WO1992021680A1 - Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments le contenant - Google Patents
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- 0 CC1=C(C=C(*)N)C(*=C)=C(*O)I=C1 Chemical compound CC1=C(C=C(*)N)C(*=C)=C(*O)I=C1 0.000 description 1
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Definitions
- the invention relates to new derivatives of 6-azamdole iigands of the benzodiazepine receptor, to pharmaceutical compositions containing these compounds, to processes for obtaining said compounds and also to compounds useful in particular as intermediates in preparation processes.
- Benzodiazepines-1, 4 are a class of widely prescribed drugs because of their anxiolytic, anticonvulsant, sedative-hypnotic and muscle relaxant activities.
- the mechanism of action of benzodiazepines remained unknown for a long time until the identification of specific binding sites (or "receptors") for these molecules on the neuronal membranes of the central nervous system.
- receptors specific binding sites for these molecules on the neuronal membranes of the central nervous system.
- the physiological importance of these receptors has been demonstrated by the existence of a good correlation between, on the one hand, the value of the affinity of the different benzodiazepines for the receptor (measured by displacement of a radioactive benzodiazepine) and, on the other hand, their therapeutic efficacy.
- ZK 93423 and ZK 91296 also have properties similar to those of diazepam in vivo (anxiolytic, anticonvulsant, etc.).
- ⁇ -CCE ⁇ -carboIine-3-carboxylic acid
- reverse agonist is now used to refer to those benzodiazepine receptor ligands which have activities wholly or partially opposite to those of the benzodiazepines.
- Benzodiazepine receptor inverse agonists have a positive effect on learning and memory (Venault et al., Nature, 321, 864-866, 1986). Although ⁇ -CCM could not be tested in humans for its prominent effects due to its highly convulsive activity, other analogs such as ZK 93426 or Flumazenil, benzodiazepine receptor antagonists, have been tested in humans where their promnesic properties have been demonstrated (Duka et al. Psychopharmacology, 93, 42-427, 1987 and Lai et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 35, 747-750, 1990).
- partial antagonists or agonists of the benzodiazepine receptor are useful in the treatment of certain cognitive problems such as Alzheimer's disease.
- aza-6-indoie derivatives are known, some of which have been tested for their property on the central nervous system.
- R " H, CO 2 H, CO 2 C 2 H 5 , CONH 2 , CN, C 6 H 5 , CHO, CH 2 OH None of these molecules are known to interact with the benzodiazepine receptor.
- patent DE-A-3,525,928 describes the synthesis of derivatives of 5, 6, 7, 8-tetrahydro- ⁇ - carboline.
- one of the aims of the present invention is to provide new compounds which have an affinity for the benzodiazepine receptor while having an at least partial reverse agonist effect.
- Another object of the present invention is to provide new therapeutic compositions useful in particular in the treatment of nervous disorders.
- Another object of the present invention is to propose new therapeutic compositions having a positive effect on learning and memorization and which can be used for the treatment of cognitive problems such as, for example, in Alzheimer's disease.
- the invention relates firstly to the 6-azaindole of formula:
- R 1 represents the hydrogen atom or a group R 5 -O-CH 2 - in which R 5 corresponds to an alkyl radical optionally substituted by one or more alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyl, amino, nitro, cyano or a group of formula Ar-Z,
- R 2 is an alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, araicoxy, substituted amino-N'-alkyl, substituted amino-N-cycloalkyie, substituted amino-N-phenyl radical, the aromatic parts possibly being substituted,
- R 3 , R 4 independently represent the hydrogen atom or an alkyl radical
- R 1 , R 3 , R 4 are the hydrogen atom
- R 2 is the am ⁇ no-N- (2-carboxyphenyl) radical
- the alkyl and alkoxy radicals preferably have from 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched (preferably linear).
- the aryl and aryloxy radicals preferably have 6 to 10 carbon atoms and the aralkyl and araicoxy radicals from 7 to 11 carbon atoms.
- heteroaryy radicals mention may be made of 1- or 2- or 3-pyridyl, 1- or 2- or 3-pyrrolyl, 2- or 3-thiophenyl, 2- or 3-furanyie, 1- or 2- or 3- or 4- ⁇ midazolyie, the various pyrimydinyl radicals.
- halogen atoms such as halogen atoms, nitro, cyano, alkoxy radicals, optionally halogenated, C 1 -C 3 linear alkyl for C 3 , optionally halogen, CF , in particular, SO 3 H.
- certain compounds have one or more centers of asymmetry. They can therefore exist in one or more optically active forms.
- the invention comprises said optically active forms of these compounds.
- the group R 1 corresponds to the group of formula
- - X is a donor electron radical, of small bulk
- - n is a positive or zero integer, less than 6, the groups X being able to be identical or different when n is greater than 1,
- the group R 1 corresponds to the group of formula III:
- R 1 is a methyl group substituted by an alkoxy radical and preferably, COR 2 is an ester function.
- R 1 is a hydrogen atom and preferably COR 2 is an amide function, advantageously R 2 being an N-aryl amide, in particular N-phenylamide optionally substituted by one or more radicals chosen from carboxy radicals , sulfonate or acid phosphonate. It has in fact been unexpectedly found that certain amides according to the invention have affinities with respect to the rat cortex, greater than those of esters.
- amide group molecules are provided for the first time having good properties relating to the desired objective. These molecules also have several advantages:
- the invention also relates to the processes for preparing the compounds according to the invention.
- This process consists in reacting a compound of formula:
- R 6 , R 7 independently are the hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl radical
- R 8 is (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 7 -C 1 1 ) aralkyl, the aromatic rings being optionally substituted as for R 2 ,
- the compound of formula IV is prepared by reaction of a compound of formula:
- obtaining the amide function is ensured seion the indications of the publication of Dellouve-Courillon above.
- the compound of formula VII is prepared by esterification of the corresponding acid VI which is itself prepared by oxidation of the aldehyde VIII. This is obtained in a known manner, for example according to the reaction scheme described in the publication by Dellouve-Courillon et al. cited above.
- the invention also relates to the drugs consisting of one of the compounds according to the invention, and the compound of formula I in which R 1 , R 3 , R 4 are the hydrogen atom and R 2 the am ⁇ no-N- radical ( 2-carboxyphenyl) as just described above and the compositions pharmaceuticals containing at least one of these drugs and an acceptable carrier.
- These drugs and compositions are useful for the medical or veterinary treatment of certain disorders related to the functioning of the nervous system.
- These drugs and compositions can thus advantageously be intended to participate in an effective therapy against degenerative diseases of the nervous system, in particular dementias of the Alzheimer type.
- compositions are in particular formulated to be ingested orally or to be injected.
- other presentations can also be envisaged in the context of the present invention.
- the dosage will depend partly on the disease to be treated as well as its severity and also on the type of individual (weight, age).
- a dosage ranging from 0.1 mg / kg to 20 mg / kg may advantageously be considered.
- reaction medium is then cooled and concentrated in vacuo. It is then basified with a saturated sodium bicarbonate solution and the extraction is carried out with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with water and then a sodium chloride solution is dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, leaving a residue which is crystallized from a mixture of dichloromethane and acetonitrile to yield 171.2 mg (43%) of azagramine.
- Examples 1 to 14 were tested on a rat cortex membrane in order to determine their affinity for the benzodiazepine receptor.
- This study consists of an electrophysiological test on Xenopus oocyte.
- Chicken optic lobe cells incidentally exhibit a good response to GABA.
- the total RNAs are extracted therefrom and passed through an oligodT affinity column, thus making it possible to separate the crude messenger RNAs therefrom, since these have a polyA terminal end which will associate by complementarity with the oligodT residues of the column.
- These messenger RNAs will then be injected into a Xenopus oocyte, which is only one single cell.
- oocytes will then be incubated, and in two days, the messenger RNA will be expressed and will thus, thanks to the cellular machinery of the oocyte, produce GABA receptor complexes - benzodiazepine receptor - chloride channel. These large protein entities will then migrate into the cell and reach the membrane, thus allowing this receptor and the transmembrane ion channel associated with it to take its place.
- the oocyte is then placed in a 10 - 5 M GABA bath in RINGER solute and two microelectrodes A and B are introduced there, a third microelectrode being placed outside the cell to serve as a reference.
- Microelectrode A will be used to measure the potential difference (PDD) between the inside and the outside of the oocyte.
- a 60 mV PDD is imposed on the oocyte, and microelectrode B will be used to maintain this desired PDD.
- GABA present in the medium will exert an allosteric effect at the level of the receptor with as a corollary the opening of the ion channel. There will therefore be entry of chloride into the oocyte, and the PDD will increase a lot.
- an inverse agonist like ⁇ -CCM will cause a reduction in the binding of GABA to the receptor with as a consequence a reduction in the opening time of the chloride channel and a lower DDP.
- An antagonist will occupy the benzodiazepine receptor binding site but will have no effect on the binding of GABA. The opening of the chloride channel will therefore not be disturbed, and the PDD will not vary.
- Compound 1 was perfused into the medium bathing the oocyte at a concentration of 10 -6 M, causing, compared to the sharp increase in diazepam and the significant decrease in ⁇ -CCM, a slight decrease in DDP. Molecule 1 is therefore a partial inverse agonist, while ZK 91296 is a partial agonist.
- Compound 1 was first tested for its convulsive properties. The test was carried out on 14 two month old mice (5 males and 9 females) belonging to the ABP / Le strain. This particular strain is very sensitive to convulsions induced by ⁇ -carbines. Compound 1 was administered intraperitoneally at a dose of 20 mg / kg and the observation took place after 30 minutes. None of the mice exhibited any convulsions. The compound is therefore not convulsive.
- Compound 1 was then tested on learning. This test, passive avoidance with learning in a single trial, was performed on 30 two-month-old Swiss female mice. Compound 1 was administered to 15 mice at a dose of 20 mg / kg, the other 15 receiving an injection of physiological saline.
- the equipment consists of a white box connected to a black box by a door.
- the white box is lit by a 100 W lamp placed at 25 cm, and the black box, in which the mouse will go spontaneously because it feels safe in the dark, has an electrified metal floor.
- the boxes are coated with mouse odor by an animal placed in front of each of the two sets of 15 mice.
- the test takes place in two sessions: the first is learning, and the second, which takes place 24 hours later, is the avoidance test itself.
- the marked mice receive an intra-pe ⁇ tonéale injection of physiological saline or of compound 1.
- the injection is made with the test in order to check if the tested molecule acts on the memory at the level of the phenomenon- d 'acquisition. If the information retention phase had been studied, the injection would have taken place after the learning test.
- the mice are then placed one by one in the illuminated white box, and the arrival latency in the black box is noted. This time is on average 24 seconds, and the criterion used is that the four legs of the mouse are in the black box. At this precise moment, an electric shock of 75 ⁇ A of direct current is triggered for two seconds.
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Abstract
L'invention concerne des dérivés des aza-6-indoles, ligands du récepteur des benzodiazépines ayant un effet agoniste inverse vis-à-vis des benzodiazépine de formule (I), R1 est H, alcoxyméthyle, ou un groupe (II), R2 est hydrocarbyloxy, R3, R4 est alkyle. L'invention concerne également des médicaments constitués de ces composés pour traiter notamment les troubles nerveux.
Description
COMPOSES DERIVES DES AZA-6-INDOLES, LIGANDS DU RECEPTEUR DES BENZODIAZEPINES ET MEDICAMENTS LES CONTENANT
L'invention se rapporte à des nouveaux dérivés de 6-azamdole iigands du récepteur des benzodiazepines, aux compositions pharmaceutiques contenant ces composés, aux procédés d'obtention desdits composés et également aux composés utiles notamment comme intermédiaires dans les procédés de préparation.
Les benzodiazepines-1 ,4 (par exemple, le Valium) constituent une classe de médicaments largement prescrits à cause de leurs activités anxiolytique, anticonvulsivante, sédative-hypnotique et myorelaxante. Le mécanisme d'action des benzodiazepines est resté longtemps méconnu jusqu'à la mise en évidence de sites de fixation (ou "récepteurs") spécifiques pour ces molécules sur les membranes neuronales du système nerveux central. L'importance physiologique de ces récepteurs a été démontrée par l'existence d'une bonne corrélation entre, d'une part, la valeur de l'affinité des différentes benzodiazepines pour le récepteur (mesurée par déplacement d'une benzodiazépine radioactive) et, d'autre part, leur efficacité thérapeutique.
De même, on a trouvé que certaines β-carbolines se comportaient comme agonistes du récepteur des benzodiazepines.
Ainsi, l'Abécarnil, développé par les laboratoires Schering comme anxiolytique,
En recherchant un Ugand endogène du récepteur des benzodiazepines, Braestrup et coll. (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 77, 22S8-2292, 19S0) ont mis en évidence une molécule, l'ester éthyiique de l'acide β-carboIine-3-carboxylique (la β-CCE,), extraite de l'urine humaine, qui se fixe avec une très bonne affinité aux récepteurs centraux des benzodiazepines (CI50 = 4nM, in vitro, cerveau de rat). Par contre, la β-CCE possède in vivo des effets pharmacoiogiques opposés à ceux des benzodiazepines. Ainsi, la β -CCE est proconvulsivante chez la souris, facilitant les convulsions provoquées par d'autres agents tels que le pentylènetétrazole.
Le terme "agoniste inverse" est maintenant utilisé pour désigner ces Iigands du récepteur des benzodiazepines qui possèdent des activités complètement ou partiellement opposées à celles des benzodiazepines.
L'intérêt thérapeutique des β -carbolines se situe à plusieurs niveaux. Ainsi, l'équipe, auteur de la présente invention, a été la première à démontrer que de telles molécules (par exemple, la β-CCM ci-dessous),
On connaît par ailleurs, des dérivés d'aza-6-indoie dont certains ont été testés pour leur propriété sur le système nerveux central.
Ainsi, les auteurs de la présente invention ont décrit la synthèse du 2,5-dicarboethoxy-aza-6-indole par la méthode de Frydman (Dodd et coll., Heterocycies, 28, 1 101-1 113, 1989). Cette molécule ne possède qu'un très faible affinité pour le récepteur des benzodiazepines in vitro (CI50 = 84 000 nM).
D'autres composés ont été décrits par certains des auteurs de l'invention en collaboration avec d'autres chercheurs (Dodd et coll. J. Med. Chem., 32, 1272-1276, 1989 et Dellouve-Courillon et coll., Tetrahedron, 46, 3245-3266, 1990).
Mais aucune indication concernant leur propriétés vis-à-vis des récepteurs de benzodiazepines n'a été rapportée.
Par exemple, le composé de formule :
De même, les aza-6-indoles (mono, di et tri-substitués) cités ci-dessous ont été décrits dans la littérature (Frydman et coll., 3. Am. Chem. Soc. 87, 3530-3531, 1965); Frydman et coll., J. Org. Chem. 33, 3762-3766, 1968 ; Fischer et coll., J. Med. Chem., L5, 1 168-1 171, 1972 ; Prokopov et coll. Chem. Het. Compounds, 4, 406-410, 1978; Clark et coll. J.. Chem. Soc. (C), 498-501, 1970 ; Fischer et coll. . J. Het. Chem. 6, 775-776, 1969 ; Yakhontov et coll. Russian Chem. Rev., 49, 428-444, 1980).
R≈ H, OCH3, OCH2C6H5
R' = H, CH2CH2CO2H. CH2N(CH3)2, CHO, CH=NOH
CN, CH3, CH2NH2, NO2, Br
R" = H, CO2H, CO2C2H5, CONH2, CN, C6H5, CHO, CH2OH
Aucune des ces molécules n'est connue pour interagir avec le récepteur des benzodiazepines.
Enfin, le brevet DE-A-3 525 928 décrit la synthèse de dérivés de la 5, 6, 7, 8-tétrahydro- β - carboline.
En conséquence, un des buts de la présente invention est de proposer de nouveaux composés présentant une affinité avec le récepteur des benzodiazepines tout en ayant un effet agoniste inverse au moins partiel.
Un autre but de la présente invention est de proposer de nouvelles compositions thérapeutiques utiles notamment dans le traitement de troubles nerveux.
Un autre but de la présente invention est de proposer de nouvelles compositions thérapeutiques ayant un effet positif sur l'apprentissage et la mémorisation et pouvant être utilisables pour le traitement des problèmes cognitifs comme par exemple, dans la maladie d'Alzheimer.
L'invention concerne en premier lieu les 6-azaindole de formule :
dans laquelle :
- R 1 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe R 5-O-CH2- dans laquelle R 5 correspond à un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyl, amino, nitro, cyano ou à un groupe de formule Ar-Z,
dans laquelle :
- Z est un radical divaient ayant de 1 à 5 atomes saturé ou insaturé de préférence, choisi parmi -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-,
- Ar est un radical phényle ou hétéroaryle, comportant 5 à 6 atomes dans le cycle dont 1 à 3 hétéroatomes, éventuellement substitué.
- R2 est un radical alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, araicoxy, amino-N'-alkyle substitué, amino-N-cycloalkyie substitué, amino-N-phényle substitué, les parties aromatiques pouvant être éventuellement substitués,
- R3, R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
à l'exception du composé où R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène, R2 est le radical amιno-N-(2-carboxy phényle),
et les sels de ces composés pharmacologiquement acceptables.
Dans la présente description, les radicaux alkyle, alkoxy ont de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être linéaires ou ramifiés (de préférence linéaires). Les radicaux aryle, aryloxy ont de préférence 6 à 10 atomes de carbone et les radicaux aralkyie, araicoxy de 7 à 1 1 atomes de carbone.
Parmi les radicaux hétéroaryies, on peut citer ies radicaux 1- ou 2- ou 3-pyridyle, 1- ou 2- ou 3-pyrrolyle, 2- ou 3-thiophényle, 2- ou 3-furanyie, 1- ou 2- ou 3- ou 4-ιmidazolyie, les divers radicaux pyrimydinyle.
Parmi ies substituants des composés phényle ou hétéroaryie, on peut citer les radicaux donneurs de faible encombrement comme les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuellement halogènes, C1-C3 alkyle linéaire pour C3, éventuellement halogène, CF, notamment, SO3H.
Par ailleurs, certains composés présentent un ou plusieurs centres d'asymétrie. Ils peuvent donc exister sous une ou plusieurs formes optiquement actives. Dans ce cas, l'invention comprend iesdites formes optiquement actives de ces composés.
Parmi ies sels, on peut citer : les chlorures, ies chlorhydrates, tartrates, fumarates.
Selon une variante préférée, le groupe R1 correspond au groupe de formule
- X est un radical électron donneur, de faible encombrement,
- n est un nombre entier positif ou nul, inférieur à 6, les groupements X pouvant être identiques ou différents lorsque n est plus grand que 1 ,
Parmi les radicaux X électron donneur, on peut citer de préférence les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuellement halogène C1-C3 alkyle, linéaire pour C3, éventuellement halogène, CF3 notamment, SO3H, et de préférence n = 0, 1, 2, 3.
Selon une variante préférée, le groupe R 1 correspond au groupe de formule III :
ou R1 est un groupe méthyle substitué par un radical alcoxy et de préférence, COR2 est une fonction ester.
Selon une autre variante préférée, R 1 est un atome d'hydrogène et de préférence COR2 est une fonction amide, avantageusement R2 étant un N-aryl amide, notamment N-phénylamide éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux carboxy, sulfonate ou phosphonate acide.
Il a en effet été trouvé de façon parfaitement inattendue que certaines amides selon l'invention présentaient des affinités vis-à-vis du cortex de rat, supérieures à celles des esters.
Aussi, dans la série des β -CCM, il est fourni pour la première fois des molécules à groupe amide possédant de bonnes propriétés relatives au but recherché. Ces molécules présentent en outre plusieurs avantages :
- une meilleure stabilité hydrolytique ;
- un nouveau point d'interaction avec le récepteur des benzodiazepines.
L'invention concerne également les procédés de préparation des composés selon l'invention.
Dans la description qui suit, sauf indication contraire, les substituants R1 à R 5 ont la même signification que précédemment.
a) procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R2, R3, R4 ont l'une des significations sus indiquées et R1 correspond au groupe R5-OCH2.
Ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule :
dans laquelle R6, R7 indépendamment sont l'atome d'hydrogène ou un radical C1-C4 alkyle,
R8 est ( C1-C4) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C10) aryle, (C7-C1 1) aralkyle, les noyaux aromatiques étant substitués éventuellement comme pour R2,
en présence du sel de sodium d'un acide carboxylique R9 COOH
(R9 = C1-C4 alkyle), notamment l'acide acétique dans l'anhydride correspondant au reflux afin d'obtenir le composé de formule :
puis de faire réagir ce dernier composé avec un alcool R 5OH, en présence d'un acide faible (par exemple l'acide paratoluène sulfonique) et d'un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, ce qui conduit au composé de formule I souhaité. On transforme la fonction ester en -5 en fonction amide de manière connue. On peut également en premier lieu transformer le groupe ester COOR8 en groupe amide (composé Va) puis faire réagir le groupe R5OH.
Le composé de formule IV est préparé par réaction d'un composé de formule :
de manière connue.
b) procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle :
- R2, R3, R4 ont l'une des significations sus indiquées et R1 correspond à l'atome d'hydrogène.
Ce procédé consiste à transformer en fonction amide ou ester le composé de formule :
de manière connue.
Par exemple, l'obtention de la fonction amide est assurée seion les indications de la publication de Dellouve-Courillon précitée.
Ainsi, un des objets de l'invention est également les composés de formule :
Le composé de formule VII est préparé par estérification de l'acide correspondant VI qui est lui-même préparé par oxydation de l'aldéhyde VIII. Celui-ci est obtenu de manière connue par exemple selon le schéma réactionnel décrit dans la publication de Dellouve-Courillon et coll. précitée.
L'invention concerne également les médicaments consistant en un des composés selon l'invention, et le composé de formule I dans iaquelle R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène et R2 le radical amιno-N-(2-carboxy phényle) tels qu'ils viennent d'être décrits ci-avant et les compositions
pharmaceutiques contenant au moins un de ces médicaments et un support acceptable. Ces médicaments et compositions sont utiles pour le traitement médical ou vétérinaire de certains troubles liés au fonctionnement du système nerveux.
Ces médicaments et compositions sont particulièrement destinés à être utilisés en combinaison avec des benzodiazepines afin de compenser ies effets néfastes dus à l'emploi de ces dernières. Ces composés eux-mêmes favorisent également l'apprentissage et la rétention d'information chez l'homme.
Ces médicaments et compositions peuvent ainsi être avantageusement destinés à participer à une thérapie efficace contre les maladies dégénératives du système nerveux en particulier des démences du type Alzheimer.
Les compositions pharmaceutiques sont notamment formulées pour être ingérées oralement ou pour être injectées. Néanmoins, d'autres présentations peuvent également être envisagées dans le cadre de la présente invention.
La posologie dépendra pour partie de la maladie à traiter ainsi que de sa gravité et également du type de l'individu (poids, âge).
Il pourra être avantageusement envisagé une posologie allant de 0,1 mg/kg à 20 mg/kg.
Les exemples ci-après illustrent l'invention Exemple 1 : Préparation du méthyle 3-benzyloxyméthyle-6-azaindole-5-carboxylate
A 296,0 mg (1,68 mmol) d'ester (R1 = R3 = R4 = H ; R2 = OCH3) dans 30 ml d'acétonitrile sec sont ajoutés 234,4 (2,50 mmol) de chlorure de
N,N-dιméthylméthylène iminium et le tout est porté au reflux toute la nuit.
L'avancement de la réaction est suivi par CCM (chloroforme-méthanol
80:20). Le milieu réactionnel est ensuite refroidi et concentré sous vide. Il est ensuite alcalinisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis l'extraction est effectuée avec du dichloromethane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau puis une solution de chlorure de sodium est séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous pression réduite, laissant un résidu qui est cristallisé dans un mélange de dichloromethane et d'acétonitrile pour conduire à 171,2 mg (43 %) d'azagramine.
F(dichiorométhane-acétonitrile) = 217ºC.
B - Préparation du méthyle N-acétyl-3-acétoxyméthyl-6-azaindole-5-carboxylate
51,2 mg (0,22 mmol) de l'azagramine précédente et 44,6 mg (0,54 mmol) d'acétate de sodium anhydre sont dissous dans 1 ml d'anhydride
acétique distillé et le tout est porté au reflux l heure. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (chloroforme méthanol 80:20) et lorsqu'elle est complète, le milieu réactionnel est refroidi. Il est ensuite neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait par du dichloromethane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous pression réduite, laissant un résidu qui est chromatographie sur plaque préparative (dichlorométhane-étahnol 97,5:2,5)pour conduire au dérivé diacétyié qui est cristallisé dans un mélange de chloroforme, d'acétate d'éthyle et de nHexane (50,4 mg : 79 %).
F(chloroforme-acétate d'éthyle-nHexane) = 170-172°C.
C - Préparation du méthyle 3-benzyloxyméthyl-6-azaindole-6-carboxylate
9,6 mg (0,03 mmol) du diacétate précédent 9,8 mg (0,05 mmol) d'acide paratoluènesulfonique monohydrate et 4,1 μl (0,04 mmol) d'alcool benzylique dans 3 ml d'acétonitrile sec sont portés à reflux pendant 48 heures. La disparition du produit de départ est suivie par CCM (dichlorométhane-éthanol 90:10). La solution est refroidie, aicalinisée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraite au dichloromethane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. Le résidu est chromatographie sur plaque préparative (dichlorométhane-éthanol 90:10) puis cristallisé dans un mélange de chloroforme et de nHexane, conduisant à 5,4 mg (55 %) du dérivé 3-benzyloxy méthyle.
F(chloroforme-nHexane) = 191°C.
En employant le même procédé de synthèse, mais avec les produits de départ appropriés, les composés suivants ont été obtenus :
Exemple 12 - Préparation de l'acide 5-phénylamido-6-azaιndole-2'-carboxylique
L'acide (R1 = R3 = R4 = H ; R2 = OH) (31,2 mg ; 0,19 mmol) est dissous dans 3 ml de tetrahydrofurane sec auquel on ajoute 120 μl de
tπéthylamine distillée. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C, et on ajoute goutte-à-goutte 50 μl (0,64 mmol) de chloroformiate d'éthyle distillé. On laisse la solution revenir à température ambiante, puis la température est portée à 40°C. L'avancement* de la réaction est suivi par CCM (dichloromethane), et lorsqu'elle est complète, le milieu est refroidi et évaporé à sec. On y rajoute 5 ml de tetrahydrofurane sec et 26 μl (0,20 mmol) d'anthraniiate de méthyle, et le tout est porté au reflux. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (dichloromethane), et lorsqu'elle est complète, le milieu est refroidi et évaporé à sec. Le résidu est repris au dichloromethane et alcalinise avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite au dichloromethane. Les phases organiques sont réunies et lavées avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide, laissant un résidu qui est chromatographie sur plaque préparative (dichloromethane). Le composé 16 est cristallisé dans un mélange de dichloromethane et de nHexane (31,2 mg ; 44 96).
F(dichlorométhane-nHexane) = 198-199°C.
Selon la même méthode, mais avec ies aminés aromatiques correspndantes ont été obtenus les composés suivants :
F(H2O) = 286-297°C Propriété biologiques
A - Tests in vitro sur membrane de cortex
Les composés des exemples 1 à 14 ont été testés sur membrane de cortex de rat afin de déterminer leur affinité pour le récepteur des benzodiazepines.
Le tableau ci-dessous résume ces mesures.
Exemples CI50(nM)
1 750
2 1500
3 65
4 100
5 75
6 1200
7 1300
8 300
9 10000
10 8
1 1 150
12 300
13 7000
14 5500
15 2300
B - Propriété pharmacologique du composé de l'exemple 1
Détermination du profil pharmacologique
Cette étude consiste en un test éiectrophysiologique sur oocyte de Xénope. Les cellules des lobes optiques de poulet présentent fortuitement une bonne réponse au GABA. Les ARN totaux en sont extraits et passés sur colonne d'affinité oligodT, permettant ainsi d'en séparer les ARN messagers bruts, car ceux-ci ont une extrémité terminale polyA qui va s'associer par complémentarité avec les résidus oligodT de la colonne. Ces ARN messagers seront ensuite injectés dans un oocyte de Xénope, qui n'est qu'une seule et unique cellule. Ces oocytes seront alors mis à incuber, et en deux jours, les ARN messagers se seront exprimés et auront ainsi, grâce à la machinerie cellulaire de l'oocyte, produit des complexes récepteur au GABA - récepteur des benzodiazepines - canal chlorure. Ces grosses entités protéiques migreront alors dans la cellule et gagneront la membrane, permettant ainsi à ce récepteur et au canal ionique transmembranaire qui lui est associé de prendre sa place.
L'oocyte est alors placé dans un bain de GABA 10- 5 M dans du soluté de RINGER et deux microélectrodes A et B y sont introduites, une trosieme microélectrode étant placée à l'extérieur de la cellule pour servir de référence. La microelectrode A servira à mesurer la différence de potentiel (DDP) entre l'intérieur et l'extérieur de l'oocyte. On impose à l'oocyte une 'DDP de 60 mV, et la microélectrode B servira à maintenir cette DDP voulue.
En perfusant un agoniste comme le diazépam, ce dernier et le
GABA présent dans le milieu exerceront un effet allostérique au niveau du récepteur avec comme corollaire l'ouverture du canal ionique. Il y aura donc entrée de chlorure dans l'oocyte, et la DDP augmentera beaucoup. Par contre, un agoniste inverse comme la β -CCM provoquera une diminution de la fixation du GABA sur le récepteur avec comme conséquence une diminution du temps d'ouverture du canal chlorure et une DDP plus faible.
Un antagoniste occupera le site de liaison du récepteur des benzodiazepines mais n'aura aucun effet sur la fixation du GABA. L'ouverture du canal chlorure ne sera donc pas perturbée, et la DDP ne variera pas.
Le composé 1 a été perfusé dans le milieu baignant l'oocyte à la concentration de 10-6 M, provoquant, par rapport à la forte augmentation du diazépam et à la diminution importante de la β -CCM, une légère diminution de la DDP. La molécule 1 est donc un agoniste inverse partiel, alors que le ZK 91296 est un agoniste partiel.
Tests in vivo
Le composé 1 a d'abord été testé pour ses propriétés convulsivantes. Le test a été effectué sur 14 souris (5 mâles et 9 femelles) de deux mois appartenant à la souche ABP/Le. Cette souche particulière est très sensible aux convulsions induites par les β -carbolines. Le composé 1 a été administré par voie intra-péritonéale à la dose de 20 mg/kg et l'observation a eu lieu après 30 minutes. Aucune des souris n'a présenté la moindre convulsion. Le composé n'est donc pas convulsivant.
Le composé 1 a ensuite été testé sur l'apprentissage. Ce test, l'évitement passif avec apprentissage en un seul essai, a été effectué sur 30 souris femelles Swiss de deux mois. Le composé 1 a été administré à 15 souris à la dose de 20 mg/kg, les 15 autres recevant une injection de sérum physiologique.
L'appareillage consiste en une boîte blanche reliée à une boîte noire par une porte. La boîte blanche est éclairée par une lampe de 100 W placée à 25 cm, et la boîte noire, dans laquelle la souris ira spontanément car elle se sent en sécurité dans l'obscurité, comporte une plancher métallique éiectrifié. Les boîtes sont enduites d'odeur de souris par un animal placé dedans avant chacune des deux séries de 15 souris.
Le test se déroule en deux sessions : la première est l'apprentissage, et la seconde, qui se passe 24 heures après, est le test d'évitement proprement dit.
Dix minutes avant l'apprentissage, les souris marquées reçoivent une injection intra-péπtonéale de sérum physiologique ou de composé 1. L'injection est faite avec l'épreuve afin de vérifier si la molécule testée agit sur la mémoire au niveau du phénomène- d'acquisition. Si la phase de rétention de l'information avait été étudiée, l'injection aurait eu lieu après l'épreuve d'apprentissage. Les souris sont ensuite placées une par une dans la boîte blanche éclairée, et la latence d'arrivée dans la boîte noire est notée. Ce temps est en moyenne de 24 secondes, et le critère utilisé est que les quatre pattes de la souris soient dans la boîte noire. A cet instant précis, un choc électrique de 75 μA de courant continu est déclenché pendant deux secondes.
Après 24 heures a lieu le test d'évitement : la souris est placée dans la boîte blanche et l'entrée ou non dans la boîte noire en trois minutes est notée sans qu'aucun choc électrique ne soit provoqué. Si la souris entrée dans la boîte noire en moins de trois minutes, la molécule testée n'a pas amélioré l'acquisition de l'information "boite noire = choc électrique", mais si le temps noté est supérieur à trois minutes, la molécule est supposée avoir agi.
On note que chez les animaux traités avec la molécule, une majorité (75 %) d'entre eux a appris à éviter le choc électrique. On a donc mis en évidence l'effet promnésiaπt du composé lors du test d'évitement passif avec apprentissage en un seul essai.
Claims
1. 6-azaindole de formule :
dans laquelle :
- R1 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe R5-O-CH2- dans laquelle R5 correspond à un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyl, amino, nitro, cyano notamment ou à un groupe de formule Ar-Z,
dans laquelle :
- Z est un radical divalent ayant de 1 à 5 atomes saturé ou insaturé de préférence, choisi parmi -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-,
- Ar est un radical phényle ou hétéroaryle comportant 5 à 6 atomes dans le cycle dont 1 à 3 hétéroatomes éventuellement substitués.
- R2 est un radical alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, araicoxy, amino-N-alkyle substitué, amino-N-cycioaikyie substitué, amino-N-phényle substitué, ies parties aromatiques pouvant être éventuellement substituées,
- R3, R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
à l'exception du composé où R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène, R2 est le radical amino-N-(2-carboxy phényle),
et ies sels de ces composés pharmacologiquement acceptables.
2. 6-azaindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar-Z correspond à un groupe :
dans laquelle :
X est un radical électron donneur, de faible encombrement,
n est un nombre entier positif ou nul, inférieur à 6, les groupements X pouvant être identiques ou différents lorsque n est plus grand que 1.
3. 6-azaindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuellement halogène, C1-C3 alkyle, linéaire pour C, éventuellement halogène, notamment CF3 ou un radical SO3H.
4. 6-azaindole selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n est 0, 1 ou 2 ou 3.
5. 6-azaindole selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 correspond au groupe de formule III :
6. 6-azaindoie selon la revendication 5, caractérisé en ce que COR 2 est un groupe ester.
7. 6-azaindoie selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène.
8. 6-azaindole selon la revendication 7, caractérisé en ce que COR2 est un amide.
9. 6-azaindole selon la revendication 8, caractérisé en ce que R2 est un radical N-aryl amide notamment N-phénylamide éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi parmi les radicaux carboxy, sulfonate ou phosphonate acide.
10. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 9, où R 1 est différent de l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :
avec un alcool de formule R5OH en présence d'un acide faible, le groupement COR8 pouvant être transformé par transestérification, amidification de l'ester avant (pour donner le composé Va) ou après la réaction du composé V.
11. Procédé de préparation des composé selon l'une des revendications 1 à 9, où R 1 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on transforme en fonction amide ou ester le composé de formule :
12. Composés de formule V, Va, VI dans laquelle le substituant R8 est (C1-C4) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C10) aryle, (C7-C 11) aralkyle, les noyaux aromatiques étant substitués comme pour R2, R2 dans le cas de Va est un radical amino, R3, R4 ont ja même signification que dans la revendication 1, R9 est C1-C4 alkyle à l'exception de l'acide 1H-pyrrolo [2,3-c]pyridine-5-car boxylique.
13. Médicament consistant en un composé selon l'une des revendications 1 à 9 et le composé de formule I dans laquelle R 1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène et R2 le radical amino-N-(2-carboxy phényle).
14.. Composition pharmaceutique contenant au moins un médicament selon la revendication 13 et un support acceptable.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| US08/142,489 US5484793A (en) | 1991-05-29 | 1992-05-29 | Compounds derived from 6-azaindoles as ligands of the benzodiazepine receptor and medicaments containing them |
| JP4511067A JPH06508120A (ja) | 1991-05-29 | 1992-05-29 | ベンゾジアゼピンレセプターのリガンドとして６−アザインドール類から誘導された化合物とそれらを含有した薬剤 |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR9106453A FR2677024B1 (fr) | 1991-05-29 | 1991-05-29 | Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments les contenant. |
| FR91/06453 | 1991-05-29 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1992021680A1 true WO1992021680A1 (fr) | 1992-12-10 |
Family
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| PCT/FR1992/000480 WO1992021680A1 (fr) | 1991-05-29 | 1992-05-29 | Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments le contenant |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0586526A1 (fr) |
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| FR (1) | FR2677024B1 (fr) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998024435A1 (fr) * | 1996-12-06 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Utilisation de 2-(4-methoxyphenyle)-pyrazolo(4,3-c)quinoleine-3-one pour la preparation d'un medicament nootrope |
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| EP0217737A2 (fr) * | 1985-10-04 | 1987-04-08 | Schering Aktiengesellschaft | Tétrahydro-bêta-carbolines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments |
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-
1992
- 1992-05-29 WO PCT/FR1992/000480 patent/WO1992021680A1/fr not_active Application Discontinuation
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- 1992-05-29 US US08/142,489 patent/US5484793A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-29 JP JP4511067A patent/JPH06508120A/ja active Pending
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| US6087372A (en) * | 1996-12-06 | 2000-07-11 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Method of enhancing cognition with 2-(4-methoxyphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-one |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPH06508120A (ja) | 1994-09-14 |
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