емкость, например, пластиковую тару. Кроме того, современные наборы обычно включают в себя средства для упаковки отдельных компонентов набора, таких как лекарственные формы, емкости, и письменные инструкции по применению. Такие средства для упаковки могут представлять собой картонные или бумажные коробки, пластиковые саше или саше из фольги и т. д.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Ниже перечислены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения относятся к терминам, используемым по всему тексту описания и формулы настоящего изобретения, если в конкретных случаях не ограничено иначе, как в отдельности, так и как часть более крупной группы.
«Активный компонент» (лекарственное вещество) означает физиологически активное соединение синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробицидного и т.д.) происхождения, которое проявляет фармакологическую активность и является активным ингредиентом фармацевтической композиции, используемой в производстве.
«Лекарственное средство» означает соединение (или смесь соединений в виде фармацевтической композиции) и лекарственный препарат в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенных для восстановления, улучшения или изменения физиологических функций у людей и животных, а также для лечения и профилактики заболеваний, для диагностики, анестезии, контрацепции, в косметологии и т.д.
«Терапевтический коктейль» представляет собой одновременно вводимую комбинацию из двух или более лекарственных средств, проявляющих различный механизм фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в процессе заболевания.
«Фармацевтическая композиция» означает композицию, включающую ингибитор AV-4126 или его фармацевтически приемлемую соль и как минимум один компонент, который выбирается из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных средств, распределителей и вспомогательных веществ, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, разрыхлители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, корригенты вкуса, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, смазывающие вещества и регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соответствующие пропорции которых зависят от характера и способа введения и дозировки. Примерами подходящих суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтен, сорбитол и сорбитоловый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.
Защита от микроорганизмов может быть обеспечена различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, такими как, например, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобными соединениями. Композиция может также содержать изотонические агенты, такие как, например, сахар, хлорид натрия и подобные соединения. Пролонгированный эффект композиции достигается с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного ингредиента, например, моностеаратом алюминия или желатином. Примеры подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки, используемых для инъекций: вода, этанол, полиспирты и их смеси, натуральные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры (таких как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и т.п. Примерами разрыхлителей и распределителей являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли и силикаты.
Примерами подходящих лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк и полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой. Фармацевтическую композицию для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного и местного или ректального способов введения активного ингредиента, отдельно или в комбинации с другим активным соединением, можно вводить людям и животным в стандартной лекарственной форме или в смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Подходящие стандартные лекарственные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии; сублингвальная и трансбуккальная формы; аэрозоли; импланты; местная, трансдермальная, подкожная, внутримышечная, внутривенная, интраназальная и интраокулярная формы, а также ректальная форма.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные, органические и неорганические соли кислот и оснований, раскрытые в настоящем изобретении. Соли можно приготовить in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или их можно приготовить специально. Фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены из неорганических или органических кислот. Примеры подходящих неорганических кислот включают, но не ограничиваются ими, соляную, бромистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Примеры подходящих органических кислот включают, но не ограничиваются ими, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоксильные и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры подходящих органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, тартрат, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антранилат, мезилат, стеарат, салицилат, п- гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2- гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгинат, оксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2- нафталинсульфонат, 1,5-нафталиндисульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соединения или соли по настоящему изобретению могут существовать в виде сольватов, где в роли растворителя могут выступать вода (т.е., гидраты) или органические растворители (например, метанол, этанол или ацетонитрил, образующие, соответственно, метанолят, этанолят и ацетонитрилат). Подробное описание свойств таких солей приведено в статье Berge S. М., et al. "Pharmaceutical Salts" J Pharm. Sci., 1977, 66, 1- 19.
Ингибитор формулы 1 или его кристаллическая или поликристаллическая форма или их фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может также применяться в виде пролекарств.
Ингибитор формулы 1 или его кристаллическая или поликристаллическая форма или их фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может существовать в различных таутомерных формах. Ингибитор формулы 1 или его кристаллическая или поликристаллическая форма или их фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению не ограничены каким-либо одним конкретным таутомером, а скорее охватывает все таутомерные формы. Ингибитор формулы 1 или его кристаллическая или поликристаллическая форма или их фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут отделяться. Данное изобретение охватывает каждый конформационный изомер ингибитора формулы 1 или его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению. Предполагается, что если Ингибитор формулы 1 или его кристаллическая или поликристаллическая форма или их фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению существует в различных таутомерных формах, то это соединение охватывает все таутомерные формы.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что определяемое им существительное годится для применения в качестве фармацевтического продукта или в качестве части фармацевтического продукта.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к общему количеству каждого активного вещества, которое является достаточным для того, чтобы продемонстрировать значимую пользу для пациента, например, снижение вирусной нагрузки.
Термин «про лекарство» относится к производным соединений по данному изобретению, которые имеют химически или метаболически отщепляемые группы и превращаются в результате реакции сольволиза или изменения физиологических условий в соединения по данному изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Пролекарство соединения может быть получено общепринятым способом реакцией функциональной группы соединения (такой как аминогруппа, гидроксигруппа или карбоксигруппа). Про лекарства часто имеют преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении у млекопитающих (см. Bungard, Н., Desing of products, рр. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные практикующим специалистам в данной области техники, такие как, например, сложные эфиры, полученные взаимодействием исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные взаимодействием исходного кислотного соединения с подходящим амином. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетат, формиат, бензоат или другие ацилированные производные спиртовых или аминных функциональных групп в соединениях по данному изобретению.
Термин «сольват» относится к физической ассоциации соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами органического или неорганического растворителя. Эта физическая ассоциация часто связана с образованием водородных связей. В определенных случаях сольват можно выделить, например, когда кристаллическая решетка кристаллического твердого вещества содержит одну или несколько молекул растворителя. Термин «сольват» включает в себя как растворы, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этаноляты и метаноляты.
Термин «N-защитная группа» или «N-защитная» относится к тем группам, которые способны защитить аминогруппу от нежелательных реакций. Общепринятые N-защитные группы описаны в книге Greene and Wuts, PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS (3rd ed., John Wiley & Sons, NY (1999)). Неограничивающие примеры N- защитных групп включают ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, /я е/я-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил или 4-нитробензоил; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил или п- толуолсульфонил; сульфенильные группы, такие как фенилсульфенил (фенил-S-) или трифенилметилсульфенил (тритил-S-); сульфинильные группы, такие как я-метилфенилсульфинил (я-метилфенил-8(0)-) или /ярея?-бутилсульфинил (/-Bu-S(O)-); карбамат-образующие группы, такие как бензилоксикарбонил, я-хлорбензилоксикарбонил, л-метоксибензилоксикарбонил, л-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, л-бромбензилоксикарбонил,
3.4-диметоксибензилоксикарбонил , 3 , 5 -диметоксибензилоксикарбонил ,
2.4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил ,
2-нитро-4, 5 -диметоксибензилоксикарбонил, 3 ,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(л- бифенилил)- 1 -метилэтоксикарбонил, диметил-3 , 5 -диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, /яреяг-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2- трихлор-этокси-карбонил, феноксикарбонил, 4-нитро-феноксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил или фенилтиокарбонил; алкильные группы, такие как бензил, я-метоксибензил, трифенилметил или бензилоксиметил; я-метоксифенил; и силильные группы, такие как триметилсилил. Предпочтительные N-защитные группы включают формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет- бутилацетил, фенилсульфонил, бензил, треяг-бутилоксикарбонил (Вое) и бензилоксикарбонил (Cbz).
Представленные ниже примеры осуществления настоящего изобретения не предполагают ограничение его объема. Наоборот, настоящее изобретение охватывает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Так, следующие примеры, иллюстрируют одно практическое осуществление настоящего изобретения; при этом понимается, что примеры предназначены для иллюстрации некоторых вариантов осуществления и представлены как наиболее целесообразные и доступные для понимания описания его методик и концептуальных аспектов.
Лучший вариант осуществления изобретения
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Синтез метил [(15)-1-({(25)-2-[5-(4'-{2-[(25)-1-{(25,3./?)-3-метокси-2- [(метоксикарбонил)амино] бутаноил } -пирролидин-2-ил] - 1 Я-имидазол-5 -ил } бифенил-4- ил)- 1 Я-имидазол-2-ил]пирролидин- 1 -ил} -2-метилпропил]карбамата (1).
ВариантЛ. Смесь 1 экв. метил [(15)-2-метил-1-({(25)-2-[5-(4'-{2-[(25)-пирролидин- 2 -ил]- 1Я-имидазол-5-ил } бифенил-4-ил)- 1Я-имидазол-2-у1]пирролидин- 1 - л }карбонил)пропил] -карбамата (2.1) или его тригидрохлорида (2.1·3HO), 1 экв. N- метоксикарбонил-О-метил-Ь-треонина (3.1), 1,1 экв. HATU и соответственно! экв. или 4 экв. DIPEA в диметилформамиде перемешивают в холодильнике в течение 2 ч, диметилформамид отгоняют с о-ксилолом на роторном испарителе, остаток растворяют в дихлорметане, промывают 5 % раствором ИагСОз, упаривают в вакууме и методом ВЭЖХ выделяют целевой продукт 1.
Вариант Б. Смесь 1 экв. метил [(15,2-/?)-2-метокси-1-({(25)-2-[5-(4'-{2-[(25)- пирролидин-2-ил]- 1 Я-имидазол-5-ил } бифенил-4-ил)- 1 Я-имидазол-2-у1]пирролидин- 1 - ил } карбонил )пропил] карбамата (2.2) или его тригидрохлорида (2.2·3HO), 1 экв. N- метоксикарбонил-Ь-валина (3.2), 1,1 экв. HATU и соответственно! экв. или 4 экв. DIPEA в диметилформамиде перемешивают в холодильнике в течение 2 ч, диметилформамид отгоняют с о-ксилолом на роторном испарителе, остаток растворяют в дихлорметане, промывают 5 % раствором агСОз, упаривают в вакууме и методом ВЭЖХ выделяют целевой продукт 1,
Метил [(15)- 1 -({(25)-2-[5-(4'- (2- [(25)- 1 -{(25,ЗД)-3-метокси-2- [(метоксикарбонил)амино] -бутаноил } -пирролидин-2-ил] - 1 Я-имидазол-5 -ил } бифенил-4- ил)-1Я-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-метилпропил]карбамата (l)LC-MS (ESI) 771 (М+Н)+. ‘Н NMR (DMSO -d6, 400 MHz) d 11.70-12.21 (m, 2H), 7.60-7.83 (ш, 8.4Н), 7.51 (s, 1.4Н), 7.27 (ш, 1.9Н), 6.92 (m, О.ОЗН), 6.81 (m, 0.1Н), 6.70 (d, J= 7.6 Hz, 0.17H), 5.38 (m, 0.45H), 5.08 (m, 1.55H), 4.29 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.55 (s, 5H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.29 (s, 1Н), 3.19 (s, 5Н), 2.16 (ш, ЗН), 2.00 (m, ЗН), 1.86 (ш, 1Н), 1.70 (ш, 1Н), 1.05-1.12 (ш,
6Н).
Пример 2. Приготовление фармацевтической композиции в форме капсул.
Метил [(15)-1-({(25)-2-[5-(4'-{2-[(25)-1-{(25,ЗЛ)-3-мегокси-2- [(метоксикарбонил)амино]-бутаноил}-пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}бифенил-4- ил)- 1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин- 1 -ил } -2-метилпропил]карбамат дигидрохлорид (1-2НС1) и порошок лактозы тщательно смешивали в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали в желатиновые капсулы подходящего размера по 60-300 мг в каждую.
Пример 3. Приготовление фармацевтической композиции в форме таблетки.
Крахмал (1600 мг), измельченную лактозу (1600 мг), тальк (400 мг) и метил [(15)- 1- ( { (25)-2- [5-(4'- (2-[(25)- 1 - { (2S,3R)-3 -метокси-2- [(метоксикарбонил)амино]бутаноил } - пирролидин-2-ил] - 1 Н-имидазол-5-ил } бифенил-4-ил)- 1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин- 1 - ил}-2-метилпропил]карбамат дигидрохлорид (1-2НС1) (1000 мг) смешивали и спрессовывали в виде бруска. Брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные таким образом гранулы таблетировали в таблетки подходящей формы весом по 115-230 мг.
Пример 4. Аналогично примеру 4 получают фармацевтическую композицию в форме таблетки содержащей 400 мг ингибитора 1·2HO и 400 мг Н027-4289 или 200 мг 1-2НС1 и 400 мг Н027-4289, или 160 мг 1-2НС1 и 400 мг Н027-4289, или 80 мг 1-2НС1 и 400 мг Н027-4289, или 40 мг 1-2НС1 и 200 мг Н027-4289 или 40 мг 1-2НС1 и 400 мг Н027-4289.
Пример 5. Аналогично примеру 4 получают фармацевтическую композицию в форме таблетки содержащей 400 мг ингибитора 1-2НС1 и 400 мг Софосбувира или 200 мг 1-2HCI и 400 мг Софосбувира, или 160 мг 1-2НС1 и 400 мг Софосбувира, или 80 мг 1*2НС1 и 400 мг Софосбувира, или 40 мг 1·2HO и 200 мг Софосбувира или 40 мг 1-2НС1 и 400 мг Софосбувира. Пример 6. Аналогично примеру 4 получают фармацевтическую композицию в форме таблетки содержащей 300 мг ингибитора 1 и и 300 мг Глекапревира, 120 мг ингибитора 1 и 300 мг Глекапревира, 40 мг ингибитора 1 и 100 мг Глекапревира.
Пример 7. Анализ репликона ВГС использовали для определения противовирусной активности соединений общей формулы 2 (тестируемые соединения).
Линией тестируемых клеток, используемой в анализе репликона ВГС, была клеточная линия гепатомы человека Huh7, включающая репликоны ВГС, синтезированные внешним поставщиком. 96-луночные планшеты засеивали клетками с плотностью 7,5x103 клеток на лунку в 50 мкл аналитической среды. Маточный исходный раствор был свежеприготовлен в среде для анализа (DMEM IX; источник Cellgro; кат. Л 10-013 -С V) в виде 2Х запаса. Всего было проведено 11 последовательных трехкратных разведений тестируемых соединений из 2Х исходного материала в анализируемой среде в пределах от 20 нМ до 0,2 пМ. Спустя, по меньшей мере, 4 часа после высевания клеток начинают обработку соединением добавлением 50 мкл разведенного соединения в планшеты. Конечные концентрации соединения, таким образом, составляли от 10 нМ до 0,1 пМ при разбавлении 1:1 в культуральной среде. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,5%. Клетки и ингибиторы инкубировали в течение трех дней при 37 °С/5% СС>2. Среду удаляли из пластин с помощью легкого постукивания. Клетки фиксировали 100 мкл 1:1 ацетон:метанол в течение минуты, промывали три раза буфером PBS и затем блокировали 150 мкл/лунку 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) в PBS в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем клетки промывали три раза буфером PBS и инкубировали с 100 мкл/лунку моноклональными антителами к кор-антигену ВГС (Affinity BioReagents, кат.# MAI-080, 1 мг/мл, разбавленный 1: 4000 в 10% FBS-PBS) в течение двух часов при 37 °С. Затем клетки трижды промывали PBS и инкубировали с 100 мкл/лунку с антителами козы к иммуноглобулинам мыши (конъюгированными с пероксидазой хрена, разведенный 1:3500 в 10% FBS-PBS) в течение 1 часа при 37 °С. Затем клетки трижды промывали PBS и обрабатывали раствором OPD, 100 мкл/лунку (1 таблетка ОПД + 12 мл цитрат/фосфатного буфера + 5 мкл 30% Н2О2 на пластину) 30 мин в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали с помощью 2N H2SO4 (100 мкл/лунку) и измеряли оптическую плотность при А490 X на многоканальном спектрофотометре Victor3 V 1420 (Perkin Elmer). Значения ЕС50 для всех тестируемых соединений определяли с использованием программного обеспечения XLfit 4.1 (Таблицы
2).
Цитотоксичность исследуемых соединений изучали параллельно, используя ту же клеточную линию Huh7. Жизнеспособность клеток определяли с использованием набора ATPLite (Perkin-Elmer, Бостон, США) в соответствии с инструкциями производителя. 96- луночные черные планшеты с прозрачным дном засеивали клетками с плотностью 7,5x103 клеток на лунку в 50 мкл среды. Спустя 18 часов начинают обработку соединением, добавляя 50 мкл разведенного соединения в планшеты. Каждое разбавление соединения тестировали в трех повторностях. Затем клетки и ингибиторы инкубировали в течение 96 часов при 37 °С/5% СОг. Планшеты дважды промывали PBS (0,2 мл/лунку) и затем лизировали добавлением лизирующего буфера, 0,05 мл/лунку (все реагенты входят в комплект ATPLite). После качания в течение 5 мин на качающейся платформе добавляли буфер для субстрата (0,05 мл/лунку). После дополнительной 5-минутной инкубации планшеты выдерживали в темноте в течение 10 мин и измеряли люминесценцию с использованием TopCount NXT (Packard, Perkin Elmer). Значения CC5o для всех тестируемых соединений определяли с использованием программного обеспечения XLfit 4.1. Получены следующие значения для нового ингибитора 12НС1 СС50 > 10000 пМ.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение может применяться в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

Формула изобретения
1. Метил [( 15)- 1 - { (25)-2-[5-(4 - {2- [(25)- 1 - { (2S,3R)-3 -метокси-2-
[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}-пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5- ил }бифенил-4-ил)- 1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин- 1 -ил } -2-метилпропил]карбамат формулы 1, его кристаллическая или поликристаллическая формы и их фармацевтически приемлемые соли
Figure imgf000026_0001
2. Пангенотипичноый ингибитор NS5A ВГС представляющий собой соединение формулы 1 по п. 1.
3. Способ получения соединения формулы 1 ацилированием метил [( IS') -2-метил- 1- ( { (2S)-2- [5 -(41- {2- [(25)-пирролидин-2-ил] - 1 //-имидазол-5 -ил } бифенил-4-ил)- 1 Н- имидазол-2-у1]пирролидин-1-ил}карбонил)пропил] карбамата (2.1) N- метоксикарбонил-О-метил-Ь-треонином (3.1) в диметилформамиде в присуствии HATU и DIPEA
Figure imgf000026_0002
4. Способ получения соединения формулы 1 ацилированием метил [(lS,2/?)-2- метокси-1-({(25)-2-[5-(4'-{2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1#-имидазол-5-ил}бифенил-4- ил)-1#-имидазол-2-у1]пирролидин-1-ил}карбонил)пропил]карбамата (2.2) N- метоксикарбонил-Ь-валин (3.2) в диметилформамиде в присуствии HATU и DIPEA
Figure imgf000027_0001
5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1 или его кристаллическую или поликристаллическую форму или их фармацевтически приемлемую соль в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно включающая один или несколько агентов, выбранных из интерферона, пегилированного интерферона, рибавирина, амантадина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора геликазы ВГС или ингибитора участка внутренней посадки рибосомы.
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно включающая один или несколько агентов, выбранных из интерферона, пегилированного интерферона, рибавирина, ингибитора NS3/4A, NS4A, NS4B, NS5B и ингибитора участка внутренней посадки рибосомы.
8. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно включающая рибавирин и интерферон или пегилированный интерферон.
9. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно содержащая NS3/4A, рибавирин и интерферон или пегилированный интерферон
10. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно содержащая ингибитор
NS5B.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, содержащая в качестве ингибитора NS5B ингибитор AV-4289 или Софосбувир.
12. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно содержащая ингибитор цитохром Р450-зависимой монооксигеназы, или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где ингибитор цитохром Р450- зависимой монооксигеназы представляет собой ритонавир.
14. Способ лечения или профилактики инфекционных заболеваний, вызванных РНК-содержащим вирусом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 , его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ по п. 14, в котором РНК-содержащий вирус представляет собой вирус гепатита С.
16. Способ по п.п. 14, 15, дополнительно включающий стадию совместного введения одного или нескольких агентов, выбранных из группы, состоящей из иммуномодулятора хозяина и противовирусного агента, или их комбинации.
17. Способ по п. 16, в котором иммуномодулятор хозяина выбирают из группы, состоящей из интерферона альфа, пегилированного интерферона альфа, интерферона бета, интерферона гамма, консенсусного интерферона, цитокина и вакцины.
18. Способ по п. 16, в котором противовирусное средство ингибирует репликацию ВГС путем ингибирования функций клеток-хозяев, связанных с репликацией вируса.
19. Способ по п. 16, в котором противовирусное средство ингибирует репликацию ВГС действием на белки вирусного генома.
20. Способ по п. 16, в котором указанный противовирусный агент представляет собой ингибитор белка вируса ВГС, процесса репликации или их комбинации, где указанный направленный белок или процесс репликации выбран из группы, состоящей из геликазы, протеазы, полимеразы, металлопротеазы, NS3/4A, NS4A, NS4B, NS5A, сборка NS5B, вход и IRES.
21. Способ по п.п. 14, 15, дополнительно включающий стадию совместного введения агента или комбинации агентов, которые лечат или облегчают симптомы инфекционных заболеваний, вызванных ВГС, таких как цирроз, воспаление печени и их комбинация.
22. Способ по п.п. 14, 15, дополнительно включающий стадию совместного введения одного или нескольких агентов для лечения пациентов от заболеваний, вызванных инфекцией гепатита В (ВГВ).
23. Способ по п.п. 14, 15, дополнительно включающий стадию совместного введения одного или нескольких агентов для лечения пациентов от заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
24. Способ лечения гепатита С у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий совместное введение указанному субъекту ингибитора цитохром Р450-зависимой монооксигеназы или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы 1, его кристаллической или поликристаллической формы или их фармацевтически приемлемой соли.
PCT/RU2020/000430 2019-10-22 2020-08-13 Пангенотипичный ингибитор белка ns5a вируса гепатита с WO2021080458A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA202192343A EA202192343A1 (ru) 2019-10-22 2020-08-13 Пангенотипичный ингибитор белка ns5a вируса гепатита с, фармацевтическая композиция и способы их получения и применения

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019133505A RU2723482C1 (ru) 2019-10-22 2019-10-22 Пангенотипичный ингибитор белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтическая композиция и способы их получения и применения
RU2019133505 2019-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021080458A1 true WO2021080458A1 (ru) 2021-04-29

Family

ID=71096153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/000430 WO2021080458A1 (ru) 2019-10-22 2020-08-13 Пангенотипичный ингибитор белка ns5a вируса гепатита с

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA202192343A1 (ru)
RU (1) RU2723482C1 (ru)
WO (1) WO2021080458A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016633B1 (ru) * 2006-05-23 2012-06-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационная Фармацевтика" Замещенные индолы, способ их получения и применения
RU2518369C1 (ru) * 2013-02-07 2014-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2475254A4 (en) * 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016633B1 (ru) * 2006-05-23 2012-06-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационная Фармацевтика" Замещенные индолы, способ их получения и применения
RU2518369C1 (ru) * 2013-02-07 2014-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELEMA M.: "Hepatitis C Virus NS5A Replication Complex Inhibitors: The Discovery of Daclatasvir", J. MED. CHEM., vol. 57, 2014, XP055246245, DOI: 10.1021/jm500335h *
GAO M: "H Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect", NATURE, vol. 465, 2010, XP037065798, DOI: 10.1038/nature08960 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA202192343A1 (ru) 2021-11-29
RU2723482C1 (ru) 2020-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8993771B2 (en) Hepatitis B antiviral agents
US10160743B2 (en) Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
KR101850925B1 (ko) 폴리머라아제 억제를 위한 방법 및 조성물
JP5994131B2 (ja) 置換されたアゾール、抗ウイルス活性成分、医薬組成物、その調製及び使用のための方法。
US20090111757A1 (en) Hcv protease inhibitors
KR20070072614A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서4-메톡시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 화합물 및 그의유도체
US10428041B2 (en) Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
US12065428B2 (en) Anti-viral compounds
TWI832678B (zh) 半胱氨酸蛋白酶抑制劑及其用途
RU2436786C1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
TW201309690A (zh) 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
JP2007536240A (ja) 抗コロナウイルス化合物
RU2723482C1 (ru) Пангенотипичный ингибитор белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтическая композиция и способы их получения и применения
EA045261B1 (ru) Пангенотипичный ингибитор белка ns5a вируса гепатита с, фармацевтическая композиция и способы их получения и применения
WO2015153554A1 (en) Novel antiviral compounds and methods using same
JP2023550638A (ja) ウイルス感染症の処置に使用するための、ｖｓｐ３４阻害剤としてのモルホリノ誘導体
CA3200031A1 (en) Anti-viral activity of vps34 inhibitors
WO2012088156A1 (en) Inhibitors of cytochrome p450
US12037340B2 (en) Pentacyclic derivatives as Zika virus inhibitors
RU2669919C1 (ru) Пан-геномные ингибиторы белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтические композиции, промежуточные продукты для синтеза ингибиторов и способы их получения и применения
JP2002536298A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてｎ末端置換ベンジル基を含むビス−アミノ酸スルホンアミド
KR20150022706A (ko) 세포괴사 저해제로서의 인돌 화합물
RU2518369C1 (ru) Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
US6218386B1 (en) A1-(3-aminoindazol-5-yl)-3 butyl-cyclic urea useful as a HIV protease inhibitor
WO2024081318A1 (en) Anti-viral compounds

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20879636

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20879636

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1