JPH04297475A

JPH04297475A - 抗ウイルス剤

Info

Publication number: JPH04297475A
Application number: JP13245291A
Authority: JP
Inventors: Shiro Shigeta; 士郎茂田; Takao Chiba; 千葉　卓男
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-03-26
Filing date: 1991-03-26
Publication date: 1992-10-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス作用を有す
る薬剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】抗生物質等による細菌感染症に対する化
学的療法は飛躍的に発展し、多くの優れた薬剤が開発さ
ている。これに対しウイルス感染症に活性のある薬剤は
余りにも少ない。しかも、これまでに化学的に合成され
た抗ウイルス剤の多くは、ウイルス分野でもＤＮＡウイ
ルス特にヘルペスウイルスに有効なものであり、ＲＮＡ
ウイルスに対して有効な薬剤の開発は遅れているのが現
状である。ＲＮＡウイルス中、たとえばＲＳウイルス（
Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　　ｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒ
ｕｓ）のように古くから乳幼児に重篤な細気管支炎や肺
炎を引き起こす悪質なものも知られているが、ワクチン
による予防法はよい結果がみられず、逆に重篤な肺炎を
惹起させてしまうことが多い。ＲＳウイルスに対しては
現在のところ、核酸類似化合物であるリバビリン（Ｒｉ
ｂａｖｉｒｉｎ）が吸入法で用いられているにすぎない
が、リバビリンは催奇形成、発癌性、変異原性があるこ
とが確認されており臨床上の危険性も指摘されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような情況のもと
で、本発明者等は、安全で有効な抗ウイルス剤、殊に抗
ＲＮＡウイルス剤の開発を重ねてきた。その過程でベン
ズイミダゾール誘導体の中にインフルエンザウイルス或
いはＲＳウイルスに対し活性を示す化合物がある事に着
目し、種々のピリドベンゾアゾール誘導体の中から次式
で示される化合物（３）を見いだしたが、その細胞毒性
および化学療法係数の点で実用化には至らなかった［薬
学雑誌　　１０８巻　　９号　　ｐ８５６−８５９（１
９８８）］。

【０００４】

【化３】

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、さらに研
究した結果、上記化合物（３）の周辺化合物の中から、
抗ウイルス剤として実用上有望な化合物を見いだし、本
発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式（１）で
示されるピリドベンゾアゾール化合物またはその塩を有
効成分とする抗ウイルス剤である。

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中、Ｒはカルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基またはシアノ基を示す。）本発明化合
物のうち代表的なものとしては、４−シアノ−２−エト
キシカルボニル−１−イミノ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ベンズイミダゾール（化合物（１−ａ））及
び２，４−ジシアノ−１−イミノ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（化合物（１−ｂ）
）が挙げられる。この中、化合物（１−ｂ）は、その合
成法と共に文献に記載されているが、この化合物の薬理
作用については全く報告がない［分析機器、１５巻、９
号、４１３−４１９頁、１９７７年］。化合物（１−ｂ
）以外のつぎの一般式（２）で示される化合物は新規で
ある。

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｒ’はカルボキシル基または低級
アルコキシカルボニル基を示す。）ここに、化合物（１
）の定義に於ける”低級”なる語は炭素数１〜５を示す
。従って低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。化合物（１）または（
２）は塩を形成することがあり、本発明はそれらの塩に
係る発明を包含する。塩としては、たとえば、塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩との塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
等の有機酸との塩を挙げることができる。

【００１０】（製造法）本発明化合物（１）は、例えば
下記反応式で示される方法により合成することができる
。

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒは前記の意味を示す。）すなわ
ち、ベンズイミダゾール誘導体（４）と化合物（５）を
アルコール等の溶媒中で常法により反応させて得られた
化合物（１）を単離することにより得られるものである
。

【００１３】（薬理作用）次に本発明化合物（１）の抗
ウイルス作用を試験方法と共に示す。試験例１：ＲＳウイルス抑制作用２４穴プレートに単層となったＨｅＬａ細胞にＲＳウイ
ルスＬｏｎｇ株またはＦＭ５８−８株　　５０ＰＦＵ（
Ｐｌａｑｕｅ　　ｆｏｒｍｉｎｇ　　ｕｎｉｔ）を加え
直ちに、各種濃度の本発明化合物（１）を含む培地（０
．７％メチルセルロース，２％牛胎児血清，１．６％グ
ルコース　　を含むＭＥＭ培地）を加え、４日間培養し
た後プラーク形成を測定し、５０％抑制値（ＥＤ５０）
を求めた。ＲＳウイルス抑制作用を表１に示した。

【００１４】

【００１５】試験例２：インフルエンザウイルス抑制作
用２４穴プレートに単層となったＭＤＣＫ細胞にＩｎｆｌ
ｕｅｎｚａ　　Ａ／Ｂａｎｇｋｏｋ／ｌ／８３（ＨｌＮ
ｌ）株またはＢ／Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ／２２２／７９株
　　５０ＰＦＵを加え直ちに、各種濃度の本発明化合物
（１）をむ培地（０．７％メチルセルロース，０．２％
牛血清アルブミン，２．５μｇ／ｍｌトリプシンを含む
ＭＥＭ培地）を加え、４日間培養した後プラーク形成を
測定し、５０％抑制値（ＥＤ５０）を求めた。インフル
エンザウイルス抑制作用を表２に示した。

【００１６】

【００１７】試験例３：パラインフルエンザウイルス抑
制作用２４穴プレートに単層となったＶｅｒｏ細胞にＰａｒａ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　　ｖｉｒｕｓ　　２型（ＣＡ）Ｇ
ｒｅｅｒ株または３型（ＨＡ−ｌ）Ｃ２４３株　　５０
ＰＦＵ（Ｐｌａｑｕｅ　　ｆｏｒｍｉｎｇ　　ｕｎｉｔ
）を加え直ちに、各種本発明化合物（１）を含む培地（
０．７％メチルセルロース，２％牛胎児血清を含むＭＥ
Ｍ培地）を加え，４日間培養した後プラーク形成を測定
し，５０％抑制値（ＥＤ５０）を求めた。パラインフル
エンザウイルス抑制作用を表３に示す。

【００１８】

【００１９】試験例　　４：細胞毒性９６穴プレートに単層となったＨｅＬａ細胞、Ｖｅｒｏ
細胞またはＭＤＣＫ細胞に、各種濃度の本発明化合物（
１）を加え３日間培養した後、７．５ｍｇ／ｍｌＭＴＴ
（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２
，５−ジフェニルテトラゾリウム　　ブロマイド）溶液
を２０μｌ／穴　　加え１時間培養した。この後培養液
を除き、イソプロパノールを加え細胞内で還元され形成
したＦｏｒｍａｚａｎを可溶化した。マイクロプレート
リーダーにより、５４０ｎｍと６４０ｎｍの吸光度差を
求め、コントロールに対する５０％抑制値（ＥＤ５０）
を求めた。結果を表４に示す。

【００２０】

【００２１】化合物（１）（以下、その塩も含む）は、
上記のごとく抗ウイルス作用を有する医薬品として有用
である。医薬品として使用する場合の製剤化及び投与方
法は従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与方
法としては注射、経口、吸入、直腸投与などが可能であ
る。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、
吸入剤、坐剤などの形態をとりうる。

【００２２】製剤化の際には、化合物（１）に悪影響を
与えない限り、医薬品に用いられる種々の補助剤、即ち
担体やその他の助剤、例えば安定化剤、防腐剤、無痛化
剤、乳化剤等が必要に応じて使用されうる。化合物（１
）の投与量は症状により異なるが、成人１人１日当り１
−１００ｍｇ程度であり、これを１日２−４回に分割投
与するか、または持続性製剤として投与するのが好まし
い。本発明の抗ウイルス剤を投与する場合の処方例を示
すとつぎの通りである。

【００２３】処方例　　１

【００２４】本発明化合物（１−ｂ）２０ｇ、乳糖５７
ｇ、コーンスターチ３８ｇを均一に混合する。次に１０
％ヒドロキシプロピルセルロース溶液４０ｇを加えて湿
式造粒する。篩過後、乾燥する。得られた造粒物にステ
アリン酸マグネシウム１ｇを加えて混合する。７ｍ／ｍ
　　５．６Ｒの臼杵を用いて打錠する。

【００２５】処方例　　２水８００ｍｌをとり、本発明化合物（１−ａ）を１ｇ及
びＤ−マンニトール５０ｇを順次加えて溶かし、水を加
えて１ｌとする。この液を無菌的に濾過した後、バイア
ルに１ｍｌずつ充填し、凍結乾燥し、用時溶解型の注射
薬とする。

【００２６】

【実施例】つぎに、本発明の化合物を製造する方法を実
施例および参考例により説明する。

【００２７】実施例　　１化合物（１−ａ）の製造ベンズイミダゾール−２−アセトニトリル０．３１２ｇ
とエチル　　エトキシメチレンシアノアセテート０．６
７６ｇとをエタノール（１０ｍｌ）中１時間加熱還流す
る。析出した結晶を濾取し、エタノール−クロロフォル
ムより再結晶して４−シアノ−２−エトキシカルボニル
−１−イミノ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ベン
ゾイミダゾール（化合物（１−ａ））０．３９２ｇを得
た。理化学的性状：黄色針状晶．融点２８２−２８６℃（ｄ
ｅｃ．）．元素分析値（Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２　　として）計算値
　　Ｃ，６４．２８；Ｈ，４．３２；Ｎ，２０．００．実測値　　Ｃ，６４．３６；Ｈ，４．２９；Ｎ，１９．
８９．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，２２４０，１６８０，１
６４０ｃｍ−１．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７　　Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．０６−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ
），８．３０−８．８０（２Ｈ，ｍ），９．６７−１０
．６５（１Ｈ，ｂｒ）．

【００２８】参考例　　１化合物（１−ｂ）の製造ベンズイミダゾール−２−アセトニトリル０．３１４ｇ
とエトキシメチレンマロノニトリル０．４３２ｇとをエ
タノール（１０ｍｌ）中１時間加熱還流する。析出した
結晶を濾取し、エタノール−クロロフォルムより再結晶
して２，４−ジシアノ−１−イミノ−１Ｈ，５Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール（化合物（１−ｂ
））０．３７３ｇを得た。理化学的性状：黄色針状晶．融点　　＞３００℃　　（
ｄｅｃ．）．元素分析値（Ｃ１３Ｈ７Ｎ５　　として）計算値　　Ｃ
，６６．９５；Ｈ，３．０３；Ｎ，３０．０３．実測値　　Ｃ，６６．８５；Ｈ，２．９８；Ｎ，３０．
２９．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，２２２０ｃｍ−１．ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０５−７．９８（３Ｈ，
ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．８０（２
Ｈ，ｍ），９．６５−１０．３３（１Ｈ，ｂｒ）．

【０
０２９】

【発明の効果】本発明の抗ウイルス剤は、主要な呼吸器
系ＲＮＡウイルスであるインフルエンザウイルス等のオ
ルソミクソウイルス、ＲＳウイルス等のパラミクソウイ
ルス、等に適用できるほか、ピコルナウイルス、コロナ
ウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、アデノウイ
ルス、ヘパドナウイルス、パポバウイルス、ヘルペスウ
イルス等に対しても使用できるものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基またはシアノ基を示す。）で表されるピリドベンゾ
アゾール化合物およびその薬理学上許容される塩を有効
成分とする抗ウイルス剤。
【請求項２】　　下記一般式（２）【化２】（式中、Ｒ’はカルボキシル基または低級アルコキシカ
ルボニル基を示す。）で表される新規ピリドベンゾアゾ
ール化合物およびその薬理学上許容される塩。