JP2014524929A5

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Publication number: JP2014524929A5
Application number: JP2014522117A
Authority: JP
Filing date: 2012-07-30
Publication date: 2015-05-21

Claims

プラスグレル及びその医薬的に許容し得る塩を調製するにあたり、次の工程：
ａ）次の式（Ｖ）で表される化合物

を、極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素を用いて臭素化して、次の式（ＩＶ）で表される化合物を得、

ｂ）式（ＩＶ）で表される化合物を、極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下、次の式で表される化合物（ＩＩＩ）

を用いて、縮合して、次の式（ＩＩ）で表される化合物を得、

ｃ）式（ＩＩ）で表される化合物を、非プロトン性溶媒、アセチル化剤及び触媒の存在下でアセチル化して、次の式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基及びその医薬的に許容し得る塩を得、

ｄ）式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基を、極性非プロトン性溶媒の存在下、マレイン酸で、次の式（Ｉｂ）

で表されるプラスグレルマレイン酸塩に転化し、プラスグレルマレイン酸を精製し、プラスグレル塩基を得るか、若しくは次いでプラスグレル塩基を他の医薬的に許容し得る塩に転化するか、
又は、
ｅ）式（Ｉ）で表されるプラスグレル塩基を、プラスグレルの医薬的に許容し得る塩に転化する
工程を含むことを特徴とする、プラスグレル及びその医薬的に許容し得る塩の調製方法。
請求項１記載の方法において、工程ａ）の反応温度範囲は、１５〜４０℃であることを特徴とする、方法。
請求項１又は２記載の方法において、工程ａ）の極性プロトン性溶媒は、アルコール、アルコキシレーテッドアルコール、アリールオキシレーテッドアルコール及びポリオールから成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
請求項１〜３いずれかの項記載の方法において、工程ａ）の極性プロトン性溶媒は、アルコールであることを特徴とする、方法。
請求項１〜４いずれかの項記載の方法において、工程ａ）における、式（Ｖ）の化合物に対する液体臭素のモル比は１〜２であることを特徴とする、方法。
請求項１〜５いずれかの項記載の方法において、工程ａ）における、式（Ｖ）の化合物に対する液体臭素のモル比は１．１〜１．５であることを特徴とする、方法。
請求項１〜６いずれかの項記載の方法において、工程ｂ）の塩基は、金属水酸化物、金属炭酸塩及びアンモニア誘導体から成る群より選ばれることを特徴
とする、方法。
請求項１〜７いずれかの項記載の方法において、工程ｂ）の塩基は、炭酸ナトリウム又はメタノール性アンモニアであることを特徴とする、方法。
請求項１〜８いずれかの項記載の方法において、工程ｂ）の反応は、−１０℃〜７５℃の温度範囲で実施し、塩基がアンモニア誘導体の場合には該反応は−５℃〜０℃の温度範囲で実施し、塩基が金属炭酸塩の場合には該反応は１５℃〜３０℃の温度範囲で実施することを特徴とする、方法。
請求項１〜９いずれかの項記載の方法において、工程ｂ）の反応は、６≦ｐＨ≦８で実施することを特徴とする、方法。
請求項１〜１０いずれかの項記載の方法において、工程ｃ）の触媒は、ＰＴＳＡ、メタンスルホン酸、トリエチルアミン、ベンゼンスルホン酸及び硫酸から成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
請求項１〜１１いずれかの項記載の方法において、工程ｃ）の触媒は、ＰＴＳＡ又はトリエチルアミンであることを特徴とする、方法。
請求項１〜１２いずれかの項記載の方法において、プラスグレルの医薬的に許容し得る塩は、所望する塩の共役酸が極性溶媒中に溶解している溶液を添加することにより、プラスグレル塩基を、プラスグレルＨＸの所望する医薬的に許容し得る塩に転化することにより調製することを特徴とする、方法。
請求項１３記載の方法において、上記共役酸は、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸及び酒石酸からなる群より選ばれる有機酸並びにスルホン酸の誘導体の共役酸から成る群より選ばれることを特徴とする、方法。
請求項１４記載の方法において、上記共役酸はハロゲン化水素酸であることを特徴とする、方法。
請求項１３〜１５いずれかの項記載の方法において、非プロトン性溶媒はアセトンであることを特徴とする、方法。
請求項１〜１６いずれかの項記載の方法において、プラスグレルマレイン酸塩（Ｉｂ）は、塩基及び非プロトン性極性溶媒を添加することによりプラスグレル塩基に転化されることを特徴とする、方法。
請求項１７記載の方法において、極性溶媒はアセトンであることを特徴とする、方法。
請求項１〜１８いずれかの項記載の方法において、プラスグレルマレイン酸塩を純度９９．５％以上で得ることを特徴とする、方法。
次の式（ＩＶ）で表される化合物を調製するにあたり、

ａ）次の式（Ｖ）

で表される化合物を極性プロトン性溶媒の存在下、液体臭素で臭素化して、式（ＩＶ）の化合物を得る
ことを含む、式（ＩＶ）の化合物の調製方法。