ES2295699T3 - Heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas como antidepresivos. - Google Patents

Heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas como antidepresivos. Download PDF

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Werner Englberger
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Abstract

Heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I (Ver fórmula) donde W es CH2, seleccionándose Y entre H o Cl y al mismo tiempo X y Z son iguales a H, o X e Y forman juntos un enlace y Z es igual a H, o Y y Z forman juntos un enlace y X es igual a H, o W es O, S, SO o SO2, seleccionándose Y entre H, OH, Cl y al mismo tiempo X y Z son iguales a H, o X e Y forman juntos un enlace y Z es igual a H, o Y y Z forman juntos un enlace y X es igual a H, y n = 0 - 3; R 1 y R 2 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C1-C10), alquenilo(C2-C10) o alquinilo(C3-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, OCH3 o no sustituido; cicloalquilo(C3-C7) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, OCH3 o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR 3 ; seleccionándose R 3 entre H, alquilo(C1-C10), alquenilo(C2-C10) o alquinilo(C2-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, OCH3 o no sustituido; alquilarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, OCH3 o no sustituido; alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, OCH3 o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, OCH3 o no sustituido; o R 1 y R 2 forman juntos un cicloalquilo(C3-C7) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, OCH3 o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR 4 , seleccionándose R 4 entre H, alquilo(C1-C10), alquenilo(C2-C10) o alquinilo(C3-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, OCH3 o no sustituido; y...

Description

Heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas como antidepresivos.
La presente invención se refiere a heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que las contienen y a la utilización de heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas para la producción de medicamentos, y también a procedimientos para el tratamiento de la depresión y/o del dolor.
La depresión es un trastorno afectivo con un síndrome depresivo en primer plano, estando relacionado el término "depresivo" con desazón o tristeza. Entre las enfermedades depresivas se encuentran las depresiones unipolares ligeras, distimia, melancolía, depresiones bipolares, depresiones graves con o sin delirios, depresiones de grado medio (trastorno bipolar I, manías y depresión grave; trastorno bipolar II, hipomanía y depresiones graves; trastornos de personalidad ciclotímicos, hipomanía y depresiones leves). Los antidepresivos más ampliamente utilizados para la terapia de la depresión son aquellos cuyo efecto antidepresivo se basa en la inhibición de la reabsorción de las monoaminas noradrenalina (NA) o serotonina (5-HT) (Pacher, P., Kohegyi, E., Kecskemeti, V., Furst, S., Current Medicinal Chemistry 2001, 8, 89-100). Los inhibidores de la reabsorción de monoaminas también se utilizan para el tratamiento de trastornos de ansiedad (Goddard, A.W., Coplan, J.D., Gorman, J.M., Charney, D.S., en: Neurobiology of mental illness, Charney, D.S., Nestler, E.J., Bunney, B.S. (Edit.), Oxford University Press, New York, 1999, pp. 548-563). Los trastornos de ansiedad se subdividen en trastornos de ansiedad generalizada, ataques de pánico, síndromes compulsivos, trastornos de ansiedad social, fobias simples, agorafobias, trastornos por estrés postraumático
(PTSD).
Además del propio efecto antidepresivo, los inhibidores de la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina también tienen un efecto analgésico independiente debido a la activación de las vías de inhibición del dolor descendentes a nivel de la médula espinal. Los inhibidores de la reabsorción de monoaminas se utilizan clínicamente como monoterapias, pero también como adyuvantes para el tratamiento del dolor crónico (entre otros, dolores neuropáticos) (Sindrup, en: Yaksh, T.L., y col., Anesthesia. Biological foundations. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997, 987-997). Sigue existiendo una necesidad urgente de un tratamiento satisfactorio para los pacientes de dolor, sobre todo de dolor crónico. Los opiáceos clásicos son muy eficaces en la terapia del dolor de intensidad fuerte a muy fuerte, sin embargo su eficacia no es satisfactoria en el caso del dolor neuropático.
La utilización de los inhibidores de la reabsorción de monoaminas está limitada por efectos secundarios tales como, por ejemplo, trastornos de acomodación, síndrome de la serotonina o prolongaciones QT.
Un objetivo que servía de base a la invención consistía en poner a disposición nuevos compuestos que fueran adecuados para la terapia de la depresión, de trastornos de ansiedad o del dolor. Además, dichos compuestos deberían presentar los menores efectos secundarios posibles de los inhibidores de la reabsorción de monoaminas, por ejemplo trastornos de acomodación, síndrome de la serotonina o prolongaciones QT. Otros objetivos consistían en poner a disposición nuevos principios activos para el tratamiento de estados de ansiedad, incontinencia urinaria, fibromialgia, trastornos alimentarios, bulimia, hiperactividad, dependencia, adicción y desintoxicación de drogas, tricotilomanía, síndrome de Tourette, dermatosis tales como neuralgia postherpética y prurito, psicosis, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer.
Ahora se ha comprobado que las heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas de la fórmula general I siguiente inhiben la reabsorción de la noradrenalina y/o de la serotonina. Estas sustancias tienen un marcado efecto antidepresivo, ansiolítico y antinociceptivo y, en consecuencia, son adecuadas para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y del dolor. Los compuestos según la invención poseen sobre todo un potencial para la terapia de estados de dolor asociados con desazón depresiva o trastornos de ansiedad. Las sustancias también son adecuadas para el tratamiento de migrañas, incontinencia urinaria, fibromialgia, trastornos alimentarios, bulimia, hiperactividad, dependencia, adicción y desintoxicación de drogas, tricotilomanía, síndrome de Tourette, dermatosis tales como neuralgia postherpética y prurito, psicosis, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos y enfermedad de
Alzheimer.
De la literatura se conocen compuestos 2-((dimetilamino)metil)-1-(piridinil)ciclohexanol adecuados para el tratamiento del dolor (Radl y col., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Academic Press, Londres, Tomo 64, nº 2, 1999, páginas 377-388). La estructura de estos compuestos se diferencia de la estructura de las heteroarilcicloalquilmetil aminas según la invención en el núcleo básico ciclohexanol.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en las heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I siguientes, también en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, en particular de mezcla de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual, y también en forma de sus bases libres o de sales formadas con ácidos fisiológicamente compatibles:
1
donde
W
es CH_{2}, seleccionándose Y entre H o Cl y al mismo tiempo X y Z son iguales a H,
\quad
o
\quad
X e Y forman juntos un enlace y Z es igual a H,
\quad
o
\quad
Y y Z forman juntos un enlace y X es igual a H,
o
W
es O, S, SO o SO_{2}, seleccionándose Y entre H, OH, Cl y al mismo tiempo X y Z son iguales a H,
\quad
o
\quad
X e Y forman juntos un enlace y Z es igual a H,
\quad
o
\quad
Y y Z forman juntos un enlace y X es igual a H,
y
n
= 0 - 3;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{3};
\quad
seleccionándose R^{3} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
alquilarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{4},
\quad
seleccionándose R^{4} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
y
G
se selecciona de entre piridin-3-ilo o piridin-4-ilo. G puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido.
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
En este contexto, en relación con el grupo G, por el concepto "sustituido" en el sentido de la invención se entiende la sustitución de como mínimo un átomo de hidrógeno por F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, NO_{2}, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{5},
\quad
seleccionándose R^{5} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
OR^{6}, OC(O)R^{6}, OC(S)R^{6}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{6}, C(S)R^{6}, C(S)OR^{6}, SR^{6}, S(O)R^{6} o S(O_{2})R^{6},
\quad
seleccionándose R^{6} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{7}, seleccionándose R^{7} entre H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
alquilarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
NR^{8}R^{9}C(O)NR^{8}R^{9} o S(O_{2})NR^{8}R^{9},
\quad
seleccionándose R^{8} y R^{9}, independientemente entre sí, entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{18}) o alquinilo(C_{3}-C_{18}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{10}, seleccionándose R^{10} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
alquilarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9} forman juntos un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{10}, seleccionándose R^{10} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
alquilarilo, arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido.
Son preferentes los compuestos en los que
W
es CH_{2}, O o S,
n
= 0 - 3 y
R_{1} y R_{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquilarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; o
R_{1} y R_{2} forman juntos un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
y el grupo G no está sustituido o está sustituido con Cl, Br u OR_{6}, siendo R_{6} = H o alquilo(C_{1}-C_{10}).
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En el sentido de esta invención, por el concepto "sustituido" cuando no se refiere a las definiciones indicadas anteriormente para el grupo G, se entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3}, debiendo entenderse por "grupos sustituidos de forma múltiple" aquellos que están sustituidos varias veces tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
En el sentido de esta invención, la expresión "alquilo(C_{1}-C_{10})" se refiere a hidrocarburos de 1 a 10 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butano, sec-butilo, terc-butilo, n-pentano, neopentilo, n-butano, sec-butilo, terc-butilo, n-hexano, n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.
En el sentido de esta invención, la expresión "alquenilo(C_{2}-C_{10})" o "alquinilo(C_{2}-C_{10})" se refiere a hidrocarburos de 2 a 10 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, o etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.
En el sentido de esta invención, la expresión "cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" se refiere a hidrocarburos cíclicos de 3 a 7 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos. En este contexto, en el sentido de la invención, por la expresión "heterociclo correspondiente" se entiende un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) en el que como mínimo un átomo de C del anillo se ha sustituido por S, O o N. Como ejemplos se mencionan: pirrolidina, pirano, tiolano, piperidina o tetrahidrofurano.
En el sentido de esta invención, la expresión "arilo" se refiere a fenilos o naftilos.
En el sentido de esta invención, la expresión "alquilarilo" se refiere a arilos sustituidos con alquileno(C_{1}-C_{10}), teniendo las expresiones "arilo" y "alquilo" el significado indicado más arriba.
En el sentido de esta invención, la expresión "heteroarilo" se refiere a compuestos aromáticos de 5 ó 6 miembros, en caso dado provistos de un sistema arilo unido por condensación, que incluyen uno o dos heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre. En este grupo se mencionan por ejemplo: furano, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina o quinazolina.
En el sentido de esta invención, por la expresión "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, sobre todo en caso de utilización en humanos y/o mamíferos.
Los siguientes compuestos según la invención y también sus sales son especialmente preferentes:
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el diclorhidrato correspondiente (1)
\bullet metil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (2)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (4)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclohexilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 1 (6)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclohexilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 2 (7)
\bullet bencilmetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (10)
\bullet bencilmetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (11)
\bullet [2-cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)cicloheptilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (13)
\bullet (2-cloro-2-piridin-3-ilciclohexilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (14)
\bullet [2-cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (15)
\bullet mezcla de [2-(4-bromo-6-cloropiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]metilamina y de [2-(4-bromo-6-cloropiridin-3-il)ciclohex-2-enilmetil]metilamina y los clorhidratos correspondientes (20)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclohept-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (23)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclohept-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (24)
\bullet mezcla de clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina y clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina (25)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilcicloheptilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 1 (26)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilcicloheptilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 2 (27)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclopent-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (28)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclopent-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (29)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclopentilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (31)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclooct-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (32)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclooct-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (33)
\bullet dimetil-(2-piridin-3-ilciclooctilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (35)
\bullet (2-cloro-2-piridin-4-ilcicloheptilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (36)
\bullet dimetil-(2-piridin-4-ilciclohept-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (37)
\bullet dimetil-(2-piridin-4-ilciclohept-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (38)
\bullet dimetil-(2-piridin-4-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (39)
\bullet mezcla de clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclohex-2-enilmetil)-amina (40)
\bullet dimetil-(2-piridin-4-ilciclooct-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (42)
\bullet dimetil-(2-piridin-4-ilciclopent-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (43)
\bullet dimetil-(2-piridin-4-ilciclopent-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (47)
[2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohept-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (48)
\bullet [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (49)
\bullet 3-dimetilaminometil-4-piridin-3-il-tetrahidrotiopiran-4-ol y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 1 (50)
\bullet 3-dimetilaminometil-4-piridin-3-il-tetrahidrotiopiran-4-ol y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 2 (51)
\bullet 3-dimetilaminometil-4-piridin-3-il-tetrahidropiran-4-ol y el clorhidrato correspondiente (52)
\bullet dimetil-(4-piridin-3-il-5,6-dihidro-2H-piran-3-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (53)
\bullet [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (54)
\bullet [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (55)
\bullet mezcla de clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohept-1-enilmetil]dimetilamina y clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohept-2-enilmetil]dimetilamina (58)
\bullet mezcla de clorhidrato de 5-(2-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol y clorhidrato de 5-(7-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol (59)
\bullet [2-(5-metoxipiridin-3-il)cicloheptilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (60)
\bullet [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (62)
\bullet mezcla de 2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina (diastereoisómero 1) y de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina (diastereoisómero 2) y los clorhidratos correspondientes (63)
\bullet 5-(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)piridin-3-ol y el clorhidrato correspondiente (64)
\bullet dipropil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (65)
\bullet dipropil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (66)
\bullet clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina y [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina y los clorhidratos correspondientes (67)
\bullet [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (68)
\bullet [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (69)
\bullet [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooctilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 1 (70)
\bullet [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (71)
\bullet [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooctilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 2 (72)
\bullet [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (73)
\bullet [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (74)
\bullet 5-(7-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol y el clorhidrato correspondiente (75)
\bullet 5-(2-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol y el clorhidrato correspondiente (76)
\bullet 5-(2-dimetilaminometil-cicloheptil)piridin-3-ol y el clorhidrato correspondiente (77)
\bullet metil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (79)
Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para la preparación de las heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I arriba mostrada. En la siguiente fórmula general II, A significa CH_{2}, O, S, SO o SO_{2}.
Las heteroarilcicloalquilmetil aminas de fórmula general I se preparan sometiendo a reacción en primer lugar las cicloalcanonas de fórmula general II con sales de iminio de fórmula III o con para-formaldehído y una amina de fórmula IV. R^{10} tiene un significado análogo a R^{1}; R^{11} tiene un significado análogo a R^{2}.
A continuación, las bases de Mannich así obtenidas se someten a reacción con un compuesto organometálico de fórmula V en la que Z significa litio y V tiene un significado análogo a G. La reacción de las bases de Mannich con un compuesto de organo-litio de fórmula V, en la que Z es Li y V tiene el significado correspondiente a G, se puede llevar a cabo en un éter alifático, por ejemplo en dietil éter y/o tetrahidrofurano, a temperaturas entre -70ºC y 60ºC. Cuando R^{10} o R^{11} o ambos son iguales a hidrógeno, en la reacción de Mannich se utilizan compuestos de fórmula general III o IV en los que R^{10} o R^{11}, o R^{10} y R^{11}, representan un grupo bencilo. Éste se retira en un punto adecuado de la secuencia de reacción mediante la reacción de los compuestos correspondientes con hidrógeno activado catalíticamente, utilizándose como catalizador platino o paladio adsorbidos en un material soporte tal como carbón activado.
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3
Los compuestos de organo-litio de fórmula V en la que Z es Li y V tiene el significado correspondiente a G, se pueden obtener mediante la reacción de compuestos de halógenos de fórmula VI, en los que A es Cl, Br o I y V tiene el significado correspondiente a G, por ejemplo en una solución de n-butil-litio/hexano, por intercambio halógeno-litio. De este modo se obtienen primero los productos de fórmula general VII en los que R^{10} tiene un significado análogo a R^{1}, R^{11} tiene un significado análogo a R^{2} y V tiene el significado correspondiente a G. Mediante la reacción de los compuestos de fórmula general VII con cloruro de tionilo y tratamiento básico subsiguiente se obtienen los compuestos de fórmula IXb. En algunos casos se obtiene una mezcla de compuestos de fórmulas generales VIII, IXa y IXb, en los que R^{10} tiene un significado análogo a R^{1}, R^{11} tiene un significado análogo a R^{2} y V tiene el significado correspondiente a G. Éstos se pueden separar por cromatografía en columna o por cristalización. Los compuestos de fórmula general IXa se pueden obtener de forma selectiva mediante la reacción de los compuestos de fórmula general VII con ácido sulfúrico.
La hidrogenación subsiguiente de los compuestos de fórmulas generales IXa o IXb, en los que R^{10} tiene un significado análogo a R^{1}, R^{11} tiene un significado análogo a R^{2} y V tiene el significado correspondiente a G, con hidrógeno activado catalíticamente, utilizándose como catalizador platino o paladio adsorbidos en un material soporte tal como carbón activado, produce compuestos de fórmula X, en los que R^{10} tiene un significado análogo a R^{1}, R^{11} tiene un significado análogo a R^{2} y V tiene el significado correspondiente a G. La hidrogenación se lleva a cabo en un disolvente tal como acetato de etilo o en un alcohol alílico de 1 a 4 átomos de C, a presiones de 0,1 a 10 bar y a temperaturas de 20ºC a 80ºC.
Cuando A es S, estos compuestos también se pueden transformar en los compuestos SO o SO_{2} correspondientes con un agente oxidante en un punto adecuado de la secuencia de reacción.
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100
Bajo las condiciones de reacción mencionadas, los grupos OH, SH y NH_{2} pueden experimentar reacciones secundarias no deseadas. Por ello es preferible dotarlos de grupos protectores, o en el caso del NH_{2} sustituirlo por NO_{2}, y en el último paso de reacción disociar el grupo protector o reducir el grupo NO_{2}. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en una modificación del procedimiento arriba descrito, en la que como mínimo un grupo OH incluido en la fórmula I se sustituye por un grupo OSi(Ph)_{2}-terc-butilo, como mínimo un grupo SH se sustituye por un grupo S-p-metoxibencilo y/o como mínimo un grupo NH_{2} se sustituye por un grupo NO_{2} y, una vez finalizada toda la secuencia de reacción, el grupo OSi(Ph)_{2}-terc-butilo se disocia con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y/o como mínimo el grupo p-metoxibencilo se disocia con una amina metálica, preferentemente con amina sódica, y/o como mínimo el grupo NO_{2} se reduce a NH_{2}.
Además, en determinadas circunstancias, los grupos ácido carboxílico o ácido tiocarboxílico no son estables bajo las condiciones de la reacción con BuLi, por lo que es preferible someter a reacción sus metil ésteres y saponificar el producto de proceso de la reacción con BuLi en el último paso de reacción con una disolución de KOH o de NaOH en metanol a 40ºC-60ºC. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en una modificación del procedimiento arriba descrito en la que, después de la reacción con BuLi, un producto del proceso con como mínimo un grupo C(O)OCH_{3} y/o C(S)OCH_{3} se saponifica con una disolución de KOH o con una disolución de NaOH en metanol a 40ºC-60ºC.
La purificación de los compuestos obtenidos en las secuencias de reacción individuales se realiza mediante cristalización o cromatografía en columna.
Los compuestos de fórmula I se pueden transformar en sus sales de forma conocida en sí con ácidos fisiológicamente compatibles, por ejemplo con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, cítrico, glutámico y/o aspártico. Preferentemente, la salificación se lleva a cabo en un disolvente tal como diisopropil éter, acetato de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Para la preparación de los clorhidratos es especialmente adecuado el trimetilclorosilano en disolución acuosa.
Las heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I según la invención son toxicológicamente inocuas y, en consecuencia, son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un compuesto de fórmula general I según la invención y en caso dado también sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles. Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para luchar contra el dolor (en particular contra el dolor crónico, neuropático, inflamatorio), migrañas, fibromialgia, o para el tratamiento de la depresión (unipolar, depresión grave con o sin delirios, depresiones de grado medio, depresiones ligeras, melancolía, depresiones bipolares; trastornos bipolares I (manía y depresiones graves), trastornos bipolares II (hipomanía y depresiones graves), trastornos de personalidad ciclotímicos (hipomanía y depresiones leves), subtipos), estados de ansiedad (subtipos trastornos de ansiedad generalizada, ataques de pánico, síndromes compulsivos, trastornos de ansiedad social, fobias, PTSD (trastornos por estrés postraumático)), alteraciones del sueño, incontinencia urinaria (de urgencia y por estrés), trastornos alimentarios, bulimia, trastornos de déficit de atención e hiperactividad, adicción y dependencia, tricotilomanía, trastornos neurolépticos y trastornos de la memoria.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de como mínimo un compuesto de fórmula general I para la producción de un medicamento para luchar contra el dolor (en particular contra el dolor crónico, neuropático, inflamatorio), la migraña, fibromialgia, o para el tratamiento de depresiones (unipolar, depresión grave con o sin delirios, depresiones de grado medio, depresiones ligeras, melancolía, depresiones bipolares; trastornos bipolares I (manía y depresiones graves), trastornos bipolares II (hipomanía y depresiones graves), trastornos de personalidad ciclotímicos (hipomanía y depresiones leves), subtipos), estados de ansiedad (subtipos trastornos de ansiedad generalizada, ataques de pánico, síndromes compulsivos, trastornos de ansiedad social, fobias, PTSD (trastornos por estrés postraumático)), alteraciones del sueño, incontinencia urinaria (de urgencia y por estrés), trastornos alimentarios, bulimia, trastornos de déficit de atención e hiperactividad, adicción y dependencia, tricotilomanía, trastornos neurolépticos y trastornos de la memoria.
Los medicamentos según la invención se pueden presentar y administrar en forma de medicamentos líquidos, semisólidos o sólidos, por ejemplo en forma de solución inyectable, gotas, jugos, jarabes, espráis, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellas o granulados.
Además de como mínimo un compuesto de fórmula general I según la invención, los medicamentos según la invención normalmente contienen otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles, las cuales preferentemente se seleccionan de entre materiales vehículo, de carga, disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La elección de las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de las mismas depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados preferentemente los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, pellas, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación, las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y los espráis. Los compuestos de fórmula general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados de administración percutánea adecuados. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea también pueden liberar los compuestos de fórmula general I según la invención de forma
retardada.
La preparación de los medicamentos según la invención se puede llevar a cabo con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos habituales y conocidos por los especialistas, tal como se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Eds. A.R. Gennaro, 17ª Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular en Volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción bibliográfica correspondiente se incorpora aquí como referencia y forma parte de la descripción.
La cantidad de heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I según la invención correspondientes que se ha de administrar al paciente es variable y depende por ejemplo del peso o de la edad del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente de como mínimo un compuesto de fórmula general I según la invención.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos muestran compuestos según la invención y también su preparación y los análisis de eficacia realizados con los mismos.
En general son aplicables los siguientes datos:
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre en volumen/volumen.
La indicación "éter" significa dietil éter.
Siempre que no se indique otra cosa, se utiliza éter de petróleo con un intervalo de ebullición de 50ºC-70ºC.
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Ejemplo 1 Diclorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina
A una solución de 54 ml de 3-bromopiridina en 750 ml de dietil éter p.a. se añadieron gota a gota 224 ml de una disolución de n-butillitio (2,5 mol/l en hexano) a lo largo de 30 minutos a una temperatura de -35 a -40ºC. Después de otros 20 minutos a esa temperatura y manteniendo la refrigeración se añadieron gota a gota a lo largo de 30 minutos 86,9 g de 2-dimetilaminometilciclohexanona disueltos en 90 ml de dietil éter p.a., y la mezcla se agitó de nuevo durante 60 minutos bajo un ligero calentamiento a -30ºC. A continuación se añadieron 150 ml de agua calentando la carga de reacción a 0ºC, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (139 g) se disolvió en 700 ml de etanol absoluto, se combinó sucesivamente con 142 ml de clorotrimetilsilano y 20,2 ml de agua y se agitó durante 12 horas en el baño de hielo y agua. El sólido precipitado se aspiró, se lavó con un poco de etanol absoluto y se secó durante dos horas a 90ºC en vacío (aproximadamente 50 mbar). Se obtuvieron 63,9 g de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilciclohexanol.
A 74,9 g de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-pidirin-3-ilciclohexanol se añadieron gota a gota 129 ml de cloruro de tionilo, con una fuerte formación de gas. La mezcla se calentó a una temperatura de 60 a 65ºC bajo agitación durante 2,5 horas y a continuación se concentró en un inyector de agua. Después de enfriar la mezcla, primero se añadieron 200 ml de agua y después 100 ml de hidróxido sódico (al 32 por ciento en masa), a continuación se extrajo dos veces con 250 ml de una mezcla de volúmenes iguales de tetrahidrofurano y acetato de etilo cada vez, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (48,9 g) se disolvió en 350 ml de etanol absoluto, se combinó sucesivamente con 57,4 ml de clorotrimetilsilano y 8,1 ml de agua y se agitó durante 12 horas en el baño de hielo y agua. El sólido precipitado se aspiró, se lavó con un poco de etanol absoluto y se secó durante dos horas a 90ºC en vacío (aproximadamente 50 mbar). Se obtuvieron 34,7 g de diclorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina crudos. Para la purificación final, 168 g del diclorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina crudo preparado de acuerdo con las instrucciones anteriores se disolvieron en 650 ml de etanol absoluto en ebullición y se provocó de nuevo su cristalización bajo agitación mediante enfriamiento en baño de hielo y agua. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se aspiró, se lavó con un poco de etanol absoluto y se secó durante 4,5 horas a 120ºC en vacío (aprox. 50 mbar). Se obtuvieron 121 g de diclorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina con un punto de fusión de 215 a 218ºC.
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Análogamente al Ejemplo 1 se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 23 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohept-1-enilmetil)-amina Ejemplo 28 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclopent-1-enilmetil)-amina Ejemplo 32 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclooct-1-enilmetil)-amina Ejemplo 38 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclohept-1-enilmetil)-amina Ejemplo 39 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclohex-1-enilmetil)-amina Ejemplo 42 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclooct-1-enilmetil)-amina Ejemplo 47 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclopent-1-enilmetil)-amina Ejemplo 54 Clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 64 Clorhidrato de 5-(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)piridin-3-ol Ejemplo 65 Clorhidrato de dipropil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina Ejemplo 68 Clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 74 Clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 76 Clorhidrato de 5-(2-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol 
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Durante la preparación de los compuestos arriba mencionados también se obtuvieron en parte olefinas regioisoméricas:
Ejemplo 20 Mezcla de clorhidrato de [2-(4-bromo-6-cloropiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]metilamina y clorhidrato de [2-(4-bromo-6-cloropiridin-3-il)ciclohex-2-enilmetil]metilamina Ejemplo 25 Mezcla de clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina y clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina 
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Ejemplo 40 Mezcla de clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclohex-2-enilmetil)-amina Ejemplo 58 Mezcla de clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohept-1-enilmetil]dimetilamina y clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohept-2-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 59 Mezcla de clorhidrato de 5-(2-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol y clorhidrato de 5-(7-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol Ejemplo 67 Mezcla de clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina y [2-(5-metoxipiridin-3-il)ci- clooct-2-enilmetil]dimetilamina 
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Además de las olefinas, para los siguientes ejemplos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 también se obtuvieron los siguientes derivados clorados, que se separaron de las olefinas mediante cromatografía en columna:
Ejemplo 13 Clorhidrato de [2-cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)cicloheptilmetil]dimetilamina Ejemplo 14 Clorhidrato de (2-cloro-2-piridin-3-ilciclohexilmetil)dimetilamina Ejemplo 15 Clorhidrato de [2-cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina Ejemplo 36 Clorhidrato de (2-cloro-2-piridin-4-ilcicloheptilmetil)dimetilamina Ejemplo 2 Clorhidrato de metil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina
37,6 ml de ciclohexanona, 5,75 g de para-formaldehído, 38 ml de ácido acético glacial y 30,2 g de clorhidrato de bencilmetilamina se calentaron a 105ºC (temperatura del baño) bajo agitación durante 25 minutos, la carga se concentró en vacío (10 mbar), el residuo se recogió en 100 ml de 2-butanona y se concentró de nuevo en vacío. El residuo se calentó a reflujo con 150 ml de 2-butanona. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, se filtró y el residuo del filtrado se secó en vacío. Se obtuvieron 36 g de 2-[(bencilmetilamino) metil]ciclohexanona.
A una solución de 12,1 ml de 3-bromopiridina en 180 ml de dietil éter p.a. se añadieron gota a gota 50 ml de una disolución de n-butillitio (2,5 mol/l en hexano) a lo largo de 30 minutos a una temperatura de -45 a -50ºC. Después de otros 20 minutos a esa temperatura y manteniendo la refrigeración se añadieron gota a gota a lo largo de 30 minutos 25,2 g de 2-[(bencilmetilamino) metil]ciclohexanona disueltos en 50 ml de dietil éter p.a., y la mezcla se agitó de nuevo durante 60 minutos. A continuación se retiró la refrigeración y, calentando la carga de reacción de -20 a 0ºC, se añadieron 54 ml de agua, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con una mezcla de volúmenes iguales de tetrahidrofurano y acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (33,0 g) se cromatografió en gel de sílice primero con acetona/acetato de etilo (v:v = 1:2) y a continuación de nuevo con acetato de etilo puro. La fracción de producto obtenida (23,6 g) se disolvió en 230 ml de acetato de etilo y se combinó con 2,74 ml de agua y 19,3 ml de clorotrimetilsilano. La mezcla, en la que se depositaba un aceite, se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en 90 ml de agua y 17,9 ml de hidróxido sódico (al 32 por ciento en masa) y se extrajo dos veces con 90 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. Se obtuvieron de nuevo 23,6 g de producto crudo que, disueltos en 230 ml de acetona, se combinaron con 2,74 ml de agua y 19,3 ml de clorotrimetilsilano disueltos en 100 ml de acetona. El sobrenadante se separó por decantación del sólido formado y el residuo se calentó a 50ºC con 230 ml de acetona. Después de enfriar la mezcla, se decantó de nuevo y el residuo se secó en vacío (50 mbar) a 50ºC. Se obtuvieron 28,8 g de clorhidrato de 2-[(bencilmetilamino)metil]-1-piridin-3-ilciclohexanol.
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11,1 g de clorhidrato de 2-[(bencilmetilamino)metil]-1-piridin-3-ilciclohexanol se disolvieron en 110 ml de ácido acético glacial bajo atmósfera de nitrógeno. Como catalizador se utilizó 2,0 g de paladio/carbono activado (al 10 por ciento en masa) y la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno de 2,0 bar hasta terminar la absorción de hidrógeno. La carga se aspiró, el filtrado se concentró, el residuo se agitó con 75 ml de isopropanol durante una noche y el precipitado obtenido se aspiró y se secó. Se obtuvieron 6,18 g de clorhidrato de 2-metilaminometil-1-piridin-3-ilciclohexanol.
A 5,20 g de clorhidrato de 2-metilaminometil-1-piridin-3-ilciclohexanol se añadieron gota a gota 26 ml de cloruro de tionilo, la mezcla se calentó durante 90 minutos bajo agitación (temperatura de baño: 65ºC) y a continuación se concentró en un inyector de agua. Después de enfriar la mezcla se añadió hidróxido sódico diluído (2 mol/l), se extrajo de forma reiterada con una mezcla de volúmenes iguales de tetrahidrofurano y acetato de etilo, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (3,25 g) se disolvió en 25 ml de etanol absoluto y 8 ml de acetato de etilo y se combinó sucesivamente con 4,1 ml de clorotrimetilsilano y 0,58 ml de agua. El sólido precipitado (1,84 g) se aspiró (véase el Ejemplo 79), la solución madre se ajustó a básica con hidróxido sódico diluído (2 mol/l), se extrajo de forma reiterada con una mezcla de volúmenes iguales de tetrahidrofurano y acetato de etilo, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo obtenido (1,45 g) se cromatografió en gel de sílice con metanol, al que se había añadido un 0,05 por ciento en volumen de una disolución acuosa de amoníaco (al 25 por ciento en masa). La fracción de producto (0,52 g) se disolvió en 50 ml de acetato de etilo y se añadieron 0,66 ml de clorotrimetilsilano, seguidos de 92 \mul de agua. Como precipitado se obtuvieron 0,57 g de clorhidrato de metil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina.
Ejemplo 79 Clorhidrato de metil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina
Tal como se ha descrito en el Ejemplo 2 se obtuvieron 1,84 g de metil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina que, de acuerdo con dicha descripción, se transformaron en el clorhidrato correspondiente en acetona con agua y clorotrimetilsilano.
Ejemplo 4 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina
A una solución de 54 ml de 3-bromopiridina en 750 ml de dietil éter p.a. se añadieron gota a gota 224 ml de una disolución de n-butillitio (2,5 mol/l en hexano) a lo largo de 30 minutos, a una temperatura de -35 a -40ºC. Después de otros 20 minutos a esa temperatura y manteniendo la refrigeración se añadieron gota a gota a lo largo de 30 minutos 86,9 g de 2-dimetilaminometil-ciclohexanona disueltos en 90 ml de dietil éter p.a., y la mezcla se agitó de nuevo durante 60 minutos bajo un ligero calentamiento a -30ºC. A continuación, se añadieron 150 ml de agua calentando la carga de reacción a 0ºC, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (139 g) se disolvió en 700 ml de etanol absoluto, se combinó sucesivamente con 142 ml de clorotrimetilsilano y 20,2 ml de agua y se agitó durante 12 horas en un baño de hielo y agua. El sólido precipitado se aspiró, se lavó con un poco de etanol absoluto y se secó durante dos horas a 90ºC en vacío (aproximadamente 50 mbar). Se obtuvieron 63,9 g de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilciclohexanol.
A 7,8 g de clorhidrato de dimetilaminometil-1-piridin-3-ilciclohexanol se añadieron, bajo enfriamiento con hielo, 40 ml de ácido sulfúrico al 96%. Una vez finalizada la formación de gas, la carga se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la solución se vertió sobre 400 g aprox. de hielo machacado. Después se alcalinizó bajo enfriamiento con hielo mediante la adición de pasta de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo 3 veces con un total de 600 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por centrifugación en vacío a 50ºC. De este modo se obtuvieron 4,2 g de clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina.
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 24 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohept-2-enilmetil)-amina Ejemplo 29 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclopent-2-enilmetil)-amina Ejemplo 33 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclooct-2-enilmetil)-amina 
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Ejemplo 37 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclohept-2-enilmetil)-amina Ejemplo 43 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclopent-2-enilmetil)-amina Ejemplo 48 Clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohept-2-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 49 Clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 55 Clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 66 Clorhidrato de dipropil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina Ejemplo 69 Clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 71 Clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 73 Clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina Ejemplo 75 Clorhidrato de 5-(2-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol Ejemplo 6 Clorhidrato de cis-dimetil-(2-piridin-3-ilciclohexilmetil)-amina
6,90 g de clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina se disolvieron en 70 ml de metanol y se hidrogenó en presencia de 1,04 g de paladio/carbono activado (al 10 por ciento en masa) durante cinco horas bajo una presión de hidrógeno de 2 bar. A continuación se filtró, el filtrado se concentró en vacío, el residuo se transformó en básico con hidróxido sódico 2M y una mezcla de volúmenes iguales de acetato de etilo y tetrahidrofurano, y después se extrajo con acetato de etilo. Después de llevar a cabo el secado y la concentración, el residuo (4,47 g) se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de volúmenes iguales de metanol, acetato de etilo y n-hexano. La fracción principal (3,72 g) se disolvió en aproximadamente 40 ml de acetona/etanol (v/v = 9:1) y se combinó con medio equivalente molar de agua y un equivalente molar de clorotrimetilsilano. Después de agitar la mezcla durante una noche, se concentró hasta sequedad, el residuo se trató con 72 ml de THF en 10 ml de etanol durante 30 minutos en baño ultrasónico, la suspensión se agitó durante una noche, se aspiró y el residuo se secó. Se obtuvieron 2,42 g de clorhidrato de cis-dimetil-(2-piridin-3-ilciclohexilmetil)-amina con un punto de fusión de 219-222ºC.
Ejemplo 7 Clorhidrato de trans-dimetil-(2-piridin-3-il-ciclohexilmetil)-amina
A una solución de 54 ml de 3-bromopiridina en 750 ml de dietil éter p.a. se añadieron gota a gota 224 ml de una disolución de n-butillitio (2,5 mol/l en hexano) a lo largo de 30 minutos a una temperatura de -35 a -40ºC. Después de otros 20 minutos a esa temperatura y manteniendo la refrigeración, se añadieron gota a gota a lo largo de 30 minutos 86,9 g de 2-dimetilaminometil-ciclohexanona disueltos en 90 ml de dietil éter p.a., y la mezcla se agitó de nuevo durante 60 minutos bajo un ligero calentamiento a -30ºC. A continuación se añadieron 150 ml de agua calentando la carga de reacción a 0ºC, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (139 g) se disolvió en 700 ml de etanol absoluto, se combinó sucesivamente con 142 ml de clorotrimetilsilano y 20,2 ml de agua y se agitó durante 12 horas en un baño de hielo y agua. El sólido precipitado se aspiró, se lavó con un poco de etanol absoluto y se secó durante dos horas a 90ºC en vacío (aproximadamente 50 mbar). Se obtuvieron 63,9 g de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilciclohexanol.
A 7,8 g de clorhidrato de dimetilaminometil-1-piridin-3-ilciclohexanol se añadieron, bajo enfriamiento con hielo, 40 ml de ácido sulfúrico al 96%. Una vez finalizada la formación de gas, la carga se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la solución se vertió sobre 400 g aprox. de hielo machacado. Después se alcalinizó bajo enfriamiento con hielo mediante la adición de pasta de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo 3 veces con un total de 600 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por centrifugación en vacío a 50ºC. De este modo se obtuvieron 4,2 g del compuesto indicado en el título.
3,0 g de clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina se disolvieron en etanol (100 ml) y a continuación se combinaron con paladio/carbono (10% Pd, 300 mg). La suspensión se hidrogenó durante 4 horas con hidrógeno (0,82 l) a una presión de 4 bar. A continuación, el catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó por destilación en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 3,1 g de un sólido blanco higroscópico. El producto crudo se transformó en base por alcalinización con hidróxido sódico y extracción subsiguiente con acetato de etilo. A continuación se cromatografió dos veces en gel de sílice (diisopropil éter:metanol:amoníaco = 300:150:1, y acetonitrilo:etanol:amoníaco = 200:100:1). El producto crudo obtenido (70 mg) se disolvió en acetato de etilo (20 ml). A continuación se añadió trimetilclorosilano (0,08 ml; 0,63 mmol) y agua (0,01 ml; 0,55 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó después durante 30 minutos. Después de filtración se obtuvo el clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclohexilmetil)-amina (0,09 g) en forma de un sólido blanco.
Análogamente al Ejemplo 7 se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 26 Clorhidrato de cis-dimetil-(2-piridin-3-ilcicloheptilmetil)-amina Ejemplo 27 Clorhidrato de trans-dimetil-(2-piridin-3-ilcicloheptilmetil)-amina Ejemplo 31 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclopentilmetil)-amina Ejemplo 35 Clorhidrato de dimetil-(2-piridin-3-ilciclooctilmetil)-amina Ejemplo 60 Clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)cicloheptilmetil]dimetilamina Ejemplo 62 Clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina Ejemplo 63 Mezcla de clorhidrato de cis-[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina y clorhidrato de trans-[2-(5me- toxipiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina Ejemplo 70 Trans-[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooctilmetil]dimetilamina y su clorhidrato correspondiente Ejemplo 72 Clorhidrato de cis-[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooctilmetil]dimetilamina Ejemplo 77 Clorhidrato de 5-(2-dimetilaminometil-cicloheptil)piridin-3-ol 
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Ejemplo 10 Clorhidrato de bencilmetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina
5,5 g de clorhidrato de 2-[(bencilmetilamino)metil]-1-piridin-3-ilciclohexanol y 27,5 ml de cloruro de tionilo se calentaron durante una hora a una temperatura de baño de 75ºC. Después de concentrar la mezcla en vacío, el residuo se recogió con acetato de etilo e hidróxido sódico (al 32 por ciento en masa), y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El producto crudo obtenido (3,7 g) se cromatografió en gel de sílice con diisopropil éter/acetato de etilo (v/v = 2:1) Se obtuvieron 1,23 g de bencilmetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina, que se disolvieron en aproximadamente 25 ml de acetona y se transformaron en el clorhidrato correspondiente con 1,66 \mul de agua y 1,18 ml de clorotrimetilsilano.
Ejemplo 11 Clorhidrato de bencilmetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina
Tal como se describe en el Ejemplo 10 también se obtuvieron 1,37 g de bencilmetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina, que se disolvieron en aproximadamente 30 ml de acetona y se transformaron en el clorhidrato correspondiente con 1,86 \mul de agua y 1,30 ml de clorotrimetilsilano.
Ejemplo 50 Clorhidrato de cis-3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltetrahidrotiopiran-4-ol
5,00 g de tetrahidrotiopiran-4-ona se disolvieron en 15 ml de acetonitrilo y se añadieron 4,03 g de cloruro de N,N-dimetilmetilenamonio, seguidos de 40 \mul de cloruro de acetilo. Después de 45 minutos de agitación a una temperatura de baño de 60ºC, la mezcla se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente y el precipitado formado se aspiró y se secó. Se obtuvieron 8,17 g de clorhidrato de 3-dimetilaminometil-tetrahidrotiopiran-4-ona con un punto de fusión de 155-157ºC. Después se liberó la base correspondiente con diclorometano e hidróxido sódico (al 32 por ciento en masa).
A una solución de 7,5 ml de 3-bromopiridina en 110 ml de dietil éter p.a. se añadieron gota a gota 31 ml de una disolución de n-butillitio (2,5 mol/l en hexano) a lo largo de 15 minutos a una temperatura de -40 a -45ºC. Después de otros 60 minutos a -50ºC y manteniendo la refrigeración, se añadieron gota a gota a lo largo de 15 minutos 10,8 g de 3-dimetilaminometil-tetrahidrotiopiran-4-ona disueltos en 45 ml de dietil éter p.a., y la mezcla se agitó durante una noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. A una temperatura de aproximadamente 15ºC se añadieron 25 ml de agua, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (15,0 g) se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de volúmenes iguales de metanol, acetato de etilo y n-hexano. La fracción principal (7,83 g) se disolvió en aproximadamente 80 ml de etanol y se transformó con 2,2 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y agua en el clorhidrato de cis-3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltetrahidrotiopiran-4-ol con un punto de fusión de 262-263ºC.
Ejemplo 51 Clorhidrato de trans-3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltetrahidrotiopiran-4-ol
Tal como se describe en el Ejemplo 50, en la cromatografía en columna también se obtuvieron 1,03 g del diastereoisómero polar clorhidrato de trans-3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltetrahidrotiopiran-4-ol como producto secundario, que se transformaron de forma análoga en el clorhidrato correspondiente.
Ejemplo 52 Clorhidrato de cis-3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltetrahidropiran-4-ol
9,6 g de tetrahidropiran-4-ona se disolvieron en 29 ml de acetonitrilo y se añadieron 9,69 g de cloruro de N,N-dimetilmetilenamonio, seguidos de 100 \mul de cloruro de acetilo. Después de 45 minutos de agitación a una temperatura de baño de 60ºC, la mezcla se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente y el precipitado formado se aspiró y se secó. Se obtuvieron 16,4 g de clorhidrato de 3-dimetilaminometiltetrahidropiran-4-ona. Después se liberó la base correspondiente con diclorometano e hidróxido sódico (al 32 por ciento en masa).
A una solución de 8,4 ml de 3-bromopiridina en 125 ml de dietil éter p.a. se añadieron gota a gota 35 ml de una disolución de n-butillitio (2,5 mol/l en hexano) a lo largo de 15 minutos a una temperatura de -40 a -45ºC. Después de otros 60 minutos a -50ºC y manteniendo la refrigeración, se añadieron gota a gota a lo largo de 15 minutos 8,7 g de 3-dimetilaminometiltetrahidropiran-4-ona disueltos en 45 ml de dietil éter p.a., y la mezcla se agitó durante una noche bajo calentamiento a temperatura ambiente. A una temperatura de aproximadamente 15ºC se añadieron 28 ml de agua, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido (13,5 g) se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de volúmenes iguales de metanol y diclorometano. Junto con una pequeña cantidad (1,5 g) del trans-diastereoisómero polar, la fracción principal (3,70 g) se disolvió en 40 ml aprox. de etanol y se transformó con 2,2 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y agua en el clorhidrato de cis-3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltetrahidropiran-4-ol con un punto de fusión de 276-277ºC.
Ejemplo 53 Clorhidrato de dimetil-(4-piridin-3-il-5,6-dihidro-2H-piran-3-ilmetil)-amina
4,95 g de una mezcla de clorhidrato de cis- y trans-3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltetrahidropiran-4-ol y 6,6 ml de cloruro de tionilo se agitaron durante dos horas a una temperatura de baño de 65ºC y a continuación durante una noche a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla en vacío, el residuo se recogió con acetato de etilo e hidróxido sódico (al 32 por ciento en masa), y la fase orgánica se separó, secó y concentró. El producto crudo obtenido (2,2 g) se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de volúmenes iguales de metanol y diclorometano. Además de 0,82 g del producto buscado se obtuvo una fracción mixta de 1,26 g, que se cromatografió de nuevo bajo condiciones análogas. En total se obtuvieron 0,96 g del producto buscado, que se disolvieron en aproximadamente 10 ml de etanol y se transformaron con 0,18 ml de agua y 1,23 ml de clorotrimetilsilano en el clorhidrato correspondiente de dimetil-(4-piridin-3-il-5,6-dihidro-2H-piran-3-ilmetil)-amina con un punto de fusión de 244-248ºC.
Análisis farmacológicos a) Análisis de la inhibición de la reabsorción de 5-HT y NA
Para realizar estos estudios in vitro se aíslan sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de rata. En cada caso se utiliza la llamada fracción "P2", que se prepara exactamente de acuerdo con las instrucciones de Gray, E.G. y Whittaker, V.P. (1962, J. Anat. 76, 79-88). Para determinar la reabsorción de NA, estas partículas vesiculares se aíslan del hipotálamo, y para la reabsorción de 5-HT se aíslan del área de la médula + puente de Varolio de cerebros de rata macho.
Para la reabsorción de NA y 5-HT se calcularon los siguientes datos de referencia:
Reabsorción de NA:
Km = 0,32 \pm 0,11 \muM
Reabsorción de 5-HT:
Km = 0,084 \pm 0,011 \muM
(En cada caso N = 4, es decir, valores medios \pm SEM de 4 series de ensayos independientes realizadas en ensayos triples paralelos).
La publicación de Frink, M.Ch., Hennies, H.-H., Englberger, W. y col. (1996, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036) incluye una descripción detallada de estos métodos (la carga también se puede realizar en placas microtituladas (250 \mul/pocillo) a temperatura ambiente).
Evaluaciones
Además de los porcentajes de inhibición con concentraciones fijas de la sustancia de ensayo (por ejemplo 1 x 10^{-6} M o 1 x 10^{-5} M en la carga), también se comprobó la dependencia de las dosis. Aquí se obtienen valores IC_{50}, que se pueden convertir en constantes de inhibición (K_{i}) de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng. Y.C. y Prusoff, W.H., 1973, Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108). Los valores IC_{50} se obtuvieron con ayuda del programa informático "Figure P" (versión 6.0, Biosoft, Cambridge, Inglaterra). Los valores Km se calcularon de acuerdo con Lineweaver, H. y Burk, D. (1934, J. Am. Chem. Soc. 56, 658-666). Para presentar valores K_{D} se utilizó el programa informático "Ligand" (versión 4, Biosoft, Inglaterra).
En el caso de los compuestos según la invención se midió una clara inhibición de la reabsorción de la serotonina o de la noradrenalina. En la Tabla 1 siguiente se muestran los resultados de los análisis de la reabsorción de 5-HT y NA seleccionados en comparación con Venlafaxin y Duloxetin.
TABLA 1
6
7 
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b) Análisis de los efectos analgésicos en el test de formalina en ratones
El test de formalina (Dubuisson, D. y Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161-174) constituye un modelo de dolor agudo y de dolor crónico. En los análisis aquí presentados se evaluó el componente de dolor crónico.
Mediante una única inyección de formalina en la parte dorsal de una pata trasera de los animales de ensayo en libertad de movimiento se induce en éstos una reacción nociceptiva bifásica que se registra mediante la observación de tres patrones de comportamiento distinguibles claramente entre sí. La formalina se administra vía subcutánea en la parte dorsal de la pata trasera de cada animal a un volumen de 20 \mul y con una concentración del 1%. Los cambios de comportamiento específicos que difieren del comportamiento normal (puntuación 0), como el levantamiento (puntuación 1) y la agitación de la pata (puntuación 2), y también las reacciones de morder y lamer (puntuación 3), se observan y registran de forma continua a intervalos de 3 minutos hasta 60 minutos después de la administración de formalina. Los cambios de comportamiento se ponderan de forma diferente (puntuación 0-3) y se calcula un índice de dolor (Pain-Rate - PR) con la siguiente fórmula:
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
En esta fórmula, T_{0}, T_{1}, T_{2}, T_{3} corresponden al tiempo en segundos en el que el animal ha mostrado los comportamientos 0, 1, 2 ó 3, respectivamente. El grupo está formado por 10 animales (n = 10).
En base a los cálculos de PR se determinó el efecto de la sustancia como porcentaje de variación con respecto a un control. La determinación de ED_{50} se llevó a cabo mediante análisis de regresión.
En el caso del compuesto según el Ejemplo 1 se observó una inhibición del comportamiento nociceptivo dependiente de la dosis. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 Test de formalina en ratones
9
c) Análisis del efecto antidepresivo en el Test forced swimming (test de Porsolt) en ratones
Los análisis para determinar el efecto antidepresivo de los compuestos de fórmula I según la invención se realizaron mediante el test forced swimming (test de Porsolt) en ratones (Porsolt, R. y col., Arch. Int. Pharmacodyn. Vol. 229, pp. 327-336, (1997)). Se introdujeron ratones macho (20-25 g de peso corporal) por separado durante 6 minutos en una pila de agua plana de la que no podían escapar, por lo que estaban obligados a nadar. Después de un tiempo, los animales dejaban de intentar nadar y pasaban a una fase de inmovilidad. En el intervalo de 2-6 minutos después de la introducción del animal se determinó la duración de la fase de inmovilización. Los grupos de animales con administración de sustancia y animales con administración de vehículo incluyen en cada caso 10 animales. Se indican las variaciones de la duración de la fase de inmovilidad con respecto al control de vehículo. La significación de las diferencias con respecto al control de vehículo se comprueba con ayuda del test-T de Student. Los antidepresivos inducen un acortamiento de la fase de inmovilidad.
En el caso del compuesto del Ejemplo 1 se comprobó un acortamiento significativo de la fase de inmovilidad y, por consiguiente, un efecto antidepresivo en el test forced swimming. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3 Test Forced swimming en ratones
10
d) Análisis del efecto ansiolítico en el test isolation-induced pup vocalisation en ratones
Para el análisis de los efectos ansiolíticos se utilizó el test isolation-induced pup vocalisation en ratones (Fish, E.W., Sekinda, M., Ferrari, P.F., Dirks, A., Miczek, K.A., Psychopharmacology, vol. 149, pp. 277-285, (2000)). Para los ensayos se utilizaron camadas de 7 a 13 ratones. Con una edad de 7 días, los animales fueron separados de sus madres y llevados a una jaula de incubación con una temperatura interior de aproximadamente 34ºC. Para determinar las vocalizaciones en el rango ultrasónico, los animales fueron colocados por separado sobre una plataforma de temperatura controlada (23 cm x 23 cm, dividida en casillas de 2 cm x 2 cm por una rejilla, 19 \pm 1ºC) de una cámara de ensayo insonorizada durante 30 segundos. Las vocalizaciones ultrasónicas se grabaron con un micrófono de condensador de alta frecuencia, se filtraron, se digitalizaron de forma amplificada y se registraron y analizaron utilizando un software comercial. Para los ensayos sólo se utilizaron animales con valores previos de como mínimo 6 vocalizaciones en un plazo de 30 segundos y con un peso corporal de 3,5 a 5,5 g. Después de una inyección subcutánea (s.c.) de la sustancia de ensayo o del vehículo, los animales fueron llevados de nuevo a la jaula de incubación durante 10 minutos y a continuación fueron colocados otra vez por separado sobre la placa de temperatura controlada de la cámara de ensayo durante 4 minutos. Además de la cantidad de las vocalizaciones también se determinaron los pasos a través de la rejilla de la placa y también las torsiones corporales de los ratones para analizar la influencia de las sustancias en la actividad locomotora o la coordinación. Se indicaron las variaciones de las frecuencias de vocalización, pasos a través de la rejilla y torsiones del cuerpo con respecto al control de vehículo. Para los ansiolíticos se ha descrito una reducción de la frecuencia de vocalización.
En el caso del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 se midió una reducción significativa de la frecuencia de vocalización. Después de la administración de este compuesto no se observó ninguna variación significativa de los pasos a través de la rejilla ni de las torsiones corporales. Por consiguiente, se determinó un efecto ansiolítico selectivo sin influencia en la locomoción y coordinación en el test isolation-induced pup vocalisation. En las tres tablas siguientes se muestran los resultados del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 y también de Venlafaxin y Citalopram.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
11 
\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA 5
12
TABLA 6
13

Claims (13)

1. Heteroarilcicloalquilmetil aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I
14
donde
W
es CH_{2}, seleccionándose Y entre H o Cl y al mismo tiempo X y Z son iguales a H,
\quad
o
\quad
X e Y forman juntos un enlace y Z es igual a H,
\quad
o
\quad
Y y Z forman juntos un enlace y X es igual a H,
o
W
es O, S, SO o SO_{2}, seleccionándose Y entre H, OH, Cl y al mismo tiempo X y Z son iguales a H,
\quad
o
\quad
X e Y forman juntos un enlace y Z es igual a H,
\quad
o
\quad
Y y Z forman juntos un enlace y X es igual a H,
y
n
= 0 - 3;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{3};
\quad
seleccionándose R^{3} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
alquilarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{4},
\quad
seleccionándose R^{4} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
y
G
se selecciona de entre piridin-3-ilo o piridin-4-ilo y puede estar no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, donde al menos un átomo de hidrógeno se sustituye por F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, NO_{2}, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{5},
\quad
seleccionándose R^{5} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
OR^{6}, OC(O)R^{6}, OC(S)R^{6}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{6}, C(S)R^{6}, C(S)OR^{6}, SR^{6}, S(O)R^{6} o S(O_{2})R^{6},
\quad
seleccionándose R^{6} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{7},
\quad
seleccionándose R^{7} entre H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
alquilarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
NR^{8}R^{9}C(O)NR^{8}R^{9} o S(O_{2})NR^{8}R^{9},
\quad
seleccionándose R^{8} y R^{9}, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{18}) o alquinilo(C_{3}-C_{18}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{10},
\quad
seleccionándose R^{10} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
alquilarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9} forman juntos un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo se sustituye por S, O o NR^{10},
\quad
seleccionándose R^{10} entre
\quad
H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{3}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
\quad
alquilarilo, arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido.
también en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, en particular de mezclas de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual, y también de sus bases libres o de sales formadas con ácidos fisiológicamente compatibles, en particular la sal clorhidrato.
2. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, caracterizados porque W es igual a CH_{2} y
n = 0 - 3.
3. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, caracterizados porque W es igual a O, S, SO o SO_{2} y n = 0 - 3.
4. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 3, caracterizados porque W es igual a O o S y n = 0 - 3.
5. Compuestos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
\vocalinvisible
\textoinvisible
R_{1} y R_{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido; alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
o
R_{1} y R_{2} forman juntos un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3} o no sustituido;
y el grupo G no está sustituido o está sustituido con Cl, Br u OR_{6}, siendo R_{6} igual a H o alquilo(C_{1}-C_{10}).
6. Compuestos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1, 2 y 5, donde los compuestos se seleccionan de entre:
dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el diclorhidrato correspondiente (1)
metil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (2)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (4)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclohexilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente;
diastereoisómero 1 (6)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclohexilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 2 (7)
bencilmetil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (10)
bencilmetil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (11)
[2-cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)cicloheptilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (13)
(2-cloro-2-piridin-3-ilciclohexilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (14)
[2-cloro-2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (15)
mezcla de [2-(4-bromo-6-cloropiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]metilamina y de [2-(4-bromo-6-cloropiridin-3-il)ciclohex-2-enilmetil]metilamina y los clorhidratos correspondientes (20)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclohept-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (23)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclohept-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (24)
mezcla de clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina y clorhidrato de [2-(6-cloropiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina (25)
dimetil-(2-piridin-3-ilcicloheptilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 1 (26)
dimetil-(2-piridin-3-ilcicloheptilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 2 (27)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclopent-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (28)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclopent-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (29)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclopentilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (31)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclooct-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (32)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclooct-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (33)
dimetil-(2-piridin-3-ilciclooctilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (35)
(2-cloro-2-piridin-4-ilcicloheptilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (36)
dimetil-(2-piridin-4-ilciclohept-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (37)
dimetil-(2-piridin-4-ilciclohept-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (38)
dimetil-(2-piridin-4-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (39)
mezcla de clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y clorhidrato de dimetil-(2-piridin-4-ilciclohex-2-enilmetil)-amina (40)
dimetil-(2-piridin-4-ilciclooct-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (42)
dimetil-(2-piridin-4-ilciclopent-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (43)
dimetil-(2-piridin-4-ilciclopent-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (47)
[2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohept-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (48)
[2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (49)
[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (54)
[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (55)
mezcla de clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohept-1-enilmetil]dimetilamina y clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohept-2-enilmetil]dimetilamina (58)
mezcla de clorhidrato de 5-(2-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol y clorhidrato de 5-(7-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol (59)
[2-(5-metoxipiridin-3-il)cicloheptilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (60)
[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (62)
mezcla de 2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina (diastereoisómero 1) y de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclohexilmetil]dimetilamina (diastereoisómero 2) y los clorhidratos correspondientes (63)
5-(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)piridin-3-ol y el clorhidrato correspondiente (64)
dipropil-(2-piridin-3-ilciclohex-1-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (65)
dipropil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (66)
clorhidrato de [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina y [2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-2-
enilmetil]dimetilamina y los clorhidratos correspondientes (67)
[2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohex-1-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (68)
[2-(6-cloropiridin-3-il)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (69)
[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooctilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 1 (70)
[2-(6-cloropiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (71)
[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooctilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 2 (72)
[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-2-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (73)
[2-(5-metoxipiridin-3-il)ciclooct-1-enilmetil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (74)
5-(7-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol y el clorhidrato correspondiente (75)
5-(2-dimetilaminometil-ciclohept-1-enil)piridin-3-ol y el clorhidrato correspondiente (76)
5-(2-dimetilaminometil-cicloheptil)piridin-3-ol y el clorhidrato correspondiente (77)
metil-(2-piridin-3-ilciclohex-2-enilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (79).
7. Compuesto de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1, 3, 4 y 5, seleccionado de entre:
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-il-tetrahidrotiopiran-4-ol y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 1 (50)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-il-tetrahidrotiopiran-4-ol y el clorhidrato correspondiente; diastereoisómero 2 (51)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-il-tetrahidropiran-4-ol y el clorhidrato correspondiente (52)
dimetil-(4-piridin-3-il-5,6-dihidro-2H-piran-3-ilmetil)-amina y el clorhidrato correspondiente (53).
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se someten a reacción cicloalcanonas de fórmula general II con sales de iminio de fórmula III o con para-formaldehído y una amina de fórmula IV, teniendo R^{10} un significado análogo a R^{1} y R^{11} un significado análogo a R^{2}, las bases de Mannich obtenidas se someten a reacción con un compuesto organometálico de fórmula V, en la que Z significa litio y V tiene un significado análogo a G, en un disolvente, a temperaturas entre -70ºC y 60ºC, preparándose el compuesto orgánico de litio de fórmula V, en la que Z es Li y V tiene un significado correspondiente a G, mediante la reacción de compuestos de halógenos de fórmula VI, en los que A es igual a Cl, Br o I y V tiene el significado correspondiente a G, preferentemente en una solución de n-butillitio/hexano, por intercambio halógeno-litio, con lo que se obtienen los productos de fórmula general VII, en los que R^{10} tiene un significado análogo a R^{1}, R^{11} tiene un significado análogo a R^{2} y V tiene un significado correspondiente a G, los cuales se someten a reacción con cloruro de tionilo y a continuación se elaboran de forma básica para obtener una mezcla de los compuestos de fórmulas generales VIII, IXa y IXb, donde R^{10} tiene un significado análogo a R^{1}, R^{11} tiene un significado análogo a R^{2} y V tiene un significado correspondiente a G, los compuestos se separan y a continuación se lleva a cabo la hidrogenación de los compuestos de fórmulas generales IXa y IXb con hidrógeno activado catalíticamente, utilizándose como catalizador platino o paladio adsorbidos en un material soporte, bajo presiones de 0,1 a 10 bar y a temperaturas de 20ºC a 80ºC, para obtener los compuestos de fórmula X en los que R^{10} tiene un significado análogo a R^{1}, R^{11} tiene un significado análogo a R^{2} y V tiene un significado correspondiente a G.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque como mínimo un grupo OH incluido en la fórmula I se sustituye por un grupo OSi(Ph)_{2}-terc-butilo, como mínimo un grupo SH se sustituye por un grupo S-p-metoxibencilo y/o como mínimo un grupo NH_{2} se sustituye por un grupo NO_{2} y, una vez finalizada toda la secuencia de reacción, un grupo OSi(Ph)_{2}-terc-butilo se disocia con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y/o como mínimo un grupo p-metoxibencilo se disocia con una amina metálica, preferentemente con amina sódica, y/o como mínimo un grupo NO_{2} se reduce a NH_{2}.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque, después de la reacción con BuLi, un producto de proceso con como mínimo un grupo C(O)OCH_{3} y/o C(S)OCH_{3} se saponifica con una disolución de KOH o con una disolución de NaOH en metanol a 40ºC - 60ºC.
11. Medicamento que contiene como mínimo un compuesto de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Utilización de un compuesto de fórmula general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento de depresiones, trastornos de ansiedad y/o dolores.
13. Composición farmacéutica que contiene como mínimo un compuesto de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y también como mínimo una sustancia auxiliar farmacéutica.
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