JPH06508120A - ベンゾジアゼピンレセプターのリガンドとして６−アザインドール類から誘導された化合物とそれらを含有した薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾジアゼピンレセプターのリガンドとして６−アザインドール類から誘導さ れた化合物とそれらを含有した薬剤 本発明はベンゾジアゼピンレセプターのりガントとして新規６−アザインドール 誘導体、これらの化合物を含有した医薬組成物、上記化合物の製造プロセスと更 にその製造プロセスで中間体として特に有用である化合物に関する。

１．４−ベンゾジアゼピン類〔例えばバリウム（Ｖａｌ　ｆｕｌｌ））はそれら の不安緩解、抗産学、鎮静／催眠及び筋肉弛緩活性のために広く処方される薬剤 のクラスを構成する。ベンゾジアゼピン類の作用メカニズムは中枢神経系のニュ ーロン膜におけるこれら分子の特異的結合部位（又は“レセプター”）の発見ま で長期間にわたり認識されないままであった。これらレセプターの生理学的重要 性は一方でそのレセプターに対する様々なベンゾジアゼピン類の親和性の値（放 射性ベンゾジアゼピンの置換により測定される）と他方でそれらの治療有効性と の間における良好な相互関係の存在により証明された。

同様に、あるβ−カルボリン類はベンゾジアゼピンレセプターの作動剤として挙 動することがゎがった。

このため、不安緩解剤としてシエリング（Ｓｃｈｅｒｉ　ｎｇ）により開発され たアベカルニル（Ａｂｅｃａｒｎｉｌ）　：は臨床試験中である。ＺＫ９３４２ ３及びＺＫ９１２９６のような他の関連β−カルボニル類もインビボでジアゼパ ムの場合に類似した性質（不安緩解、抗痙章等）を有する。

ベンゾジアゼピンレセプターの内在性リガンドに関する調査中に、Ｂｒａｅｓｔ ｒｕｐら（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、ＵＳＡ。

７７．２２８８−２２９２．１９８０）　はヒト尿から抽出されてベンゾジアゼ ピン類の中枢レセプターと非常に良好な親和性で結合する分子、β−カルボリン −３−カルボン酸のエチルエステル（β−ＣＣＥ）を発見した（ＩＣ５ｏ”４ｎ Ｍ、インビトロ、ラット脳）。他方、β−ＣＣＥはベンゾジアゼピン類の場合と 反対である薬理効果をインビボで有する。このため、β−ＣＣＥはマウスにおい て副痙牽剤（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）であり、ペンチレンチトラゾールの ような他の剤により引き起こされる産学を促進する：“逆作動剤”という用語は ベンゾジアゼピン類の場合と完全に又は部分的に反対である活性を有するベンゾ ジアゼピンレセプターのこれらリガンドを表すためにここでは用いられる。

β−カルボリン類の治療利点はいくつかのレベルで存在する。このため、本発明 の開発者である本チームはこのような分子（例えば、下記β−ＣＣＭ）：ベンゾ ジアゼピンレセプターの逆作動剤が学習及び記憶に関してポジティブな効果を有 することを立証した最初のチームであった（Ｖｅｎａｕｌｔら、Ｎａｔｕｒｅ、 ３２１，８６４−８［ｉ６゜１９８６）。β−ＣＣＭはその高い産学活性のせい でその記憶向上効果についてヒトで試験できず、ベンゾジアゼピンレセプターの 拮抗剤であるＺＫ９３４２６又はフルマゼニルのような他のアナログがヒトで試 験され、その場合にそれらの記憶向上性質が明らかにされた（（ｌｕｋａら、Ｐ ｓｙｃｈｏｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇｙ、９３．４２−４２７．１９８７及びＬａ ｌら、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、　、　３５　、 ７４７−７５０　、１９９０）。

このため、ベンゾジアゼピンレセプターの拮抗剤又は部分的逆作動剤はアルツハ イマー病のようなある知覚問題の治療に有用であると思われる。

更に、６−アザインドール誘導体は公知であり、その一部が中枢神経系でそれら の適合性について試験された。

こうして、本発明の開発者らはフリートマン法により２．５−ジカルボエトキシ −６−アザインドールの合成について記載している（　Ｄｏｄｄら、Ｈｅｔｅｒ ｏｃｙｃｌｅｓ、２８．１１０１−１１１３．１９８９）。この分子はインビト ロでベンゾジアゼピンレセプターと非常に弱い親和性を有するだけである（　Ｉ 　Ｃ３ｏ−８４，０００ｏＭ）。

他の化合物も他の研究者らと共同して本発明の開発者らの一部により記載された （　Ｄｏｄｄら、　Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｌｌ、　、　３２　。

１２７２−１２７６．１９８９及びＤｅｌ　１ｏｕｖｅ−Ｃｏｕｒｔ　Ｉ　ｔｏ ｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｃｔｒｏｎ。

４６．３２４５−３２６６．１９９０）。

しかしながら、ベンゾジアゼピンレセプターに関するそれらの性質についての指 摘は報告されなかった。

例えば、下記式の化合物： はＤｅｌ　１ｏｕｖｅ−Ｃｏｕｒｔ　ｌ　Ｉｏｎによる前記文献で記載された。

同様に、下記６−アザインドール類（−１二及び三置換）も文献で記載された（ Ｆｒｙｄｓａｎら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

８７．３５３０−３５３１，１９６５；　Ｆｒｙｄｍａｎら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ ｅｍ、、３３．３７８２−３７８８、１９６８ＨＦｌｓｃｈｅｒら、Ｊ、Ｍｅｄ 、Ｃｈｅｍ、、１５．１ＬＨ−１１７１，１９７２；Ｐｒｏｋｏｐｏｖら　、Ｃ ｈｅａ、Ｈｅｔ、Ｃｏ５ｐｏｕｎｄｓ、４，４０８−４１０，１９７８ＨＣ１ａ ｒｋら、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、（Ｃ）、４９８−５０１，１９７０；　Ｆｉ ｓｃｈｅｒら、Ｊ、Ｈｅｔ。

Ｃｈｅｍ、、６．７７５−７７８，１９６９；　Ｙａｋｈｏｎｔｏｖら、Ｒｕ５ ｓｉａｎ　Ｃｈｅｗ。

Ｒｅｖ、、４９．４２８−４４４．１９８０）。

Ｒ−Ｈ，ＯＣＨ５ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５ Ｒ−−Ｈ、、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ２Ｔ（、ＣＨＮ（ＣＨ）　、ＣＨｏ　。

ＣＩ”ＮＯＲ，ＣＮ　、　ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ，、、Ｎｏ２、ＢｒＲ’−ＨＳ　 ＣＯＨ、Ｃｏ　ＣＨＣ０ＮＨ、ＣＮ。

２　２　２　５ゝ　２ Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ これら分子はいずれもベンゾジアゼピンレセプターと相互作用することが知られ ている。

最後に、ドイツ特許第ＤＥ−Ａ−３，５２５，９２８号明細書は５．６，７．８ −テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の合成について記載している。

その結果、本発明の目的の１つは少くとも部分的な逆作動効果を有しながらベン ゾジアゼピンレセプターと親和性を有する新規化合物を提供することである。

である新規治療組成物を提供することである。

本発明のもう１つの目的は学習及び記憶に関してポジティブな効果を有しかつ例 えばアルツハイマー病のような知覚問題の治療に使用できる新規治療組成物を提 供することである。

本発明は第一に下記式の６−アザインドール：〔上記式中ニ ーＲは水素原子又は基Ｒ−０−ＣＨ−を表す（Ｒ５は１つ又はいくっがのアルコ キシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アミノ、ニトロもしくはシアノ基で 場合により置換されたアルキル基あるいは式Ａｒ−Ｚの基に相当する）： 上記においてニ ーＺは好ましく　バーＣｌ−１−ＣＨ２Ｃ１２−、−ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ− ＣＨ−ＣＨ２−から選択される１〜５の原子を有した飽和又は不飽和二価基であ る； −Ａｒは１〜３の＾・テロ原子を含む環中に５〜６の原子を有した場合により置 換されたフェニル又はヘテロアリール基である； −Ｒ２はアルコキシ、シクロアルコキシ、アラルコキシ、アラルコキシ、Ｎ−ア ルキル置換アミノ、Ｎ−シクロアルキル置換アミノ又はＮ−フェニル買換アミノ 基である（芳香族部分が場合により置換されることは可能である）； ”　Ｒ３、Ｒ４は独立して水素原子又はアルキル基を表す； 但しＲ１、Ｒ３及びＲ４が水素原子で、Ｒ２がＮ−（２−カルボキシフェニル） アミノ基である化合物は除く〕及びこれら化合物の薬理学上許容される塩に関す る。

本記載において、アルキル又はアルコキシ基は好ましくは１〜６の炭素原子を有 し、直鎖又は分岐鎖（好ましくは直鎖）である。アリール又はアリールオキシ基 は好ましくは６〜１０の炭素原子を有し、アラルキル又はアラルコキシ基は７〜 １１の炭素原子を有する。

ヘテロアリール基の中では１．２又は３−ピリジル、１．２又は３−ピロリル、 ２又は３−チェニル、２又は３−フリル、１．２．３又は４−イミダゾリル基あ るいは様々なピリミジニル基が挙げられる。

フェニル又はヘテロアリール化合物の置換基の中ではハロゲン原子又はニトロ、 シアノ、場合によりハロゲン化されたアルコキシ、場合によりハロゲン化された Ｃ１−　Ｃ３アルキル、Ｃ３のケースでは直鎖、特にＣＦ３もしくはＳＯ２Ｆ基 のような弱い障害をうけたドナー基が挙げられる。

更に、ある化合物は１つ又はいくつかの不斉中心を有する。したがって、それら は１つ又はいくつかの光学活性体で存在できる。このケースにおいて、本発明は これら化合物の上記光学活性体も含む。

これらの塩の中では塩化物、塩酸塩、酒石酸塩又はフマル酸塩が挙げられる。

好ましい変形例によれば、Ｒ１基は下記式の基に相当する： 上記式中ニ ーＸは弱い障害をうけた電子供与基である；−〇は６未満の正の整数又はＯであ る；ｎが１より大であるときＸ基は同一でも又は異なっていてもよい。

電子供与Ｘ基の中では好ましくはハロゲン原子又はニトロ、シアノ、場合により ハロゲン化されたアルコキシ、場合によりハロゲン化されたＣ　−Ｃアルキル、 ０３のケースでは直鎖、特にＣＦ　もしくは５０３Ｈ基が及び好ましくはｎ−０ ，１，２又は３が挙げられる。

好ましい変形例によれば、Ｒ１基は下記式ＩＩ＋の基に又はＲ１はアルコキシ基 で置換されたメチル基であり、Ｃ０Ｒ２は好ましくはエステル官能基である。

もう１つの好ましい変形例によれば、Ｒ１は水素原子であり、Ｃ０Ｒ２は好まし くはアミド官能基であり、Ｒ２は有利にはカルボキシル、スルホン酸又は酸ホス ホン酸基から選択される１つ又はいくつかの基で場合により置換されたＮ−アリ ールアミド、特にＮ−フェニルアミドである。

本発明によるあるアミド類はラット皮質に関して親和性を示し、これはエステル の場合より大きいことが完全に予想外で実際にわかった。

更に、β−ＣＣＭシリーズにおいて、望ましい目標に関して良い性質を有するア ミド基を有した分子が初めて提供された。これらの分子はいくつかの利点ニー更 に良い加水分解安定性； −ベンゾジアゼピンレセプターとの相互作用の新たな点；を更に有する。

本発明は本発明による化合物の製造プロセスにも関する。

以下の記載において、他で指摘された場合を除き、Ｒ工〜Ｒ５置換基は上記と同 じ意味を有する。

ａ）ＲＲ及びＲ４が前記の意味のうち１つを有しかつＲがＲ−０ＣＲ２基に相当 する式Ｉの化合物の製造プロセス： このプロセスは下記式の化合物二 〔上記式中Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子又はＣニーＣアルキル基である；Ｒ は（Ｃ−Ｃ）アルキル、（Ｃ−Ｃ）シクロアルキル、（Ｃ−Ｃ）アリ−ル又は（ Ｃ−Ｃ１１）アラルキルである；芳香環は場合によりＲ２の場合のように置換さ れている〕を還流下において対応無水物中カルボン酸Ｒ９Ｃ０ＯＨ（Ｒ９−Ｃ− ０４アルキル）、特に酢酸のナトリウム塩の存在下で反応させて下記式の化合物 ： を得、しかる後後者の化合物を弱酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）及びアセ トニトリルのような極性非プロトン溶媒の存在下でアルコールＲ５ｏＨと反応さ せて式１の望ましい化合物を得ることからなる。５位におけるエステル官能基は 既知方法でアミド官能基に変換される。

第一ステップにおいて、Ｃ００Ｒ８エステル基をアミド基（化合物Ｖａ）に変換 させ、しかる後Ｒ５０Ｈ基を反応させることもできる。

式！■の化合物は下記式の化合物： のハライドと反応させることにより製造される。

ｂ）Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味のうち１つを有しかつＲ１が水素原子に相 当する式１の化合物の製造プロセス： このプロセスは下記式の化合物： を既知方法でアミド又はエステル官能基に変換することからなる。

例えば、アミド官能基の形成はＤｅｌ　Ｉｏｕｖｅ−Ｃｏｕｒｔ　Ｉ　Ｉｏｎに よる前記文献の指示に従い実現される。

このため、本発明の主題の１つは更に下記式の化合物：■ｖ１ 及び上記製造プロセスで中間体として特に有用であるＶａである。

式Ｖ１１の化合物は対応酸Ｖ＋のエステル化により製造され、後者はアルデヒド Ｖｌ１１の酸化によりそれ自体が製造される。後者は例えばＤｅｌ　１ｏｕｖｅ −Ｃｏｕｒｔ　Ｉ　Ｉｏｎらによる前記文献で記載された反応経路に従い既知方 法で得られる。

本発明は本発明による化合物のうち１つと前記のようにＲＲ及びＲが水素原子で Ｒ２がＮ−（２−力１　ゝ　３　４ ルポキシフェニル）アミノ基である式１の化合物からなる薬剤並びにこれら薬剤 のうち少くとも１種と許容されるビヒクルを含有する医薬組成物にも関する。こ れらの薬剤及び組成物は神経系の機能に関するある障害の医学又は獣医学治療に とり有用である。

これらの薬剤及び組成物は特にベンゾジアゼピン類と組合せて後者の使用による 有害作用を補償するために用いるつもりである。これらの化合物自体もヒトにお いて学習と情報の蓄積を促進する。

このため、これらの薬剤及び組成物は神経系の変性疾患、特にアルツハイマータ イプ痴呆症に対して有効な療法に関与しうると有利に考えることができる。

医薬組成物は特に内服又は注射されるように処方される。それにもかかわらず、 他の様式も本発明の関係内で考えることができる。

用量は治療される病気及びその重篤度と個体のタイプ（体重、年齢）に一部依存 する。

０．１〜２０　ｍｇ／ｋｇ範囲の用量力（有利と考えられる。

下記例は本発明について示すニ ー５−カルボン酸メチルの製造 −Ｌμゴニ上二Ｌヨし！之皇ム１ビＪＪＮ、Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムク ロ１ノド２３４．４ｍｇ（２，５Ｃ１ｗｓｏｌ）を乾燥アセトニド１ノル３０１ 中エステル（Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｈ。

Ｒ−０ＣＲ）２９６．０ｓｇ（１，６８ｓｓｏｌ）ｌこ加え、混合液を還流下で 一夜維持する。反応の進行はＴＬＣ（クロロホルム／メタノール８０／２０＞で モニターする。次いで反応混合液を冷却し、真空下で濃縮する。次いでそれを飽 和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、しかる後抽出をジクロロメタンで行う 。有機相を合わせ、水しかる後塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン及び アセトニトリルの混合液から結晶化させてアザグラミン１７１．２ｍｇ（４３％ ）を得る。

Ｍ、Ｐ、’（ジクロロメタン／アセトニトリル）　−２１７℃上記アザグラミン ５１．　２ｍｇ　（０，２２ｍｗｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム４４　、　６　 ｍｇ　（０、５４ｇａｏｌ）を蒸留無水酢酸１１１に溶解し、混合液を還流下で １時間維持する。

反応の進行をＴＬＣ（クロロホルム／メタノ−Ｊし８０／２０）でモニターし、 それが終了したとき反応混合液を冷却する。次いでそれを飽和炭酸水素ナトＩＪ ウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水洗し、硫酸 マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これをブレ、 ＜ラテイブプレート（ジクロロメタン／エタノール９７．５／２．５）でクロマ トグラフィーに付してジアセチル化誘導体を得、これをクロロホルム、酢酸エチ ル及びｎ−へキサンの混合液から結晶化させる（５０．４１ｇ：　７９％）。

Ｍ、Ｐ、　（クロロホルム／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）−乾燥アセトニトリル ３１中上記ジアセテート９．６ｍｇ（０，０３ｍａｏｌ）　、ｐ−トルエンスル ホン酸−水和物９．８■ｇ　（０，０５＋ｕ＋ｏｌ）及びベンジルアルコール４ 、１μΩ　（　０　、　０　４　＋＋ｖｏｌ）を還流下で４８時間維持する。出 発物質の消失はＴＬＣ　（ジクロロメタン／エタノール９０／１０）でモニター する。溶液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタ ンで抽出する。有機相を合わせ、水しかる後飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、しかる後真空下で蒸発させる。残液をプレパラティ ブプレート（ジクロロメタン／エタノール９０／１０）でクロマトグラフィーに 付し、しかる後クロロホルム及びｎ−ヘキサンの混合液から結晶化させ、３−ベ ンジルオキシメチル誘導体５．４１ｇ（５５％）を得る。

Ｍ．Ｐ．　（クロロホルム／ｎ−へキサン）　−　１９１℃同じ合成プロセスを 用いることにより、但し適切な出発物質から下記化合物を得た： 例　旦、０　立 ２　ＣＨ３　１５６ ６　２ＮＯ２−ＰｈＣＨっ　２６６ ７　３ＮＯ２−ＰｈＣＨっ　２６０ ８　４ＮＯ２−ＰｈＣＨっ　２３８ ９　３ＭｅＯ　ｐｈＣＨ２１８８ １０　ＰｈＣＨ２ＣＩ（２２３３ 酸（Ｒ１−Ｒ３−Ｒ４−Ｈ，Ｒ２−ＯＨ）（３１．２■ｇ、０．　１９ｍｍｏｌ ）を乾燥テトラヒドロフラン３１１１こ溶解し、それに蒸留トリエチルアミン１ ２０μｇを加える。

反応混合液を０℃に冷却し、蒸留クロロギ酸エチル５０μｍ　（　０　、６　４ 　ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を室温まで戻し、しかる後温度を４０℃にする。

反応の進行をＴＬＣ　（ジクロロメタン）でモニターし、それが終了したとき混 合液を冷却し、蒸発乾固させる。乾燥テトラヒドロフラン５１及びアントラニル 酸メチル２６ｕｆｌ　（０、２　０　ｍｍｏｌ）をそれに加え、混合液を還流さ せる。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン）でモニターし、それが終了したと き混合液を冷却し、蒸発乾固させる。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸 水素ナトリウム溶液で塩基性化する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相 を合わせ、水しかる後飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥させる。溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これをプレバラティブプレート （ジクロロメタン）でクロマトグラフィーに付す。化合物１６をジクロロメタン 及びｎ−ヘキサンの混合液から結晶化させる（３１．２Ｂ，４４％）。

Ｍ．Ｐ．　（、ジクロロメタン／　ｎ−ヘキサン）　−　１９８−１９９℃同方 法に従い、但し対応する芳香族アミン類から下記化合物を得た： １３　Ｈ２２５ １４３−Ｃ０ＯＨ３１０（分解） １５　４−Ｃ０ＯＨ３０５（分解） 化合物１６　（３１Ｂ、　０．　０８ｍｍｏｌ）を１０％水性エタノール５１に 溶解し、それにＩＮ水酸化ナトリウム溶液４２０μｇを加え、混合液を還流させ る。１時間後に反応を終了させる（ジクロロメタン／エタノール９５１５）。反 応混合液を冷却し、エタノールを蒸発させる。

数滴の水を加え、酸１２を酢酸の制御的添加により沈澱させる。４℃で一夜放置 後に沈澱物を濾取し、水洗し、乾燥させ、酸１２の２１．５ｍｇ（９１％）を得 る。

例１〜１５の化合物をベンゾジアゼピンレセプターに対するそれらの親和性を調 べるためにラット皮質膜で試験した。

測定値は下記表でまとめられている。

９　１０００Ｇ この研究はアフリカッメガエル卵母細胞における電気生理学的試験からなる。ニ ワトリ視葉の細胞は偶然にもＧＡＢＡに対して良好な応答性を有する。全ＲＮＡ をそれから抽出し、オリゴ（ｄＴ）アフィニティーカラムに通し、こうして粗製 メツセンジャーＲＮＡをそれから分離することができるが、その理由は後者がそ のカラムのオリゴ（ｄＴ）残基との相補性により結合するポリ（Ａ）末端尾部を 有するからである。次いでこれらのメツセンジャーＲＮＡはアフリカッメガエル 卵母細胞に注入されるが、これはただ１つのみの細胞である。次いでこれらの卵 母細胞はインキュベートされ、２日目にメツセンジャーＲＮＡは発現され、こう して卵母細胞の細胞機構のおかげでＧＡＢＡレセプター／ペンゾジアゼピンレセ ブター／クロリドチャンネル複合体を形成するようになる。

次いでこれらの大タンパク質自体が細胞内で移動し、膜に到達し、こうしてこの レセプターとそれと結合される経膜イオンチャンネルとが遭遇することが可能に なる。

次いで卵母細胞をリンゲル溶液中の１０−５Ｍ　ＧＡＢＡ浴にいれ、２本の小型 電極Ａ及びＢをその中に導入し、第三の小型電極は参照として作用させるためセ ル外におく。小型電極Ａは卵母細胞の内外間における電位差（ＰＤ）を測定する ために用いられる。６０■ＶのＰＤが卵母細胞で形成され、小型電極Ｂはこの望 ましいＰＤを維持するために用いられる。

ジアゼパムのような作動剤を潅流させることにより、後者と培地中に存在するＧ ＡＢＡはレセプターのレベルでアロステリック効果を発揮し、当然の結果として イオンチャンネルを開ける。したがってクロリドの卵母細胞内侵入があり、ＰＤ はかなり増加する。他方、β−００Ｍのような逆作動剤はレセプターへのＧＡＢ Ａの結合を減少させ、結果的にクロリドチャンネルの開放時間は減少してＰＤは 小さくなる。

拮抗剤はベンゾジアゼピンレセプターの結合部位を占めるが、但しＧＡＢＡの結 合に影響を有しない。したがって、クロリドチャンネルの開放は妨げられず、Ｐ Ｄは変わらない。

化合物１を１０−６Ｍの濃度で卵母細胞をいれた培地で潅流させたところ、ジア ゼパムの大きな増加とβ−００Ｍの有意な減少と比較して、ＰＤをわずかに減少 させた。

したがって、分子１は部分的逆作動剤であり、一方ＺＫ９１２９６は部分的作動 剤である。

インビボ試験 化合物１をその痙学性質について最初に試験した。試験はＡ　Ｂ　Ｐ　／　Ｌ　 ｅ種に属する２月齢のマウス１４匹（塩５匹及び酸９匹）で行った。この特定種 はβ−カルボリン類により誘導される産学に対して非常に感受性である。

化合物１を２０　ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、観察を３０分間後に行った 。いずれのマウスも全く置傘を示さなかった。したがってその化合物は産学剤で はない。

次いで化合物１を学習について試験した。この試験、即ち単一試験で学習する受 動的回避は２月齢の雌性スイスマウス３０匹で行った。化合物１を２０　ｍｇ／ ｋｇの用量でマウス１５匹に投与し、他の１５匹は生理血清の注射をうけた。

装置はドアでブラックボックスに接続されたホワイトボックスからなる。ホワイ トボックスは２５ｃ謹の距離でおかれた１００Ｗランプにより照明され、マウス が暗所で安心感を覚えるため自発的に入れるブラックボックスは帯電金属フロア を有する。ボックスは２群のマウス１５匹の各々の前で内部におかれた動物によ りマウスの臭いで覆われている。

試験は２つのセツションで行う：第一は学習であり、第二は２４時間後に行う回 避試験そのものである。

学習の１０分前に、マークされたマウスは生理血清又は化合物１の腹腔内注射を うける。注射は試験された分子が獲得現象のレベルで記憶について作用するかど うかを確かめるためにその試験で行う。情報の蓄積期について調べたときは、注 射は学習試験後に行った。次いでマウスを照射されたホワイトボックス内に１匹 ずついれ、ブラックボックスへの到着時間を記録する。この時間は平均２４秒で あり、用いられた基準はマウスの四肢がブラックボックス内部にあることである 。まさにその瞬間に、直流７５μＡの電気ショックが２秒間与えられる。

２４時間後に回避試験を行う：マウスをホワイトボックスにいれ、マウスが３分 間でブラックボックスに入るかどうかについて電気ショックを与えることなく記 録する。マウスが３分間以下でブラックボックスに入るならば試験された分子は °ブラックボックスー電気ショック”という情報の獲得を改善せず、記録された 時間が３分間よりかかっているならばその分子は作用したと思われる。

その分子で処置された動物において、それらの大部分（７５％）は電気ショック を回避することを学習したことが記録される。したがって、その化合物の記憶向 上効果は単一試験で学習する受動的回避試験中に現れた。

国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ドワジー、ザビエ フランス国ベルサイユ、リュ、サン−トル、７ （７２）発明者　ロシエ、シャン フランス国パリ、リュ、サン−ジャック、（７２）発明者　プラト、ド、カルバ ロ、リアフランス国パ１バリュ、アルベール、２８

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式の６−アザインドール： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔上記式中： −Ｒ１は水素原子又は基Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−を表す（Ｒ５は１つ又はいくつかの アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アミノ、ニトロ又は特にシア ノ基で場合により置換されたアルキル基あるいは式Ａｒ−Ｚの基に相当する）： 上記において； −Ｚは好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ ＝ＣＨ−ＣＨ２−から選択される１〜５の原子を有した飽和又は不飽和二価基で ある； −Ａｒは１〜３のヘテロ原子を含む環中に５〜６の原子を有した場合により置換 されたフェニル又はヘテロアリール基である； −Ｒ２はアルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、Ｎ− アルキル置換アミノ、Ｎ−シクロアルキル置換アミノ又はＮ−フェニル置換アミ ノ基である（芳香族部分が場合により置換されることは可能である）； −Ｒ３、Ｒ４は独立して水素原子又はアルキル基を表す； 但しＲ１、Ｒ３及びＲ４が水素原子で、Ｒ２がＮ−（２−カルボキシフェニル） アミノ基である化合物は除く〕及びこれら化合物の薬理学上許容される塩。
2. ２．Ａｒ−Ｚが下記基： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔上記式中： Ｘは弱い障害をうけた電子供与基である；ｎは６未満の正の整数又は０である； ｎが１より大であるとき基Ｘは同一でも又は異なっていてもよい〕に相当する、 請求項１に記載の６−アザインドール。
3. ３．Ｘがハロゲン原子又はニトロ、シアノ、場合によりハロゲン化されたアルコ キシ、場合によりハロゲン化されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３のケースでは直鎖 、特にＣＦ３基もしくはＳＯ３Ｈ基から選択される、請求項１に記載の６−アザ インドール。
4. ４．ｎが０、１、２又は３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の６−ア ザインドール。
5. ５．Ｒ１が下記式ＩＩＩの基： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（上記においてＲ１はアルコキシ基で 置換されたメチル基である）に相当する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の ６−アザインドール。
6. ６．ＣＯＲ２がエステル基である、請求項５に記載の６−アザインドール。
7. ７．Ｒ１が水素原子である、請求項１に記載の６−アザインドール。
8. ８．ＣＯＲ２がアミドである、請求項７に記載の６−アザインドール。
9. ９．Ｒ２がカルボキシ、スルホン酸又は酸ホスホン酸基から選択される１つ又は いくつかの基で場合により置換されたＮ−アリールアミド、特にＮ−フェニルア ミド基である、請求項８に記載の６−アザインドール。
10. １０．Ｒ１が水素原子以外である請求項１〜９のいずれか一項で記載された化合 物の製造方法であって、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ が弱酸の存在下で式Ｒ５ＯＨのアルコールと反応せしめられ、ＣＯＲ８基が化合 物Ｖの反応前（化合物Ｖａを得るため）又は後にそのエステルのエステル交換又 はアミド化により変換されることができる方法。
11. １１．Ｒ１が水素原子である請求項１〜９のいずれか一項で記載された化合物の 製造方法であって、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩがアミド又はエステル官能基に変換され る方法。
12. １２．Ｒ８置換基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、 （Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ７−Ｃ１１）アラルキルである；芳香環はＲ ２の場合のように置換されている；ＶａのケースにおけるＲ２はアミノ基である ；Ｒ３及びＲ４は請求項１の場合と同じ意味を有する；Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキ ルである；１Ｈ−ピロロ（２，３−ｃ）ビリジン−５−カルボン酸を除く、式Ｖ 、Ｖａ又はＶＩの化合物。
13. １３．請求項１〜９のいずれか一項で記載された化合物とＲ１、Ｒ３及びＲ４が 水素原子でかつＲ２がＮ−（２−カルボキシフェニル）アミノ基である式Ｉの化 合物からなる薬剤。
14. １４．請求項１３で記載された少くとも１種の薬剤と許容されるビヒクルを含有 する医薬組成物。