KR20100016563A - Ｐ３８α ＭＡＰＫ 저해제로서의 피리돈 유도체 - Google Patents
Ｐ３８α ＭＡＰＫ 저해제로서의 피리돈 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100016563A KR20100016563A KR1020097023816A KR20097023816A KR20100016563A KR 20100016563 A KR20100016563 A KR 20100016563A KR 1020097023816 A KR1020097023816 A KR 1020097023816A KR 20097023816 A KR20097023816 A KR 20097023816A KR 20100016563 A KR20100016563 A KR 20100016563A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cycloalkyl
- oxo
- dihydro
- alkyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 101100291385 Drosophila melanogaster p38a gene Proteins 0.000 title 1
- 101150024075 Mapk1 gene Proteins 0.000 title 1
- -1 carboxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 87
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 5
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- XTRSNFLOLWEDDF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl XTRSNFLOLWEDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHROPYGYDIIUFQ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-n-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1NC(=O)C=1C=CC(=O)N(C(C)(C)C)C=1 DHROPYGYDIIUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CCC(C)C1C(C)CC(C)C*1 Chemical compound CCC(C)C1C(C)CC(C)C*1 0.000 description 4
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OCTLFUGTJPOGQX-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)carbamoyl]phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C3=CN(C(=O)C=C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 OCTLFUGTJPOGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIYJBBPRAQKCAC-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-[(2-methylpyrazol-3-yl)carbamoyl]phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 RIYJBBPRAQKCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLSAPHAAOLVGDE-UHFFFAOYSA-N n-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1F DLSAPHAAOLVGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUTQHZBYTJBKCC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]-2-methylphenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C=C(NC(=O)C3=CN(C(=O)C=C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C(C)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 CUTQHZBYTJBKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- ZSTWNQBAVUPRRU-DEQVHDEQSA-N dimethyl (e,4z)-4-(methoxymethylidene)pent-2-enedioate Chemical compound CO\C=C(/C(=O)OC)\C=C\C(=O)OC ZSTWNQBAVUPRRU-DEQVHDEQSA-N 0.000 description 3
- AZTZIOVJRCJELE-MUIOLIGRSA-N dimethyl (e,4z)-4-[(2,6-dichloroanilino)methylidene]pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(\C(=O)OC)=C\NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AZTZIOVJRCJELE-MUIOLIGRSA-N 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- WTIWVWPFLOYXLP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1F WTIWVWPFLOYXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- YRORYCQXJRYXQB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1C1=CC=CC(F)=C1F YRORYCQXJRYXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLCFGSNUVMEXMO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=O)C=CC(C(Cl)=O)=C1 ZLCFGSNUVMEXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCWGUDIIPWKBQU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1F OCWGUDIIPWKBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQNBJQZEEGKFLR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1Cl BQNBJQZEEGKFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUDQJSWLOQBGSO-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)N1C=C(C(O)=O)C=CC1=O CUDQJSWLOQBGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXJIGWUIXVMATA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)=CC(C(C)(C)C)=N1 IXJIGWUIXVMATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- DXPGVBDSRCUTPJ-MUIOLIGRSA-N dimethyl (e,4z)-4-[(tert-butylamino)methylidene]pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(\C(=O)OC)=C\NC(C)(C)C DXPGVBDSRCUTPJ-MUIOLIGRSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- LKINYMFSGNUUDQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl LKINYMFSGNUUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FUCQTJFDLUJCRG-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)C1CC1 FUCQTJFDLUJCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHESXQUGVFQWPY-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-3-nitrophenyl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1CC1 DHESXQUGVFQWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFBJLYPJIXGHNU-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZFBJLYPJIXGHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVBUADJVDWTLKH-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(methoxycarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CONC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DVBUADJVDWTLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJVQLBWKVCTWOB-UHFFFAOYSA-N n-[5-(cyclopropanecarbonylamino)-2-methylphenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1CC1 UJVQLBWKVCTWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQMBYIBJNYDQEX-UHFFFAOYSA-N n-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl KQMBYIBJNYDQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMLBPYJZDRVFCU-UHFFFAOYSA-N n-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl]-6-oxo-1-(1-phenylethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC2CC2)C)C=CC(=O)N1C(C)C1=CC=CC=C1 YMLBPYJZDRVFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCZSENNVMDWBQL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-n-[2-methyl-5-(phenylcarbamoylamino)phenyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 MCZSENNVMDWBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRXREDEXJMCOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)-n-[2-methyl-5-(1,2-oxazol-3-ylcarbamoyl)phenyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC2=NOC=C2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1F IDRXREDEXJMCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQRYGFPFNDHFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)-n-[2-methyl-5-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=NC=CC=2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1F JQQRYGFPFNDHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGHOTQBBQDXOU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)-n-[2-methyl-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)carbamoyl]phenyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC2=NN(C)C=C2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1F VJGHOTQBBQDXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWPOCIEWXHXCM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)-n-[2-methyl-5-[(2-methylpyrazol-3-yl)carbamoyl]phenyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2N(N=CC=2)C)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1F AFWPOCIEWXHXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSYINQWDMKRCES-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)-n-[2-methyl-5-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbamoyl]phenyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound O1C(C)=NN=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 DSYINQWDMKRCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQRWACKSAKLHR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)-n-[5-(methoxycarbamoyl)-2-methylphenyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CONC(=O)C1=CC=C(C)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 OXQRWACKSAKLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWTDJACLYKGEOP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(O)=O)=C1 OWTDJACLYKGEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHVOICOJSZHRO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)-n-[2-methyl-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(C)C=CC=C1C PZHVOICOJSZHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHUOIUHIDGZLF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1N1C(=O)C=CC(C(Cl)=O)=C1 XXHUOIUHIDGZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCDKODRXRRCHQT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C=CC(C(O)=O)=C1 DCDKODRXRRCHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRDMZSYOHSUGS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-methylphenyl)-3-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C=C(N)C(C)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 ZCRDMZSYOHSUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJNESPPIUSBBI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-methylphenyl)-3-cyclopropylurea Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 PMJNESPPIUSBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUIRBDMOQGRIKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-methylphenyl)-3-phenylurea Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUIRBDMOQGRIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJPAJQKSZPBRS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-phenylurea Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 FKJPAJQKSZPBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPTUCASMUDNIH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-(4-methyl-3-nitrophenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C=C(C(C)=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC(C(C)(C)C)=N1 NLPTUCASMUDNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRUPUASRJRIPK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-(4-methyl-3-nitrophenyl)urea Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 ANRUPUASRJRIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1F ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIXXFJBPTFAFHT-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl]amino]-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CN(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)C=C1 JIXXFJBPTFAFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLESBTVHGWTLOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 NLESBTVHGWTLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQQDTXUDTOWCTR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-[[1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 QQQDTXUDTOWCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJILRSFXHKQEY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[(1-cyclohexyl-6-oxopyridine-3-carbonyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C2CCCCC2)=C1 RVJILRSFXHKQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBJJQFQZJFUNRT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[1-(2,3-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=C(F)C=CC=2)F)=C1 IBJJQFQZJFUNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTKCYRUXBZDRU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 RQTKCYRUXBZDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRQKZUAJQYVFGC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 FRQKZUAJQYVFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPLLPABALVBQN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=C1 ZQPLLPABALVBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSZEPHLQHRHTC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[1-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(O)=O)Cl)=C1 ODSZEPHLQHRHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSJVRSPWMIZHM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[1-(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(O)=O)Cl)=C1 DMSJVRSPWMIZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTBIUGRMFEFAO-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1-(1-phenylethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC(=O)N1C(C)C1=CC=CC=C1 MWTBIUGRMFEFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DOBCOYQOQWGESE-FPONQXLSSA-N COC(=O)\C=C\C(\C(=O)OC)=C\NC1=C(C)C=C(F)C=C1C Chemical compound COC(=O)\C=C\C(\C(=O)OC)=C\NC1=C(C)C=C(F)C=C1C DOBCOYQOQWGESE-FPONQXLSSA-N 0.000 description 1
- YFFLQWJEZHLJRA-WOKGKLDWSA-N COC(=O)\C=C\C(\C(=O)OC)=C\NC1=C(C)C=CC=C1C Chemical compound COC(=O)\C=C\C(\C(=O)OC)=C\NC1=C(C)C=CC=C1C YFFLQWJEZHLJRA-WOKGKLDWSA-N 0.000 description 1
- LYUPNFIHVNROQU-MUIOLIGRSA-N COC(=O)\C=C\C(\C(=O)OC)=C\NC1=C(F)C=CC=C1Cl Chemical compound COC(=O)\C=C\C(\C(=O)OC)=C\NC1=C(F)C=CC=C1Cl LYUPNFIHVNROQU-MUIOLIGRSA-N 0.000 description 1
- PFJFNQUFMTYCHB-UHFFFAOYSA-N C[SiH2]N[SiH3] Chemical compound C[SiH2]N[SiH3] PFJFNQUFMTYCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- OKHVHZRMWCZFFO-UHFFFAOYSA-N [5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1N1C(N)=CC(C(C)(C)C)=N1 OKHVHZRMWCZFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- ALNWQSMXOTVHTI-MUIOLIGRSA-N dimethyl (E,4Z)-4-[(2,6-difluoroanilino)methylidene]pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(\C(=O)OC)=C\NC1=C(F)C=CC=C1F ALNWQSMXOTVHTI-MUIOLIGRSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- ZUZGBXVGUQWJNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=CC(=O)N1C1=C(C)C=CC=C1C ZUZGBXVGUQWJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUWFSAVNHBHHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-tert-butyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CC(=O)N(C(C)(C)C)C=1 KLUWFSAVNHBHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002192 heptalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- CRGKQFDPUFRQQE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,3-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1C1=CC=CC(F)=C1F CRGKQFDPUFRQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQLRMQHQSBZSSK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1Cl FQLRMQHQSBZSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQHHBALYPSROA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-methylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1C MCQHHBALYPSROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWROONPXSKXAA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1C RZWROONPXSKXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAFWXXAMTXMDU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1C1=C(C)C=C(F)C=C1C GHAFWXXAMTXMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTGQOKOEIKDGDD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-cyclohexyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1C1CCCCC1 YTGQOKOEIKDGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCQKKCQWJUSCF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1-(1-phenylethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC(=O)N1C(C)C1=CC=CC=C1 QFCQKKCQWJUSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- DBQXWEPZQSBYKP-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(1,2-oxazol-3-ylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC2=NOC=C2)Br)=C1 DBQXWEPZQSBYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOFBXXUJGSTIK-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(1h-pyrazol-5-ylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC2=NNC=C2)Br)=C1 MIOFBXXUJGSTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGBCJFSBRLHOK-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(cyclopropanecarbonylamino)phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C3CC3)C=2)Br)=C1 QRGBCJFSBRLHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYOURNYGFIEWJJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(cyclopropanecarbonylamino)phenyl]-1-(2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C3CC3)C=2)Br)=C1 WYOURNYGFIEWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWVHUIGDNVGOV-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC2CC2)Br)=C1 IDWVHUIGDNVGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRYYDRKJWHWNPJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC2CC2)Br)=C1 XRYYDRKJWHWNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSAJZCRCRYVOW-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC2CC2)Br)=C1 SZSAJZCRCRYVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHHMVAPLKRJMJZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-1-(2-methylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC2CC2)Br)=C1 LHHMVAPLKRJMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZZJCQTZGMUHP-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-1-(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC2CC2)Br)=C1 OJZZJCQTZGMUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILGOAYZFZUDZQW-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)Br)=C1 ILGOAYZFZUDZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBUMXZRFMMADD-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)Br)=C1 UEBUMXZRFMMADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJMXEOWUZXUDY-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)Br)=C1 HDJMXEOWUZXUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRKRRWWPKWDROC-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=NC=CC=2)Br)=C1 WRKRRWWPKWDROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXMPRLLRPHRQLZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)carbamoyl]phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C3=CN(C(=O)C=C3)C=3C(=CC=CC=3F)F)C(Br)=CC=2)=N1 GXMPRLLRPHRQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVYANPCATXNBSE-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-5-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbamoyl]phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound O1C(C)=NN=C1NC(=O)C1=CC=C(Br)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 VVYANPCATXNBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUYRWGJMDDTMSU-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(1,2-oxazol-3-ylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NC2=NOC=C2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MUYRWGJMDDTMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZXYCHMMLWHFKT-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(cyclopropanecarbonylamino)phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)C1CC1 OZXYCHMMLWHFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCALXGDCNEOEP-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(cyclopropanecarbonylamino)phenyl]-1-(2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(NC(=O)C3CC3)C=2)Cl)=C1 PVCALXGDCNEOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUFDKHJQYPABY-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-1-(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC2CC2)Cl)=C1 YNUFDKHJQYPABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWKUPNUBHSIDO-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-1-cyclohexyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1CCCCC1 GVWKUPNUBHSIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLWSJPLMGTDFV-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(cyclopropylmethoxycarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NOCC2CC2)Cl)=C1 PJLWSJPLMGTDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZXKURYVBUEBV-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZLZXKURYVBUEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDTFEMPYRSSGCP-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)Cl)=C1 FDTFEMPYRSSGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDUPKZAFCYZJF-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1-(2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)Cl)=C1 UQDUPKZAFCYZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNYMOSGCIZXJY-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)carbamoyl]phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C3=CN(C(=O)C=C3)C=3C(=CC=CC=3F)F)C(Cl)=CC=2)=N1 KVNYMOSGCIZXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCCSGYJSHSEEF-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-[(2-methylpyrazol-3-yl)carbamoyl]phenyl]-1-(2,6-difluorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C2=CN(C(=O)C=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 CWCCSGYJSHSEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHOVWYDTBHHTM-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-[(2-phenylpyrazol-3-yl)carbamoyl]phenyl]-1-(2,6-dichlorophenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NC=2N(N=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JAHOVWYDTBHHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKJHTKIGDOULN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl]-1-(2,6-dimethylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=C(C)C=CC=C1C NJKJHTKIGDOULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRGLRXQYVXRID-UHFFFAOYSA-N n-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl]-1-(2-methylphenyl)-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1NC(=O)C(=C1)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1C GBRGLRXQYVXRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
화학식 (I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
상기식에서,
R1은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 방향족 탄화수소 환이고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 할로(저급)알킬 또는 저급 알콕시이며;
R3는,
(1) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R4는 저급 알킬 등이다);
(2) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R5는 저급 알킬 등이다);
(3) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R6는 저급 알킬 등이다); 또는
(4) 할로겐 원자, 카복시, 하이드록시 및 저급 알콕시 중에서 선택되는 기이다.
Description
본 발명은 의약용으로 유용한 피리돈 유도체 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
류머티스성 관절염 (RA)은 주로 관절 활액에서 일어나는 전신성 염증성 질환이다. 오늘날, 메토트렉세이트 (MTX)는 일반적으로 질환 완화성 (disease-modified) 항류머티스약 (DMARD)으로서 사용되나, 염증 반응 또는 단절성 관절염에 대한 효능이 충분하지 않다. 한편으로는, 최근에 사이토킨 (TNF, IL-1, IL-6)을 타겟으로 하는 생물제제가 RA에 대한 효능을 나타내며, RA의 발현에 있어서의 이들 사이토킨의 중요성이 입증되었다. 특히, TNF 기능을 저해하는 모노클로널 TNF 항체 레미케이드 (Remicade) 및 가용성 TNF 수용체 융합 단백질 엔브렐 (Enbrel)은 염증 반응뿐만 아니라, 단절성 관절염에도 전례가 없는 효능 때문에 주목할 만하다.
상기 사실이 앞으로의 RA에 관한 치료 중요성을 제시하고 있지만, 이러한 생물제제는 지속적인 비용, 생산 유효성, 피하 또는 정맥 주사에 대한 투약 제한 등과 관련된 기본적인 단점을 갖고 있다. 그리하여, 차세대의 항 RA 제는 이러한 문 제점을 해소할 것으로 기대되는데, 즉, 이들 사이토킨의 기능을 선택적으로 차단하거나 조절하는 경구용 소분자 약물이다. 특히, p38α 마이토켄 활성화 단백질 키나아제 (p38α MAPK)는 사이토킨 (TNF, IL-1, IL-6)의 생성 및/또는 기능 발현에 관여하는 세포내 인산화 키나아제에 속하며, p38α MAPK가 RA 환자의 관절 활액에서 활성화되어, 사이토킨이 과도하게 생성되므로, p38α MAPK가 항 RA 제의 타겟으로서 주목을 받아 온 것으로 보고되어 있다.
이러한 사이토킨 저해 활성을 갖는 항염증제 또는 항염증성 화합물이 기재되어 있지만 (WO98/22457, WO00/41698, WO00/43384, WO01/22965, WO02/07772, WO02/58695, WO03/041644 등), 이러한 활성을 갖는 피리돈 유도체는 다만 WO2006/051826, WO2006/122154, WO2007/040208, WO2007/053610, WO2007053685에 기재되어 있으며, 아는 한, 본 발명의 화합물을 포함하고 있지 않다.
(발명의 개시)
본 발명은 의약으로서 유용한 피리돈 유도체 화합물 및 이의 염; 활성 성분으로서 피리돈 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물; 의약으로서의 피리돈 유도체 화합물 또는 이의 염의 용도; 및 피리돈 유도체 화합물 또는 이의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 피리돈 유도체 화합물 또는 이의 염을 치료 목적으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
피리돈 유도체 화합물 및 이의 염은 사이토킨의 생성 또는 도입의 저해제로, p38α MAPK를 저해함으로써, 이들은 약리 작용, 예컨대 진통 작용, 항염증 작용, 항단절성 관절염 작용 등을 나타낸다.
이들은 진통제, 특히 항 RA 제, 통증 및 염증과 관련된 다른 증상 약물, 크론병 약물, 염증성 장질환 약물, 건선 약물 등으로서 유용하다.
본 발명의 피리돈 유도체 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 (I)으로 나타내는 화합물 (이하, 단순히 화합물 (I)로도 명명됨) 또는 이의 염이다:
상기식에서,
R1은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 방향족 탄화수소 환이고;
R2는 할로겐 원자, 저급 알킬, 할로(저급)알킬 또는 저급 알콕시이며;
R3는,
(1) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R4는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 방향족 헤테로 환, 비방향족 헤테로 환 또는 방향족 탄화수소 환이다);
(2) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R5는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬, 방향족 탄화수소 환, 방향족 헤테로 환 또는 비방향족 헤테로 환이다);
(3) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R6는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬, 방향족 탄화수소 환 또는 비방향족 헤테로 환이다); 또는
(4) 할로겐 원자, 카복시, 하이드록시 및 저급 알콕시 중에서 선택되는 기이다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 발명의 화합물은 하기 프로세스에 의해 제조될 수 있다.
프로세스 1
프로세스 2
상술한 프로세스에서의 화학식 중의 기호는 상술한 바와 같다.
프로세스 1 및 2의 상술한 반응도식에 있어서, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "HATU"는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며, "iPr2NEt"는 N-에틸-N-이소프로필-2-프로판아민을 의미하고, "WSC-HCl"은 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 의미하며, "HOBt"는 1-하이드록시벤조트리아졸을 의미하고, "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고, "rt"는 실온을 의미한다.
본 명세서에서, 프로세스 1은 실시예 1에 의해 예시되고, 프로세스 2는 실시예 18, 20 및 25에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.
상술한 프로세스 이외에도, 화합물 (I) 및 이의 염은 예를 들면, 본 명세서의 실시예에 예시된 절차에 따라 또는 이것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
출발 화합물은 예를 들면, 본 명세서의 제법에 예시된 절차에 따라 또는 이것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
출발 화합물 (iv)은 또한 WO2004/071440에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I)의 모든 용매화형 (예를 들면, 수화물, 에탄올레이트 등), 화합물 (I)의 모든 입체 이성질체 (예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 화합물 등) 및 화합물 (I)의 결정형도 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것에 주목해야 한다.
생물학적 연구에 적합한 화합물 (I)의 방사성 표지 유도체도 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것에 주목해야 한다.
목적 화합물 (I)의 적절한 염은 통상적인 약제학적으로 허용가능한 염이며, 금속염, 예컨대 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 염기 염 (예를 들면, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등), 유기산 염 (예를 들면, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 포름산염, 톨루엔설폰산염 등), 무기산 염 (예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등), 아미노산 (예를 들면, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과의 염 등을 포함한다.
모든 출발물질 및 생성 화합물은 염일 수 있다. 상기 프로세스의 화합물은 통상적인 방법에 따라 염으로 전환될 수 있다.
이하, 화학식 (I)에서의 정의가 상세히 설명된다.
(일반적 정의)
본 명세서 및 청구의 범위를 통해, 용어 "저급"은 달리 지시하지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 의미하는 것으로 의도된다.
"할로겐 원자"의 예로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
"저급 알킬"의 예로는 직쇄상 또는 분지상 (C1-6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있으며, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등이 바람직하다.
"할로(저급)알킬"의 예로는 상술한 (C1 -6)알킬이 하나 이상의 상술한 할로겐 원자로 치환되는 기를 들 수 있으며, 할로(C1 -4)알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 테트라플루오로프로필, 플루오로부틸, 디플루오로부틸, 트리플루오로부틸, 테트라플루오로부틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸, 테트라클로로에틸, 클로로프로필, 디클로로프로필, 트리클로로프로필, 테트라클로로프로필, 클로로부틸, 디클로로부틸, 트리클로로부틸, 테트라클로로부틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 브로모에틸, 디브로모에틸, 트리브로모에틸, 테트라브로모에틸, 브로모프로필, 디브로모프로필, 트리브로모프로필, 테트라브로모프로필, 브로모부틸, 디브로모부틸, 트리브로모부틸, 테트라브로모부틸, 클로로플루오로메틸, 브로모클로로에틸 등이 바람직하다.
"저급 알콕시"의 예로는 직쇄상 또는 분지상 (C1-6)알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있으며, (C1 -4)알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등이 바람직하다.
"사이클로알킬"의 예로는 (C3-7)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 들 수 있으며, (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 바람직하다.
"방향족 탄화수소 환"의 예로는 (C6-16)아릴, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 피레닐, 펜탈레닐, 인데닐, 페난트릴, 아줄레닐, 헵탈레닐, 옥탈레닐 등을 들 수 있으며, (C6-14)아릴, 예컨대 페닐, 나프틸 등이 바람직하다.
"방향족 헤테로 환"의 예로는 환상 배열에 공유된 π 전자 및 5 내지 14개의 환 원자를 가지며, 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로 환을 들 수 있다. "방향족 헤테로 환"의 적절한 예로는 5원 내지 14원 헤테로 환, 예컨대 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등을 들 수 있으며, 5원 또는 6원 헤테로 환, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 등이 바람직하다.
"비방향족 헤테로 환"의 예로는 5 내지 14개의 환 원자를 갖고, 탄소 원자 이외에도 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 비방향족 헤테로 환을 들 수 있다. "비방향족 헤테로 환"의 예로는 5원 내지 14원 헤테로 환, 예컨대 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜 (예를 들면, 피페리디노 등), 피페라지닐, 모르폴리닐 (예를 들면, 모르폴리노 등), 티오모르폴리닐 (예를 들면, 티오모르폴리노 등), 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 등을 들 수 있으며, 5원 또는 6원 헤테로 환, 예컨대 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜 (예를 들면, 피페리디노 등), 피페라지닐, 모르폴리닐 (예를 들면, 모르폴리노 등), 티오모르폴리닐 (예를 들면, 티오모르폴리노 등), 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐 등이 바람직하다.
(R1의 정의)
화합물 (I)에서, R1은 각각 하나 이상의 적절한 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 방향족 탄화수소 환이다.
R1의 "저급 알킬"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C1-6)알킬을 들 수 있으며, (C1-4)알킬, 예컨대 에틸, tert-부틸 등이 바람직하다.
R1의 "사이클로알킬"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C3-7)사이클로알킬을 들 수 있으며, (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로헥실 등이 바람직하다.
R1의 "방향족 탄화수소 환"의 적절한 에로는 "일반적 정의"에 예시된 (C6-16)아릴을 들 수 있으며, (C6-14)아릴, 예컨대 페닐 등이 바람직하다.
R1의 "저급 알킬", "사이클로알킬" 및 "방향족 탄화수소 환"의 각각은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. "치환기"의 적절한 예로는:
(i) 할로겐 원자 [예를 들면, 불소 원자, 염소 원자 등];
(ii) (C1-6)알킬 [예를 들면, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸 등];
(iii) (C6-16)아릴 [예를 들면, (C6-14)아릴, 예컨대 페닐 등];
(iv) (C1 -6)알콕시 [예를 들면, (C1 -4)알콕시, 예컨대 메톡시 등];
(v) 하이드록시;
(vi) 시아노;
(vii) (C1-6)알킬아미노 [예를 들면, (C1-4)알킬아미노, 예컨대 메틸아미노 등] ;
(viii) (C3-7)사이클로알킬 [예를 들면, (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필 등] 등을 들 수 있다.
치환기의 수는 통상 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3개이다.
바람직한 실시형태에 있어서, R1은 (1) 1개의 (C6 -16)아릴로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬, (2) (C3 -7)사이클로알킬, 또는 (3) 할로겐 원자, (C1 -6)알킬 및 (C6 -16)아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-16)아릴이다.
(R2의 정의)
화합물 (I)에서, R2는 할로겐 원자, 저급 알킬, 할로(저급)알킬 또는 저급 알콕시이다.
R2의 "할로겐 원자"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 것을 들 수 있으며, 염소 원자, 브롬 원자 등이 바람직하다.
R2의 "저급 알킬"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C1-6)알킬을 들 수 있으며, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸 등이 바람직하다.
R2의 "할로(저급)알킬"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 것을 들 수 있으며, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등이 바람직하다.
R2의 "저급 알콕시"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C1 -6)알콕시를 들 수 있으며, (C1 -4)알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 바람직하다.
바람직한 실시형태에 있어서, R2는 할로겐 원자 또는 (C1-6)알킬이다.
(R3, R4, R5 및 R6의 정의)
화합물 (I)에서, R3는,
(1) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R4는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 방향족 헤테로 환, 비방향족 헤테로 환 또는 방향족 탄화수소 환이다);
(2) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R5는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬, 방향족 탄화수소 환, 방향족 헤테로 환 또는 비방향족 헤테로 환이다);
(3) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R6는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬, 방향족 탄화수소 환 또는 비방향족 헤테로 환이다); 또는
(4) 할로겐 원자, 카복시, 하이드록시 및 저급 알콕시 중에서 선택되는 기이다.
(1) R4의 "저급 알킬"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C1-6)알킬을 들 수 있으며, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 등이 바람직하다.
R4의 "저급 알콕시"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C1 -6)알콕시를 들 수 있으며, (C1 -4)알콕시, 예컨대 메톡시 등이 바람직하다.
R4의 "사이클로알킬"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C3-7)사이클로알킬을 들 수 있으며, (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필 등이 바람직하다.
R4의 "방향족 헤테로 환"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 "5원 내지 14원 방향족 헤테로 환"을 들 수 있으며, 5원 또는 6원 방향족 헤테로 환, 예컨대 이속사졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 등이 바람직하다.
R4의 "비방향족 헤테로 환"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 "5원 내지 14원 비방향족 헤테로 환"을 들 수 있으며, 5원 또는 6원 헤테로 환, 예컨대 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐 등이 바람직하다.
R4의 "방향족 탄화수소 환"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C6-16)아릴을 들 수 있으며, (C6-14)아릴, 예컨대 페닐 등이 바람직하다.
R4의 "저급알킬", "저급 알콕시", "사이클로알킬", "방향족 헤테로 환", "비방향족 헤테로 환" 및 "방향족 탄화수소 환"의 각각은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. "치환기"의 예로는:
(i) (C1-6)알킬 [예를 들면, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸 등];
(ii) (C3-7)사이클로알킬 [예를 들면, (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필 등];
(iii) (C6-16)아릴 [예를 들면, (C6-14)아릴, 예컨대 페닐 등];
(iv) (C1-6)알킬아미노 [예를 들면, (C1-3)알킬아미노, 예컨대 메틸아미노 등];
(v) 할로(C1-6)알킬 [예를 들면, 할로(C1-3)알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 등];
(vi) 할로겐 원자 [예를 들면, 불소 원자 등];
(vii) 비방향족 헤테로 환 [예를 들면, 모르폴리노 등] 등을 들 수 있다.
치환기의 수는 통상 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개이다.
(2) R5의 "저급 알킬"의 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C1-6)알킬을 들 수 있으며, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸, 에틸 등이 바람직하다.
R5의 "사이클로알킬"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C3-7)사이클로알킬을 들 수 있으며, (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로펜틸 등이 바람직하다.
R5의 "방향족 탄화수소 환"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C6-16)아릴을 들 수 있으며, (C6-14)아릴, 예컨대 페닐, 나프틸 등이 바람직하다.
R5의 "방향족 헤테로 환"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 "5원 내지 14원 방향족 헤테로 환"을 들 수 있으며, 5원 또는 6원 헤테로 환, 예컨대 이속사졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 등이 바람직하다.
R5의 "비방향족 헤테로 환"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 "5원 내지 14원 비방향족 헤테로 환"을 들 수 있으며, 5원 또는 6원 헤테로 환, 예컨대 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐 등이 바람직하다.
R5의 "저급 알킬", "사이클로알킬", "방향족 탄화수소 환", "방향족 헤테로 환" 및 "비방향족 헤테로 환"의 각각은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. "치환기"의 적절한 예로는:
(i) (C1-6)알킬 [예를 들면, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸, tert-부틸 등];
(ii) (C3-7)사이클로알킬 [예를 들면, (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필 등];
(iii) (C1-6)알킬 [예를 들면, (C1-6)알킬, 예컨대 메틸 등]로 임의로 치환되는 (C6-16)아릴 [예를 들면, (C6-14)아릴, 예컨대 페닐 등];
(iv) (C1-6)알킬아미노 [예를 들면, (C1-3)알킬아미노, 예컨대 메틸아미노 등];
(v) 할로(C1-6)알킬 [예를 들면, 할로(C1-3)알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 등];
(vi) 할로겐 원자 [예를 들면, 불소 원자 등];
(vii) 비방향족 헤테로 환 [예를 들면, 모르폴리노 등] 등을 들 수 있다.
치환기의 예로는 통상 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개이다.
(3) R6의 "저급 알킬"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C1-6)알킬을 들 수 있으며, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등이 바람직하다.
R6의 "사이클로알킬"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C3-7)사이클로알킬을 들 수 있으며, (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필 등이 바람직하다.
R6의 "방향족 탄화수소 환"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C6-16)아릴을 들 수 있으며, (C6-14)아릴, 예컨대 페닐, 나프틸 등이 바람직하다.
R6의 "비방향족 헤테로 환"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 "5원 내지 14원 비방향족 헤테로 환"을 들 술 있으며, 5원 또는 6원 헤테로 환, 예컨대 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐 등이 바람직하다.
R6의 "저급 알킬", "사이클로알킬", "방향족 탄화수소 환" 및 "비방향족 헤테로 환"의 각각은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"치환기"의 적절한 예로는:
(i) (C1-6)알킬 [예를 들면, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸 등];
(ii) (C3-7)사이클로알킬 [예를 들면, (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필 등];
(iii) (C6-16)아릴 [예를 들면, (C6-14)아릴, 예컨대 페닐 등];
(iv) (C1-6)알킬아미노 [예를 들면, (C1-3)알킬아미노, 예컨대 메틸아미노 등 ];
(v) 할로(C1-6)알킬 [예를 들면, 할로(C1-3)알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 등];
(vi) 할로겐 원자 [예를 들면, 불소 원자 등];
(vii) 비방향족 헤테로 환 [예를 들면, 모르폴리노 등] 등을 들 수 있다.
치환기의 수는 통상 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개이다.
(4) R3의 "할로겐 원자"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 할로겐 원자를 들 수 있으며, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등이 바람직하다.
R3의 "저급 알콕시"의 적절한 예로는 "일반적 정의"에 예시된 (C1 -6)알콕시를 들 수 있으며, (C1 -4)알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 등이 바람직하다.
바람직한 실시형태에 있어서, R3는,
(1) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R4는 각각 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C6-16)아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-6)알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 5원 내지 14원 방향족 헤테로 환 또는 (C6-16)아릴이다),
(2) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R5는 각각 (C1-6)알킬 및 (C1-6)알킬로 임의로 치환되는 (C6-16)아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-7)사이클로알킬, (C6-16)아릴 또는 5원 내지 14원 방향족 헤테로 환이다), 또는
(3) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R6는 (C3-7)사이클로알킬이다)이다.
바람직한 실시형태는:
R1이 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 방향족 탄화수소 환이고;
R2가 할로겐 원자 또는 저급 알킬이며;
R3가,
(1) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R4는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알콕시, 사이클로알킬, 방향족 헤테로 환 또는 방향족 탄화수소 환이다);
(2) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R5는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 사이클로알킬, 방향족 탄화수소 환 또는 방향족 헤테로 환이다); 또는
(3) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R6는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 사이클로알킬이다)인 화합물 (I) 또는 이의 염이다.
더욱 바람직한 실시형태는:
R1이,
(1) 1개의 (C6-16)아릴로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬,
(2) (C3-7)사이클로알킬, 또는
(3) 할로겐 원자, (C1-6)알킬 및 (C6-16)아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-16)아릴이고;
R2가 할로겐 원자 또는 (C1-6)알킬이며;
R3가,
(1) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R4는 각각 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C6-16)아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-6)알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 5원 내지 14원 방향족 헤테로 환 또는 (C6-16)아릴이다),
(2) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R5는 각각 (C1-6)알킬 및 (C1-6)알킬로 임의로 치환되는 (C6-16)아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-7)사이클로알킬, (C6-16)아릴 또는 5원 내지 14원 방향족 헤테로 환이다), 또는
(3) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R6는 (C3-7)사이클로알킬이다)인 화합물 (I) 또는 이의 염이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 구체적인 예는 하기 실시예에 의해 예시될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)의 유용성을 나타내기 위해, 본 발명의 대표적인 화합물의 약리 시험 결과는 하기에 나타낸다.
시험 1: THP-1 세포에 있어서의 TNF-α 생성 저해
[I] 시험 방법
THP-1 세포, 인간 단구계 세포주 (human monocytic cell line)를 가습 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2에서 페니실린 (50 U/mL), 스트렙토마이신 (50 ㎍/mL) 및 10% 소태아 혈청 (Moregate BioTech.)으로 보충된 RPMI 1640 (Sigma R8758)에서 유지하였다. 시험 화합물의 초기 원액을 DMSO 중에서 제조하였다. 모든 세포, 시약 및 시험 화합물을 배지에 희석시켰다. THP-1 세포 (1 x 105 세포/웰 최종) 및 리포폴리사카라이드 (LPS; 10 ㎍/mL 최종; Sigma L-4005, 대장균 혈청형 0.55:B5)를, 시험 화합물 또는 0.1% DMSO 비히클을 포함하는 96개의 웰 폴리프로필렌 배양 플레이트 (Sumilon, MS-8196F5; 무균)에 첨가하였다. 세포 혼합물을 37℃, 5% CO2에서 가습 인큐베이터에서 20 시간 동안 인큐베이션하였다. 배양 상청액을 수확하여, 100 nM 시험 화합물의 존재하에서의 LPS 자극 세포의 TNF-α 레벨을 0.1% DMSO의 존재하에 자극된 대조 세포와 비교하여 계산하였다.
[II] 시험 화합물
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 1)
N-{2-클로로-5-[(메톡시아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 2)
N-{2-클로로-5-[(이속사졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로~3-피리딘카복사미드 (실시예 3)
N-{2-클로로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 5)
N-{2-클로로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 6)
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 15)
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 16)
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,3-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 17)
N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 18)
N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-tert-부틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 20)
N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 22)
N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-(1-페닐에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 24)
N-{5-[(사이클로프로필카보닐)아미노]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 25)
N-{5-[({[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]아미노}카보닐)아미노]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (실시예 26)
[III] 시험 결과
표 1: 100 nM에서의 THP-1 세포의 TNF-α 생성 저해
시험 2: 애주번트 유발 관절염 래트에서의 뒷발 팽윤 저해
[I] 시험 방법
유동 파라핀 50 ㎕ 중의 인간 결핵균 (Difco Laboratories, Detroit, Mich.) 0.5 mg을 7주령의 암컷 루이스 (Lewis) 래트의 우측 뒷발바닥으로 주입하여, 관절염을 유발시켰다 (0 일째). 정상 미처리 래트를 음성 대조군으로서 사용하였다. 15일째에 좌측 뒷발 용적 및 체중 증가에 기초한 약물 치료를 위해, 동물을 임의로 추출하여 그룹으로 분류하였다 (n≥5). 시험 화합물을 비히클 (0.5% 메틸셀룰로스)에 현탁시켜, 15 내지 24일간 1일 1회 경구 투여하였다. 래트 (MK-550; Muromachi Kikai Co., Ltd., Tokyo, Japan)용 플레디스모미터 (plethysmometer)를 사용하여, 수치환법으로 25일째에 좌측 뒷발 용적을 측정하였다.
본 발명의 화합물 (I) 및 이의 염은 사이토킨의 생성 또는 도입의 저해제로서 유용하며, p38α MAPK를 저해함으로써, 이들은 약리 작용, 예컨대 진통 작용, 항염증 작용, 항단절성 관절염 작용 등을 갖고, 통증, 류머티스성 관절염, 염증과 관련된 다른 증상, 크론병, 염증성 장질환, 건선 등의 예방 및/또는 치료를 위해 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 직장, 폐내 (경비 또는 구강 흡입), 비강내, 안구, 외용 (국소), 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내 및 근육내 포함) 투여 또는 흡입에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합된, 활성 성분으로서의 화합물 (I) 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 함유하는 고형, 반고형 또는 액상 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 예를 들면, 정제, 펠릿, 트로키, 캡슐, 좌제, 크림, 연고, 에어로졸, 흡입용 분말, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 다른 형태용의 통상적인 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합될 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 착색제 및 향료가 필요에 따라 사용될 수 있다. 화합물 (I) 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 질환 과정 또는 병상 시에 원하는 상술한 약제학적 효과를 산출하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
조성물을 포유동물 (예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 돼지, 개, 고양이, 말, 소 등, 특히 인간)에게 사용하기 위해, 조성물을 정맥내, 근육내, 폐내 또는 경구 투여, 또는 흡입에 의해 사용하는 것이 바람직하다. 화합물 (I)의 치료적 유효량의 용량이 치료할 각 개별 환자의 연령 및 증상에 따라 변화되지만, 통상적으로 정맥내 투여의 경우에는 포유동물 체중 kg당 화합물 (I) 0.01 내지 100 mg의 1일 용량, 근육내 투여의 경우에는 포유동물 체중 kg당 화합물 (I) 0.1 내지 100 mg의 1일 용량, 경구 투여의 경우에는 포유동물 체중 kg당 화합물 (I) 0.5 내지 100 mg의 1일 용량이 상술한 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 주어진다.
이하, 본 발명의 화합물 [I]을 제조하기 위한 반응이 제법 및 실시예에 관하여 더욱 상세히 설명된다. 그러나, 제법 및 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명은 어떤 식으로든 제법 및 실시예에 의해 한정되어서는 안된다.
제법 및 실시예에 사용되는 약어, 기호 및 용어는 하기 의미를 갖는다.
CH2Cl2: 디클로로메탄
EtOAc: 아세트산에틸
MeOH: 메탄올
DMF: N,N-디메틸포름아미드
Et3N: 트리에틸아민
iPr2NEt: N-에틸-N-이소프로필-2-프로판아민
IPE: 디이소프로필 에테르
THF: 테트라하이드로푸란
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
HATU: N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트
Pd/C: 카본에 담지된 팔라듐
min: 분(들)
hr: 시간(들)
HCl: 염산
NaOH: 수산화나트륨
WSC-HCl: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
MgSO4: 황산마그네슘
NaHCO3: 탄산수소나트륨
DMSO: 디메틸 설폭사이드
제법 1
0℃에서 질소 분위기하에, THF (73 mL) 중의 (2,6-디클로로페닐)아민 (12.8 g)의 용액에 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 (79.8 mL)의 1 M THF 용액을 가해, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에 THF (35 mL) 중의 디메틸 (2E,4Z)-4-(메톡시메틸렌)-2-펜텐디오에이트 (14.52 g)의 용액을 한번에 가해, 얻어진 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 연속적으로 1 M HCl (200 mL)과 염수 (150 mL)의 혼합물, NaHCO3 포화 수용액 (150 mL) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜, 잔사를 EtOAc와 헥산 (1:2)의 혼합물로 트리튜레이션 (trituration)하고, 여과에 의해 모아서, 디메틸 (2E,4Z)-4-{[(2,6-디클로로페닐)아미노]메틸렌}-2-펜텐디오에이트 (9.28 g)를 얻었다. 여액을 진공 중에서 증발시켜, 잔사를 EtOAc-헥산 (1:2)으로 용리하는 실리카 겔 (200 g) 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음에, 분리된 물질을 EtOAc-헥산 (1:2)으로 트리튜레이션하여, 디메틸 (2E,4Z)-4-{[(2,6-디클로로페닐)아미노]메틸렌}-2-펜텐디오에이트 (1.30 g)을 얻었다.
제법 2
디메틸 (2E,4Z)-4-{[(2,6-디메틸-4-플루오로페닐)아미노]메틸렌}-2-펜텐디오에이트를 제법 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 3
디메틸 (2E,4Z)-4-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)아미노]메틸렌}-2-펜텐디오에이트를 제법 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 4
디메틸 (2E,4Z)-4-[(tert-부틸아미노)메틸렌]-2-펜텐디오에이트를 제법 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 5
디메틸 (2E,4Z)-4-{[(2,6-디메틸페닐)아미노]메틸렌}-2-펜텐디오에이트를 제법 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 6
디메틸 (2E,4Z)-4-{[(2,6-디플루오로페닐)아미노]메틸렌}-2-펜텐디오에이트를 제법 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 7
MeOH (73 mL) 중의 디메틸 (2E,4Z)-4-{[(2,6-디클로로페닐)아미노]메틸렌}-2-펜텐디오에이트 (7.3 g)의 용액에, MeOH (4.3 mL) 중의 28% 소듐 메톡사이드를 가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 8 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 0℃에서 1 M HCl (140 mL)에 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (70 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜, 잔사를 EtOAc과 헥산 (1:3)의 혼합물로 트리튜레이션하여, 메틸 1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트 (4.3 g)를 얻었다.
제법 8
메틸 1-(2,6-디메틸-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트를 제법 7과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 9
메틸 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트를 제법 7과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 10
메틸 1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트를 제법 7과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 11
MeOH (10 mL) 중의 디메틸 (2E,4Z)-4-[(tert-부틸아미노)메틸렌]-2-펜텐디오에이트 (1.2 g)의 용액에, MeOH (1.9 mL) 중의 28% 소듐 메톡사이드를 가해, 혼합물을 질소 분위기하에 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜, 잔사를 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 연속적으로 1 M HCl (20 mL), NaHCO3 포화 수용액 (20 mL) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜, 에틸 1-(tert-부틸)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트 (657 mg)를 얻었다.
제법 12
에틸 1-(2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트를 제법 11과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 13
0℃에서 질소 분위기하에, THF (140 mL) 중의 (2,6-디플루오로페닐)아민 (15.5 g)의 용액에 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 (120 mL)의 1 M THF 용액을 적가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 0℃에서, 이 용액에 THF (60 mL) 중의 디메틸 (2E,4Z)-4-(메톡시메틸렌)-2-펜텐디오에이트 (20 g)의 용액을 가해, 얻어진 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (200 mL)와 0.5 M HCl (200 mL)의 혼합물로 켄칭 (quenching)하였다. 수층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 MeOH (100 mL)로 희석하여, 얻어진 용액에 MeOH (38.6 mL) 중의 28% 소듐 메톡사이드를 가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기하에 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 잔사를 EtOAc (200 mL)와 1 M HCl (300 mL)에 분배하였다. 수층을 분리하여, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 연속적으로 NaHCO3 포화 수용액 (300 mL) 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키켜, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 IPE로 트리튜레이션하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, 메틸 1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트 (5.34 g)를 얻었다.
제법 14
메틸 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트를 제법 13과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 15
메틸 1-(2,3-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트를 제법 13과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 16
메틸 6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트를 제법 13과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 17
0℃에서 DMF (30 mL) 중의 디메틸 (2E,4Z)-4-(메톡시메틸렌)-2-펜텐디오에이트 (1.23 g)의 용액에 사이클로헥산아민 (670 mg)을 가해, 혼합물을 질소 분위기하에 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 빙수욕으로 냉각시켜, 물 (100 mL)에 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하여, 유기상을 합해, 염수로 2회 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc - 헥산 (1:2 내지 1:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 1-사이클로헥실-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트 (520 mg)를 얻었다.
제법 18
메틸 1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트를 제법 17과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 19
질소 분위기하에 내부 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서, THF (35 mL) 중의 3-아미노-4-클로로벤조산 (3.99 g)의 용액에 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 (46.5 mL)의 1 M THF 용액을 적가하여, 혼합물을 약 -10℃에서 15분간 교반하였다. 메틸 1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트 (3.46 g) 분말을 혼합물에 한번에 가해, 얻어진 혼합물을 질소 분위기하에 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (700 mL)와 1 M HCl (100 mL)의 혼합물에 부어, 얻어진 혼합물을 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 추출 시에, 불용해물이 형성되어, 여과에 의해 제거하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 증발시켜, 잔사를 MeOH로 트리튜레이션하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, 4-클로로-3-({[1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]카보닐}아미노)벤조산 (1.74 g)을 얻었다.
제법 20
3-({[1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]카보닐}아미 노)-4-메틸벤조산을 제법 19와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 21
4-클로로-3-({[1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]카보닐}아미노)벤조산을 제법 19와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 22
4-클로로-3-({[1-(2,6-디메틸-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]카보닐}아미노)벤조산을 제법 19와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 23
4-클로로-3-({[(1-사이클로헥실)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]카보닐}아미노)벤조산을 제법 19와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 24
0℃에서 EtOH (108 mL)와 THF (54 mL)의 혼합물 중의 메틸 1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실레이트 (5.41 g)의 용액에, 1 M NaOH 수용액 (82 mL)을 가해, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜, 잔사를 1 M HCl (160 mL)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, 60℃에서 감압하에 건조시켜, 1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산 (4.73 g)을 얻었다.
제법 25
1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산을 제법 24와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 26
1-(2,3-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산을 제법 24와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 27
1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산을 제법 24와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 28
1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산을 제법 24와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 29
1-tert-부틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산을 제법 24와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 30
1-(2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산을 제법 24와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 31
1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산을 제법 24와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 32
6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산을 제법 24와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 33
질소 분위기하에 O℃에서 CH2Cl2 (8 mL) 중의 1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산 (795 mg)의 현탁액에 DMF (0.025 mL) 및 에탄 디오일 디클로라이드 (603 mg)를 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발에 의해 제거하여, 1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카보닐 클로라이드 (810 mg)를 얻었다.
제법 34
1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카보닐 클로라이드를 제법 33과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 35
질소 분위기하에 내부 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서, THF (8 mL) 중의 3-아미노-4-클로로벤조산 (509 mg)의 용액에, 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 (6 mL)의 1 M THF 용액을 가해, 혼합물을 약 -5℃에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에 THF (8 mL) 중의 1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카보닐 클로라이드 (800 mg)의 용액을 적가하여, 얻어진 혼합물을 약 -5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (16 mL)와 1 M HCl (16 mL)에 분배하였다. 수층을 EtOAc (8 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수로 2회 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2로 트리튜 레이션하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 모았다. 분리된 생성물을 MeOH로 트리튜레이션하여, 여과에 의해 모아서, 4-클로로-3-({[1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]카보닐}아미노)벤조산 (288 mg)을 얻었다.
제법 36
4-브로모-3-({[1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로- 3-피리디닐]카보닐}아미노)벤조산을 제법 35와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 37
4-클로로-3-({[1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]카보닐}아미노)벤조산을 제법 35와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 38
질소 분위기하에 0℃에서 CH2Cl2 (124 mL) 중의 1-(2,3-디플루오로페닐)-6- 옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산 (1.24 g) 및 DMF (0.124 mL)의 현탁액에, 에탄디오일 디클로라이드 (940 mg)를 가해, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 DMF (0.124 mL)를 가해, 혼합물을 추가의 30 분간 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여, 잔사를 THF (12.4 mL)에 현탁시켜, -78℃로 냉각시켰다. 질소 분위기하에 0℃에서 THF (18 mL) 중의 3-아미노-4-클로로벤조산 (847 mg)의 용액에, 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 (9.9 mL)의 1 M THF 용액을 가해, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켜, 이 용액에 상술한 바와 같이 제조된 THF (12.4 mL) 중의 1-(2,3-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카보닐 클로라이드의 현탁액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기하에 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, EtOAc (30 mL)와 1 M HCl (20 mL)의 혼합물에 부었다. 수층을 EtOAc (30 mL)로 추출하여, 유기층을 합해, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 MeOH로 트리튜레이션하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, 4-클로로-3-({[1-(2,3-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]카보닐}아미노)벤조산 (780 mg)을 얻었다.
제법 39
DMF (3 mL) 중의 (4-메틸-3-니트로페닐) 아민 (304 mg)의 용액에, 연속적으로 사이클로프로판카복실산 (258 mg), HATU (1.14 g) 및 iPr2NEt (1.55 g)를 가해, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석시켜, 얻어진 혼합물을 1 M HCl (15 mL x 2), NaHCO3 포화 수용액 (15 mL x 2) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc - 헥산 (1:2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(4-메틸-3-니트로페닐)사이클로프로판카복사미드 (413 mg)를 얻었다.
제법 40
N-(4-메틸-3-니트로페닐)사이클로프로판카복사미드 (409 mg)를 MeOH (20 mL) 중의 수소 기압하에 10% Pd/C (50% 습윤, 80 mg)에서 5 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트® 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜, N-(3-아미노-4-메틸페닐)사이클로프로판카복사미드 (335 mg)를 얻었다.
제법 41
질소 분위기하에 O℃에서 EtOAc (18 mL) 중의 3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민 하이드로클로라이드 (2.5 g)의 현탁액에 2.94 M NaOH 수용액 (8 mL)을 가해, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로카보네이트 (2.79 g)를 가해, 얻어진 혼합물을 실온 에서 6 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여, 연속적으로 염수 (10 mL x 2)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 IPE로 트리튜레이션하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, 2,2,2-트리클로로에틸 [3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]카바메이트 (1.96 g)를 얻었다.
제법 42
질소 분위기하에 DMSO (1 mL) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 [3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]카바메이트 (101 mg) 및 (4-메틸-3-니트로페닐)아민 (38 mg)의 혼합물에 iPr2NEt (44 ㎕)를 가해, 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 mL)로 희석시켜, 연속적으로 1 M HCl (2 mL x 2), NaHCO3 포화 수용액 (2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 증발시켜, 잔사를 CH2Cl2 중의 2% MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아 (96 mg)를 얻었다.
제법 43
1-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아 (93 mg)를 MeOH (2 mL) 중의 수소 기압하에 10% Pd/C (50% 습윤, 10 mg)에서 4 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트® 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 IPE로 트리튜레이션하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, 1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아 (74 mg)를 얻었다.
제법 44
질소 분위기하에 O℃에서 CH2Cl2 (15 mL) 중의 (4-메틸-3-니트로페닐)아민 (152 mg)의 용액에, 연속적으로 iPr2NEt (1.29 g) 및 무수 트리클로로아세트산 (370 mg)를 가해, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 페닐아민 (930 mg)을 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (10 mL)로 희석하여, 얻어진 혼합물을 연속적으로 1 M HCl (5 mL x 2), NaHCO3 포화 수용액 (5 mL x 2) 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 증발시켜, 잔사를 IPE로 트리튜레이션하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, 1-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-페닐우레아 (270 mg)를 얻었다.
제법 45
1-사이클로프로필-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아를 제법 44와 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 46
1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-페닐우레아를 제법 43과 유사한 방법에 따라 얻었다.
제법 47
1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-사이클로프로필우레아를 제법 43과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 1
0℃에서 DMF (17 mL) 중의 4-클로로-3-({[1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]카보닐}아미노)벤조산 (1.74 g)의 용액에, 연속적으로 HATU (3.03 g), 사이클로프로판아민 (680 mg) 및 iPr2NEt (3.08 g)를 가해, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 1 M HCl (50 mL)에 분배하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액의 유기층을 분리하여, 연속적으로 1 M HCl (50 mL), NaHCO3 포화 수용액 (50 mL x 2) 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 증발시켜, 잔사를 IPE와 MeOH의 혼합물로 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과에 의해 모아서, EtOH로 트리튜레이션하고, 여과에 의해 모아서, N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (890 mg)를 얻었다.
실시예 2
N-{2-클로로-5-[(메톡시아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 3
N-{2-클로로-5-[(이속사졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 4
N-{2-클로로-5-[(피리딘-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 5
N-{2-클로로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 6
N-{2-클로로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 7
N-{2-클로로-5-[(1-페닐-1H-피라졸-5-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 8
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 9
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-사이클로헥실-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 10
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디메틸-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 11
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 12
N-{2-클로로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 13
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필메톡시아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 14
N-{2-클로로-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 15
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 16
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 17
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,3-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로~3-피리딘카복사미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 18
DMF (0.76 mL) 중의 1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산 (56 mg)의 용액에, 3-아미노-N-사이클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (45 mg), WSC-HCl (57 mg), HOBt (35 mg) 및 Et3N (27 mg)을 가해, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 mL)로 희석시켜, 연속적으로 물 (4 mL x 2) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중의 10% MeOH로 용리하는 분취용 얇은 층 크로마토그래피로 정제하여, N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (60 mg)를 얻었다.
실시예 19
N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 18과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 20
DMF (0.6 mL) 중의 1-tert-부틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산 (30 mg)의 용액에 3-아미노-N-사이클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (44 mg), HATU (88 mg) 및 iPr2NEt (89 mg)를 가해, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 희석시켜, 얻어진 혼합물을 연속적으로 1 M HCl (3 mL x 2), 물 (3 mL), NaHCO3 포화 수용액 (3 mL) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중의 10% MeOH로 용리하는 분취용 얇은 층 크로마토그래피로 정제하여, N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-tert-부틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (27 mg)를 얻었다.
실시예 21
N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 20과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 22
N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 20과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 23
N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 20과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 24
N-{5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-1-(1-페닐에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 20과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 25
DMF (0.6 mL) 중의 1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산 (30 mg)의 용액에, 연속적으로 N-(3-아미노-4-메틸페닐)사이클로프로판카복사미드 (30 mg), HATU (60 mg) 및 iPr2NEt (62 mg)를 가해, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 희석시켜, 얻어진 혼합물을 연속적으로 1 M HCl (3 mL x 2), NaHCO3 포화 수용액 (3 mL x 2) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중의 10% MeOH로 트리튜레이션하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, N-{5-[(사이클로프로필카보닐)아미노]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (25 mg)를 얻었다.
실시예 26
DMF (1 mL) 중의 1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산 (35 mg) 및 1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]우레아 (70 mg)의 용액에, 연속적으로 질소 분위기하에 HATU (71 mg) 및 iPr2NEt (96 mg)를 가해, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석시켜, 얻어진 혼합물을 연속적으로 1 M HCl (5 mL x 2), NaHCO3 포화 수용액 (5 mL x 2) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중의 5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 물질을 CH2Cl2로 트리튜레이션하여, 침전물을 여과에 의해 모아서, N-{5-[({[3-tert-부틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]아미노}카보닐)아미노]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드 (34 mg)를 얻었다.
실시예 27
N-{5-[(아닐리노카보닐)아미노]-2-메틸페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 26과 유사한 방법에 따라 얻었다.
실시예 28
N-(5-{[(사이클로프로필아미노)카보닐]아미노}-2-메틸페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드를 실시예 26과 유사한 방법에 따라 얻었다.
하기 화합물은 제법, 실시예, 및 당업자에게 명백한 방법 또는 이들의 변형 방법과 유사한 방법으로 얻어질 수 있다.
실시예 29
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 30
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 31
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 32
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 33
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디메틸-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 34
N-[5-(아닐리노카보닐)-2-브로모페닐]-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 35
N-[5-(아닐리노카보닐)-2-브로모페닐]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 36
N-[5-(아닐리노카보닐)-2-브로모페닐]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 37
N-[5-(아닐리노카보닐)-2-클로로페닐]-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 38
N-[5-(아닐리노카보닐)-2-클로로페닐]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 39
N-[5-(아닐리노카보닐)-2-클로로페닐]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 40
N-[5-(아닐리노카보닐)-2-메틸페닐]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 41
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필카보닐)아미노]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 42
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필카보닐)아미노]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 43
N-{2-브로모-5-[(사이클로프로필카보닐)아미노]페닐}-1-(2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 44
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필카보닐)아미노]페닐}-1-(2,6-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 45
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필카보닐)아미노]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 46
N-{2-클로로-5-[(사이클로프로필카보닐)아미노]페닐}-1-(2,6-디메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 47
N-{2-브로모-5-[(1H-피라졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 48
N-{2-브로모-5-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루 오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 49
N-{2-브로모-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 50
N-{2-브로모-5-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 51
N-{2-브로모-5-[(메톡시아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 52
N-{2-브로모-5-[(이속사졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3~피리딘카복사미드
실시예 53
N-{2-브로모-5-[(피리딘-3-일아미노)카보닐]페닐}-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 54
1-(2,6-디플루오로페닐)-N-{2-메틸-5-[(1H-피라졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 55
1-(2,6-디플루오로페닐)-N-{2-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)카보닐]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 56
1-(2,6-디플루오로페닐)-N-{2-메틸-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)카보닐]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 57
1-(2,6-디플루오로페닐)-N-{2-메틸-5-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)카보닐]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 58
1-(2,6-디플루오로페닐)-N-{5-[(메톡시아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 59
1-(2,6-디플루오로페닐)-N-{5-[(이속사졸-3-일아미노)카보닐]-2-메틸페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
실시예 60
1-(2,6-디플루오로페닐)-N-{2-메틸-5-[(피리딘-3-일아미노)카보닐]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복사미드
본 발명의 화합물은 하기 표에 나타낸다.
No.: 실시예 번호
Claims (7)
- 화학식 (I)으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
상기식에서,R1은 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 방향족 탄화수소 환이고;R2는 할로겐 원자, 저급 알킬, 할로(저급)알킬 또는 저급 알콕시이며;R3는,(1) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R4는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 방향족 헤테로 환, 비방향족 헤테로 환 또는 방향족 탄화수소 환이다);(2) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R5는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬, 방향족 탄화수소 환, 방향족 헤테로 환 또는 비방향족 헤테로 환이다);(3) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R6는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬, 방향족 탄화수소 환 또는 비방향족 헤테로 환이다); 또는(4) 할로겐 원자, 카복시, 하이드록시 및 저급 알콕시 중에서 선택되는 기이다. - 제 1 항에 있어서,R1이 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 방향족 탄화수소 환이고;R2가 할로겐 원자 또는 저급 알킬이며;R3가,(1) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R4는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알콕시, 사이클로알킬, 방향족 헤테로 환 또는 방향족 탄화수소 환이다);(2) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R5는 각각 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 사이클로알킬, 방향족 탄화수소 환 또는 방향족 헤테로 환이다); 또는(3) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R6는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 사이클로알킬이다)인 화합물 또는 이의 염. - 제 2 항에 있어서,R1이,(1) 1개의 (C6-16)아릴로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬,(2) (C3-7)사이클로알킬, 또는(3) 할로겐 원자, (C1-6)알킬 및 (C6-16)아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-16)아릴이고;R2가 할로겐 원자 또는 (C1-6)알킬이며;R3가,(1) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R4는 각각 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C6-16)아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-6)알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 5원 내지 14원 방향족 헤테로 환 또는 (C6-16)아릴이다),(2) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R5는 각각 (C1-6)알킬 및 (C1-6)알킬로 임의로 치환되는 (C6-16)아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-7)사이클로알킬, (C6-16)아릴 또는 5원 내지 14원 방향족 헤테로 환이다), 또는(3) 하기 화학식으로 나타내는 기:
(여기서, R6는 (C3-7)사이클로알킬이다)인 화합물 또는 이의 염. - 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 통증, 류머티스성 관절염, 염증과 관련된 다른 증상, 크론병, 염증성 장질환 및 건선으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 류머티스성 관절염, 염증과 관련된 다른 증상, 크론병, 염증성 장질환 및 건선으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 통증, 류머티스성 관절염, 염증과 관련된 다른 증상, 크론병, 염증성 장질환 및 건선으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91584507P | 2007-05-03 | 2007-05-03 | |
| US60/915,845 | 2007-05-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100016563A true KR20100016563A (ko) | 2010-02-12 |
Family
ID=39865639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020097023816A KR20100016563A (ko) | 2007-05-03 | 2008-05-02 | Ｐ３８α ＭＡＰＫ 저해제로서의 피리돈 유도체 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8173684B2 (ko) |
| EP (1) | EP2155683B8 (ko) |
| JP (1) | JP2010526026A (ko) |
| KR (1) | KR20100016563A (ko) |
| CN (1) | CN101675034A (ko) |
| AR (1) | AR066421A1 (ko) |
| AT (1) | ATE502013T1 (ko) |
| CA (1) | CA2686091A1 (ko) |
| DE (1) | DE602008005581D1 (ko) |
| ES (1) | ES2363109T3 (ko) |
| MX (1) | MX2009011769A (ko) |
| PL (1) | PL2155683T3 (ko) |
| PT (1) | PT2155683E (ko) |
| TW (1) | TW200904421A (ko) |
| WO (1) | WO2008140066A2 (ko) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2010012848A (es) | 2008-06-03 | 2011-03-01 | Intermune Inc | Compuestos y metodos para tratar trastornos inflamatorios y fibroticos. |
| ES2689103T3 (es) * | 2010-06-30 | 2018-11-08 | Fujifilm Corporation | Nuevo derivado de nicotinamida o sal del mismo |
| CN103221395A (zh) * | 2010-11-23 | 2013-07-24 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫化合物 |
| NZ627250A (en) | 2011-12-28 | 2016-04-29 | Fujifilm Corp | Novel nicotinamide derivative or salt thereof |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| CN106459042B (zh) | 2014-04-02 | 2019-06-28 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
| CN104961803B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-11-28 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 一种治疗心肌缺血再灌注损伤的多肽药物 |
| CN104961804B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-12-01 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | p38α拮抗肽突变体及其应用 |
| JP7013453B2 (ja) | 2016-06-23 | 2022-01-31 | ユニバーシティ・オブ・メリーランド・ボルティモア | 内皮安定化及び抗炎症活性を有する非触媒基質選択的ｐ３８α特異的ＭＡＰＫ阻害剤、及びその使用方法 |
| CN107033134B (zh) * | 2017-05-03 | 2020-02-21 | 贵州大学 | 含吡啶盐和1,3,4-噁二唑基的双酰胺类化合物及其制备方法及应用 |
| EP3890733A4 (en) | 2018-12-07 | 2022-05-04 | University of Maryland, Baltimore | INHIBITORS OF P38 MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE AT NON-ATP/CATALYTIC SITE |
| JP2022550886A (ja) * | 2019-10-04 | 2022-12-05 | アンスティトゥート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシャルシュ・メディカル・（インセルム） | 新規なピリジン－２（１ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用 |
| EP4153303A1 (en) | 2020-05-18 | 2023-03-29 | GEN1E Lifesciences Inc. | P38alpha mitogen-activated protein kinase inhibitors |
| US11390581B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-07-19 | Gen1E Lifesciences Inc. | Crystalline 5-(dimethylamino)-n-(4-(morpholinomethyl)phenyl)naphthalene-1-sulfonamide di-hydrochloride di-hydrate |
| IL306101A (en) | 2021-03-23 | 2023-11-01 | Gen1E Lifesciences Inc | Naphthyl-mutated p38 alpha mitogen-activated protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9816837D0 (en) | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Zeneca Ltd | Amide derivatives |
| JP4973191B2 (ja) | 2004-11-10 | 2012-07-11 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
| KR20080023680A (ko) * | 2005-05-10 | 2008-03-14 | 인터뮨, 인크. | 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하기 위한피리돈 유도체 |
| KR20080049758A (ko) | 2005-09-01 | 2008-06-04 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 통증 치료용으로 사용되는 피리다지논 유도체 |
-
2008
- 2008-04-30 TW TW097115812A patent/TW200904421A/zh unknown
- 2008-05-02 EP EP08752572A patent/EP2155683B8/en not_active Not-in-force
- 2008-05-02 ES ES08752572T patent/ES2363109T3/es active Active
- 2008-05-02 PT PT08752572T patent/PT2155683E/pt unknown
- 2008-05-02 KR KR1020097023816A patent/KR20100016563A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-05-02 CN CN200880014625A patent/CN101675034A/zh active Pending
- 2008-05-02 CA CA002686091A patent/CA2686091A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-02 AR ARP080101864A patent/AR066421A1/es unknown
- 2008-05-02 WO PCT/JP2008/058689 patent/WO2008140066A2/en active Application Filing
- 2008-05-02 MX MX2009011769A patent/MX2009011769A/es active IP Right Grant
- 2008-05-02 JP JP2009546541A patent/JP2010526026A/ja not_active Withdrawn
- 2008-05-02 AT AT08752572T patent/ATE502013T1/de active
- 2008-05-02 US US12/597,926 patent/US8173684B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-02 PL PL08752572T patent/PL2155683T3/pl unknown
- 2008-05-02 DE DE602008005581T patent/DE602008005581D1/de active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2155683A2 (en) | 2010-02-24 |
| TW200904421A (en) | 2009-02-01 |
| AR066421A1 (es) | 2009-08-19 |
| ATE502013T1 (de) | 2011-04-15 |
| DE602008005581D1 (de) | 2011-04-28 |
| CA2686091A1 (en) | 2008-11-20 |
| MX2009011769A (es) | 2009-11-13 |
| CN101675034A (zh) | 2010-03-17 |
| US8173684B2 (en) | 2012-05-08 |
| JP2010526026A (ja) | 2010-07-29 |
| PL2155683T3 (pl) | 2011-08-31 |
| EP2155683B1 (en) | 2011-03-16 |
| WO2008140066A3 (en) | 2008-12-31 |
| US20100063098A1 (en) | 2010-03-11 |
| EP2155683B8 (en) | 2011-09-21 |
| ES2363109T3 (es) | 2011-07-20 |
| WO2008140066A2 (en) | 2008-11-20 |
| PT2155683E (pt) | 2011-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20100016563A (ko) | Ｐ３８α ＭＡＰＫ 저해제로서의 피리돈 유도체 | |
| US10596163B2 (en) | Aza-aryl 1H-pyrazol-1-yl benzene sulfonamides | |
| TWI282335B (en) | A61k 31/437 200601 a i vhtw a61p 31/04 200601 a i vhtw | |
| US7683176B2 (en) | Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides | |
| CN103974950A (zh) | 作为ccr(4)拮抗剂的取代的苯并咪唑类和苯并吡唑类 | |
| BRPI0906444B1 (pt) | compostos de 4-piridinona, composição farmacêutica que os compreende, bem como uso dos mesmos | |
| IL239119A (en) | Diazole for Cuttings | |
| AU2016369653B2 (en) | Alkynyl dihydroquinoline sulfonamide compounds | |
| US20210147380A1 (en) | Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith | |
| US20180009797A1 (en) | Aza-aryl 1h-pyrazol-1-yl benzene sulfonamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |