CA2110299A1 - Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments le contenant - Google Patents
Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments le contenantInfo
- Publication number
- CA2110299A1 CA2110299A1 CA002110299A CA2110299A CA2110299A1 CA 2110299 A1 CA2110299 A1 CA 2110299A1 CA 002110299 A CA002110299 A CA 002110299A CA 2110299 A CA2110299 A CA 2110299A CA 2110299 A1 CA2110299 A1 CA 2110299A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compound
- hydrogen atom
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
2110299 9221680 L'invention concerne des dérivés des aza-6-indoles, ligands du récepteur des benzodiazépines ayant un effet agoniste inverse vis-à-vis des benzodiazépine de formule (I), R1 est H, alcoxyméthyle, ou un groupe (II), R2 est hydrocarbyloxy, R3, R4 est alkyle. L'invention concerne également des médicaments constitués de ces composés pour traiter notamment les troubles nerveux.
Description
W ~ 92~2I6~0 l ~ l L~ 9 PC~ 92/00~0 C O M POSES DERIYES DES AZA-6-lN D OLES, LIGAN DS D U RECEPTEUR DES
~ENZO DIAZEPINES ET M EDICA M ENTS LES C O NTENA~T ~;~
L'lnventlon se rapporte a des nouveaux dérlves de 6-azalndole ilgands du récepteur de5 benzodlazép!nes, aux composltlons pharmaceu-tlques conrenant ces composes, aux procédés d'obten~lon desdlts composés et également aux composés u~lles notamrnen~ comme In~ermédlalres dans 5 les procédés de preparatlon. : ;~
Les benzodlazéplnes-1,4 (par exemple, le Vallum) cons~ltuent une classe de médicarnents lar~ernent prescrlts à cause de leurs actlvl~es anxlolytique, antlconvulslvante, sedatlve-hypnotique et myorelaxante. Le rnécanisme d'actlon des benzodiazéplnes est resté longt~mps méconnu .
10 jusqu~à la mlse en évldence de Slte5 de fixatlon (ou "récepteurs") spéc~flques pour ces molécu~es sur le5 membranes neuronales du systcme nerveux cen~ral. L'lmportance physlolo~lque de ces récepteurs a é~e démontrée par I'existence d'une bonne corrélation cntre, d'une part~ la valcur de l'afflnlté
des diffcrentes benzodiazéplnes pour le récepteur (mesurée par dépla-15 cement d'une benzodiazéplne radioactive) et, d'au~re par~, leur efficacitéthérapeutique.
De m~me, on a ~rouvé que certaines ,5-c~rbollnes se comportaien~ comme agonlstes du récep~eur des benzodiazépines.
Ainsl, I'Abécarnll, développc par les laborasoires Scherlng cornme 20 anxioly~ique, ~ /OCH~ f~ ~OCH, ~COOiPr o~COOE~
~HN~ ~ H
~: Abec3rnil OCH~
~: ~ . ~ ~R g3~3 ~,COOE~
ZX 91926 ~:
- ~"' Y `
W~ 92/21680 P~/FR92/~
est en cours d'essais cliniques. D'autres ~-carbolines apparentées telles que le -K 93423 et le ZK 91296 possèdent également des proprietés analogues à celles du diazépam in vivo (anxiolytique, anticonvulslvante...).
En recherchant un ligand endogène du récepteur des benzodiazé-pines, Braestrup et coll. (Proc. ,~Jatl. ~cad. Sci., USA, 77, 2288-2292, 19~0) ont mis en évidence une molécule, I'es~er éthyiique de l'acide ~B-carbo-line-3-carboxylique (la l~-CCE,), ex~raite de l'urine hurnaine, qui se fixe avec une tres bonne affinité aux récepteurs cen~raux des benzodiazéplnes (C150 = 4nM, in vitro, cerveau de rat~. Par contre, la ~-CCE possede 1~ In vlvo des effets pharmacologiques opposés à ceux des benzodiaze-pines. Ainsi, la ~-CCE est proconvulsivanee chez la souris, facili~ant les convulsions provoquees par d'autres agents tels que le pen~ylène~é~razole.
""~'.^;'.
1~ ~C~
H
~ENZO DIAZEPINES ET M EDICA M ENTS LES C O NTENA~T ~;~
L'lnventlon se rapporte a des nouveaux dérlves de 6-azalndole ilgands du récepteur de5 benzodlazép!nes, aux composltlons pharmaceu-tlques conrenant ces composes, aux procédés d'obten~lon desdlts composés et également aux composés u~lles notamrnen~ comme In~ermédlalres dans 5 les procédés de preparatlon. : ;~
Les benzodlazéplnes-1,4 (par exemple, le Vallum) cons~ltuent une classe de médicarnents lar~ernent prescrlts à cause de leurs actlvl~es anxlolytique, antlconvulslvante, sedatlve-hypnotique et myorelaxante. Le rnécanisme d'actlon des benzodiazéplnes est resté longt~mps méconnu .
10 jusqu~à la mlse en évldence de Slte5 de fixatlon (ou "récepteurs") spéc~flques pour ces molécu~es sur le5 membranes neuronales du systcme nerveux cen~ral. L'lmportance physlolo~lque de ces récepteurs a é~e démontrée par I'existence d'une bonne corrélation cntre, d'une part~ la valcur de l'afflnlté
des diffcrentes benzodiazéplnes pour le récepteur (mesurée par dépla-15 cement d'une benzodiazéplne radioactive) et, d'au~re par~, leur efficacitéthérapeutique.
De m~me, on a ~rouvé que certaines ,5-c~rbollnes se comportaien~ comme agonlstes du récep~eur des benzodiazépines.
Ainsl, I'Abécarnll, développc par les laborasoires Scherlng cornme 20 anxioly~ique, ~ /OCH~ f~ ~OCH, ~COOiPr o~COOE~
~HN~ ~ H
~: Abec3rnil OCH~
~: ~ . ~ ~R g3~3 ~,COOE~
ZX 91926 ~:
- ~"' Y `
W~ 92/21680 P~/FR92/~
est en cours d'essais cliniques. D'autres ~-carbolines apparentées telles que le -K 93423 et le ZK 91296 possèdent également des proprietés analogues à celles du diazépam in vivo (anxiolytique, anticonvulslvante...).
En recherchant un ligand endogène du récepteur des benzodiazé-pines, Braestrup et coll. (Proc. ,~Jatl. ~cad. Sci., USA, 77, 2288-2292, 19~0) ont mis en évidence une molécule, I'es~er éthyiique de l'acide ~B-carbo-line-3-carboxylique (la l~-CCE,), ex~raite de l'urine hurnaine, qui se fixe avec une tres bonne affinité aux récepteurs cen~raux des benzodiazéplnes (C150 = 4nM, in vitro, cerveau de rat~. Par contre, la ~-CCE possede 1~ In vlvo des effets pharmacologiques opposés à ceux des benzodiaze-pines. Ainsi, la ~-CCE est proconvulsivanee chez la souris, facili~ant les convulsions provoquees par d'autres agents tels que le pen~ylène~é~razole.
""~'.^;'.
1~ ~C~
H
2 0 Le terme "agoniste inverse" est maintenan~ utilisé pour désigner ces ligands du ré epteur des benzodiazépines qui possèdent des ac~vl~es complètcmen~ ou par~iellemen~ opposées à celles des benzodiazeplnes.
;, L'int~ret thérapeutique des ~-carbolines ~e situe à plusieurs ~ -, niveaux. Ainsi, I'équipe, auteur de la presente invention, a été la prem~ere à~d~montrer que de telles molécu!es (par exemple, la ~-Cc~/l ci-dessous)~ ~
, ", ~O 0~ ~' H ~
: : : .;.
:~ . .
,.~ .
;':' '~:
. .'':~"
r WO ~2i21~0 PCI/F~a92~0W80 2~
agonis~es inverses du récepteur des benzodiazépines, on~ un effet pos~tif sur l'apprentisage et la mémorisation (Venault et coll., Nature, 321, 864-866, 1986). aien que la ~-CC.~l n'ait pu être testée chez l'homme pour ses effets promnéslants dus à son actlvité fortement convulsivante, d'au~res analogues tels que le ~K 93426 ou le Flumazenil~ des antagonistes du récepteur des ;
benzodiazépines, ont été tes~é chez l'homme où leurs propriétés promnési-ques ont été mis en eYidence ~Duka et coll. Psychopharmacology, 93, 42-427, L987 et Lal et coll., Pharmacol. Biochem. Behav., 35, 747-750, 1 990).
ol CH~ COOEt F~N~
Z~9342~ U~Tl~slil ~ ::
Ainsi, il semblerait que des antagoniste5 ou des agonlstes inverses partiels du r~cepteur des benzodiazépines soient utiles dans le traltement de ~ertai s problèmes cognitifs tels que la maladie d'Alzhelmer.
On~ connait par ailleurs, des dérivés d'aza-6-indole dont cerlains ont été testés pour leur propriété sur le système ner~/:eux central.
: 25 Alnsi, les auteurs de la~ présenle invention ont décrit la synthèse ~ .
du 2,5-dicarboethoxy-aza-fi-indole par la méthode de Frydman ~ Dodd et coll., Heterocycles9:28~ 1101~1113, 19$9~. Cette moLécule ne possède qu'un ~ ~-très~ faible affinité pour le récepteur des benzodlazépines in vitro ~C1 84 000 nM~
;, L'int~ret thérapeutique des ~-carbolines ~e situe à plusieurs ~ -, niveaux. Ainsi, I'équipe, auteur de la presente invention, a été la prem~ere à~d~montrer que de telles molécu!es (par exemple, la ~-Cc~/l ci-dessous)~ ~
, ", ~O 0~ ~' H ~
: : : .;.
:~ . .
,.~ .
;':' '~:
. .'':~"
r WO ~2i21~0 PCI/F~a92~0W80 2~
agonis~es inverses du récepteur des benzodiazépines, on~ un effet pos~tif sur l'apprentisage et la mémorisation (Venault et coll., Nature, 321, 864-866, 1986). aien que la ~-CC.~l n'ait pu être testée chez l'homme pour ses effets promnéslants dus à son actlvité fortement convulsivante, d'au~res analogues tels que le ~K 93426 ou le Flumazenil~ des antagonistes du récepteur des ;
benzodiazépines, ont été tes~é chez l'homme où leurs propriétés promnési-ques ont été mis en eYidence ~Duka et coll. Psychopharmacology, 93, 42-427, L987 et Lal et coll., Pharmacol. Biochem. Behav., 35, 747-750, 1 990).
ol CH~ COOEt F~N~
Z~9342~ U~Tl~slil ~ ::
Ainsi, il semblerait que des antagoniste5 ou des agonlstes inverses partiels du r~cepteur des benzodiazépines soient utiles dans le traltement de ~ertai s problèmes cognitifs tels que la maladie d'Alzhelmer.
On~ connait par ailleurs, des dérivés d'aza-6-indole dont cerlains ont été testés pour leur propriété sur le système ner~/:eux central.
: 25 Alnsi, les auteurs de la~ présenle invention ont décrit la synthèse ~ .
du 2,5-dicarboethoxy-aza-fi-indole par la méthode de Frydman ~ Dodd et coll., Heterocycles9:28~ 1101~1113, 19$9~. Cette moLécule ne possède qu'un ~ ~-très~ faible affinité pour le récepteur des benzodlazépines in vitro ~C1 84 000 nM~
3 0 ~: ~
''''' WO 92/216~0 PCI/~92/~
æ ~ J (3 9 ,~..
D'aut~es composés ont été décrlts par certains des auteurs de l~nvention en collaboration avec d'autres chercheurs (Dodd et coll~ J. ~led.
Chem.. 32. 1272-1276, 1989 et Dellouve Courillon et coll.. Tetrahedron, 46, 3245-3266, Ig9~
lais aucune indication concernant leur proprié~és vis-à-vis des récepteurs de benzodiazépines n'a été rapportée.
Par e ~emple, le composé de formule:
O
10 ~ ~' ~, 15 a été décri~ dans la publication de Dellouve-(~ourillon précitée.
De mêrne, les aza-6^indoles (mono, di et tri-substitués) cité5 `
ci-dessous ont été décrits dans la littérature (Frydman e~ coll., J. ~
Chem. Soc. 87, 3530-3531, 1965); Frydman et coll., J. Org. Chem. 33, 3762-3766, 1968; Fi5cher et coll., J. Med. fhem., 15, 1168-1171, 1972;
2~ Prokopov et coll. Chem~ Het~ Compounds. 4, 406-410, 1978; C:lark et coll. J.Chem. Soc. ~C), 498-5Ql, 1970; Fischer et coll. . J. Itet. Chem. 6, 775-776.
1969 ; Yakhontov e~ coll. Russian Chem. Rev., 49, 428^444, 1980~.
R ~R
R = H9 O~ H3. 0~2C6H~ ;
R' = H. CH2CH2CO2H. CH2Nt~H3)2, C~}O, CH=N9H
CN~ CH3, CH~NH., NO2, Br R" - H, C:02H. CO2C2H~, CONH2. ~::N, C6H~, CHO. CH20H
, , ' ,i:`::' ~YO 92~16~0 PCr/FP~g2/00480 5 '~
:,:
'~ucune des ces molécules n'es~ connue pour Inleraglr avec le ~;
récepteur des benzodlazéplnes.
Enfln, le brevet DE-~-3 525 928 décrlt la synthèse de dérlvés de la 5, 6, 7, S-tétrahvdro~ carboline.
En conséquence, un des buts de la présente inventlon est de proposer de nouveaux composés présentant une affinlté avec le récepteur des benzodiazeplnes roUt en ayant un effet agonis~e inverse au molns partiel.
Un autre but de la présente Invenrion est de proposer de 1~ nouvelles composltlons thérapeu1lques utlles notamment clans Je traltement -~
de ~roubles nerveux.
Un autre but de la présenle Invention esr de proposer de nouvelles cornpositlons thérapeutlques ayant un effet positif sur l'appren-tissa~e e~ la mémorisation et pouvant être utilisables pour le traiternent i-~
des problèmes cognitifs comme par exemple, dans la maladie d'Alzheimer.
Liinvention concerne en premier lieu les 6-azaindole de formule:
R~C--Q
dans laquelle :
R l représente I'atome d'hydrogène ou un groupe R 5^O-CH2- dans 25 laquelle R5 corresp~nd à un radical alkyle éventuellemen~ substlrue par un ou plusieurs groupes alkoxy, alkylthlo, alkylcarbonyl9 amlno, nlrro, cyano ou à un groupe de formule Ar-Z, dans laquelle:
Z est un radical divalenl ayant de I à 5 atomes saturé ou insaturé de 301 préférence9 choisl parml -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH~CH-CH;~
~ ,~
:
,'",', ~ :
W~3 92/2~0 P~/FP~92/0~480 - 9 '-~ 6 ~.~
., . ~
- ~r est un radical phényle ou hétéroaryle~ comportant 5 à 6 atomes dans le cycle dont 1 à 3 hétéroa~omes, eventuellement substitué.
- R2 est un radical alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, aralcoxy, amlno~ alkyle substltue, amino~ cycloalkyle substitué7 amino-N-phénvle substltué, les 5 par~ies aromatiques pouvant être éventuellement substltués, R3, R4 représentent indépendarnment l'atome d'hydrogène ou un radlcal alkyle, à l'eYceptlon du composé où Rl, R3, R4 sont l'a~ome d'hydrogène, R2 est le radical amino-N-(2-carboxy phényle), 1~ et les sels de ces composés pharmacologiquement acceptables. ;
Dans la présente description, les radicaux alkyle, alkoxy ont de préférence de I à 6 atomes de carbone et peuvent être linéaires ou ramifiés (de préférence linéaires). Les radicaux aryle, aryloxy ont de préférence 6 à 10 atomes de carbone et les radicaux aralkyle, aralcoxy de 15 7 à I I atomes de carbone.
Parmi les radicaux hétéroaryles~ on peut iter les radicaux 1- ou 2- ou 3-pyridyle, 1- ou 2- ou 3-pyrrolyle, 2- ou 3-thiophényle, 2- ou 3-furanyle, 1- ou 2- ou 3- ou 4-imidazolyle, les divers radicaux pyrimydlnyle. ~;
Parmi les substituants des composés phényle ou hétéroaryle, on 2~ ~eut clter les radicaux donneurs de faible encombremen~ comme les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuelleme~- halo~énés, Cl-C3 alkyle linéaire pour C3, éventuellement halogéné, CF3 notamment~
503 H~
Par ailleurs, certains composés présentent un ou plusieurs cen~res 25 d'asymétrieO lls peuvent donc exis~er sous une ou plusieurs forrnes optiquement actives. D~ns ce cas, I'invention cornprend lesdites formes optiquement actives~ de ces composés.
Parmi les sels, on peut citer: les chlorures, les chlorhydra~es, tartrates, f uma~ates.
~ q WO 92/2~6~0 PCr/FR9~004gO ~ ' 2 ~
Selon une varlan~e préférée~ le ~roupe R l correspond au groupe de formule :.:
( X),~
':
dans laquelle .
1~ - X est un radical électron donneur, de fai~le encGmbrement, - n est un nombre entier positif ou nul, inférleur à 6, les groupernenrs X
poùvant être identiques OlJ différents lorsque n est plus grand que 1, ~ ';' Parmi les radlcaux X électron donneur, on peut citer de ~ ~
préférence les atomes d'halogène, les radicaux ni~ro, cyano, alcoxy ~'~''`
éventuellement ~alogéné C l-C3 alkyle, linéaire pour C3, éve'ntuellement -~ `
halogéné, CF3 notamment, SO3H, et de préférence n = 0, 1, 2, 3 ~;
Selon une varianle préferée, le groupe R~ correspond au groupe'' de formule lII: ~ .
..,~., :::
(~ ) n ~ CH~ - O - C ~L-- ~ I ~
. ...
ou R l est un groupe méthyle substltué par un radic~l alcoxy et de :: ~ préférenceS COR2~ est une fonetlon es~er~
Selon une autre~ ~varlan~e préférée, Rl est un atome d'hydrogène :-et ~de ~préference~COR2 esT une'fonction amide, vantageusement R2 étant un ~N-aryl amide, no~arnment N-phénylamide éventuellement substitué par 301 un ou plysieurs radicaux choisis parmi les radicaux carboxy, s~lfonate ou phosphona~e acide. :
.
. , ,-, :.~
W~ 92/2~680 P~FRg2/0~0 ~ l 1 0 ?i 9 ~ 8 Il a en effet été trouvé de façon parfallement inattendue que `
certaines amides selon l'inven~ion prés~ntaient des affiniTés vis-à-vis du cortex de rat, supérleures à celles des esters.
Aussi, dans la série des ~-CC.~1, il est fourni pour la première fols des rnolécules à groupe amide possédant de bonnes propriétés relatives ;
au but recherché. Ces molécules présentent en outre plusieurs avanta~es: ;
- une mellleure stabilité hydrolytique;
- un nouveau point d'interaction avec le récepteur des benzodiazépines.
L'invention concerne égalernent les procédés de préparation des composés selon l'inven~ion.
Dans la description qui suit, sauf indication contraire, les substiluants R 1 à R 5 ont la même signafication que précédemment. ~ ,-a) procédé de préparation des composés de formule 1, dans laquelle R2, R3, R4 ont l'une des significations sus indiquées et R
correspond au groupe R5-OCH2. ~ ~
Ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule: ;;
:., ,: .
N ~ ~ OOR8 ,:
~; dans la~uelle R~;, R7 indépendamment sont l'atome d'hydrogène OU un 2 5 radical C l -C4 alkyle, R8 est (Cl-C4) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C10) ar,vlel (C7-Cl 1 aralkyle7 les noyaux aromati~ues etant substitués éventuellement comme . ~
pour R2, en présence du 5el de sodium d'un acide carbox~rlique Rg COOH
30 ~(Rg = C~-C4 alkyle), notamment l'acide acétique dans I I'anhydrlde correspondant au reflux afln d'obtenir le cornposé de formule:
: ; ,"'' " `~
WlD 92t21680 PCI/FR92/004~0 :;~
C~ ~ ?J ~ ~ 3 ~ ~
''''' WO 92/216~0 PCI/~92/~
æ ~ J (3 9 ,~..
D'aut~es composés ont été décrlts par certains des auteurs de l~nvention en collaboration avec d'autres chercheurs (Dodd et coll~ J. ~led.
Chem.. 32. 1272-1276, 1989 et Dellouve Courillon et coll.. Tetrahedron, 46, 3245-3266, Ig9~
lais aucune indication concernant leur proprié~és vis-à-vis des récepteurs de benzodiazépines n'a été rapportée.
Par e ~emple, le composé de formule:
O
10 ~ ~' ~, 15 a été décri~ dans la publication de Dellouve-(~ourillon précitée.
De mêrne, les aza-6^indoles (mono, di et tri-substitués) cité5 `
ci-dessous ont été décrits dans la littérature (Frydman e~ coll., J. ~
Chem. Soc. 87, 3530-3531, 1965); Frydman et coll., J. Org. Chem. 33, 3762-3766, 1968; Fi5cher et coll., J. Med. fhem., 15, 1168-1171, 1972;
2~ Prokopov et coll. Chem~ Het~ Compounds. 4, 406-410, 1978; C:lark et coll. J.Chem. Soc. ~C), 498-5Ql, 1970; Fischer et coll. . J. Itet. Chem. 6, 775-776.
1969 ; Yakhontov e~ coll. Russian Chem. Rev., 49, 428^444, 1980~.
R ~R
R = H9 O~ H3. 0~2C6H~ ;
R' = H. CH2CH2CO2H. CH2Nt~H3)2, C~}O, CH=N9H
CN~ CH3, CH~NH., NO2, Br R" - H, C:02H. CO2C2H~, CONH2. ~::N, C6H~, CHO. CH20H
, , ' ,i:`::' ~YO 92~16~0 PCr/FP~g2/00480 5 '~
:,:
'~ucune des ces molécules n'es~ connue pour Inleraglr avec le ~;
récepteur des benzodlazéplnes.
Enfln, le brevet DE-~-3 525 928 décrlt la synthèse de dérlvés de la 5, 6, 7, S-tétrahvdro~ carboline.
En conséquence, un des buts de la présente inventlon est de proposer de nouveaux composés présentant une affinlté avec le récepteur des benzodiazeplnes roUt en ayant un effet agonis~e inverse au molns partiel.
Un autre but de la présente Invenrion est de proposer de 1~ nouvelles composltlons thérapeu1lques utlles notamment clans Je traltement -~
de ~roubles nerveux.
Un autre but de la présenle Invention esr de proposer de nouvelles cornpositlons thérapeutlques ayant un effet positif sur l'appren-tissa~e e~ la mémorisation et pouvant être utilisables pour le traiternent i-~
des problèmes cognitifs comme par exemple, dans la maladie d'Alzheimer.
Liinvention concerne en premier lieu les 6-azaindole de formule:
R~C--Q
dans laquelle :
R l représente I'atome d'hydrogène ou un groupe R 5^O-CH2- dans 25 laquelle R5 corresp~nd à un radical alkyle éventuellemen~ substlrue par un ou plusieurs groupes alkoxy, alkylthlo, alkylcarbonyl9 amlno, nlrro, cyano ou à un groupe de formule Ar-Z, dans laquelle:
Z est un radical divalenl ayant de I à 5 atomes saturé ou insaturé de 301 préférence9 choisl parml -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH~CH-CH;~
~ ,~
:
,'",', ~ :
W~3 92/2~0 P~/FP~92/0~480 - 9 '-~ 6 ~.~
., . ~
- ~r est un radical phényle ou hétéroaryle~ comportant 5 à 6 atomes dans le cycle dont 1 à 3 hétéroa~omes, eventuellement substitué.
- R2 est un radical alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, aralcoxy, amlno~ alkyle substltue, amino~ cycloalkyle substitué7 amino-N-phénvle substltué, les 5 par~ies aromatiques pouvant être éventuellement substltués, R3, R4 représentent indépendarnment l'atome d'hydrogène ou un radlcal alkyle, à l'eYceptlon du composé où Rl, R3, R4 sont l'a~ome d'hydrogène, R2 est le radical amino-N-(2-carboxy phényle), 1~ et les sels de ces composés pharmacologiquement acceptables. ;
Dans la présente description, les radicaux alkyle, alkoxy ont de préférence de I à 6 atomes de carbone et peuvent être linéaires ou ramifiés (de préférence linéaires). Les radicaux aryle, aryloxy ont de préférence 6 à 10 atomes de carbone et les radicaux aralkyle, aralcoxy de 15 7 à I I atomes de carbone.
Parmi les radicaux hétéroaryles~ on peut iter les radicaux 1- ou 2- ou 3-pyridyle, 1- ou 2- ou 3-pyrrolyle, 2- ou 3-thiophényle, 2- ou 3-furanyle, 1- ou 2- ou 3- ou 4-imidazolyle, les divers radicaux pyrimydlnyle. ~;
Parmi les substituants des composés phényle ou hétéroaryle, on 2~ ~eut clter les radicaux donneurs de faible encombremen~ comme les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuelleme~- halo~énés, Cl-C3 alkyle linéaire pour C3, éventuellement halogéné, CF3 notamment~
503 H~
Par ailleurs, certains composés présentent un ou plusieurs cen~res 25 d'asymétrieO lls peuvent donc exis~er sous une ou plusieurs forrnes optiquement actives. D~ns ce cas, I'invention cornprend lesdites formes optiquement actives~ de ces composés.
Parmi les sels, on peut citer: les chlorures, les chlorhydra~es, tartrates, f uma~ates.
~ q WO 92/2~6~0 PCr/FR9~004gO ~ ' 2 ~
Selon une varlan~e préférée~ le ~roupe R l correspond au groupe de formule :.:
( X),~
':
dans laquelle .
1~ - X est un radical électron donneur, de fai~le encGmbrement, - n est un nombre entier positif ou nul, inférleur à 6, les groupernenrs X
poùvant être identiques OlJ différents lorsque n est plus grand que 1, ~ ';' Parmi les radlcaux X électron donneur, on peut citer de ~ ~
préférence les atomes d'halogène, les radicaux ni~ro, cyano, alcoxy ~'~''`
éventuellement ~alogéné C l-C3 alkyle, linéaire pour C3, éve'ntuellement -~ `
halogéné, CF3 notamment, SO3H, et de préférence n = 0, 1, 2, 3 ~;
Selon une varianle préferée, le groupe R~ correspond au groupe'' de formule lII: ~ .
..,~., :::
(~ ) n ~ CH~ - O - C ~L-- ~ I ~
. ...
ou R l est un groupe méthyle substltué par un radic~l alcoxy et de :: ~ préférenceS COR2~ est une fonetlon es~er~
Selon une autre~ ~varlan~e préférée, Rl est un atome d'hydrogène :-et ~de ~préference~COR2 esT une'fonction amide, vantageusement R2 étant un ~N-aryl amide, no~arnment N-phénylamide éventuellement substitué par 301 un ou plysieurs radicaux choisis parmi les radicaux carboxy, s~lfonate ou phosphona~e acide. :
.
. , ,-, :.~
W~ 92/2~680 P~FRg2/0~0 ~ l 1 0 ?i 9 ~ 8 Il a en effet été trouvé de façon parfallement inattendue que `
certaines amides selon l'inven~ion prés~ntaient des affiniTés vis-à-vis du cortex de rat, supérleures à celles des esters.
Aussi, dans la série des ~-CC.~1, il est fourni pour la première fols des rnolécules à groupe amide possédant de bonnes propriétés relatives ;
au but recherché. Ces molécules présentent en outre plusieurs avanta~es: ;
- une mellleure stabilité hydrolytique;
- un nouveau point d'interaction avec le récepteur des benzodiazépines.
L'invention concerne égalernent les procédés de préparation des composés selon l'inven~ion.
Dans la description qui suit, sauf indication contraire, les substiluants R 1 à R 5 ont la même signafication que précédemment. ~ ,-a) procédé de préparation des composés de formule 1, dans laquelle R2, R3, R4 ont l'une des significations sus indiquées et R
correspond au groupe R5-OCH2. ~ ~
Ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule: ;;
:., ,: .
N ~ ~ OOR8 ,:
~; dans la~uelle R~;, R7 indépendamment sont l'atome d'hydrogène OU un 2 5 radical C l -C4 alkyle, R8 est (Cl-C4) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C10) ar,vlel (C7-Cl 1 aralkyle7 les noyaux aromati~ues etant substitués éventuellement comme . ~
pour R2, en présence du 5el de sodium d'un acide carbox~rlique Rg COOH
30 ~(Rg = C~-C4 alkyle), notamment l'acide acétique dans I I'anhydrlde correspondant au reflux afln d'obtenir le cornposé de formule:
: ; ,"'' " `~
WlD 92t21680 PCI/FR92/004~0 :;~
C~ ~ ?J ~ ~ 3 ~ ~
4 '' ~0--~ V "' p~go c R ~1 N - :
C~ g pUiS de faire réa8ir ce dernier composé avec un alcool R50H, en presence ;;
d'un acide faible (par exemple l'acide paratoluène sulfonique) et d'un solvant polaire aprotlque tel que l'acé~onltrile, ce qui conduit au composé
de formule 1 souhaité. On ~ransforme la fonction ester en -5 en fonction:
amide de manière connue. On peut également en prernier lieu transformer le groupe ester COOR8 en groupe amide (composé Va) puis faire réagir le groupe R,~OH. :~:
Le composé de formule IV est préparé par réaction d'un composé ;~:
de formule ~5 Vl ~ ~avec un haiogénure d'un ~cat~on CH2~ = N
: ~ 25: ~ : ~ : : R
~ : 7 de maniere connue.
b) procédé de;~prépar:atlon des~ composés de formule 1, dans ~:: laqu~lle ~
R2, R~:3,~; R4 ont l'une des sign~ifica~ions sus indiquées et Rl correspond à
3q ~l'atome d'hydrogène.~ 3~, :
: ~ - ' : ~ ' ` ~ ,.
,~ '`, :,~
. '~, ' ~' .' WO 92r21680 P~/~iR92/~)~480 .
'2 ~ 1 Q `~ ~3 ~
Ce procédé consiste à transformer en fonctlon amlde ou ester le composé de formule 1 4 :~
R3~CO _ oH Vl de manière connue.
l O Par exemple, I'obtention de la fonction amide est assurée selon les indications de la publication de Dellouve-Courillon précltée.
Ainsi, un des objets de l'invention est également les composés de ~ ~ .
f ormule .
l4 R4 :::
OOP8 ~CO<~
P~o R3 1 ~3~ "
COR~
2 0 V V l -:
et Va utiles notamment cornme intermédiaires dans les procédés de : préparation ci-dessus indiqués.
; ~ ~ Le compo5é de formule Vll est préparé par esteriflcat~on de l'acide corre~pondant vï qui es~ lui-mêrne ~préparé par oxyda~lon de . ~`
I'aldéhyde VlIIo Celui~ci est ob~enu de manière connue par exernple selon le schéma reactionnel décri;t~dans la pu~lica~ion~ de Dell~uve-Courillon e~ coll. ;.
pré~it6e.
~ ,.
~ ~ L'in~:n~ion concerne également les médicamen~s consistan~ en un ~:
30 des composés selon l'lnventlon, e~ le compos~ de formule I dans laquelle Rl, R3, E~4 sont l'atome d'hydrogène et R2 le radical amlno-N-~2-carboxy phén~yle) tels ~u'ils viennent d'être décrlts ci-avant et !es composltlons ~`
'' :' , ~ . :~"'''' : ~ ~ , .''';' ;
WO 92/21680 11 PCl/F~92/004~0 3 ~ 9 ~ ~ ~
pharmaceutiques con~enant au rnolns un de ces médicamenls et un support acceptable. Ces médicaments et composltlons sont utiles pour le traltement méd~cal ou vé~érlnaire de certalns troubles lies au fonctlonnement du ~
systeme nerveux. ~;
Ces médlcaments et compositions sont particulièren~ent destlnés à être utilisés en combinaison avec des benzodiazéplnes afin de compenser les effets néfastes dus à l'emplol de ces dernières. Ces composés eux-mêmes ~avorlsent également l'appren~lssage et la rétentlon d'infor-mation chez l'homme.
Ces médicaments et compositions peuvent ainsi être avantageu^
sement destinés à par~iclper à une thérapie efficace contre les maladies dégénératives du systerne nerveux en partlculier des démences du ~ype Alzheimer l~es compositlons pharmaceutiques sont notamment formulées pour être ingérées oralement ou pour être injectées. Néanmoins, d'autres présentations peuvent é~alement être envisagées dans le cadre de la présente invention.
I a posologie dépendra pour partie de la maladie à traiter alns que de sa gravité et également du rype de l'individu (poids, âge).
11 pourra etre avantageusement envisagé une posologie allan~ de 0,1 mg/kg à 20 mg/kg. -Les exemples ci-après illustrent l'inventlon:
`:
25 Exernple 1:
carboxvla~e ~ ,~
~ COOMe . .
;~.
' ,:' :. ~
. .
W~ 92/216~û PCI/FlRg2/0~ ~
2 1 1 ~ 1 2 1 ~
; -~
A - PréDaratlon du méthvle 3-N.,'~I-diméthvlamino-mé~hvl-6-azaindole-5- ; ~:
carbo~e , .
"":'''. "
CH,~ ~ ~ COOMc ' :"'..' ' A 296,0 mg (1,68 mmol) d'es~er (Rl - R3 - R4 = H; R2 = OC:H3) ~; .
1~ dans 30 ml d'acé~onltrile sec sont ajoutés 234,4 t2,50 mmol) de chlorure deN9,~J-diméthylméthylène iminium et le ~out est por~é au reflux toute la nui~
L'avancement de la réaction est sulvi par CC~l (chloroforme-mé~hanol gO:20). Le milieu réactionnel est ensuite refroidi et concentré sous vide. îl ~ ~.
est ensulte alcalinisé avec une solution sarurée de bicarbonate de sodium~:
pUi5 I'extraction :est effectuée avec du dichlorométhane. Les phases or~aniques sont réunies, lavées avec de l'eau puis une solution de chlorure ;~
de sodium est séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est evapQré sous pression réduite, laissant un résidu qui est cristallisé dans un mélange de dichloromethane et d'acétonitrile pour conduire à 171,2 mg (43 O) Z0 d'azagramine. `
F(dichlorométhane-acé~onitrile) = 21 7C. ~-B -o PréDaratlon du_ne~h,~ le N-ace~v ]-acéto~xvm thvl-6-azaln-dole-5-carboxylate f ~Jc~e COCH3 , 51,2 mg ~0,22:mmol) de l'azagramine précéden~e e~ 44,6 mg ~O,S4 ~
mmol) d'acé~ate de sodium anhydre sont dlssous dans 1 ml d'anhydrlde ~;
.~-WO 92/21680 P~/~R92/nO480 2 ~ 2 3 `~
acé~lque distillé et le IOut est porté au reflux I heure. L'avancement de la réaction est suivi par CC~l (chloroforme méthanol 80:20) et lorsqu'elle est complète, le milieu réactionnel est refroidi. Il est ensuite neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extralt par du
C~ g pUiS de faire réa8ir ce dernier composé avec un alcool R50H, en presence ;;
d'un acide faible (par exemple l'acide paratoluène sulfonique) et d'un solvant polaire aprotlque tel que l'acé~onltrile, ce qui conduit au composé
de formule 1 souhaité. On ~ransforme la fonction ester en -5 en fonction:
amide de manière connue. On peut également en prernier lieu transformer le groupe ester COOR8 en groupe amide (composé Va) puis faire réagir le groupe R,~OH. :~:
Le composé de formule IV est préparé par réaction d'un composé ;~:
de formule ~5 Vl ~ ~avec un haiogénure d'un ~cat~on CH2~ = N
: ~ 25: ~ : ~ : : R
~ : 7 de maniere connue.
b) procédé de;~prépar:atlon des~ composés de formule 1, dans ~:: laqu~lle ~
R2, R~:3,~; R4 ont l'une des sign~ifica~ions sus indiquées et Rl correspond à
3q ~l'atome d'hydrogène.~ 3~, :
: ~ - ' : ~ ' ` ~ ,.
,~ '`, :,~
. '~, ' ~' .' WO 92r21680 P~/~iR92/~)~480 .
'2 ~ 1 Q `~ ~3 ~
Ce procédé consiste à transformer en fonctlon amlde ou ester le composé de formule 1 4 :~
R3~CO _ oH Vl de manière connue.
l O Par exemple, I'obtention de la fonction amide est assurée selon les indications de la publication de Dellouve-Courillon précltée.
Ainsi, un des objets de l'invention est également les composés de ~ ~ .
f ormule .
l4 R4 :::
OOP8 ~CO<~
P~o R3 1 ~3~ "
COR~
2 0 V V l -:
et Va utiles notamment cornme intermédiaires dans les procédés de : préparation ci-dessus indiqués.
; ~ ~ Le compo5é de formule Vll est préparé par esteriflcat~on de l'acide corre~pondant vï qui es~ lui-mêrne ~préparé par oxyda~lon de . ~`
I'aldéhyde VlIIo Celui~ci est ob~enu de manière connue par exernple selon le schéma reactionnel décri;t~dans la pu~lica~ion~ de Dell~uve-Courillon e~ coll. ;.
pré~it6e.
~ ,.
~ ~ L'in~:n~ion concerne également les médicamen~s consistan~ en un ~:
30 des composés selon l'lnventlon, e~ le compos~ de formule I dans laquelle Rl, R3, E~4 sont l'atome d'hydrogène et R2 le radical amlno-N-~2-carboxy phén~yle) tels ~u'ils viennent d'être décrlts ci-avant et !es composltlons ~`
'' :' , ~ . :~"'''' : ~ ~ , .''';' ;
WO 92/21680 11 PCl/F~92/004~0 3 ~ 9 ~ ~ ~
pharmaceutiques con~enant au rnolns un de ces médicamenls et un support acceptable. Ces médicaments et composltlons sont utiles pour le traltement méd~cal ou vé~érlnaire de certalns troubles lies au fonctlonnement du ~
systeme nerveux. ~;
Ces médlcaments et compositions sont particulièren~ent destlnés à être utilisés en combinaison avec des benzodiazéplnes afin de compenser les effets néfastes dus à l'emplol de ces dernières. Ces composés eux-mêmes ~avorlsent également l'appren~lssage et la rétentlon d'infor-mation chez l'homme.
Ces médicaments et compositions peuvent ainsi être avantageu^
sement destinés à par~iclper à une thérapie efficace contre les maladies dégénératives du systerne nerveux en partlculier des démences du ~ype Alzheimer l~es compositlons pharmaceutiques sont notamment formulées pour être ingérées oralement ou pour être injectées. Néanmoins, d'autres présentations peuvent é~alement être envisagées dans le cadre de la présente invention.
I a posologie dépendra pour partie de la maladie à traiter alns que de sa gravité et également du rype de l'individu (poids, âge).
11 pourra etre avantageusement envisagé une posologie allan~ de 0,1 mg/kg à 20 mg/kg. -Les exemples ci-après illustrent l'inventlon:
`:
25 Exernple 1:
carboxvla~e ~ ,~
~ COOMe . .
;~.
' ,:' :. ~
. .
W~ 92/216~û PCI/FlRg2/0~ ~
2 1 1 ~ 1 2 1 ~
; -~
A - PréDaratlon du méthvle 3-N.,'~I-diméthvlamino-mé~hvl-6-azaindole-5- ; ~:
carbo~e , .
"":'''. "
CH,~ ~ ~ COOMc ' :"'..' ' A 296,0 mg (1,68 mmol) d'es~er (Rl - R3 - R4 = H; R2 = OC:H3) ~; .
1~ dans 30 ml d'acé~onltrile sec sont ajoutés 234,4 t2,50 mmol) de chlorure deN9,~J-diméthylméthylène iminium et le ~out est por~é au reflux toute la nui~
L'avancement de la réaction est sulvi par CC~l (chloroforme-mé~hanol gO:20). Le milieu réactionnel est ensuite refroidi et concentré sous vide. îl ~ ~.
est ensulte alcalinisé avec une solution sarurée de bicarbonate de sodium~:
pUi5 I'extraction :est effectuée avec du dichlorométhane. Les phases or~aniques sont réunies, lavées avec de l'eau puis une solution de chlorure ;~
de sodium est séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est evapQré sous pression réduite, laissant un résidu qui est cristallisé dans un mélange de dichloromethane et d'acétonitrile pour conduire à 171,2 mg (43 O) Z0 d'azagramine. `
F(dichlorométhane-acé~onitrile) = 21 7C. ~-B -o PréDaratlon du_ne~h,~ le N-ace~v ]-acéto~xvm thvl-6-azaln-dole-5-carboxylate f ~Jc~e COCH3 , 51,2 mg ~0,22:mmol) de l'azagramine précéden~e e~ 44,6 mg ~O,S4 ~
mmol) d'acé~ate de sodium anhydre sont dlssous dans 1 ml d'anhydrlde ~;
.~-WO 92/21680 P~/~R92/nO480 2 ~ 2 3 `~
acé~lque distillé et le IOut est porté au reflux I heure. L'avancement de la réaction est suivi par CC~l (chloroforme méthanol 80:20) et lorsqu'elle est complète, le milieu réactionnel est refroidi. Il est ensuite neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extralt par du
5 dichlorométhane. Les phases or~aniques sont réunies, lavées à l'eau et séchées sur sulf ate de magnésium. Le solvant est évapore sous presslon rédulte, laissant un résidu qui est chromatographié sur plaque préparative (dichlorométhane-étahnol 97,5:2,5)pour conduire au dérivé diacétylé qui est cristallisé dans un mélange de chloroforme, d'acétate d'éthyle et de I O nHe~cane (50,4 mg: 79 %). ~;
F(chloroforme-acétate d'éthyle-nHexane) = 170 1 72C.
, C - PréDaration du méthyle 3-benzvlox~éthvl-6-azairdole-6- ~;
carboxylate 1 5 ~
,:~, ~COt1Mo f 9,6 mg (0,03 mmol) du diacetate précédent 9,8 mg (0,05 mmol) d'aclde paratoluènesulfonique monohydra~e et 4,1 ul ~0,04 mmol) d'alcool benzyllque dans ;3 ml d'acétonitrile sec sont portés à reflux pendant 48 25 heuresO l a disparition du produit de depart est suivie par CC~U (dichloro~
.
méthane^ethanol ~:10). La solution est refroidie, alcalinisée aYec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraite au dichloromé~hane.
Les phases Qrganiques son~ réunies, lavées à I'eau puis avec une solutlon saturée de chloru~e ~de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puls 30 ! éYaporéeslsous vide. Le résidu est chromatographié sur plaque préparatlve-;~dichlorométhane-éth~nol 90:10) ~ puis cristallisé dans un mélange de chloroforme et de nHexane, conduisant à 5,4 mg (55 ~O) du dérlvé
3-benzyloxyméthyle. ;
F(chl~oroforme-nHexa~ne) - 191 ~C.
'.
,~
~'~
WO 92/~1680 PCI/FR92/0~80 ?~ 1 1 0 2 ~ 14 :, ' En employan~ le même procédé de syn~hèse, mais avec les prodults ~e départ appropriés, les composés suivants ont été ob~enus: `
R,oO
Exemples R 10 P~F
I O . _ _ , 2F-PhCH2 3F-PhCH2 171 :
.4F-PhCH2 201
F(chloroforme-acétate d'éthyle-nHexane) = 170 1 72C.
, C - PréDaration du méthyle 3-benzvlox~éthvl-6-azairdole-6- ~;
carboxylate 1 5 ~
,:~, ~COt1Mo f 9,6 mg (0,03 mmol) du diacetate précédent 9,8 mg (0,05 mmol) d'aclde paratoluènesulfonique monohydra~e et 4,1 ul ~0,04 mmol) d'alcool benzyllque dans ;3 ml d'acétonitrile sec sont portés à reflux pendant 48 25 heuresO l a disparition du produit de depart est suivie par CC~U (dichloro~
.
méthane^ethanol ~:10). La solution est refroidie, alcalinisée aYec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraite au dichloromé~hane.
Les phases Qrganiques son~ réunies, lavées à I'eau puis avec une solutlon saturée de chloru~e ~de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puls 30 ! éYaporéeslsous vide. Le résidu est chromatographié sur plaque préparatlve-;~dichlorométhane-éth~nol 90:10) ~ puis cristallisé dans un mélange de chloroforme et de nHexane, conduisant à 5,4 mg (55 ~O) du dérlvé
3-benzyloxyméthyle. ;
F(chl~oroforme-nHexa~ne) - 191 ~C.
'.
,~
~'~
WO 92/~1680 PCI/FR92/0~80 ?~ 1 1 0 2 ~ 14 :, ' En employan~ le même procédé de syn~hèse, mais avec les prodults ~e départ appropriés, les composés suivants ont été ob~enus: `
R,oO
Exemples R 10 P~F
I O . _ _ , 2F-PhCH2 3F-PhCH2 171 :
.4F-PhCH2 201
6 2NO;~-PhCH2 266
7 3NO2-PhCH~ 260
8 4NO2-PhCH2 238
9 :3MeO-PhCH2 188 I O PhCH~CH2 233 20 11 Pht::H=CHCH2 228 : ~ Exernple l? - PréParatlon de l'aclde 5-Dhénvlamido-6-azalndole-2~-carbo-.
xv~ : ;
2s ~ ~ ~ 3~;_c ~ 3 3 16 : : t2 i ~ ~ 3 0 L acide ~ (Rl R3 = R4 - H; ~R2 - OH) ~31,2 m~; 0,19 mmol) es~
diss~us dans 3 rnl de tétrahydrofurane sec auquel on ajoute 120 ~1 de `~ ~
~ ~ ' WO 92/2J6~0 PCI/FRg2/0~480 ~
15 2 ~
tr~éthylamine distillée. Le milieu réactionnel est refroidi à 0C, e~ on i;
ajoute goutte-à-goutte 50 l~i (0,64 mmol) de chloroformiate d'éthyle distillé. On laisse la solution revenir à température ambiante, puls la température est portée à 40C. L'avancement de la réactlon est sulvl par 5 CC;~/I (dichlorométhane), et lorsqu'elle est complète, le milieu est refroldi e~ évaporé à sec. On y rajoute 5 ml de tétrahydrofurane sec et 26 ~1 (0,20 mmol) d'anthranilate de méthyle, et le tout est porté au reflux.
L'avancement de la réaction est suivi par CC,~/l (dichlorométhane), et lorsqu'elle est complète, le milieu est refroidi et évaporé à sec. Le résldu ~ `
xv~ : ;
2s ~ ~ ~ 3~;_c ~ 3 3 16 : : t2 i ~ ~ 3 0 L acide ~ (Rl R3 = R4 - H; ~R2 - OH) ~31,2 m~; 0,19 mmol) es~
diss~us dans 3 rnl de tétrahydrofurane sec auquel on ajoute 120 ~1 de `~ ~
~ ~ ' WO 92/2J6~0 PCI/FRg2/0~480 ~
15 2 ~
tr~éthylamine distillée. Le milieu réactionnel est refroidi à 0C, e~ on i;
ajoute goutte-à-goutte 50 l~i (0,64 mmol) de chloroformiate d'éthyle distillé. On laisse la solution revenir à température ambiante, puls la température est portée à 40C. L'avancement de la réactlon est sulvl par 5 CC;~/I (dichlorométhane), et lorsqu'elle est complète, le milieu est refroldi e~ évaporé à sec. On y rajoute 5 ml de tétrahydrofurane sec et 26 ~1 (0,20 mmol) d'anthranilate de méthyle, et le tout est porté au reflux.
L'avancement de la réaction est suivi par CC,~/l (dichlorométhane), et lorsqu'elle est complète, le milieu est refroidi et évaporé à sec. Le résldu ~ `
10 es~ repris au dichloromé~hane et alcalinisé avec une^ solul:ion saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane.
Les phases organiques sont réunies et lavées avec de l'eau puis une solu~lon sarurée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est eYaporé sous vide, laissant un résidu qui est chromatographié sur 15 plaque préparative (dichloromé1hane). l e composé 16 est cristallisé dans un mélange de dichlorométhane et de nHexane (31,2 mg; 44 ~
F(dichlorométhane-nHexane) = 198-1 9g~C
Selon la même méthode, mais avec les amines aromatlques correspndantes ont été obtenus les composés suivants ~ ~ R
R P.F ~i ': .'-, 13 H 225 ; -`
14 3-COOH 310~ (décomp) 1~ 4-COOH 305 ~decomD) ':;''' ..
:~ ~
,. 7,, .~
WO 92/2l68û 1 1 0 2 ~ 3 1 6 ~Cr/FR92/û~4~0 Le composé 16 (31 mg ; 0,08 mmol) est dlssous dans 5 ml d'éthanol aqueux à 10 ~O auquel on ajoute 420 ~1 de soude lN, e~ le tout es~
porté au reflux. Après une heure, la réaction est complète (dichloromé-thane-éthanol, 95:5). Le milieu réactionnel est refroidi, et l'éthanol est 5 évaporé. Quel~ues gouttes d'eau sont ajoutées, et l'acide 12 est préciplté
par addition contrôlée d'acide acétique. Après une nuit à 4C, le preclpité
est filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 21,5 mg (91 'o) d'acide 12.
F(H C~ = 286-297C
Propriété biolo~iques ~ j , A - Tests in vitro sur membrane de cortex Les composés des exemples 1 à 14 ont été testés sur membrane de cortex de rat afin de déterminer leur affinité pour le récepteur des 15 benzodiazépines.
Le tableau ci-dessous résume ces mesures. ;~
~ ~ ~ ExemDles ; ~ 2 0 -~
4 100 ;~
~ 5 ; 7 1300 8 ~ 300 ~s 9 ~ loaoo 1 SO , 12 ~300 15 ~ ~ ~ 23~0 ~ `~
:
WO 92/21680 PCI/~iR9~/00480 17 2~1~29'~ ;
..,.:, B - ProPr_e~é pharmacolo~lque du composé de l'exemple I
"`
Dé~ermlnat~on du_profil pharmacolo~Le ..,, .:
Cette étude conslste en un test électrophysiologlque sur oocyte 5 de Xénope. Les cellules des lobes opti~ues de poulet présentent fortultement une bonne réponse au GABA. Les ARN totaux en sont ex~raits et passés sur colonne d'affinité oligodT, permettant ainsi d'en séparer les ARN messagers bruts, car ceux-ci ont une extrémité terminale polyA qui va s'associer par complémentari~é avec les résidus oligodT de la colonne. Ces ARN
10 messagers seront ensui~e In jectés dans un oocyte de Xénope, qui n'est qu'une seule et unique cellule. Ces oocytes seront alors mis à incuber, et en deux jours, les ARN messagers se seront exprimés et auront alnsi, ~râce à
la machinerie cellulalre de l'oocyte, produit des complexes récep~eur au GAaA - récepteur des benzodiazépines - canal chlorure. Ces grosses entités 15 protéiques rnigreront alors dans la cellule et ga~neront la membrane, permettant ainsi à ce récep~eur et au canal ionique transmembranaire qul lui est associé de prendre sa place.
L'oocyte est alors placé dans un bain de GABA 10 5.~1 dans du soluté de RINGER et deux microélectrodes A et B y sont introduites, une 20 trosième microélectrode étant placée à l'extérieur de la cellule pour servlr de référence. La microélectrode A servira ~ mesurer la différence de potentiel (DDP) entre l'intérleur et l'extérieur de l'oocyte. On impose à
I'oocyte une DDP de 60 mV, et la microelectrode B servira à maln~enlr cette DDP voulue.
25 ~ ~ ~ E~n perfusant un ~a~onlste ;comme le diazépam, ce dernier et le GABA présent dans le milieu exerce~ront un effet allas~erique au nlYeau du récepteur avec comme~ corollaire llouverture du canal ionique. Il y aura : ~ donc entré~ de chlorure dans l'oocy~e, et la DDP augmentera beaucoup. Par contre, un agoniste Inverse comme la 1~_CCM provoquera une diminu~ion de 30 1 la fixation du GABA sur le receptcur avec comme conséquence ~ une ;~ ~ dimlnution du temps d'ouverlure du~ canal chlorure et une DDP plus falble : , : :
' '..'.',, ~: ~ , :
.-,;
.~ .
," ': `
,' !, WO 92/2l6B0 P~/FR92~00480 ~8 ;
Un antagonlste occupera le slte de llaison du récepteur des benzodiazépines mais n'aura aucun effe~ sur la fixatlon du GABA.
L'ouverture du canal chlorure ne sera donc pas perturbée, et la DDP ne variera pas. ;~;
Le composé l a été perfusé dans le milleu baignant l'oocyte a la concentration de lO ,~1, provoquant, par rapport à la forte augmentation du diazépam et à la diminution importante de la ~-CC~I, une légère diminution de la D~P. La molécule l est donc un agoniste inverse partiel, alors que le ZK 91296 est un agoniste partiel.
': '~
Tests in vivo Le composé l a d'abord été testé pour ses propriétés convul~
slvantes. I e test a été effectué sur l4 souris (5 mâles et 9 femelles) de deux mols appartenant ~à la souche ABP/Le. Cette souche particulière est très sensible aux convulsions induites par les @-carbolines. Le composé l a été administré par voie intra-péritonéale à la dose de 20 mg/kg et ~-I'observation a eu lieu après 3Q minutes. Aucune des souris n'a présenté la ~;
moindre convulslon. Le composé n'est donc pas convulsivant.
Le cornposé l a ensui~e eté ~esté sur l'apprentissa~e. Ce test, I'évi~ement passif avec apprentissage en un seul e sai9 a éte effectué sur 30 souris femelles Swiss ~e deux mois. Le composé~ l a été administré à
souris à la dose de 20 mg/kg, les 15 autres recevant une injection de serurn ;~
:~ physiologlque.
~, -L'appareillage consiste en une boîte blanche reliée à une boîte noire par une poFte. La boîte blanche est éclairée par une larnpe de lO0 W ~ ~placée~ à 25 cm, et la~ boîte nolre, dans laquelle la souris ira spontanément~ ',A, car élle se sent en sécurité ~ dans l'obscurité, c~mporte une plancher rnétalllque ~iectriflé. Les boites sont enduités d'odeur ~ de sourls par un animai placé dedans aYant chacune des ~ deùx séries de 15 souris.
30 ! ; ILe test se déroulè en deux sessions: la première est l'apprentlssa~e, et la seconde, qui se pas~e 24 heures après9 est le test d'évitement propremen~ dit. ~ ` `
WO 92/2~680 P~/FR92/0 102!33 ,: :....`, DlY mlnutes avant l'apprentlssage, les sourls marquées reçoivent une injection Intra-péritonéale de sérum physiologique ou de composé 1.
L'lnjectlon est faite avec l'épreuve afin de vérifier si la molécule testée agit sur la mémoire au niveau du phénomène d'acquisltlon. Si la phase de rétention de l'information avait é~é étudiée, l'injection aurait eu lleu après ;`
I'épreuve d'apprentissage. Les souris sont ensuite placées une par une dans la bolte blanche éclairée, et la la~ence d'arrivée dans la boîte nolre est notée. Ce temps est en moyenne de 24 secondes, et le critère utilisé es~
que les quatre pattes de la souris soient dans la boîte nolre. A cet instant ;~précls, un choc électrlque de 75 ~A de courant continu est déclenché
pendant deux secondes.
Après 24 heures a lieu le test d'évitement: la souris est placée ~;
dans la boîte blanche et l'entrée ou non dans la boîte n~ire en trois ~-minutes est notee sans qu'aucun choc électrique ne soit provoqué. Si la souris entrée dans la boîte nolre en moins de trois minutes, Ia molécule ~ ~;testée n'a pas amélloré l'acquisition de llinformation "boite noire = choc éleclrique", mals si le temp5 noté est supérieur à trois minutes, la molécule est supposée avoir agl.
:: , . . . ..r , "
3 mm ~ 3_rnm _ traltées 4 11 _ _ . ~ . ... ,~ , _ non ~raitées 8 7 On note que chez les animaux traités avec la molécule, une ~ i majorité (75 ~6) d'entre eux a appris à év~ter le choc électri~ue. On a donc mis en évid~n~e l'effet promnésiant du composé lors du test d'evltement passif avec apprentlssage en un seul essai. ;;
'' ,~, '',`', ; .
'''.'' ~
Les phases organiques sont réunies et lavées avec de l'eau puis une solu~lon sarurée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est eYaporé sous vide, laissant un résidu qui est chromatographié sur 15 plaque préparative (dichloromé1hane). l e composé 16 est cristallisé dans un mélange de dichlorométhane et de nHexane (31,2 mg; 44 ~
F(dichlorométhane-nHexane) = 198-1 9g~C
Selon la même méthode, mais avec les amines aromatlques correspndantes ont été obtenus les composés suivants ~ ~ R
R P.F ~i ': .'-, 13 H 225 ; -`
14 3-COOH 310~ (décomp) 1~ 4-COOH 305 ~decomD) ':;''' ..
:~ ~
,. 7,, .~
WO 92/2l68û 1 1 0 2 ~ 3 1 6 ~Cr/FR92/û~4~0 Le composé 16 (31 mg ; 0,08 mmol) est dlssous dans 5 ml d'éthanol aqueux à 10 ~O auquel on ajoute 420 ~1 de soude lN, e~ le tout es~
porté au reflux. Après une heure, la réaction est complète (dichloromé-thane-éthanol, 95:5). Le milieu réactionnel est refroidi, et l'éthanol est 5 évaporé. Quel~ues gouttes d'eau sont ajoutées, et l'acide 12 est préciplté
par addition contrôlée d'acide acétique. Après une nuit à 4C, le preclpité
est filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 21,5 mg (91 'o) d'acide 12.
F(H C~ = 286-297C
Propriété biolo~iques ~ j , A - Tests in vitro sur membrane de cortex Les composés des exemples 1 à 14 ont été testés sur membrane de cortex de rat afin de déterminer leur affinité pour le récepteur des 15 benzodiazépines.
Le tableau ci-dessous résume ces mesures. ;~
~ ~ ~ ExemDles ; ~ 2 0 -~
4 100 ;~
~ 5 ; 7 1300 8 ~ 300 ~s 9 ~ loaoo 1 SO , 12 ~300 15 ~ ~ ~ 23~0 ~ `~
:
WO 92/21680 PCI/~iR9~/00480 17 2~1~29'~ ;
..,.:, B - ProPr_e~é pharmacolo~lque du composé de l'exemple I
"`
Dé~ermlnat~on du_profil pharmacolo~Le ..,, .:
Cette étude conslste en un test électrophysiologlque sur oocyte 5 de Xénope. Les cellules des lobes opti~ues de poulet présentent fortultement une bonne réponse au GABA. Les ARN totaux en sont ex~raits et passés sur colonne d'affinité oligodT, permettant ainsi d'en séparer les ARN messagers bruts, car ceux-ci ont une extrémité terminale polyA qui va s'associer par complémentari~é avec les résidus oligodT de la colonne. Ces ARN
10 messagers seront ensui~e In jectés dans un oocyte de Xénope, qui n'est qu'une seule et unique cellule. Ces oocytes seront alors mis à incuber, et en deux jours, les ARN messagers se seront exprimés et auront alnsi, ~râce à
la machinerie cellulalre de l'oocyte, produit des complexes récep~eur au GAaA - récepteur des benzodiazépines - canal chlorure. Ces grosses entités 15 protéiques rnigreront alors dans la cellule et ga~neront la membrane, permettant ainsi à ce récep~eur et au canal ionique transmembranaire qul lui est associé de prendre sa place.
L'oocyte est alors placé dans un bain de GABA 10 5.~1 dans du soluté de RINGER et deux microélectrodes A et B y sont introduites, une 20 trosième microélectrode étant placée à l'extérieur de la cellule pour servlr de référence. La microélectrode A servira ~ mesurer la différence de potentiel (DDP) entre l'intérleur et l'extérieur de l'oocyte. On impose à
I'oocyte une DDP de 60 mV, et la microelectrode B servira à maln~enlr cette DDP voulue.
25 ~ ~ ~ E~n perfusant un ~a~onlste ;comme le diazépam, ce dernier et le GABA présent dans le milieu exerce~ront un effet allas~erique au nlYeau du récepteur avec comme~ corollaire llouverture du canal ionique. Il y aura : ~ donc entré~ de chlorure dans l'oocy~e, et la DDP augmentera beaucoup. Par contre, un agoniste Inverse comme la 1~_CCM provoquera une diminu~ion de 30 1 la fixation du GABA sur le receptcur avec comme conséquence ~ une ;~ ~ dimlnution du temps d'ouverlure du~ canal chlorure et une DDP plus falble : , : :
' '..'.',, ~: ~ , :
.-,;
.~ .
," ': `
,' !, WO 92/2l6B0 P~/FR92~00480 ~8 ;
Un antagonlste occupera le slte de llaison du récepteur des benzodiazépines mais n'aura aucun effe~ sur la fixatlon du GABA.
L'ouverture du canal chlorure ne sera donc pas perturbée, et la DDP ne variera pas. ;~;
Le composé l a été perfusé dans le milleu baignant l'oocyte a la concentration de lO ,~1, provoquant, par rapport à la forte augmentation du diazépam et à la diminution importante de la ~-CC~I, une légère diminution de la D~P. La molécule l est donc un agoniste inverse partiel, alors que le ZK 91296 est un agoniste partiel.
': '~
Tests in vivo Le composé l a d'abord été testé pour ses propriétés convul~
slvantes. I e test a été effectué sur l4 souris (5 mâles et 9 femelles) de deux mols appartenant ~à la souche ABP/Le. Cette souche particulière est très sensible aux convulsions induites par les @-carbolines. Le composé l a été administré par voie intra-péritonéale à la dose de 20 mg/kg et ~-I'observation a eu lieu après 3Q minutes. Aucune des souris n'a présenté la ~;
moindre convulslon. Le composé n'est donc pas convulsivant.
Le cornposé l a ensui~e eté ~esté sur l'apprentissa~e. Ce test, I'évi~ement passif avec apprentissage en un seul e sai9 a éte effectué sur 30 souris femelles Swiss ~e deux mois. Le composé~ l a été administré à
souris à la dose de 20 mg/kg, les 15 autres recevant une injection de serurn ;~
:~ physiologlque.
~, -L'appareillage consiste en une boîte blanche reliée à une boîte noire par une poFte. La boîte blanche est éclairée par une larnpe de lO0 W ~ ~placée~ à 25 cm, et la~ boîte nolre, dans laquelle la souris ira spontanément~ ',A, car élle se sent en sécurité ~ dans l'obscurité, c~mporte une plancher rnétalllque ~iectriflé. Les boites sont enduités d'odeur ~ de sourls par un animai placé dedans aYant chacune des ~ deùx séries de 15 souris.
30 ! ; ILe test se déroulè en deux sessions: la première est l'apprentlssa~e, et la seconde, qui se pas~e 24 heures après9 est le test d'évitement propremen~ dit. ~ ` `
WO 92/2~680 P~/FR92/0 102!33 ,: :....`, DlY mlnutes avant l'apprentlssage, les sourls marquées reçoivent une injection Intra-péritonéale de sérum physiologique ou de composé 1.
L'lnjectlon est faite avec l'épreuve afin de vérifier si la molécule testée agit sur la mémoire au niveau du phénomène d'acquisltlon. Si la phase de rétention de l'information avait é~é étudiée, l'injection aurait eu lleu après ;`
I'épreuve d'apprentissage. Les souris sont ensuite placées une par une dans la bolte blanche éclairée, et la la~ence d'arrivée dans la boîte nolre est notée. Ce temps est en moyenne de 24 secondes, et le critère utilisé es~
que les quatre pattes de la souris soient dans la boîte nolre. A cet instant ;~précls, un choc électrlque de 75 ~A de courant continu est déclenché
pendant deux secondes.
Après 24 heures a lieu le test d'évitement: la souris est placée ~;
dans la boîte blanche et l'entrée ou non dans la boîte n~ire en trois ~-minutes est notee sans qu'aucun choc électrique ne soit provoqué. Si la souris entrée dans la boîte nolre en moins de trois minutes, Ia molécule ~ ~;testée n'a pas amélloré l'acquisition de llinformation "boite noire = choc éleclrique", mals si le temp5 noté est supérieur à trois minutes, la molécule est supposée avoir agl.
:: , . . . ..r , "
3 mm ~ 3_rnm _ traltées 4 11 _ _ . ~ . ... ,~ , _ non ~raitées 8 7 On note que chez les animaux traités avec la molécule, une ~ i majorité (75 ~6) d'entre eux a appris à év~ter le choc électri~ue. On a donc mis en évid~n~e l'effet promnésiant du composé lors du test d'evltement passif avec apprentlssage en un seul essai. ;;
'' ,~, '',`', ; .
'''.'' ~
Claims (14)
1. 6-azaindole de formule:
I
dans laquelle:
- R1 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe R5-O-CH2- dans laquelle R5 correspond à un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyl, amino, nitro, cyano notamment ou à un groupe de formule Ar-Z, dans laquelle:
- Z est un radical divalent ayant de 1 à 5 atomes saturé ou insaturé de préférence, choisi parmi -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, - Ar est un radical phényle ou hétéroaryle comportant 5 à 6 atomes dans le cycle dont 1 à 3 hétéroatomes éventuellement substitués.
- R2 est un radical alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, aralcoxy, amino-N-alkyle substitué, amino-N-cycloalkyle substitué, amino-N-phényle substitué, les parties aromatiques pouvant être éventuellement substituées, - R3, R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, à l'exception du composé où R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène, R2 est le radical amino-N-(2-carboxy phényle), et les sels de ces composés pharmacologiquement acceptables.
I
dans laquelle:
- R1 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe R5-O-CH2- dans laquelle R5 correspond à un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyl, amino, nitro, cyano notamment ou à un groupe de formule Ar-Z, dans laquelle:
- Z est un radical divalent ayant de 1 à 5 atomes saturé ou insaturé de préférence, choisi parmi -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, - Ar est un radical phényle ou hétéroaryle comportant 5 à 6 atomes dans le cycle dont 1 à 3 hétéroatomes éventuellement substitués.
- R2 est un radical alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, aralcoxy, amino-N-alkyle substitué, amino-N-cycloalkyle substitué, amino-N-phényle substitué, les parties aromatiques pouvant être éventuellement substituées, - R3, R4 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, à l'exception du composé où R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène, R2 est le radical amino-N-(2-carboxy phényle), et les sels de ces composés pharmacologiquement acceptables.
2. 6-azaindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar-Z correspond à un groupe:
II
dans laquelle :
X est un radical électron donneur, de faible encombrement, n est un nombre entier positif ou nul, inférieur à 6, les groupements X
pouvant être identiques ou différents lorsque n est plus grand que 1.
II
dans laquelle :
X est un radical électron donneur, de faible encombrement, n est un nombre entier positif ou nul, inférieur à 6, les groupements X
pouvant être identiques ou différents lorsque n est plus grand que 1.
3. 6-azaindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que X
est choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuellement halogéné, C1-C3 alkyle, linéaire pour C3, éventuellement halogéné, notamment CF3 ou un radical SO3H.
est choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux nitro, cyano, alcoxy éventuellement halogéné, C1-C3 alkyle, linéaire pour C3, éventuellement halogéné, notamment CF3 ou un radical SO3H.
4. 6-azaindole selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n est 0, 1 ou 2 ou 3.
5. 6-azaindole selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 correspond au groupe de formule III :
III
où R1 est un groupe méthyle substitué par un radical alkoxy.
III
où R1 est un groupe méthyle substitué par un radical alkoxy.
6. 6-azaindole selon la revendication 5, caractérisé en ce que COR2 est un groupe ester.
7. 6-azaindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène.
8. 6-azaindole selon la revendication 7, caractérisé en ce que COR2 est un amide.
9. 6-azaindole selon la revendication 8, caractérisé en ce que R2 est un radical N-aryl amide notamment N-phénylamide éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi parmi les radicaux carboxy, sulfonate ou phosphonate acide.
10. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 9, où R1 est différent de l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:
V
avec un alcool de formule R5OH en présence d'un acide faible, le groupement COR8 pouvant être transformé par transestérification, amidification de l'ester avant (pour donner le composé Va) ou après la réaction du composé V.
V
avec un alcool de formule R5OH en présence d'un acide faible, le groupement COR8 pouvant être transformé par transestérification, amidification de l'ester avant (pour donner le composé Va) ou après la réaction du composé V.
11. Procédé de préparation des composé selon l'une des revendications 1 à 9, où R1 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on transforme en fonction amide ou ester le composé de formule :
VI
VI
12. Composés de formule V, Va, VI dans laquelle le substituant R8 est (C1-C4) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C10) aryle, (C7-C11) aralkyle, les noyaux aromatiques étant substitués comme pour R2, R2 dans le cas de Va est un radical amino, R3, R4 ont la même signification que dans la revendication 1, R9 est C1-C4 alkyle à l'exception de l'acide 1H-pyrrolo [2,3-c]pyridine-5-carboxylique.
13. Médicament consistant en un composé selon l'une des revendications 1 à 9 et le composé de formule I dans laquelle R1, R3, R4 sont l'atome d'hydrogène et R2 le radical amino-N-(2-carboxy phényle).
14. Composition pharmaceutique contenant au moins un médicament selon la revendication 13 et un support acceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9106453A FR2677024B1 (fr) | 1991-05-29 | 1991-05-29 | Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments les contenant. |
| FR91/06453 | 1991-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2110299A1 true CA2110299A1 (fr) | 1992-12-10 |
Family
ID=9413230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002110299A Abandoned CA2110299A1 (fr) | 1991-05-29 | 1992-05-29 | Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments le contenant |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5484793A (fr) |
| EP (1) | EP0586526A1 (fr) |
| JP (1) | JPH06508120A (fr) |
| CA (1) | CA2110299A1 (fr) |
| FR (1) | FR2677024B1 (fr) |
| WO (1) | WO1992021680A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9625398D0 (en) * | 1996-12-06 | 1997-01-22 | Merck Sharp & Dohme | Method of treatment,manufacture,compositions and compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1991
- 1991-05-29 FR FR9106453A patent/FR2677024B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-29 WO PCT/FR1992/000480 patent/WO1992021680A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1992-05-29 JP JP4511067A patent/JPH06508120A/ja active Pending
- 1992-05-29 CA CA002110299A patent/CA2110299A1/fr not_active Abandoned
- 1992-05-29 US US08/142,489 patent/US5484793A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-29 EP EP92912278A patent/EP0586526A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2677024A1 (fr) | 1992-12-04 |
| WO1992021680A1 (fr) | 1992-12-10 |
| FR2677024B1 (fr) | 1995-03-03 |
| JPH06508120A (ja) | 1994-09-14 |
| EP0586526A1 (fr) | 1994-03-16 |
| US5484793A (en) | 1996-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0851855B9 (fr) | Derives acyles de la melatonine et d'analogues en tant que medicament | |
| EP0172096B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5763471A (en) | Melatoninergic agonist spiro indolepyrrolidine! derivatives, process for their preparation and their use as medicinal products | |
| CH642618A5 (fr) | Phenethanolamines et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| FR2724384A1 (fr) | Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament | |
| EP0010029A2 (fr) | Ellipticines substituées en position 1 par une chaîne polyaminée, leur synthèse et médicaments les contenant | |
| FR2659656A1 (fr) | Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant. | |
| CZ56390A3 (en) | Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, process of its preparation, intermediate of such process and pharmaceutical composition containing the aforementioned ether | |
| DE60021384T2 (de) | Indolderivate | |
| CA1265804A (fr) | Derives de la 1-benzene sulfonyl 2-oxo 5-alcoxy pyrrolidine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0737670B1 (fr) | Amides tricycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2110299A1 (fr) | Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments le contenant | |
| EP0452204A1 (fr) | Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2459796A1 (fr) | Derives du benzimidazole et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0499527B1 (fr) | Composés dérivés des beta-carbolines ligands du récepteur des benzodiazépines ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-à-vis des benzodiazépines et médicaments les contenant | |
| FR2742151A1 (fr) | Utilisation de derives de bicycles mono ou dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique | |
| RU2786808C1 (ru) | Применение 4-гидрокси-4-метил-2-(3-нитрофенил)-6-(2-(2,4-динитрофенил)гидразоно)циклогексан-1,3-дикарбоксамида в качестве средства, проявляющего анальгетическую активность | |
| EP0899267A1 (fr) | Nouvelles trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-napht(1,2-b)-1,4-oxazines disubstituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Lukevics et al. | Synthesis and cytotoxicity of silyl-and carbonyl-substituted isoxazoles | |
| US4943589A (en) | Anthelmintic dysinins of marine origin | |
| FR2508043A1 (fr) | Derives d'aporphine efficaces par voie orale et leur procede de fabrication | |
| FR2738818A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxydation d'indolylalkylamines, et leur utilisation a titre de medicament | |
| FR2660310A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo[1,2a] thieno[2,3-f] diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| BE883963A (fr) | Derives du benzimidazole et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0296978B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-benzyl 2-oxo 5-alcoxy pyrrolidine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Discontinued |