JPH04297475A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
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- JPH04297475A JPH04297475A JP13245291A JP13245291A JPH04297475A JP H04297475 A JPH04297475 A JP H04297475A JP 13245291 A JP13245291 A JP 13245291A JP 13245291 A JP13245291 A JP 13245291A JP H04297475 A JPH04297475 A JP H04297475A
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス作用を有す
る薬剤を提供するものである。
る薬剤を提供するものである。
【0002】
【従来の技術】抗生物質等による細菌感染症に対する化
学的療法は飛躍的に発展し、多くの優れた薬剤が開発さ
ている。これに対しウイルス感染症に活性のある薬剤は
余りにも少ない。しかも、これまでに化学的に合成され
た抗ウイルス剤の多くは、ウイルス分野でもDNAウイ
ルス特にヘルペスウイルスに有効なものであり、RNA
ウイルスに対して有効な薬剤の開発は遅れているのが現
状である。RNAウイルス中、たとえばRSウイルス(
Respiratory syncytialvir
us)のように古くから乳幼児に重篤な細気管支炎や肺
炎を引き起こす悪質なものも知られているが、ワクチン
による予防法はよい結果がみられず、逆に重篤な肺炎を
惹起させてしまうことが多い。RSウイルスに対しては
現在のところ、核酸類似化合物であるリバビリン(Ri
bavirin)が吸入法で用いられているにすぎない
が、リバビリンは催奇形成、発癌性、変異原性があるこ
とが確認されており臨床上の危険性も指摘されている。
学的療法は飛躍的に発展し、多くの優れた薬剤が開発さ
ている。これに対しウイルス感染症に活性のある薬剤は
余りにも少ない。しかも、これまでに化学的に合成され
た抗ウイルス剤の多くは、ウイルス分野でもDNAウイ
ルス特にヘルペスウイルスに有効なものであり、RNA
ウイルスに対して有効な薬剤の開発は遅れているのが現
状である。RNAウイルス中、たとえばRSウイルス(
Respiratory syncytialvir
us)のように古くから乳幼児に重篤な細気管支炎や肺
炎を引き起こす悪質なものも知られているが、ワクチン
による予防法はよい結果がみられず、逆に重篤な肺炎を
惹起させてしまうことが多い。RSウイルスに対しては
現在のところ、核酸類似化合物であるリバビリン(Ri
bavirin)が吸入法で用いられているにすぎない
が、リバビリンは催奇形成、発癌性、変異原性があるこ
とが確認されており臨床上の危険性も指摘されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】このような情況のもと
で、本発明者等は、安全で有効な抗ウイルス剤、殊に抗
RNAウイルス剤の開発を重ねてきた。その過程でベン
ズイミダゾール誘導体の中にインフルエンザウイルス或
いはRSウイルスに対し活性を示す化合物がある事に着
目し、種々のピリドベンゾアゾール誘導体の中から次式
で示される化合物(3)を見いだしたが、その細胞毒性
および化学療法係数の点で実用化には至らなかった[薬
学雑誌 108巻 9号 p856−859(1
988)]。
で、本発明者等は、安全で有効な抗ウイルス剤、殊に抗
RNAウイルス剤の開発を重ねてきた。その過程でベン
ズイミダゾール誘導体の中にインフルエンザウイルス或
いはRSウイルスに対し活性を示す化合物がある事に着
目し、種々のピリドベンゾアゾール誘導体の中から次式
で示される化合物(3)を見いだしたが、その細胞毒性
および化学療法係数の点で実用化には至らなかった[薬
学雑誌 108巻 9号 p856−859(1
988)]。
【0004】
【化3】
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、さらに研
究した結果、上記化合物(3)の周辺化合物の中から、
抗ウイルス剤として実用上有望な化合物を見いだし、本
発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式(1)で
示されるピリドベンゾアゾール化合物またはその塩を有
効成分とする抗ウイルス剤である。
究した結果、上記化合物(3)の周辺化合物の中から、
抗ウイルス剤として実用上有望な化合物を見いだし、本
発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式(1)で
示されるピリドベンゾアゾール化合物またはその塩を有
効成分とする抗ウイルス剤である。
【0006】
【化4】
【0007】(式中、Rはカルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基またはシアノ基を示す。)本発明化合
物のうち代表的なものとしては、4−シアノ−2−エト
キシカルボニル−1−イミノ−1H,5H−ピリド[1
,2−a]ベンズイミダゾール(化合物(1−a))及
び2,4−ジシアノ−1−イミノ−1H,5H−ピリド
[1,2−a]ベンズイミダゾール(化合物(1−b)
)が挙げられる。この中、化合物(1−b)は、その合
成法と共に文献に記載されているが、この化合物の薬理
作用については全く報告がない[分析機器、15巻、9
号、413−419頁、1977年]。化合物(1−b
)以外のつぎの一般式(2)で示される化合物は新規で
ある。
キシカルボニル基またはシアノ基を示す。)本発明化合
物のうち代表的なものとしては、4−シアノ−2−エト
キシカルボニル−1−イミノ−1H,5H−ピリド[1
,2−a]ベンズイミダゾール(化合物(1−a))及
び2,4−ジシアノ−1−イミノ−1H,5H−ピリド
[1,2−a]ベンズイミダゾール(化合物(1−b)
)が挙げられる。この中、化合物(1−b)は、その合
成法と共に文献に記載されているが、この化合物の薬理
作用については全く報告がない[分析機器、15巻、9
号、413−419頁、1977年]。化合物(1−b
)以外のつぎの一般式(2)で示される化合物は新規で
ある。
【0008】
【化5】
【0009】(式中、R’はカルボキシル基または低級
アルコキシカルボニル基を示す。)ここに、化合物(1
)の定義に於ける”低級”なる語は炭素数1〜5を示す
。従って低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。化合物(1)または(
2)は塩を形成することがあり、本発明はそれらの塩に
係る発明を包含する。塩としては、たとえば、塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩との塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
等の有機酸との塩を挙げることができる。
アルコキシカルボニル基を示す。)ここに、化合物(1
)の定義に於ける”低級”なる語は炭素数1〜5を示す
。従って低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。化合物(1)または(
2)は塩を形成することがあり、本発明はそれらの塩に
係る発明を包含する。塩としては、たとえば、塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩との塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
等の有機酸との塩を挙げることができる。
【0010】(製造法)本発明化合物(1)は、例えば
下記反応式で示される方法により合成することができる
。
下記反応式で示される方法により合成することができる
。
【0011】
【化6】
【0012】(式中、Rは前記の意味を示す。)すなわ
ち、ベンズイミダゾール誘導体(4)と化合物(5)を
アルコール等の溶媒中で常法により反応させて得られた
化合物(1)を単離することにより得られるものである
。
ち、ベンズイミダゾール誘導体(4)と化合物(5)を
アルコール等の溶媒中で常法により反応させて得られた
化合物(1)を単離することにより得られるものである
。
【0013】(薬理作用)次に本発明化合物(1)の抗
ウイルス作用を試験方法と共に示す。 試験例1:RSウイルス抑制作用 24穴プレートに単層となったHeLa細胞にRSウイ
ルスLong株またはFM58−8株 50PFU(
Plaque forming unit)を加え
直ちに、各種濃度の本発明化合物(1)を含む培地(0
.7%メチルセルロース,2%牛胎児血清,1.6%グ
ルコース を含むMEM培地)を加え、4日間培養し
た後プラーク形成を測定し、50%抑制値(ED50)
を求めた。RSウイルス抑制作用を表1に示した。
ウイルス作用を試験方法と共に示す。 試験例1:RSウイルス抑制作用 24穴プレートに単層となったHeLa細胞にRSウイ
ルスLong株またはFM58−8株 50PFU(
Plaque forming unit)を加え
直ちに、各種濃度の本発明化合物(1)を含む培地(0
.7%メチルセルロース,2%牛胎児血清,1.6%グ
ルコース を含むMEM培地)を加え、4日間培養し
た後プラーク形成を測定し、50%抑制値(ED50)
を求めた。RSウイルス抑制作用を表1に示した。
【0014】
【0015】試験例2:インフルエンザウイルス抑制作
用 24穴プレートに単層となったMDCK細胞にInfl
uenza A/Bangkok/l/83(HlN
l)株またはB/Singapore/222/79株
50PFUを加え直ちに、各種濃度の本発明化合物
(1)をむ培地(0.7%メチルセルロース,0.2%
牛血清アルブミン,2.5μg/mlトリプシンを含む
MEM培地)を加え、4日間培養した後プラーク形成を
測定し、50%抑制値(ED50)を求めた。インフル
エンザウイルス抑制作用を表2に示した。
用 24穴プレートに単層となったMDCK細胞にInfl
uenza A/Bangkok/l/83(HlN
l)株またはB/Singapore/222/79株
50PFUを加え直ちに、各種濃度の本発明化合物
(1)をむ培地(0.7%メチルセルロース,0.2%
牛血清アルブミン,2.5μg/mlトリプシンを含む
MEM培地)を加え、4日間培養した後プラーク形成を
測定し、50%抑制値(ED50)を求めた。インフル
エンザウイルス抑制作用を表2に示した。
【0016】
【0017】試験例3:パラインフルエンザウイルス抑
制作用 24穴プレートに単層となったVero細胞にPara
influenza virus 2型(CA)G
reer株または3型(HA−l)C243株 50
PFU(Plaque forming unit
)を加え直ちに、各種本発明化合物(1)を含む培地(
0.7%メチルセルロース,2%牛胎児血清を含むME
M培地)を加え,4日間培養した後プラーク形成を測定
し,50%抑制値(ED50)を求めた。パラインフル
エンザウイルス抑制作用を表3に示す。
制作用 24穴プレートに単層となったVero細胞にPara
influenza virus 2型(CA)G
reer株または3型(HA−l)C243株 50
PFU(Plaque forming unit
)を加え直ちに、各種本発明化合物(1)を含む培地(
0.7%メチルセルロース,2%牛胎児血清を含むME
M培地)を加え,4日間培養した後プラーク形成を測定
し,50%抑制値(ED50)を求めた。パラインフル
エンザウイルス抑制作用を表3に示す。
【0018】
【0019】試験例 4:細胞毒性
96穴プレートに単層となったHeLa細胞、Vero
細胞またはMDCK細胞に、各種濃度の本発明化合物(
1)を加え3日間培養した後、7.5mg/mlMTT
(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2
,5−ジフェニルテトラゾリウム ブロマイド)溶液
を20μl/穴 加え1時間培養した。この後培養液
を除き、イソプロパノールを加え細胞内で還元され形成
したFormazanを可溶化した。マイクロプレート
リーダーにより、540nmと640nmの吸光度差を
求め、コントロールに対する50%抑制値(ED50)
を求めた。結果を表4に示す。
細胞またはMDCK細胞に、各種濃度の本発明化合物(
1)を加え3日間培養した後、7.5mg/mlMTT
(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2
,5−ジフェニルテトラゾリウム ブロマイド)溶液
を20μl/穴 加え1時間培養した。この後培養液
を除き、イソプロパノールを加え細胞内で還元され形成
したFormazanを可溶化した。マイクロプレート
リーダーにより、540nmと640nmの吸光度差を
求め、コントロールに対する50%抑制値(ED50)
を求めた。結果を表4に示す。
【0020】
【0021】化合物(1)(以下、その塩も含む)は、
上記のごとく抗ウイルス作用を有する医薬品として有用
である。医薬品として使用する場合の製剤化及び投与方
法は従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与方
法としては注射、経口、吸入、直腸投与などが可能であ
る。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、
吸入剤、坐剤などの形態をとりうる。
上記のごとく抗ウイルス作用を有する医薬品として有用
である。医薬品として使用する場合の製剤化及び投与方
法は従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与方
法としては注射、経口、吸入、直腸投与などが可能であ
る。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、
吸入剤、坐剤などの形態をとりうる。
【0022】製剤化の際には、化合物(1)に悪影響を
与えない限り、医薬品に用いられる種々の補助剤、即ち
担体やその他の助剤、例えば安定化剤、防腐剤、無痛化
剤、乳化剤等が必要に応じて使用されうる。化合物(1
)の投与量は症状により異なるが、成人1人1日当り1
−100mg程度であり、これを1日2−4回に分割投
与するか、または持続性製剤として投与するのが好まし
い。本発明の抗ウイルス剤を投与する場合の処方例を示
すとつぎの通りである。
与えない限り、医薬品に用いられる種々の補助剤、即ち
担体やその他の助剤、例えば安定化剤、防腐剤、無痛化
剤、乳化剤等が必要に応じて使用されうる。化合物(1
)の投与量は症状により異なるが、成人1人1日当り1
−100mg程度であり、これを1日2−4回に分割投
与するか、または持続性製剤として投与するのが好まし
い。本発明の抗ウイルス剤を投与する場合の処方例を示
すとつぎの通りである。
【0023】処方例 1
【0024】本発明化合物(1−b)20g、乳糖57
g、コーンスターチ38gを均一に混合する。次に10
%ヒドロキシプロピルセルロース溶液40gを加えて湿
式造粒する。篩過後、乾燥する。得られた造粒物にステ
アリン酸マグネシウム1gを加えて混合する。7m/m
5.6Rの臼杵を用いて打錠する。
g、コーンスターチ38gを均一に混合する。次に10
%ヒドロキシプロピルセルロース溶液40gを加えて湿
式造粒する。篩過後、乾燥する。得られた造粒物にステ
アリン酸マグネシウム1gを加えて混合する。7m/m
5.6Rの臼杵を用いて打錠する。
【0025】処方例 2
水800mlをとり、本発明化合物(1−a)を1g及
びD−マンニトール50gを順次加えて溶かし、水を加
えて1lとする。この液を無菌的に濾過した後、バイア
ルに1mlずつ充填し、凍結乾燥し、用時溶解型の注射
薬とする。
びD−マンニトール50gを順次加えて溶かし、水を加
えて1lとする。この液を無菌的に濾過した後、バイア
ルに1mlずつ充填し、凍結乾燥し、用時溶解型の注射
薬とする。
【0026】
【実施例】つぎに、本発明の化合物を製造する方法を実
施例および参考例により説明する。
施例および参考例により説明する。
【0027】実施例 1
化合物(1−a)の製造
ベンズイミダゾール−2−アセトニトリル0.312g
とエチル エトキシメチレンシアノアセテート0.6
76gとをエタノール(10ml)中1時間加熱還流す
る。析出した結晶を濾取し、エタノール−クロロフォル
ムより再結晶して4−シアノ−2−エトキシカルボニル
−1−イミノ−1H,5H−ピリド[1,2−a]ベン
ゾイミダゾール(化合物(1−a))0.392gを得
た。 理化学的性状:黄色針状晶.融点282−286℃(d
ec.). 元素分析値(C15H12N4O2 として)計算値
C,64.28;H,4.32;N,20.00. 実測値 C,64.36;H,4.29;N,19.
89. IR(KBr)ν:3400,2240,1680,1
640cm−1. NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J
=7 Hz),4.20(2H,q,J=7Hz),
7.06−7.65(3H,m),8.23(1H,s
),8.30−8.80(2H,m),9.67−10
.65(1H,br).
とエチル エトキシメチレンシアノアセテート0.6
76gとをエタノール(10ml)中1時間加熱還流す
る。析出した結晶を濾取し、エタノール−クロロフォル
ムより再結晶して4−シアノ−2−エトキシカルボニル
−1−イミノ−1H,5H−ピリド[1,2−a]ベン
ゾイミダゾール(化合物(1−a))0.392gを得
た。 理化学的性状:黄色針状晶.融点282−286℃(d
ec.). 元素分析値(C15H12N4O2 として)計算値
C,64.28;H,4.32;N,20.00. 実測値 C,64.36;H,4.29;N,19.
89. IR(KBr)ν:3400,2240,1680,1
640cm−1. NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J
=7 Hz),4.20(2H,q,J=7Hz),
7.06−7.65(3H,m),8.23(1H,s
),8.30−8.80(2H,m),9.67−10
.65(1H,br).
【0028】参考例 1
化合物(1−b)の製造
ベンズイミダゾール−2−アセトニトリル0.314g
とエトキシメチレンマロノニトリル0.432gとをエ
タノール(10ml)中1時間加熱還流する。析出した
結晶を濾取し、エタノール−クロロフォルムより再結晶
して2,4−ジシアノ−1−イミノ−1H,5H−ピリ
ド[1,2−a]ベンゾイミダゾール(化合物(1−b
))0.373gを得た。 理化学的性状:黄色針状晶.融点 >300℃ (
dec.). 元素分析値(C13H7N5 として)計算値 C
,66.95;H,3.03;N,30.03. 実測値 C,66.85;H,2.98;N,30.
29. IR(KBr)ν:3400,2220cm−1.NM
R(DMSO−d6)δ:7.05−7.98(3H,
m),8.30(1H,s),8.37−8.80(2
H,m),9.65−10.33(1H,br).
とエトキシメチレンマロノニトリル0.432gとをエ
タノール(10ml)中1時間加熱還流する。析出した
結晶を濾取し、エタノール−クロロフォルムより再結晶
して2,4−ジシアノ−1−イミノ−1H,5H−ピリ
ド[1,2−a]ベンゾイミダゾール(化合物(1−b
))0.373gを得た。 理化学的性状:黄色針状晶.融点 >300℃ (
dec.). 元素分析値(C13H7N5 として)計算値 C
,66.95;H,3.03;N,30.03. 実測値 C,66.85;H,2.98;N,30.
29. IR(KBr)ν:3400,2220cm−1.NM
R(DMSO−d6)δ:7.05−7.98(3H,
m),8.30(1H,s),8.37−8.80(2
H,m),9.65−10.33(1H,br).
【0
029】
029】
【発明の効果】本発明の抗ウイルス剤は、主要な呼吸器
系RNAウイルスであるインフルエンザウイルス等のオ
ルソミクソウイルス、RSウイルス等のパラミクソウイ
ルス、等に適用できるほか、ピコルナウイルス、コロナ
ウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、アデノウイ
ルス、ヘパドナウイルス、パポバウイルス、ヘルペスウ
イルス等に対しても使用できるものである。
系RNAウイルスであるインフルエンザウイルス等のオ
ルソミクソウイルス、RSウイルス等のパラミクソウイ
ルス、等に適用できるほか、ピコルナウイルス、コロナ
ウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、アデノウイ
ルス、ヘパドナウイルス、パポバウイルス、ヘルペスウ
イルス等に対しても使用できるものである。
Claims (2)
- 【請求項1】 下記一般式(1) 【化1】 (式中、Rはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基またはシアノ基を示す。)で表されるピリドベンゾ
アゾール化合物およびその薬理学上許容される塩を有効
成分とする抗ウイルス剤。 - 【請求項2】 下記一般式(2) 【化2】 (式中、R’はカルボキシル基または低級アルコキシカ
ルボニル基を示す。)で表される新規ピリドベンゾアゾ
ール化合物およびその薬理学上許容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13245291A JPH04297475A (ja) | 1991-03-26 | 1991-03-26 | 抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13245291A JPH04297475A (ja) | 1991-03-26 | 1991-03-26 | 抗ウイルス剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04297475A true JPH04297475A (ja) | 1992-10-21 |
Family
ID=15081688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13245291A Pending JPH04297475A (ja) | 1991-03-26 | 1991-03-26 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04297475A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007536240A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | アカデミア シニカ | 抗コロナウイルス化合物 |
-
1991
- 1991-03-26 JP JP13245291A patent/JPH04297475A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007536240A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | アカデミア シニカ | 抗コロナウイルス化合物 |
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