PT85773B - Processo para a preparacao de um hidrato estavel de um derivado de penicilina com actividade antimicrobiana contra microrganismos gram-positivos e gram- -negativos - Google Patents

Processo para a preparacao de um hidrato estavel de um derivado de penicilina com actividade antimicrobiana contra microrganismos gram-positivos e gram- -negativos Download PDF

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Description

Processo para a preparação de um hidrato estável de um derivado da penici lina, com actividade antimicrobiana contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos
A presente invenção descreve um hidrato estável de um derivado da penicilina e um processo para a sua preparação. liais particularmente, descreve o tri-hidrato do ácido (2S, 5R, 6R)-6-j(2R)-2-^(2R)-2-amino-3-(N-me* tilcarbamil) proprionamidoJ-2-(p-hidroxifonil)acetamido^-5,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabeciclo£5.2.oJheptano-2-carboxélico(aqui referido posteriormente por N4-metil-I)-asparaginilamoxicilina'') de formula:
COOH
A N4-metil-D-asparaginilamoxicilina é utilizável como agente quimio terápico devido à sua acção antimicrobiana potente contra os microrganismos grampositivos e gramnegativos.
Sabe-se que a N4-metil-D-asparaginilamoxicilina pode preparar-se por (i) condensação do ácido 6-aminopenicilânico com o ácido D-2-(D-2-amino-3N-metilcarbamoilpropionamido)-2-p-hidroxifenilacético ou (ii) condensação da amoxicilina com o ácido D-2-amino-3-N-metilcarbaraoilpropriónico (Patente de invenção Norte-Americana Na 4·θ53·609.
Também se sabe que se pode obter a N4-^etil-D-asparaginilamoxiCilina pura, sob a forma do anidrato amorfo, fazendo-se contactar uma solução aquosa de N4-metil-D-asparaginilamoxicilina, impura, com uma resina de adsorção macroporosa não polar, eluir o produto adsorvido e liofilizar o eluido contendo o produto desejado (Patente de invenção Norte-Americana N9 4.313.875).
Contudo, o anidrato amorfo da N4-metil-D-asparaginilamoxicilina obti do pelo método referido, absorve gradualmente humidade do meio ambiente e é instável, excepto se for conservado ao abrigo da humidade e da luz.
Presentemente, descobriu-se que a N4-metil-D-asparaginilamoxicilina pode ser obtida sob a forma de um tri-hidrato cristalino.
novo tri-hidrato da N4-metil-D-asparaginilamoxicilina exibe uma qualidade de cristalinidade e estabilidade superior. Em especial, verificouse que o novo tri-hidrato possui uma estrutura cristalina bem definida e uma estabilidade notável durante a armazenagem.
Estas propriedades tornam o tri-hidrato da N4-metil-D-asparaginilamo xicilina valioso como produto farmacêutico.
De acordo com a presente invenção, pode preparar-se o tri-hidrato de N4-metil-D-asparaginilamoxicilina por meio de ajuste do pH de uma solução de N4-metil-D-asparaginilamoxicilina ou de um seu sal, em meio aquoso, para um valor compreendido entre 3 e 6 e cristalização do tri-hidrato desejado.
A N4-metil-D-asparaginilamoxicilina utilizável, de acordo com a presente invenção, pode ser um composto impuro preparado pelo método descrito na Patente de invenção Norte-Americana 4.055.609 ou um anidrato amorfo, pre parado segundo o método descrito na Patente de invenção Norte-Americana Ns
4.313.875.
São exemplos de sais da N4-metil-D-asparaginilamoxicilina os sais de metais alcalinos (e.g., sal de sódio ou sal de potássio), sais de metais al calino-terrosos (e.g. sal de cálcio ou sal de magnésio), sais de aminoácidos (por exemplo, sal de L-lisinia, sal de L-arginina, sal de L-histidina ou sal de L-ornitina) ou sais com bases orgânicas (por exemplo, trietilamina, tributilamina ou N-metilmorfolina).
De preferência, utilizam-se soluções aquosas de alcanois inferiores (por exemplo, metanol aquoso, etanol aquoso ou propanol aquoso) e soluções aquosas de alcanonas inferiores (por exemplo, acetona aquosa ou metiletilcetona aquosa) em substituição do meio aquoso, ainda que sob um ponto de vista industrial seja este o meio mais preferido.
Na realização do método de acordo com a presente invenção, a solução, em meio aquoso da N4-metil-D-asparaginilamoxicilina ou de um seu sal, primeiramente, tem que ser submetida a um ajustamento do pH para um valor compreendido entre J e 6, de preferência entre 3,5 e 5,5·
Por exemplo, quando se utiliza a N4-metil-D-asparaginilamoxicilina sob a forma livre realiza-se o ajuste do pH mediante adição de uma base al calina ou de um ácido à solução do composto referido. Quando se utiliza um sal da N4-metil-D-asparaginilamoxicilina adiciona-se, à solução desse sal, um ácido para se ajustar o pH.
Os exemplos de ácidos utilizáveis para ajustamento do pH incluem um ácido mineral, tal como o ácido cloridrico ou ácido sulfúrico ou um ácido orgânico, tal como o ácido cítrico; exemplos de bases incluem os hidróxidos de mestais alcalinos, tais co ό o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio.
Logo que o pH da solução da N4-metil-D-asparaginilamoxicilina ou os seus sais é ajustado para o valor prescrito, o tri-hidrato desejado cristã liza a partir da referida solução. Ssta cristalização pode ser conduzida, de preferência, por meio de arrefecimento ou condensação da solução ou mediante adição de um solvente orgânico miscivel com a água ou por associação destes métodos.
Por exemplo, quando se obtem a cristalização por meio de arrefecimen to da solução é preferível que a solução que foi previamente aquecida, a uma temperatura compreendida entre 30 e 7θ°θ, seja arrefecida a uma temperatura
entre 0 e 1O°C.
Quando se realiza a cristalização por meio de condensação, é preferível que a solução, contendo a N4-metil-D-asparaginilamoxicilina ou o seu sal, esteja condensada até uma concentração, do composto referido, compreen dida entre 10 a 45 p/p %, especialmente entre J0 e 4θ p/p %·
Ainda quando a cristalização é obtida mediante adição de um solvente orgânico miscivel com a água, este, pode ser adicionado aos poucos ou de um modo continuo, à solução de N4~metil-D-asparaginilamoxicilina ou do seu sal.
Exemplos de solventes orgânicos misciveis com a água, referidos, in cluem um alcanol inferior, tal como metanol, etanol, ou propanol e alcanonas inferiores como, por exemplo, acetona ou metiletilcetona.
tri-hidrato precipitado pode ser separado rapidamente por meio de uma técnica corrente de separação líquido/sólido, tal como a centrifugação ou filtração.
Tal como se referiu antes, o tri-hidrato de N4-metil-D-asparaginilf amoxicilina, obtido de acordo com a presente invenção, é dificil absorver humidade, da atmosfera ambiente e é estável durante a armazenagem. Portantq o tri-hidrato, referido antes, é superior ao anidrato amorfo, conhecido, pa ra utilização como medicamento.
Além disso, o tri-hidrato da presente invenção é de fácil manejamen to porque a sua densidade e carga eléctrica são menores do que as do anidra to amorfo conhecido.
Acresce que o tri-hidrato, de acordo com a presente invenção, é caracterizado pelo facto de poder ser facilmente preparado à escala industrial devido à sua boa cristalinidade.
Experiência (Teste de estabilidade)
Permaneceram em repouso, à temperatura de 4θ°α, em tubos selados du/ ..
rante 5, 10, 15 θ 3θ dias quer otri-hidrato N4-metil-D-asparaginilamoxicilina, da presente invenção, sob a f^rma cristalina, quer o anidrato de N4-metil-D-asparaginilamoxicilina, sob a forma amorfa, preparado de acordo com o método descrito na patente de invenção Norte-Americana Ns 4·313·θ75·
Avaliou-se a estabilidade de cada compo?’to, por meio da determinação do conteúdo em N4-metil-D-asparaginilamoxicilina. Os resultados estão referidos no quadro 1, em seguida.
conteúdo em N4-metil-D-asparaginilamoxicilina foi determinado por meio de croma to grafia líquida de alta resolução (HPLC) sob condições referidas seguidamente.
Condições
Coluna: octadecilsilano (4,6 mm / X 150 mm)
Fase móvel: Tampão de fosfato-acetonitrilo (87Slj)( ρΗί3,θ)
Debito: 1,0 ml/minuto
Temperatura da coluna: 4θ°θ
Conteúdo final de
Conteúdo de H4-metil-D-asparaginilamoxicilina
N4-metil-D-aspara após -permanência em repouso x 100
ginilamoxicilina %
Conteúdo inicial de K4“met il-D-asparagin.il amo xicilina
Quadro I
Composto em ensaio Percentagem de Ii4-metil-D-asparaginilamoxicilina em final de cada período
Período de repouso do composto em ensaio (dias)
Inicial 5 10 15 30
1. 100.0 100.0 100.0 100.0 99.5
2. 100.0 91.0 90.0 88.5 35.5
Composto em ensaio
1. N4-metil-D-asparaginilamoxicilina sob a forma de tri-hidrato cristalino (composto da presente invenção)
2. N4~metil-D-asparaginilamoxicilina sob a forna de anidrato amorfo (preparado de acordo com a patente de invenção Norte-Americana N4.313.875)
Exemplo 1
Dissolveram-se 10 g» de anidrato de N4-metil-D-asparaginilanioxicili na, sob a forma amorfa, à temperatura de 4θ°θ, em 50 ml de água.
Ajustou-se o pH da solução com ácido clorídrico diluído para um va lor de 4, agitou-se durante 1 hora, à temperatura de JO°C e arrefeceu-se, em seguida, até à temperatura de 5°c· precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para se obterem 8 g. de tri-hidrato de N4-metil-D-asparaginil amoxicilina, sob a forma de um sólido branco cristalino.
Contento em água (método Karl Fisher):
10,05% (corresponde a 5 moles) % do produto: 99,7 (HPLC) + 179.5° (c= 1.0, água)
Espectro de infra-vermelho-representado na figura 1
Gráfico de difracção por 3X: representado no quadro 2, seguinte.
(Poder da fonte; Cu:Ni, 40 KV, 35mA, λ=1.54θ5)
Apenas como referência, 0 modelo de difracção por HK de anidrato de N4-metil-D~asparaginilamoxicilina, amorfo, também está representado no qua dro 2
Quadro 2
Tri-hidrato de N4-metil-D-aspara Anidrato de N4-metil-D-asparaginil
ginilamoxicilina cristalino amoxicilina amorfo
Valor 'd' Intensidade Valor ’d* Intensidade
relativa £ Relativa i
15.77 w 5.94 vw
10.77 w 5.50 vw
9.21 vw 4.57 vw
7.89 w
5.93 s
5.57 vs
5.54 w
4.98 vw
4.62 vs
4.59 w
4.23 m
3.97 m
3.77 vw
3.64 vw
3.54 w
3.48 w
5.37 w
3.25 m
3.13 vw
3.01 w
2.86 vw
2.81 vw
2.65 vw
2.60 vw
2.40 w
* As intensidades relativas foram avaliadas por comparaçao das intensida.
des frente a um conjunto de padrões.
vs= muito forte m=médio vw=muito fraco s=forte w=fraco
Exemplo 2
Dissolveram-se lOg de anidrato de D^-metil-D-asparaginilamoxicili na em 5°0 ml de água (pH da solução 4,5)·
Concentrou-se a solução, sob pressão reduzida, até um volume de
25O g e adicionou-se, de seguida, 250 g de etanol.
Recolheu-se 0 precipitado resultante por filtração e secou-se.
Obtiveram-se 5 8 de tri-hidrato de N4-metil-D-asparaginilamoxicilina, sob a forma de um composto sólido, branco, cristalino.
Conteúdo em água (Karl Fisher)
10,74/ correspondente a 5 moles % do composto (HPLC): 99,5% 20 + 179,5° (c=l,0, água)
D
Exemplo 3
Em 70 ml de agua adicionaram-se 22,2 g de anidrato de Ety-metil-D-asparaginilamoxicilina, amorfo, e, em seguida, adiciona-se gota a gota 5,4 ml de uma solução aquosa a 20%, de hidróxido de sódio para dissolver 0 anidrato referido.
Adicionou-se à solução carvão activado e filtrou-se a mistura.
Ajustou-se 0 pH do filtrado para 3,5 com ácido clorídrico a 20% (cerca de 5,5 ml).
Recolheu-se 0 precipitado resultante por meio de filtração e secou-se, obtendo-se 17 g de tri-hidrato de N4-metil-D-asparaginilamoxicilina sob a forma de um produto sólido branco cristalino.
Conteúdo em água (Karl Fisher):
10,21% (correspondente a 5 moles)
% do produto (HPLC); 99,7% (c=l,0, água)
Exemplo 4
Dissolveram-se 20,5 g de tribenzamida em 290 ml de etanol e adicionaram-se, de imediato, 32,21 g do tri-hidrato do ácido (25,5 S, óR)-6- (2R)-2- £(2R)-2-(o-nitrofenilsulfenil) amino-3-(N-metilcarbamoil)-propionamidoj -2-(p-hidroxifenil)acetamidoj -3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo ^3.2.oJ heptano 2-carboxílico.
Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 15 e 20°C, durante 17 horas para se eliminar 0 grupo amino, protector (isto é, o grupo orto-nitrofenilsulfenilo).
Isolou-se 0 precipitado, isto á, a N4-D-metil-asparaginilamoxicili na por filtração, filtrou-se e adicionou-se a uma suspensão de 3 g de carvão activado em 50 ml de água.
Com ácido clorídrico a lr/ (cerca de 3 ml) ajustou-se 0 pH para
5,5 e agitou-se durahte uma hora à temperatura ambiente.
Separaram-se os materiais insolúveis por filtração e reduziu-se o filtrado, sob pressão reduzida até à concentração de 4°% p/p de N^-D-metil-asparaginilamoxicilina, agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de 30°C e arrefeceu-se, em seguida, para a temperatura de 5°C.
precipitado resultante foi isolado por filtração e seco para se obterem 12,5 g de um composto sólido branco cristalino constituído por N4-metil-D-asparaginilamoxicilina, sob a forma de tri-hidrato.
Conteúdo em água: 10,1% correspondente a 3 moles (Karl Risher) % do composto: 99,7 - (HPLC) 20 + 180,0° (c=l,0, água).

Claims (4)

  1. Ι.- Processo para a preparação do trihidrato do ácido (2S,5R,6R)-6-(2R)-2-/7 (2R)-2-amino-3-(N-metil-carbamoíl)propionamido/7-2-(p-hidroxifenil)acetamido J-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo /73.2.0/7heptano-2-carboxílico de fórmula caracterizado pelo facto de se ajustar o pH de uma solução do ácido (2S,5R,6R)-6-(2R)-2-/* (2R)-2-amino-3-(N-metilcarbamoíl) propionamidoJ-2-(p-hidroxifenil)acetamido j·-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/* 3.2.0_7heptano-2-carboxílico ou de um seu sal, em meio aquoso, para um valor compreendido entre 3 e 6 e de se cristalizar sob a forma do trihidrato pretendido.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se ajustar o pH para um valor compreendido entre 3,5 e 5,5.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o meio aquoso ser água, uma solução aquosa de um alcanol inferior ou uma solução aquosa de uma alcanona inferior.
  4. 4,- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte- rizado pelo facto de se arrefecer, de se condensar ou de se adicionar um dissolvente orgânico miscível com a água, a solução para se efectuar a cristalização.
    Lisboa, 23 de Setembro de 1987 0 Ha ίη^,„γ;3ι
    -11Processo para a preparação de um hidrato estável de um derivado da penicilina, com actividade antimicrobiana contra microrganismos gram-positivos a gram-negativos
    Resumo
    Descreve-se um processo para a preparação de um derivado hidratado estável da penicilina, mais exactamente, o trihidrato do ácido (2S,5R,6R)-6- £ (2R)-2-/* (2R)-2-amino-3-(N-metilcarbamoil) propionamido J7-2-(p-hidroxifenil)acetamido -3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/' 3.2.0~7heptano-2-carboxílico, de fórmula que consiste em se ajustar o pH de uma solução em meio aquoso do ácido (2S,5R,6R)-6- £ (2R)-2-Z. (2R)-2-amino-3-(N-metilcarbamoíl) propionamido.7-2-(p-hidroxifenil)acetamido | -3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/73.2.0J7heptano-2-carboxílico ou de um seu sal, para um valor compreendido entre 3 e 6 e na cristalização sob a forma do trihidrato pretendido mediante arrefecimento, condensação ou adição de um dissolvente orgânico miscível com a água.
    0 derivado da penicilina preparado pelo processo da presente invenção ê estável e possui uma actividade acentuada contra
    -12microrganismos gram-positivos e gram-negativos.
PT85773A 1986-09-24 1987-09-23 Processo para a preparacao de um hidrato estavel de um derivado de penicilina com actividade antimicrobiana contra microrganismos gram-positivos e gram- -negativos PT85773B (pt)

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5375123A (en) * 1993-02-05 1994-12-20 Telefonakitebolaget L. M. Ericsson Allocation of channels using interference estimation
US6473602B1 (en) 1996-10-28 2002-10-29 Ericsson Inc. Mobile assisted handoff in radiocommunication systems
PE20000879A1 (es) * 1998-04-29 2000-09-23 Dsm Nv METODO PARA CRISTALIZAR UN ANTIBIOTICO ß-LACTAMICO
KR101879756B1 (ko) * 2016-11-30 2018-08-17 주식회사 지앤지비 욕실용 난방기

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6705789A (pt) * 1967-03-08 1968-09-09
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US4053609A (en) * 1975-09-12 1977-10-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Penicillins and processes for preparing the same
JPS5640686A (en) * 1979-09-11 1981-04-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd Purification of penicillin derivative

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