NO169717B - Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt hydrat av etpenicillinderivat. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt hydrat av etpenicillinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO169717B NO169717B NO873969A NO873969A NO169717B NO 169717 B NO169717 B NO 169717B NO 873969 A NO873969 A NO 873969A NO 873969 A NO873969 A NO 873969A NO 169717 B NO169717 B NO 169717B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- trihydrate
- asparaginylamoxicillin
- solution
- preparing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 abstract description 18
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ATPVSNJCPGPJGO-XUXOXWKISA-N 6-[[(1s)-2-[[(2s)-4-amino-2-(methylamino)-4-oxobutanoyl]amino]-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](NC2C(N3C(C(C)(C)SC32)C(O)=O)=O)C(=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC)=CC=C(O)C=C1 ATPVSNJCPGPJGO-XUXOXWKISA-N 0.000 description 14
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 4
- WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N N-methyl anthranilic acid Natural products CNC1=CC=CC=C1C(O)=O WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- TXQFNMPGORBMME-GPIZLFNGSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-4-(methylamino)-4-oxobutanoyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 TXQFNMPGORBMME-GPIZLFNGSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Natural products NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 101150099875 atpE gene Proteins 0.000 description 1
- 101150018639 atpFH gene Proteins 0.000 description 1
- 101150048329 atpH gene Proteins 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/18—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
- C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling
av et stabilt hydrat av et penicillinderivat. Nærmere bestemt vedrører den fremstilling av (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-amino-3-(N-methylcarbamoyl)propionamido]-2-(p-hydroxyfenyl)-acetamido} -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylsyre-trihydrat (heretter referert til som "N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin") med formelen:
N 4-Meth<y>l-D-as<p>ara<g>in<y>lamoxicillm er anvendbart som kjemoterapeutisk middel fordi det utviser kraftig mikro-
bioell virkning mot både grampositive og gramnegative mikro-organismer. Det har vært kjent at N 4-meth<y>l-D-as<p>ara<g>myl-amoxicillin kan fremstilles enten (i) ved å kondensere 6-aminopenicillansyre med D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyfenyleddiksyre, eller (ii) ved å kondensere amoxicillin med D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionsyre (US patentskrift nr. 4 053 609.). Det har også
vært kjent at rent N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin kan erholdes som amorft anhydrat ved å bringe en vandig oppløsning av ucent N -methyl-D-asparaginylamoxicillin i kontakt med en ikke-polar makroporøs adsorpsjonsharpiks, eluere det adsorberte produkt og lyofilisere eluatet som inneholder det ønskede produkt (US patentskrift nr. 4 313 8.75) . Det amorfe anhydrat av N -methyl-D-asparagmylamoxicillin erholdt ved hjelp av den kjente fremgangsmåte trekker imidlertid grad-
vis til seg vann i en omgivende atmosfære og det er ikke stabilt med mindre det lagres under beskyttelse mot fuktighet og lys.
Det er nå funnet at N 4-meth<y>l-D-as<p>ara<g>in<y>lamoxicillm
kan erholdes i form av et krystallinsk trihydrat. Det nye trihydrat av N 4-meth<y>l-D-as<p>ara<g>in<y>lamoxicillm har en ut-
merket kvalitet når det gjelder krystallinitet og stabilitet. Særlig er det nye trihydratet funnet å ha en veldefinert krystallinsk struktur og det er funnet å være bemerkelses-verdig stabilt ved lagring. Disse egenskapene gjør trihydratet av N<4->methyl-D-asparaginylamoxicillin verdifullt i farmasøytisk bruk."
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles (2S, 5R, 6R)-6-{ (2R)-2- [ (2R)-2-amino-3-(N-methylcarbamoyl )propionamido]
-2-(p-hydroxyf enyl)-acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-2-carboxylsyre-trihydrat med formelen
ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at pH i en opp-løsning av (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-axnino-3-(N-methyl-carbamoyl )-propionamido] -2-(p-hydroxyf enyl) acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-carboxylsyre eller et salt derav i et vandig medium valgt fra vann,
vandig ethanol og vandig aceton, reguleres til 3 - 6, og at det ønskede trihydrat utkrystalliseres ved avkjøling eller kondensasjon av oppløsningen, eller ved tilsetning av ethanol.
.rN 4-Methyl-D-asparaginylamoxicillin som skal brukes i foreliggende oppfinnelse, kan enten være et urent produkt fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 053 609, eller et amorft anhydrat fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 313 875. Eksempler på salter av N -methyl-D-asparaginylamoxicillin omfatter alkalimetallsalter (f.eks. natrium-eller kaliumsalt), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium-eller magnesiumsalt), aminosyresalter (f.eks. L-lysin-, L-
arginin-, L-histidin- eller L-ornithinsalt) eller saltene med organiske baser (f.eks. triethylamin, tributylamin eller N-methylmorfolin).
Ut fra et industrielt synspunkt er vann mest å foretrekke
som vandig medium.
Ved utførelsen av fremgangsmåten ifølge, foreliggende oppfinnelse reguleres først oppløsningen av N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin, eller et salt derav, i det vandige medium til en pH på 3 - 6, fortrinnsvis 3,5 - 5,5. Når N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin anvendes i sin frie form, utføres f.eks. reguleringen av pH ved å tilsette en syre eller en base til oppløsningen av forbindelsen. Når N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin anvendes i saltform, utføres reguleringen av pH ved å tilsette en syre til oppløsningen av saltet. Eksempler på syre som kan brukes til pH-regulering, omfatter en mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre, eller en organisk syre som sitronsyre, og eksempler på en base omfatter et alkalimetallhydroxyd som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd. Etter at.oppløsningen av N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin, eller et salt derav, er regulert til den fore-skrevne pH, utkrystalliseres det ønskede trihydrat fra opp-løsningen ved avkjøling eller kondensasjon av oppløs-
ningen, eller ved tilsetning av ethanol. Når utkrystalliser-ingen utføres ved avkjøling av oppløsningen, er det f.eks. foretrukket at oppløsningen som tidligere er blitt varmet opp tdJ. 30 - 70°C, avkjøles til 0 - 10°C. Når utkrystallis-eringen utføres ved kondensasjon, er det foretrukket at opp-løsningen av N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin eller et salt derav kondenseres inntil konsentrasjonen av forbindelsen er 10 - 45 vekt%, særlig 30 - 40 vekt%. Når videre utkrys-talliseringen utføres ved tilsetningen av ethanol, kan ethanolen tilsettes med mellomrom eller kontinuerlig til opp-løsningen av N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin eller et salt derav. Det utfelte trihydrat kan lett fraskilles ved hjelp av en konvensjonell teknikk for separasjon av faststoff og væske, slik som filtrering eller sentrifugering.
Som nevnt ovenfor, er N 4-meth<y>l-D-as<p>ara<g>mylamoxi-cillin-trihydrat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse vanskelig å fukte i en omgivende atmosfære, og er stabilt ved lagring. Trihydratet er derfor bedre enn det kjente amorfe anhydrat som løsmassestoff for medisin. Dessuten er trihydratet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse lett å hånd-
tere fordi løsmassedensiteten og elektrifiseringen derav er mindre enn hos det kjente amorfe anhydrat. Videre er trihydratet fremstilt ved foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved at det lett kan fremstilles i industriell skala på grunn av den gode krystallinitet.
Forsøk 1
(Stabilitetstest)
Krystallinsk N 4-methyl-D-asparagmylamoxicillin-trihydrat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og amorft anhydrat av N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 313 875) ble hver for seg hensatt ved 40°C i et lukket rør i 5, 10, 15 eller 30 dager, og stabiliteten til hver forbindelse ble bestemt ved å måle innholdet av N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin. Resultatene er vist i tabell 1 nedenunder.
Innholdet avN 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin ble
målt ved hjelp av væskekromatografi med høy yteevne (HPLC) under de betingelser som er nevnt nedenunder.
Betingelser
Kolonne: octadecylsilan (4,6 mm i diameter x 150 mm)
Mobil fase: Fosfatbuffer/acetonitril (87:13)(pH: 3,0) Strømningshastighet: 1,0 ml/minutt
Temperatur i kolonnen: 40°C
Testforbindelse
1. Krystallinsk N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin-trihydrat (forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse) 2. Amorft anhydrat av N 4-methyl-D-asparagmylamoxicillin (fremstilt ifølge US patentskrift nr. 4 313 875).
Forsøk 2
Det følgende forsøk ble utført for å vise stabiliteten av trihydratet avr^-methyl-D-asparaginylamoxicillin (heretter henvist til som NMAA) overfor fuktighet.
Metode
En prøve (1 g NMAA-trihydrat) ble utveid i en veie-flaske og lagret i en eksikkator som ble holdt ved en konstant relativ fuktighet (RH) med en vandig oppløsning av et salt, som vist i tabell 2, ved 25°C i 8 dager, og endringen av prøvens vekt med tiden ble bestemt for å bestemme dens vanninnhold.
Vanninnholdet på dag "0" ble bestemt ved hjelp av Karl Fischer-metode.
Resultater
Resultatene er vist i tabell 3.
Som det ses av tabell 3, kan, endringene i vanninnhold i NMAA-trihydrat knapt observeres selv ved lagring i 8 dager. Det er derfor klart at NMAA-trihydrat er stabilt overfor fuktighet.
Eksempel 1
10 g amorft anhydrat av N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin ble oppløst ved 40°C i 50 ml vann. Oppløsningen ble regulert til pH 4,0 med fortynnet saltsyre og omrørt ved 30°C i 1 time, og deretter avkjølt til 5°C. De resulterende utfellinger ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann •og tørket, hvorved det ble erholdt 8 g N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin-trihydrat som et hvitt krystallinsk fast stoff.
Vanninnhold (Karl Fisher's metode):
10,05% (svarer til 3 mol)
Produktinnhold (HPLC): 99,7%
[<x]p° + 179,5° (c = 1,0, vann)
Infrarødt spektrum: vist i figur 1 Røntgen-pulverdiffraksjonsmønster: vist i den føl-gende tabell 2
(Kraftkilde; Cu:Ni, 40 KV,
35mA, A. = 1/5405
Kun som referanse er også røntgen-pulverdiffraksjons-mønsteret for amorft anhydrat av N 4-meth<y>l-D-as<p>ara<g>myl-amoxicillin også vist i tabell 4.
Eksempel 2
10 g amorft anhydrat av N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin ble oppløst i 500 ml vann (pH i oppløsningen var 4,3). Oppløsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk til
250 g og 250 g ethanol ble tilsatt. De resulterende utfellinger ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvorved det ble erholdt 5 g N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin-trihydrat som et hvitt krystallinsk fast stoff.
Vanninnhold (Karl Fisher's metode):
10,74% (svarer til 3 mol)
Produktinnhold (HPLC): 99,3%
Eksempel 3
70 ml vann ble tilsatt til 22,2 g amorft anhydrat av N 4-meth<y>l-D-as<p>ara<g>in<y>lamoxicillm og 5,4 ml av en vandig 20% natriumhydroxydoppløsning ble dråpevis tilsatt for å oppløse anhydratet. Aktivkull ble tilsatt til oppløsningen og blandingen ble filtrert. Filtratet ble regulert til pH 3,5 med 20% saltsyre (ca. 5,5 ml). De resulterende utfellinger ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvorved det ble erholdt 17 g N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillin-trihydrat som et hvitt krystallinsk fast stoff.
Vanninnhold (Karl Fisher's metode);
10,21% (svarer til 3 mol)
Produktinnhold (HPLC): 99,7%
Eksempel 4
20,5 g thiobenzamid ble oppløst i 290 ml ethanol og 32,21 g (2S, 5R, 6R)-6- {(2R)-2-[(2R)-2-(o-nitrofenylsulfenyl)-amino-3-(N-methylcarbamoyl)propionamido]-2-(p-hydroxyfenyl)-acetamidoJ -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-heptan-2-carboxylsyre-trihydrat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 15 - 20°C i 17 timer for å fjerne aminobeskyttelses-gruppen (dvs. o-nitrofenylsulfenylgruppen). Utfellingene (dvs. N 4-meth<y>l-D-as<p>ara<g>in<y>lamoxicillm) ble samlet opp ved filtrering, tørket og deretter tilsatt til en suspensjon av 3 g aktivkull i 50 ml vann. Suspensjonen ble regulert til pH 5,5 med ca. 3 ml 1% saltsyre og omrørt ved værelsetemperatur' i 1 time. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk inntil konsentrasjonen av N<4->methyl-D-asparaginylamoxicillin var 40 vekt%. Den konsentrerte oppløsning ble omrørt ved 30°C i 1 time og deretter avkjølt til 5°C. De resulterende utfellinger ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvorved det ble erholdt 12,5 g N 4-methyl-D-asparaginylamoxicillm-trihydrat som et hvitt krystallinsk fast stoff.
Vanninnhold (Karl Fisher's metode):
10,1% (svarer til 3 mol)
Produktinnhold (HPLC): 99,7%
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (2S, 5R, 6R)-6-£ (2R)-2-[(2R)-2-amino-3-(N-methylcarbamoyl)propionamido] -2-(p-hydroxyfenyl)-acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-2-carboxylsyre-trihydrat med formelenkarakterisert ved at pH i en oppløsning av (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-amino-3-(N-methylcarbamoyl)-propionamido]-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-carboxylsyre eller et salt derav i et vandig medium valgt fra vann, vandig ethanol og vandig aceton, reguleres til 3 - 6, og at det ønskede trihydrat utkrystalliseres ved avkjøling eller kondensasjon av oppløsningen, eller ved tilsetning av ethanol. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved atpH reguleres til 3,5 - 5,5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61226423A JPS6379888A (ja) | 1986-09-24 | 1986-09-24 | ペニシリン誘導体の安定型水和物 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873969D0 NO873969D0 (no) | 1987-09-23 |
| NO873969L NO873969L (no) | 1988-03-25 |
| NO169717B true NO169717B (no) | 1992-04-21 |
| NO169717C NO169717C (no) | 1992-07-29 |
Family
ID=16844890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873969A NO169717C (no) | 1986-09-24 | 1987-09-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt hydrat av etpenicillinderivat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4866170A (no) |
| EP (1) | EP0261823B1 (no) |
| JP (1) | JPS6379888A (no) |
| KR (1) | KR920003902B1 (no) |
| CN (1) | CN1021225C (no) |
| AT (2) | ATE59655T1 (no) |
| AU (1) | AU592467B2 (no) |
| CA (1) | CA1286285C (no) |
| DE (1) | DE3766921D1 (no) |
| DK (1) | DK167319B1 (no) |
| ES (1) | ES2026545T3 (no) |
| FI (1) | FI86853C (no) |
| GR (1) | GR3001274T3 (no) |
| HK (1) | HK42093A (no) |
| HU (1) | HU196810B (no) |
| IE (1) | IE60042B1 (no) |
| IL (1) | IL83786A (no) |
| MY (1) | MY102553A (no) |
| NO (1) | NO169717C (no) |
| PH (1) | PH23644A (no) |
| PT (1) | PT85773B (no) |
| SG (1) | SG15393G (no) |
| SU (1) | SU1517764A3 (no) |
| ZA (1) | ZA876739B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5375123A (en) * | 1993-02-05 | 1994-12-20 | Telefonakitebolaget L. M. Ericsson | Allocation of channels using interference estimation |
| US6473602B1 (en) | 1996-10-28 | 2002-10-29 | Ericsson Inc. | Mobile assisted handoff in radiocommunication systems |
| PE20000879A1 (es) * | 1998-04-29 | 2000-09-23 | Dsm Nv | METODO PARA CRISTALIZAR UN ANTIBIOTICO ß-LACTAMICO |
| KR101879756B1 (ko) * | 2016-11-30 | 2018-08-17 | 주식회사 지앤지비 | 욕실용 난방기 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6705789A (no) * | 1967-03-08 | 1968-09-09 | ||
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US4053609A (en) * | 1975-09-12 | 1977-10-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Penicillins and processes for preparing the same |
| JPS5640686A (en) * | 1979-09-11 | 1981-04-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Purification of penicillin derivative |
-
1986
- 1986-09-24 JP JP61226423A patent/JPS6379888A/ja active Granted
-
1987
- 1987-09-01 IE IE234687A patent/IE60042B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 ES ES198787307794T patent/ES2026545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 AT AT87307794T patent/ATE59655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 DE DE8787307794T patent/DE3766921D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-03 EP EP87307794A patent/EP0261823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 IL IL83786A patent/IL83786A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 ZA ZA876739A patent/ZA876739B/xx unknown
- 1987-09-11 PH PH35805A patent/PH23644A/en unknown
- 1987-09-12 CN CN87106308A patent/CN1021225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-18 US US07/098,364 patent/US4866170A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-22 MY MYPI87001873A patent/MY102553A/en unknown
- 1987-09-22 AU AU78827/87A patent/AU592467B2/en not_active Ceased
- 1987-09-23 DK DK500887A patent/DK167319B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 FI FI874152A patent/FI86853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 SU SU874203390A patent/SU1517764A3/ru active
- 1987-09-23 PT PT85773A patent/PT85773B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 CA CA000547616A patent/CA1286285C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-23 HU HU874281A patent/HU196810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 NO NO873969A patent/NO169717C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-09-24 KR KR1019870010566A patent/KR920003902B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-15 AT AT0273187A patent/AT389311B/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-03 GR GR90400968T patent/GR3001274T3/el unknown
-
1993
- 1993-02-11 SG SG153/93A patent/SG15393G/en unknown
- 1993-04-29 HK HK420/93A patent/HK42093A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| NO160582B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av vannopploeselige dialkalimetallsalter av 7-beta-/2-2(aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksiminoacetamido/-3-(5-karboksylmetyl-4-metyl-1,3-diazol-2-yl-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre. | |
| EP0386721B1 (en) | Sodium N-acetylneuraminate trihydrate and method for the preparation thereof | |
| NO169717B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt hydrat av etpenicillinderivat. | |
| FI75571B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer synnerligen kristalliniskt natriumcefoperazon. | |
| WO1991000865A1 (en) | A novel stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein | |
| EP1934231A1 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| NO167460B (no) | Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale. | |
| US3985747A (en) | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| SU860705A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли 7 - -карбокси- -( -оксифенил)ацетамидо/-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| EP0018760B1 (en) | D-sesquisodium salt of an oxa-beta-lactam diacid compound and its preparation | |
| US4594417A (en) | Crystalline antibiotic salt | |
| CN105461739B (zh) | 结晶头孢嗪脒钠及其制备方法和用途 | |
| US4048158A (en) | d-α-Isobutylsulfobenzylpenicillin hemi-solvate crystals | |
| CA1210387A (en) | .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS | |
| GB2108124A (en) | Novel cephalosporin salt and its use in a purification process | |
| EP0225796A2 (en) | Novel crystals of N alpha-[[(S)-4-oxo-2-azetidinyl]-carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamide and process for producing the crystals | |
| KR880001235B1 (ko) | 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법 | |
| KR0156275B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| JPH068266B2 (ja) | Ｌ−グルタミン酸マグネシウム五水和物結晶及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MARCH 2001 |