JP2007536240A - 抗コロナウイルス化合物 - Google Patents

抗コロナウイルス化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2007536240A
JP2007536240A JP2007511484A JP2007511484A JP2007536240A JP 2007536240 A JP2007536240 A JP 2007536240A JP 2007511484 A JP2007511484 A JP 2007511484A JP 2007511484 A JP2007511484 A JP 2007511484A JP 2007536240 A JP2007536240 A JP 2007536240A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
heterocycloalkyl
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007511484A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007536240A5 (ja
Inventor
ウォン，チ−フエイ
ウ，チュン−イ
ジャン，ジャ−ツロン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Academia Sinica
Original Assignee
Academia Sinica
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Academia Sinica filed Critical Academia Sinica
Publication of JP2007536240A publication Critical patent/JP2007536240A/ja
Publication of JP2007536240A5 publication Critical patent/JP2007536240A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

コロナウイルス感染の治療方法。該方法は、式（Ｉ）：
Figure 2007536240

の化合物の有効量をコロナウイルスに感染した、または感染するリスクのある対象に対して投与することを含む。この式の各変数（置換基）は、明細書中で規定されている。

Description

関連出願の参照
この出願は、米国特許法第１１９条の下、２００４年５月４日に出願された米国仮出願第６０／５６８，０８０号に対して優先権を主張するものであり、該出願の内容は、本明細書に参照として引用される。
背景
コロナウイルスは、ヒトにおける種々の風邪の原因である。最近、新たなコロナウイルスのヒトへの感染が、急性呼吸器疾患、すなわち、重症急性呼吸器症候群の世界的発生を招いた。例えば、Ｋｓｉａｚｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３４８：１９５３−１９６６を参照のこと。最初の重症急性呼吸器症候群の症例は、２００２年１１月に中国広東で確認された。疾患は、その後２５カ国以上に広がった。２００３年１月３１日までに、世界中で重症急性呼吸器症候群は約８，１００症例、重症急性呼吸器症候群に関連した死亡数は約８００であることが報告された。
重症急性呼吸器症候群の治療用に、種々の薬物が研究されてきた。かような薬物としては、リバビリン、コルチコステロイド、カレトラ（Ｋａｌｅｔｒａ）、グリシルリジン、およびある種のヒトインターフェロンが挙げられる。例えば、Ｐｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００３，３６１：１３１９；Ｃｉｎａｔｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００３，３６１：２０４５；およびＣｉｎａｔｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００３，３６２：２９３を参照のこと。しかしながら、これらの薬物は、効果が発揮されるためには高投与量必要となる。したがって、重症急性呼吸器症候群をより効果的に治療し得る化合物を同定する必要性がある。
要約
本発明は、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群ウイルス）感染の治療に特定の化合物が効果的であるという予期せぬ発見に基づくものである。
一実施態様では、本発明は、ウイルス感染を治療するための方法を特徴付ける。該方法は、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群ウイルス）に感染している、または感染するリスクのある対象（例えば、哺乳類）に対して、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の有効量を投与することを含む：
Figure 2007536240
式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲａであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｒ５およびＲ１１の各々は、独立して、アリールで置換されたアルキルであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲｂであり；ならびにＲ１２はＯＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。
ここで留意すべきは、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群ウイルス）またはヒトもしくはネコ免疫不全ウイルスの双方に感染している、あるいは感染するリスクのある対象に対して、式（Ｉ）の化合物を投与することができるであるという点である。例えば、米国特許第６，８０３，４６６号、およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１：１１４５−１１５５を参照のこと。
式（Ｉ）に関して、上述した化合物のサブセットは、式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲａであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々が、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々が、独立して、ＨまたはＯＲｂである化合物である。これらの化合物において、Ｒ１はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ、ＳＲ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであってもよく；ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｒ２はイソプロピルであってもよく；Ｒ５およびＲ１１はフェニルで置換されたアルキルであってもよく；ならびにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、ＨまたはＯＨであってもよい。
「アルキル」という用語は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または分岐の−Ｃ３Ｈ７などの、飽和または不飽和、直鎖または分岐の炭化水素部分を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロヘキシルまたはシクロヘキセン−３−イルなどの、飽和または不飽和、非芳香族環式炭化水素部分を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピラニルなどの、飽和または不飽和、少なくとも１つの環式へテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する非芳香族環式炭化水素部分を指す。「アリール」という用語は、１または２以上の芳香族環を有する炭化水素部分を指す。アリール部分の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１のへテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含む１または２以上の芳香族環を有する部分を指す。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フリレン（ｆｕｒｙｌｅｎｅ）、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、およびインドリルが挙げられる。
ここで述べたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、特に規定しない限り、飽和および不飽和部分の双方を含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール上の可能な置換基としては、限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノジアリールアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが挙げられる。アルキル上の可能な置換基としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、およびＣ２−Ｃ１０アルキニルを除く上記列挙した置換基の全てが挙げられる。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、互いに連結していてもよい。
本明細書で述べられている「治療する」または「治療」という用語は、コロナウイルス、および場合によっては、ヒトもしくはネコ免疫不全ウイルスにも感染している、そのような感染の症状がある、またはそのような感染の兆候がある対象に対して、例えば、ウイルス感染、感染の症状、または感染の兆候を治療し、これらを緩和し、これらを除去し、これらに働きかけ、これらを改善させ、またはこれらを予防するといった、治療的効果を与えることを目的として、本明細書で記載されている薬物化合物の１または２以上を対象に投与することを指す。かような対象は、適切な診断方法による結果に基づいて、健康管理の専門家によって診断されうる。「有効量」とは、治療される対象に対して治療的効果を与えるのに必要な、またはウイルスプロテアーゼに対して阻害効果を与えるのに必要な化合物（群）の量を指す。
別の実施態様としては、本発明は、容器、式（Ｉ）の化合物、ならびに容器および重症急性呼吸器症候群のようなコロナウイルスの感染治療を目的とした化合物投与の表示に関連する説明文を含むパッケージ製品を特徴とする。該説明文は、ヒトまたはネコ免疫不全ウイルスの感染を治療する化合物の投与を指示していてもよい。
さらに別の実施態様としては、本発明は、ウイルスプロテアーゼ阻害を目的とした方法を特徴とする。該方法には、式（Ｉ）の化合物の有効量を、（重症急性呼吸器症候群プロテアーゼのような）コロナウイルスプロテアーゼと接触させることを含む。該方法は、さらにヒトまたはネコ免疫不全ウイルスプロテアーゼを化合物と接触させることを含む。例えば、米国第６，８０３，４６６号およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１：１１４５−１１５５を参照のこと。
さらに別の実施態様としては、本発明は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩を特徴とする。式（Ｉ）に関して、Ｒ１がＨ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲａまたはＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲａもしくはＳＲａで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであることを除いて、上述したものと同じ群が、各々の変数（置換基）に割り当てられる。既述の化合物のサブセットは、化合物中Ｒ１がＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲａ、またはＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ＯＲａ、もしくはＳＲａで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ならびにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、ＨまたはＯＲｂである。
さらに別の実施態様としては、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩の有効量を、コロナウイルス感染の治療を必要とする対象に対して、投与することによって、コロナウイルス感染を治療する方法を特徴とする：
Figure 2007536240
式（ＩＩ）中、Ｒ１はＣ３−Ｃ２０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＯＲａであり；Ｒ７およびＲ１０の各々は、Ｈであり；またはＲ７およびＲ１０、結合して、−Ｏ−であり；Ｒ８はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣＯＯＲｂであり；ならびにＲ９はＨ、ＯＲｃ、またはＯＣ（Ｏ）Ｒｃであり；前記Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。
式（ＩＩ）に関して、上述の化合物のサブセットは、化合物中、Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ＯＲ、またはＣＯＯＲで置換されたテトラヒドロピラニルであり；ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１２の各々が、独立して、Ｈ、ＯＨ、または必要であればＯＨで置換されるＣＨ３であり；あるいはＲ８がＣＨ３またはＣＯＯＨである化合物である。
さらに別の実施態様としては、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩の有効量を、コロナウイルス感染の治療を必要とする対象に対して、投与することによって、コロナウイルス感染を治療する方法を特徴とする：
Figure 2007536240
式（ＩＩＩ）中、
Figure 2007536240
は、単一結合または二重結合であり；Ｘは、−Ｏ−または−Ｃ（ＲａＲｂ）−であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲｃ、またはＣＯＯＲｃであり；前記Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＣ（Ｏ）Ｒであり；ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。
式（ＩＩＩ）に関して、上述の化合物のサブセットは、化合物中、
Figure 2007536240
が、単一結合である化合物である。これらの化合物中、Ｘは、−Ｃ（ＲａＲｂ）−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＣＯＯＣＨ３であってもよく；ならびにＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒであってもよい。上述した化合物の他のサブセットは、化合物中、
Figure 2007536240
が二重結合である化合物である。これらの化合物中、Ｘは−Ｏ−であってもよく、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣＯＯＣＨ３であってもよい。
さらに別の実施態様において、本発明は、化合物３、４、６−１２、１４、１５、または１７（構造は下記に示す）またはそれらの塩の有効量を、コロナウイルス感染の治療を必要とする対象に対して、投与することによって、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群ウイルス）の感染を治療する方法を特徴とする。
また、本発明は、上述の化合物の少なくとも１つの有効量と薬学的に許容されるキャリアーとを含む薬剤組成物を包含する。
本発明を実施するために用いられうる化合物には、妥当な場合、化合物の塩、プロドラッグ、および溶媒和物と同様に、化合物自身も含まれる。例えば、塩は、上述した化合物上に、アニオンと正に帯電した置換基（例えば、アミノ）との間に形成されうる。適切なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩（ｆｕｍｕｒａｔｅ）、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、乳酸塩、グルタン酸塩（ｇｌｕｔａｒａｔｅ）、およびマレイン酸塩が挙げられる。同様に、塩は、上述した化合物上で、カチオンと負に帯電した置換基（例えば、カルボキシル基）との間に形成されうる。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンが挙げられる。上述した化合物には、４級窒素原子を含むこれらの塩も含まれる。プロドラッグの例としては、エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられ、かようなプロドラッグは、対象への投与に際して上述した活性化合物を提供しうる。溶媒和物は、上述した活性化合物と薬学的に許容される溶媒との間に形成される複合体を指す。薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
コロナウイルス感染治療の際に用いるための１または２以上の上述した化合物を含む組成物、および、既述した治療用の薬剤の製造のためのかような組成物の使用もまた、本発明の範囲内である。
本発明の１または２以上の実施形態の詳細は、下の説明中において説明する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本明細書および請求項から、理解されるであろう。
詳細な説明
本発明は、重症急性呼吸器症候群ウイルスのようなコロナウイルスの感染治療に関する。下に示すのは、本発明を実施するために用いられうる３５の好適な化合物（すなわち、化合物１〜３５）である：
Figure 2007536240
Figure 2007536240
Figure 2007536240
上述した化合物のうち、ミズーリ州セントルイスのシグマアルドリッチ社のような商業的供給源から入手可能のものもある。かような化合物の全ては、公知の方法で調整されうる。例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１：１１４５−１１５５およびその中で引用される参考文献を参照のこと。例えば、上で示した化合物２５は、ペプチドカップリング反応系を経て調整することができ、この反応系は本分野で公知である。かような反応のうちの１つを下記例３に記載する。化合物１、２、および２６〜３５の調整の詳細は、下記例１、２および４〜１３中に記載する。化合物３〜２４は、市販品である。かようにして合成された化合物は、カラムクロマトグラフ、高圧液体クロマトグラフ、または再結晶のような方法で精製されうる。本発明を実施するために用いられる他の類似の化合物は、上の合成ルートを通じて他の適切な出発原料および本分野で公知の他の物質を使って調整されうる。上述の方法は、ここで特別に述べた工程の前または後のいずれであっても、最終的に上記の化合物の合成がされるように適切な保護基を付加する、または除去するための追加の工程を含んでいてもよい。また、所望の化合物を得るために、種々の合成工程の順序を入れ替えて行ってもよい。適切な化合物を合成するのに有用な、合成化学の変形や保護基の手順（保護および脱保護）が本分野で公知であり、例えば、以下で述べられている；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；ａｎｄ Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）およびこれらの以降の版。
ここで述べた化合物は、非芳香族二重結合および１または２以上の不斉中心を含んでいてもよい。したがって、化合物は、ラセミ酸塩およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、各ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにシス−またはトランス−異性体として存在しうる。かような全ての異性体が考慮される。
本発明はまた、コロナウイルスに感染した、あるいは場合によっては、ヒトまたはネコ免疫不全ウイルスにも感染した対象に対して、上述した薬物化合物の１または２以上の有効量を投与する方法も包含する。薬物化合物は、下記の方法によって、または米国特許第６，８０３，４６６号およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１：１１４５−１１５５で記載されているような本分野で公知の方法によって、これらの感染に対する阻害活性に対して選別されうる。
さらに、本発明は、上述した薬物化合物の１または２以上の有効量をコロナウイルスプロテアーゼおよび場合によっては、ヒトまたはネコ免疫不全ウイルスプロテアーゼあるいはヒトおよびネコ免疫不全ウイルスプロテアーゼに接触させる方法を包含する。化合物は、下記の方法によって、または米国特許第６，８０３，４６６号およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１：１１４５−１１５５で記載されているような本分野で公知の方法によって、１または２以上のこれらのプロテアーゼに対する阻害活性に対して選別されうる。
上述の少なくとも１の化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアーを含む薬物組成物もまた、本発明の範囲内である。かような薬物組成物の投与レジメンは周知であり、必要であれば容易に設定し直すことが可能である。有効１回投与量は、当業者によって理解されているように、コロナウイルスの感染のタイプや程度；対象のサイズ、重量、年齢、および性別；投与経路；賦形剤の使用；ならびに他の治療での可能な併用によって変更されうる。
本発明の方法を実施するために、１または２以上の上述した化合物を含む組成物を、非経口、経口、経鼻、直腸、局所、または口腔投与することができる。本明細書で用いられる「非経口」という用語は、適切な注入技術と同様に、皮下、皮内、静脈、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、または頭蓋内注射を指す。
無菌注射剤組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の溶液あるいは懸濁液であってもよい。使用可能な許容される賦形剤および溶媒は、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張の塩化物溶液である。また、不揮発性油は、溶媒または懸濁媒質として従来から用いられている（例えば、合成モノまたはジグリセリド）。オリーブ油またはヒマシ油のような、天然の薬学的に許容される油であるので、オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチレン型は、注射剤の調整において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、あるいはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤をふくんでいてもよい。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎのような一般的に用いられる他の界面活性剤または他の類似の乳化剤あるいは薬学的に許容される固形剤、液剤もしくは他の剤形の製造に一般的に用いられる生物学的利用能を増強するものもまた、製剤の目的で用いられうる。
経口投与の組成物は、カプセル、タブレット、エマルジョン、ならびに水性懸濁液、分散液、および溶液を含む、経口的に許容されるいかなる剤形であってもよい。タブレットの場合、一般的に用いられるキャリアーとしては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような、平滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル剤中に経口投与される場合には、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液またはエマルジョンが経口的に投与されるとき、活性成分は、乳化剤または懸濁剤を含有した油相中に懸濁または溶解されうる。所望の場合、甘味料、香味料、または着色剤を添加することもできる。
経鼻エアゾルまたは吸入組成物は、製剤処方の分野で公知の技術に従って調整されうる。例えば、かような組成物は、本分野で公知の、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン類、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤とともに、生理食塩水中の溶液として調整されうる。１または２以上の上述の活性化合物を含む組成物を、直腸投与用の坐薬剤で投与してもよい。
薬学的に許容されるキャリアーは、通常、１または２以上の上述の活性化合物とともに用いられる。薬剤組成物におけるキャリアーは、組成物の活性成分と相性がよく（そして好ましくは、活性成分を安定化することができ）、治療される対象に対して有害ではないという意味で、「許容」されなければならない。１または２以上の可溶化剤を、上述した化合物の運搬用の薬物賦形剤として利用することができる。他のキャリアーの例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃１０が挙げられる。
上述した化合物は、重症急性呼吸器症候群ウイルスの複製に対する有効性のためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって、あらかじめ選択されうる（下記例１４および１５参照）。他の方法もまた、当業者に明白であろう。例えば、米国特許第６，８０３，４６６号およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１：１１４５−１１５５を参照のこと。これらの化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイによってもまた選択されうる。
下記の特定の例は、単に説明のためのものとして解釈されるべきであり、いかなる場合であれ、開示の残余を制限すべきものではない。さらに労することなく、本明細書の記載に基づいて、当業者が本発明を最大限利用することができるものと確信する。本明細書で引用された全ての文献は、参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
例１：化合物１の調製
Figure 2007536240
化合物Ｉは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９８，９５，９３９−９４４に記載の方法に従って、調整した。
化合物Ｉ（０．６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）は、トリエタノールアミンおよびメタノール溶液（ＭｅＯＨ中１０％ＴＥＡ，５．５ｍＬ）に溶解した。次いで、メタノール（５ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート溶液（０．２４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら上記混合物に滴下した。混合物は、室温、オーバーナイトで攪拌した。メタノールおよびＴＥＡを真空除去し、油状残渣を得た。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）の溶液で洗った。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。こうして得られた油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製し、白色固形状の化合物ＩＩを得た（０．５５ｇ，７８％）。
化合物ＩＩ（０．５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエタノールアミン（０．２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）存在下、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却した後、クロロギ酸ベンジル（０．１６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。２０分後、反応が終了した（ＴＬＣにより観察した）。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして粗油（ｃｒｕｄｅ ｏｉｌ）となるまで濃縮した。粗油は、精製することなく脱保護反応に用いられる。ｐ−ＴｓＯＨの触媒量をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、上記粗油溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。次いで、得られた油性残渣をフラッシュカラムクロマトグラフで精製し、白色固形状化合物Ｉを得た（０．６ｇ，７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７１（６Ｈ，ｍ），０．７３（６Ｈ，ｍ），１．５（９Ｈｓ），２．１７（１Ｈ，ｓｅ，Ｊ＝６．７），２．８−２．９（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４），４．１０（１Ｈ，ｑｕ，Ｊ＝７．０），４．２７（１Ｈ，ｓ），４．０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．３４（１２Ｈ，ｍ）。
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃），１７．７，１９．６，１９．７，２８．７，３０．４，３０．５，３０．７，３８．３，４５．４，４７．８，５３．０，６０．９，６５．９，６７．１，７２．８，１２６．９，１２７．６，１２８．０，１２８．８，１２８．９，１２９．０，１２９．７，１３８．３，１７２．０，１７２．５。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）：７３３。
例２：化合物２の調整
化合物２は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９８，９５，９３９−９４４に記載の方法に従って、調整した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），０．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．８７（１Ｈ，ｓｅ，Ｊ＝６．７），２．６９−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４），４．１０（１Ｈ，ｑｕ，Ｊ＝７．０），４．２７（１Ｈ，ｓ），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．３４（１２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：１７．３，１７．６，１８．７，２９．７，３８．０，４９．９，５０．４，５７．８，６５．１，７２．５，１２５．１，１２７．０，１２７．２，１２７．３，１２７．８，１２８．６，１３６．６，１３８．４，１５５．１，１６９．８，１７１．６。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）（Ｍ＋Ｃｓ＋）：１０４１．３７８０。
実施例３：化合物２５の調製
Figure 2007536240
化合物ＩおよびＩＩを、それぞれＳｔｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９：４０４０およびＳｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２：１１８５−１１８７に記載の方法に従って調整した。２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ中の化合物Ｉ（０．９３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および化合物ＩＩ（０．３８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｏＣ、Ａｒ雰囲気下、ＨＢＴＵ（ペプチドカップリング剤，０．８０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、次いでＤＩＥＡ（０．５ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌後、反応混合物をブラインの添加によって急冷し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗った後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。かようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフによって精製し、９０％の収率で化合物ＩＩＩを得た。
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ（０．６ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）存在下、Ｈ２（１ａｔｍ）の下で２０℃２０時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、次いで真空下で濃縮し、精製することなくカップリング反応に用いられる、無色粘性の化合物ＩＶ（０．３９ｇ）を得た。
ＨＢＴＵ（０．３６ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物ＩＶ（０．３９ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ（０．２５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３０分間２０℃でＡｒ下、攪拌した。ブライン（４５ｍＬ）の添加によって反応を終了させた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗った。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。かようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフによって精製し、白色固形状化合物Ｖ（０．５３ｇ，７８％．２段階）を得た。
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中、化合物Ｖ（０．５ｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）存在下、Ｈ２（１ａｔｍ）の下で２０ｏＣ２０時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、次いで真空下で濃縮した。かようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフによって精製し、白色固形状の化合物ＶＩ（０．３７ｇ，９２％）を得た。
ＨＢＴＵ（０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物ＶＩ（０．２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（６２．８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。３０分間、２０ｏＣ、Ａｒ下で攪拌後、ブライン（４５ｍＬ）の添加によって反応を終了させた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗った。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。かようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフによって精製し、白色固形状の化合物２５（０．２３ｇ，９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６９９。
例４：化合物２６の調整
化合物２６は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７４７。
例５：化合物２７の調整
化合物２７は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７８。
例６：化合物２８の調整
化合物２８は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７１１。
例７：化合物２９の調整
化合物２９は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７０３。
例８：化合物３０の調整
化合物３０は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７３３。
例９：化合物３１の調整
化合物３１は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７３２。
例１０：化合物３２の調整
化合物３２は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７２０。
例１１：化合物３３の調整
化合物３３は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７３１。
例１２：化合物３４の調整
化合物３４は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７５２。
例１３：化合物３５の調整
化合物３５は、例３で述べたのと同様の方法で調整した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７４４。
例１４：スクリーニングアッセイ
化合物１〜３５は、細胞変性効果（ＣＰＥ）を観察することによって、重症急性呼吸器症候群ウイルスの阻害活性に対して一次スクリーニングを行った。アッセイは以下のように行った：１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ （ＤＭＥＭ））中、ベロ（Ｖｅｒｏ）Ｅ６細胞（２×１０４／ウェル）を９６ウェルプレートで培養した。１日培養後、細胞が８０〜９０％コンフルエンスになったときに、培養培地を除去した。試験化合物を１０μＬ含む、２％ＦＢＳ入りＤＭＥＭ１００μＬをウェル中に（トリプリケートで）添加した。２％ＦＢＳ入りＤＭＥＭ中の細胞をＣＰＥ−ポジティブコントロールとして用いた（この場合もトリプリケート）。次いで、ＣＯ２インキュベーター中で、全ての細胞を３７℃２時間インキュベートし、次に重症急性呼吸器症候群ウイルス（Ｈ．Ｋ．）を投与量１００ＴＣＩＤ５０／ウェルで接種した。倒立顕微鏡を用いて、感染７２時間後に細胞変性の形態変化を観察した。
酵素免疫蛍光測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光法（ＩＦＡ）、ウエスタンブロッティングアッセイ（ＷＢＡ）、フローサイトメトリー分析（ＦＣＡ）、および３ＣＬ−プロテアーゼ阻害アッセイを用いて、試験化合物の阻害活性を確認した。これらのアッセイを以下に詳細に述べる。
酵素免疫蛍光測定法
重症急性呼吸器症候群ウイルスおよび試験化合物とともにベロＥ６細胞をインキュベートした後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で細胞をリンスし、メタノール：アセトン＝１：１を含む溶液中に室温で３分間固定し、そしてＰＢＳで３回リンスした。次いで、ＰＢＳ中、３％スキムミルクで細胞を室温で３０分間ブロックし、重症急性呼吸器症候群ウイルスのスパイクタンパク質に対する、１：２，０００に希釈されたモノクローナル抗体（腹水）とともに３７℃、１時間インキュベートした。全てのサンプルを室温でＰＢＳ−Ｔバッファーで３回、ＰＢＳバッファーで２回洗い、次いで、室温で３０分間、ＨＲＰ標識ヤギ抗マウスＩｇＧとともに３０分インキュベートした。インキュベーションの間に０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳでプレートをリンスした。Ｏ−フェニレンジアミン二塩酸塩、クエン酸塩バッファー（ｐＨ５．０）、および過酸化水素を含む基質溶液を各々のウェルに添加した。次いで、プレートに蓋をし、室温で１０分間、プレートを静かに振とうした。３Ｎ硫酸を添加することによって反応を終了させた後、すぐに各々のプレートの蛍光強度を４９２ｎｍで測定した。各々の薬剤のＥＣ５０値をＯＤ４９２に対する薬剤濃度の直線回帰プロットから算出した。
免疫蛍光法
感染細胞またはコントロール細胞をＰＢＳでリンスし、最終濃度１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように細胞を再懸濁した。各試験化合物濃度または各コントロールに対して、２×１０４細胞をウェルにスポットすることによって、ＩＦＡ用のスライドを調整した。次いでスライドを乾燥させ、冷メタノール：アセトン＝１：１溶液中で３分間固定し、リンスし、そしてＩＦＡ用に染色する前に−２０℃で貯蔵した。Ｄａｕｄｉ細胞を元に戻し、次いでＰＢＳ中、３％スキムミルクで細胞を室温で３０分間ブロックした。ベロＥ６細胞を元に戻し、ブロックし、０．１％サポニンおよび１％ＦＢＳを含むＰＢＳ中で細胞を膜透過させた。全ての他の細胞を元に戻し、ブロックし、５％ＦＢＳ、４％正常ヤギ血清および０．５％ＤＭＳＯを含むＰＢＳ中で３０分間細胞を膜透過させた。次いで、ブロッキング溶液で希釈された一次抗体で、細胞を３７℃１時間、水チャンバー内でインキュベートした。ＰＢＳでリンスした後、３ｇ／ｍＬ ＦＩＴＣ標識ヤギ−抗マウスＩｇＧ＋ＩｇＭ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）で細胞を３７℃１時間インキュベートした。ＰＢＳで再度リンスした後、５分間ＰＢＳ中０．１％エバンスブルー染色（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ，ＮＪ）で細胞を染色した。過剰な造影剤を除去するためにスライドをリンスし、ＰＢＳ中５０％グリセロール溶液を用いて、カバースライドをつけた。細胞をＮｉｋｏｎ（Ｎｉｋｏｎ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）蛍光顕微鏡で倍率４００×で観察した。各々の試験化合物に対して、５００細胞をカウントし、抗原−陽性細胞のパーセンテージを算出した。ウイルス複製を５０％阻害するのに必要な濃度（ＥＣ５０）を決定した。
ウエスタンブロッティングアッセイ
重症急性呼吸器症候群ウイルス感染ベロＥ６細胞を種々の濃度で２４または４８時間試験化合物で処理し、次いでライシスバッファー（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）で細胞を３分間溶解させた。細胞片を遠心し、全ての細胞溶解物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＨｙｂｏｎｄ−Ｃ Ｅｘｔｒａ膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いる電気泳動およびウエスタンブロッティング用に回収した。得られた膜をＰＢＳ中３％スキムミルクで室温３０分間ブロックし、次いで、１：５，０００で希釈された抗−スパイクタンパク質モノクローナル腹水または１：２，０００で希釈されたマウス抗−アクチンＡｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ ＭＡｂ １５０１）のいずれかで膜を室温１時間処理した。ＰＢＳ−Ｔバッファー２回分で膜をリンスし、次いで室温で、１５分間１回、５分間２回ＰＢＳで洗った。次いで、膜を１：２，０００で希釈されたＨＲＰ標識ヤギ抗−マウスＩｇＧで３０分間および１時間処理した。膜を上記のように洗い、混合ＥＣＬ検出試薬を膜のタンパク質側に添加した。タンパク質発現レベルがわかるように、ブロットをタンパク質側が上になるようにフィルムカセット中に置いた。
フローサイトメトリー分析
ベロＥ６細胞をリンスし、ＰＢＳ中５％ＦＢＳおよび４％ヤギ血清でブロックした。重症急性呼吸器症候群ウイルス感染細胞を０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ培地でトリプシン処理した。細胞培養培地を含む丸底ＥＬＩＳＡプレートの各ウェルまたは各１．５ｍＬマイクロチューブに対して、約１〜５×１０５細胞を分注した。懸濁液を遠心し、細胞をＰＢＳでリンスし、再懸濁した。各ウェルまたはマイクロチューブにＣＹＴＯＦＩＸ／ＣＹＴＯＰＥＲＭ溶液１００μｌを添加した。細胞を固定化し、４℃２０分間、２ｍｌメタノール中で膜透過させた。次いで、細胞を５％ＦＢＳ、４％血清、および０．５％ＤＭＳＯを含むＰＢＳで３０分間３７℃でブロックした。ブロッキング溶液で希釈した一次抗体の２０ｍＬとともに細胞を１時間３７℃インキュベートし、次いでブロッキング溶液４ｍＬで２回リンスし、５分間１０００×ｇの遠心によってペレットを得た。２回リンスした後、ＦＩＴＣ標識ヤギ抗−マウスＩｇＧ＋ＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）０．５ｍＬを添加し、３７℃で１時間細胞をインキュベートした。次いで細胞をＰＢＳで２回リンスし、再懸濁する前に遠心によって、ペレット化した。
ベクトンディッキンソンファックスキャリバー（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ＦａｃｓＣａｌｉｂｕｒ）装置を使用してフローサイトメトリーのデータを得、そしてＷｉｎ−ＭＤＩ ２．７データ分析プログラム （Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）により該データを分析した。非特異的およびバックグラウンド染色を排除するために得られた点プロットをゲートさせ、陽性細胞のパーセンテージを決定する際にネガティブコントロール中に細胞が１％未満含まれるように、Ｍ１バー（ｂａｒ）を設定した。各テスト化合物に対するＥＣ５０値は、抗原陽性細胞のパーセンテージに対する化合物濃度に基づいて描かれたプロットを用いて算出した。
３ＣＬ−プロテアーゼ阻害アッセイ
重症急性呼吸器症候群ウイルスのメインプロテアーゼをコードする遺伝子は、フォワードプライマー５’−ＧＧＴＡＴＴＧＡＧＧＧＴＣＧＣＡ−ＧＴＧＧＴＴＴＴＡＧＧ−３’およびリバースプライマー５’−ＡＧＡＧＧＡＧＡＧＴＴＡＧＡＧＣＣＴＴＡＴＴＧＧ−ＡＡＧＧＴＡＡＣＡＣＣ−３’を使ったポリメラーゼ連鎖反応を用いることによってウイルス全体のゲノムからクローン化した。２つのプライマーによってフランク（ｆｌａｎｋｅｄ）されたＰＣＲ生成物をｐＥＴ３２Ｘａ／Ｌｉｃベクター中にサブクローン化した。これらのプライマー中には、ＦＸａ切断部位（ＩＥＧＲ）および直線状ベクターｐＥＴ−３２Ｘａ／ＬＩＣの付着末端に対する相補配列が含まれる。次いで、１００μｇ／ｍＬアンピシリンを含むＬＢ（Ｌｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉ）寒天プレート上に筋状に成育したＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０９コンピテントセルを形質転換させるためにリコンビナントプロテアーゼプラスミドを用いた。続いて、正しい構成物を、Ｈｉｓタグタンパク質の発現用Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１に形質転換し、次いでタグを除去するためのＦＸａプロテアーゼとともにダイジェスションを行った。精製されたタンパク質の構造は、Ｎ−末端シークエンスおよび質量分析によって確認した。全ての実験に用いられた酵素濃度は、２８０ｎｍの吸収から決定した。
全ての反応速度測定は、２５℃、２０ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．０）中で行った。蛍光性基質ペプチド（Ｄａｂｃｙｌ−ＫＴＳＡＶＬＱ−ＳＧＦＲＫＭＥ−Ｅｄａｎｓ）の切断によって増強した蛍光を蛍光プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ，ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ，スウェーデン）を使って３５５ｎｍの励起で５３８ｎｍで測定した。
上述のアッセイを使って、化合物１〜３５の試験を行った。予期せぬことに、化合物の全てが、低いＥＣ５０値、すなわち０．８５〜１００mＭの間を示した。
実施例 １５：細胞毒性試験
ベロＥ６細胞を加湿下５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、および１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ中、７５ｃｍ３フラスコで生育させた。次いで細胞を９６ウェルプレート上に７´１０４ｃｅｌｌｓ ｍｌ−１植え、オーバーナイト置いた。
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使って、生存細胞数を決定した。該キットは、代謝的に活動している細胞のミトコンドリア中に存在するデヒドロゲナーゼによる、Ｏｗｅｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、ｉｎｎｅｒ ｓａｌｔ（ＭＴＳ）の代謝転化によって生産されるホルマザン（Ｆｏｒｍａｚａｎ）の量を測定し、直接的に生存細胞数に比例する。簡潔に述べると、２日間種々の濃度で試験化合物とともにインキュベーションした後、培養培地をＤＭＥＭ中のＭＴＳ／フェナジンメトサルフェートで置換した。３７℃で２時間インキュベーションした後、吸収を４９０ｎｍでプレートリーダーを使って測定した。いかなる試験化合物も存在しない中で培養したコントロール細胞のパーセンテージを１００％としてデータを示した。
化合物１〜１５の細胞毒性の試験を行った。予期せぬことに、いずれの化合物も重症急性呼吸器症候群ウイルスに対するＥＣ５０濃度に等しい濃度では細胞成長に阻害効果を示さなかった。さらに、試験化合物の１０は、重症急性呼吸器症候群ウイルスに対するＥＣ５０濃度の４倍量の濃度でも細胞成長に阻害効果を示さなかった。
他の実施形態
本明細書に記載された全ての特徴は、どのような組み合わせであっても組み合わせてもよい。本明細書に記載された各特徴は、同じ、等しい、または類似の目的を果たす代替的特徴によって置換されてもよい。したがって、表現として別の方法で述べられていない限り、開示された各特徴は、等しい、または類似の特徴の包括的なシリーズの例に過ぎない。
上記から、当業者であれば本発明の本質的特徴を容易に確認でき、該特徴の精神および範囲を離れることなく、種々の使用や状況に合わせて、本発明の多様な変化、変形をなすことができる。したがって、他の実施形態も、次の請求項の範囲内である。

Claims (55)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007536240
     式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲａであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Ｒ５およびＲ１１の各々は、独立して、アリールで置換されたアルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲｂであり；ならびに
    Ｒ１２はＯＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
    ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである：
    の化合物またはそれらの塩の有効量をコロナウイルスに感染している、または感染するリスクのある対象に対して投与することを含む、ウイルス感染の治療方法。
  2. Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲａであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々が、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ならびにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々が、独立して、ＨまたはＯＲｂである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ５およびＲ１１の各々がフェニルで置換されたアルキルである、請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ２がイソプロピルである、請求項３に記載の方法。
  5. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、ＨまたはＯＨである、請求項４に記載の方法。
  6. Ｒ１がＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ、ＳＲ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記化合物が化合物１、２、および２５−３５のうちの１つである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記化合物が化合物２である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群ウイルスである、請求項１に記載の方法。
  10. Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲａであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ならびにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、ＨまたはＯＲｂである、請求項９に記載の方法。
  11. Ｒ５およびＲ１１の各々がフェニルで置換されたアルキルである、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒ２がイソプロピルである、請求項１１に記載の方法。
  13. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々が、独立して、ＨまたはＯＨである、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ１がＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ、ＳＲ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記化合物が化合物１、２、および２５−３５のうちの１つである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記化合物が化合物２である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記対象がさらにヒト免疫不全ウイルスに感染している、または感染するリスクのある、請求項１に記載の方法。
  18. 前記化合物が化合物２である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記対象がさらにヒト免疫不全ウイルスに感染している、または感染するリスクのある、請求項９に記載の方法。
  20. 前記化合物が化合物２である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記対象がさらにネコ免疫不全ウイルスに感染している、または感染するリスクのある、請求項１に記載の方法。
  22. 前記化合物が化合物２である、請求項２１に記載の方法。
  23. 容器；
    式（Ｉ）：
    Figure 2007536240
     式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲａであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Ｒ５およびＲ１１の各々は、独立して、アリールで置換されたアルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲｂであり；ならびに
    Ｒ１２はＯＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
    ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである：の化合物またはそれらの塩；および
    容器およびコロナウイルスの感染治療を目的とした化合物投与の表示に関連する説明文
    を含むパッケージ製品。
  24. 前記コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群ウイルスである、請求項２３に記載のパッケージ製品。
  25. 前記説明文がさらにヒト免疫不全ウイルスの感染治療用の化合物の投与を指示する、請求項２３に記載のパッケージ製品。
  26. 前記説明文がさらにネコ免疫不全ウイルスの感染治療用の化合物の投与を指示する、請求項２３に記載のパッケージ製品。
  27. 式（Ｉ）：
    Figure 2007536240
     式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲａであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Ｒ５およびＲ１１の各々は、独立して、アリールで置換されたアルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲｂであり；
    ならびにＲ１２はＯＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
    ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである：
    の化合物またはそれらの塩の有効量をコロナウイルスプロテアーゼに接触させることを含む、ウイルスプロテアーゼの阻害方法。
  28. 前記コロナウイルスプロテアーゼが重症急性呼吸器症候群ウイルスプロテアーゼである、請求項２７に記載の方法。
  29. ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼを前記化合物に接触させることをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  30. ネコ免疫不全ウイルスプロテアーゼを前記化合物に接触させることをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 式（Ｉ）：
    Figure 2007536240
     式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲａ、またはＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲａ、もしくはＳＲａで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Ｒ５およびＲ１１の各々は、アリールで置換されたアルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＲｂであり：ならびに
    Ｒ１２はＯＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
    ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである：
    の化合物またはそれらの塩。
  32. Ｒ１がＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲａ、またはＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ＯＲａ、もしくはＳＲａで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０の各々が、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ならびにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々が、独立して、ＨまたはＯＲｂである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ５およびＲ１１の各々がフェニルで置換されたアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ２がイソプロピルである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、独立して、ＨまたはＯＨである、請求項３４に記載の化合物。
  36. 前記化合物が化合物１および２５−３５のうちの１つである、請求項３５に記載の化合物。
  37. 式（ＩＩ）：
    Figure 2007536240
     式（ＩＩ）中、Ｒ１はＣ３−Ｃ２０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＯＲａであり；
    Ｒ７およびＲ１０の各々は、Ｈであり；またはＲ７およびＲ１０は結合して、−Ｏ−であり；
    Ｒ８はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣＯＯＲｂであり；ならびに
    Ｒ９はＨ、ＯＲｃ、またはＯＣ（Ｏ）Ｒｃであり；
    ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである；
    の化合物またはそれらの塩の有効量を、コロナウイルス感染の治療を必要とする対象に対して、投与することを含む、コロナウイルス感染の治療方法。
  38. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、または必要であればＯＨで置換されるＣＨ３である、請求項３７に記載の方法。
  39. Ｒ８がＣＨ３またはＣＯＯＨである、請求項３８に記載の方法。
  40. Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ＯＲ、またはＣＯＯＲで置換されたテトラヒドロピラニルであり；ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記化合物が化合物５、１６および１８のうちの１つである、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群ウイルスである、請求項３７に記載の方法。
  43. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2007536240
     式（ＩＩＩ）中、
    Figure 2007536240
     は、単一結合または二重結合であり；
    Ｘは、−Ｏ−または−Ｃ（ＲａＲｂ）−であり；ならびに
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲｃ、またはＣＯＯＲｃであり；
    ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはＯＣ（Ｏ）Ｒであり；ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである
    の化合物またはそれらの塩の有効量を、コロナウイルス感染の治療を必要とする対象に対して、投与することを含む、コロナウイルス感染の治療方法。
  44. Figure 2007536240
    が、単一結合である、請求項４３に記載の方法。
  45. Ｘは、−Ｃ（ＲａＲｂ）−である、請求項４４に記載の方法。
  46. ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒである、請求項４５に記載の方法。
  47. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＣＯＯＣＨ３である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記化合物が化合物１３、１９および２１−２４のうちの１つである、請求項４７に記載の方法。
  49. Figure 2007536240
    が二重結合である、請求項４３に記載の方法。
  50. Ｘが−Ｏ−である、請求項４９に記載の方法。
  51. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々が、独立して、ＨまたはＣＯＯＣＨ３である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記化合物が化合物２０である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群ウイルスである、請求項４３に記載の方法。
  54. 化合物３、４、６〜１２、１４、１５および１７からなる群から選ばれる化合物またはそれらの塩の有効量を、コロナウイルス感染の治療を必要とする対象に対して、投与することを含む、コロナウイルスの感染の治療方法。
  55. 前記コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群ウイルスである、請求項５４に記載の方法。
JP2007511484A 2004-05-04 2005-05-03 抗コロナウイルス化合物 Pending JP2007536240A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56808004P 2004-05-04 2004-05-04
PCT/US2005/015227 WO2006073456A2 (en) 2004-05-04 2005-05-03 Anti-coronavirus compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007536240A true JP2007536240A (ja) 2007-12-13
JP2007536240A5 JP2007536240A5 (ja) 2008-03-27

Family

ID=36647910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007511484A Pending JP2007536240A (ja) 2004-05-04 2005-05-03 抗コロナウイルス化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8481571B2 (ja)
JP (1) JP2007536240A (ja)
CN (1) CN1949977B (ja)
AU (1) AU2005323435A1 (ja)
NZ (1) NZ550945A (ja)
TW (1) TWI372048B (ja)
WO (1) WO2006073456A2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014533710A (ja) * 2011-11-25 2014-12-15 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 抗菌性チロシン誘導体およびその製造方法
JP2015518896A (ja) * 2012-06-06 2015-07-06 ユニザー ヴィロロジー，エルエルシー 新規イミノ糖およびそれらの用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11285142B2 (en) 2015-09-29 2022-03-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
WO2017201052A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Emergent Virology Llc Methods of treating zika virus infection
CN107595906B (zh) * 2017-11-10 2020-10-30 中国药科大学 常春藤皂苷元及其糖苷在制备抗病毒的药物中的应用
MX2021014742A (es) * 2019-06-05 2022-02-11 Univ Emory Peptidomimeticos para el tratamiento de infecciones por coronavirus y picornavirus.
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01265023A (ja) * 1988-04-13 1989-10-23 Taiyo Kagaku Co Ltd 下痢症ウイルス感染阻害剤
JPH03128335A (ja) * 1989-05-23 1991-05-31 Abbott Lab レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
JPH04297475A (ja) * 1991-03-26 1992-10-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ウイルス剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5156973A (en) * 1988-11-23 1992-10-20 Edward Shanbrom Antiviral blood sampling process and apparatus
HUT64738A (en) * 1990-06-01 1994-02-28 Du Pont Merck Pharma Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
US6803466B1 (en) 1997-12-08 2004-10-12 The Scripps Research Institute HIV/FIV protease inhibitors having a small P3 residue

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01265023A (ja) * 1988-04-13 1989-10-23 Taiyo Kagaku Co Ltd 下痢症ウイルス感染阻害剤
JPH03128335A (ja) * 1989-05-23 1991-05-31 Abbott Lab レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
JPH04297475A (ja) * 1991-03-26 1992-10-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ウイルス剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014533710A (ja) * 2011-11-25 2014-12-15 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 抗菌性チロシン誘導体およびその製造方法
JP2015518896A (ja) * 2012-06-06 2015-07-06 ユニザー ヴィロロジー，エルエルシー 新規イミノ糖およびそれらの用途

Also Published As

Publication number Publication date
US8481571B2 (en) 2013-07-09
AU2005323435A1 (en) 2006-07-13
TW200600084A (en) 2006-01-01
WO2006073456A3 (en) 2006-09-14
WO2006073456A2 (en) 2006-07-13
CN1949977B (zh) 2010-09-29
CN1949977A (zh) 2007-04-18
NZ550945A (en) 2010-04-30
TWI372048B (en) 2012-09-11
US20060160866A1 (en) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023535701A (ja) 抗ウイルス剤としての官能化ペプチド
US11970502B2 (en) Macrocyclic antiviral agents
JP2007536240A (ja) 抗コロナウイルス化合物
US20200038350A1 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
EA029099B1 (ru) Замещенные циклофаны для использования при лечении инфекции вгс
RU2505534C2 (ru) Производные хиназолина, ингибирующие активность egfr
EA019893B1 (ru) Фармацевтическая композиция и способ лечения вич-инфекции
CA3183081A1 (en) Combination therapy for treatment of cancer
PT99553A (pt) Processo para a preparacao de compostos hidroxietilamina,contendo ureia,inibidores de protease retroviral
CN110776453A (zh) 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
JP2023537402A (ja) 抗ウイルス剤としての機能化ペプチド
CN109415353B (zh) 聚乙二醇化卡非佐米化合物
RU2557235C1 (ru) Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
JP6615207B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用
CN111410661A (zh) 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途
TW202039439A (zh) ４（１ｈ）－奎諾酮衍生物及其用途
JPWO2006082821A1 (ja) ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤
JP6698083B2 (ja) 抗ｈｃｍｖの組成物及び方法
EP0792271B1 (en) Furan derivatives for inhibiting pneumocystis carinii pneumonia, giardia lamblia and cryptosporidium parvum
JPH05501879A (ja) Ｈｉｖおよび他のレトロウイルスを処理する方法およびそれに有用な化合物
JP2020506879A (ja) 複素環式化合物及びその使用
JP2023500834A (ja) 免疫調整剤
JP2009501156A (ja) 置換ｎ−シンナミルベンズアミド
TW201934543A (zh) 以鋅結合劑為基礎的ｅｂｎａ１專一性化合物
RU2723482C1 (ru) Пангенотипичный ингибитор белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтическая композиция и способы их получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080204

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080204

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101221

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110913