KR20090086423A

KR20090086423A - 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제

Info

Publication number: KR20090086423A
Application number: KR1020097011283A
Authority: KR
Inventors: 도모유키 와타나베; 가즈코 마에다
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤; 우베 고산 가부시키가이샤
Priority date: 2006-12-07
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2009-08-12
Also published as: KR101442862B1; JPWO2008072534A1; EP2100609A1; EP2100609A4; US20100004279A1; TWI428151B; CN101600430A; TW200831137A; CA2672134A1; CA2672134C; WO2008072534A1; BRPI0719394A2; JP5289975B2

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는, 함량 균일성이 개선된 고형 제제를 제공하는 것에 있다. (A) 하기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 (B) 특정 조건에서 측정된 입도 분포의 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제.

Description

만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제 {SOLID MEDICINAL PREPARATION CONTAINING MANNITOL OR LACTOSE}

본 발명은

(A) 하기 일반식 (I)

[화학식 1]

을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및

(B) 후기 조건에서 측정된 입도 분포의 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제에 관한 것이다.

상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 화합물로서 알려져 있다 (특허문헌 1 또는 2).

특허문헌 2, 3, 4, 5, 6 및 7 에는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제제에 사용할 수 있는 첨가제가 다수 예시되어 있고, 그 중 하나로서 유당 및/또는 만니톨이 1 행 기재되어 있고, 또한 유당을 배합한 제제예가 개시되어 있다.

그러나, 어느 특허문헌에 있어서도, 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당에 대해서는 구체적으로 기재되어 있지 않고, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물에, 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 이하인 만니톨 또는 유당을 함유함으로써 함량 균일성이 개선되는 것은 기재도 시사도 되어 있지 않다.

특허문헌 1 : 일본 공개특허공보 평6-41139호

특허문헌 2 : 일본 공개특허공보 2002-145883호

특허문헌 3 : 일본 공개특허공보 평10-310586호

특허문헌 4 : 일본 공개특허공보 2002-255814호

특허문헌 5 : 일본 공개특허공보 2003-246735호

특허문헌 6 : 일본 공개특허공보 2004-51639호

특허문헌 7 : 국제 공개 2004/098713호 팜플렛

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 과제는 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는, 함량 균일성이 우수한 고형 제제를 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 실시한 결과, 특정 조건에서 측정된 입도 분포의 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당을 함유함으로써, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제의 함량 균일성을 개선하는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 (A) 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 (B) 특정 조건에서 측정된 입도 분포의 누적 90% 입자직경이 300㎛ 이하인 만니톨 또는 유당을 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제 (특히, 혈전증 또는 색전증의 예방 또는 치료를 위한 조성물), 상기 고형 제제 (특히, 혈전증 또는 색전증의 예방 또는 치료를 위한 고형 제제) 를 제조하기 위한 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리학적으로 유효한 양을 함유하는 상기 고형 제제를 온혈 동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 질병 (특히, 혈전증 또는 색전증) 의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

즉, 본 발명은

(1) (A) 하기 일반식 (I)

[화학식 2]

을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및

(B) 하기 조건에서 측정된 입도 분포의 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제,

(측정 조건)

입자직경 분산 측정 장치 : HELOS (H1326) & RODOS System (Sympatec GmbH 사 제조) ;

레이저 회절 장치의 측정 레인지 : 0.5 ∼ 875㎛ ;

레이저 회절 장치의 계산 모드 : Fraunhofer HRLD (v3.2 Rel.2) ;

분산기 : RODOS, 건식 분산 시스템 ;

분산압 : 2.00bar ;

진공도 : 100.00mbar

이고, 바람직하게는,

(2) 입도 분포의 누적 90% 입자직경이 150㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당을 함유하는 (1) 에 기재된 고형 제제,

(3) 만니톨을 함유하는 (1) 또는 (2) 에 기재된 고형 제제,

(4) 유당을 함유하는 (1) 또는 (2) 에 기재된 고형 제제,

(5) 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 하기 식 (Ia)

[화학식 3]

를 갖는 화합물인 (1) 내지 (4) 중 어느 1 항에 기재된 의약 조성물,

(6) 제제가 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제 또는 정제인 (1) 내지 (5) 중 어느 1 항에 기재된 고형 제제,

(7) 제제가 정제인 (1) 내지 (5) 중 어느 1 항에 기재된 고형 제제, 혹은

(8) 직접 타정법으로 제제화하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (7) 중 어느 1 항에 기재된 고형 제제

이다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는, 함량 균일성이 우수한 고형 제제를 제공하는 것이 가능해진다.

본 발명의 고형 제제는, 예를 들어, 혈전증 또는 색전증 (바람직하게는 혈전증) 등의 치료 및/또는 예방 (바람직하게는 혈전증의 치료약 및/또는 예방약이다) 에 유효하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 고형 제제의 유효 성분인, 하기 일반식 (I)

[화학식 4]

을 갖는 화합물, 즉 2-아세톡시-5-(

-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘, 또는 그 약리상 허용되는 염은, 일본 공개특허공보 평6-41139호 또는 일본 공개특허공보 2002-145883호에 기재되어 있어 제조할 수 있다.

본 발명의 「그 약리상 허용되는 염」으로서는, 예를 들어, 불화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염 혹은 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화 수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염 혹은 인산염과 같은 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 혹은 에탄술폰산염과 같은 저급 알킬술폰산염 ; 벤젠술폰산염 혹은 p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염 혹은 말레산염과 같은 유기산염 ; 또는, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염 혹은 아스파르트산염과 같은 아미노산염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 수소산염 또는 유기산염이고, 더욱 바람직하게는 염산염 또는 말레산염이고, 가장 바람직하게는 염산염이다.

본 발명에 있어서의 「입도 분포의 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당」의 「입도 분포」는 하기 조건에서 측정된다.

(측정 조건)

레이저 회절 장치의 측정 레인지 : 0.5 ∼ 875㎛ ;

레이저 회절 장치의 계산 모드 : Fraunhofer HRLD (v3.2 Rel.2) ;

분산기 : RODOS, 건식 분산 시스템 ;

분산압 : 2.00bar ;

진공도 : 100.00mbar.

본 발명에 있어서의 「입도 분포의 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당」의 「누적 90% 입자직경」이란, 가로축에 입자직경, 세로축에 소입자부터 순서대로 그 백분율을 누적함으로써 얻어진 곡선에 있어서, 누적량이 90% 가 되는 입자직경이고, 그러한 유당으로서는 예를 들어, Dilactose S (플로인토 산업사 제조), Dilactose R (플로인토 산업사 제조), Flowlac 100 (MEGGLE 사 제조), Pharmatose DCL11 (DMV 사 제조) 이고, 그러한 만니톨로서는 예를 들어, Pearlitol 200SD (Roquette 사 제조) 이고, 바람직하게는 누적 90% 입자직경이 150㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당이고, 가장 바람직하게는 150㎛ ∼ 300㎛ 인 유당이다.

또한 본 발명의 고형 제제는, 필요에 따라, 적절한 약리학적으로 허용되는, 활택제, 결합제, 유화제, 안정제, 교미교취제 및/또는 희석제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.

사용되는「활택제」로서는, 예를 들어, 스테아르산 ; 스테아르산칼슘 혹은 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비즈 왁스 혹은 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 푸마르산스테아릴나트륨 ; 자당지방산에스테르 ; 벤조산나트륨 ; D,L-류신 ; 라우릴황산나트륨 혹은 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산 혹은 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는 옥수수 전분, 감자 전분,

-전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체 등을 들 수 있고, 바람직하게는 스테아르산 금속염이다.

사용되는 「결합제」로서는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 또는, 부형제 (예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분,

-전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 또는 풀루란 등의 유기계 부형제 : 혹은 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 혹은 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 또는 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제) 와 동일한 화합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.

사용되는 「유화제」로서는, 예를 들어, 벤토나이트 혹은 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화 마그네슘 혹은 수산화 알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨 혹은 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제 ; 염화 벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제 ; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 혹은 자당지방산에스테르와 같은 비이온 계면활성제 등을 들 수 있다.

사용되는 「안정제」로서는, 예를 들어, 메틸파라벤 혹은 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부타놀, 벤질알코올 혹은 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀 혹은 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 또는 소르브산 등을 들 수 있다.

사용되는 「교미교취제」로서는, 예를 들어, 사카린나트륨 혹은 아스파탐과 같은 감미료 ; 시트르산, 말산 혹은 타르타르산과 같은 산미료 ; 또는 멘톨, 레몬 혹은 오렌지와 같은 향료 등을 들 수 있다.

고형 제제 전체량 중의 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 배합량에는 특별히 제한은 없는데, 예를 들어, 고형 제제 전체 중량에 대해 1.0 ∼ 30.0 중량% (바람직하게는 1.3 ∼ 20.0 중량%) 배합하는 것이 바람직하다.

또, 고형 제제 전체량 중 첨가제의 배합량에는 특별히 제한은 없는데, 예를 들어, 고형 제제 전체 중량에 대해 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당을 10.0 ∼ 93.5 중량% (바람직하게는 44.0 ∼ 90.0 중량%), 활택제를 0.5 ∼ 5.0 중량% (바람직하게는 0.5 ∼ 3.0 중량%), 결합제를 0.0 ∼ 15.0 중량% (바람직하게는 2.5 ∼ 10.0 중량%) 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 고형 제제는, 예를 들어, 정제 (설하정, 구강 내 붕괴제를 포함한다), 캡슐제 (소프트 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함한다), 과립제, 세립제, 산제, 환제, 츄어블제 또는 트로키제 등을 들 수 있고, 바람직하게는 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제 또는 정제이고, 가장 바람직하게는 정제이다.

본 발명에 있어서의 고형 제제의 제조 방법으로서는, Powder Technology and Pharmaceutical Process (D. Chulia 외, Elservier Science Pub Co (December 1, 1993)) 와 같은 간행물에 기재되어 있는 일반적인 방법을 이용하여 제조하면 되고, 특히, 건식 제법이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 건식 제법에는 직접 타정법과 건식 조립(造粒)법이 있고, 바람직하게는 직접 타정법이다.

「직접 타정법」이란, 원료 분말을 직접 압축 성형함으로써 제제화하는 방법이다.

「건식 조립법」이란, 원료 분체를 슬러그 또는 시트상으로 압축 성형하고, 적당한 방법으로 파쇄·분할하여 제조한 과립을 이용하여 제제화하는 방법이다. 이들 제법은 The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition)(Leon Lachman 외 : LEA & FEBIGER 1986) 또는, Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman 외 : MARCEL DEKKER INC. 1989) 와 같은 간행물에 기재되어 있다.

여기에서 조립이란, 분상, 괴상, 용액 혹은 용융 액상 등의 원료로부터 거의 균일한 형상과 크기를 갖는 입자를 만드는 조작을 말하고, 과립제, 산제 또는 세립제 등의 최종 제품을 만드는 조립이나, 정제 또는 캡슐제 등의 제조용 중간 제품을 만드는 조립이 있다.

압축 성형 과정이란, 원료 분체에 기계적인 힘으로 압력을 가하여 원료 분체를 괴상물로 하는 과정이고, 사용되는 장치로서는, 예를 들어, 회전식 정제기 (키쿠스이 제작소사 제조, 하타 철공소사 제조, 스가와라 정기사 제조 등), 롤러콤팩터, 롤 그래뉼레이터 또는 칠소네이터 (chilsonator) 등의 건식 조립기 (플로인토 산업사 제조, 터보 공업사 제조, 쿠리모토 철공소사 제조, 마츠보사 제조, 닛폰 그래뉼레이터사 제조, 후지 파우달사 제조 등) 를 들 수 있다.

파쇄·분할 과정이란, 압축 성형 과정에서 성형한 괴상물을 나이프·커터 등으로 적당한 크기로 파쇄하는 과정이며, 사용되는 장치로서는, 예를 들어, 파워밀, 프리츠밀, 피오레 혹은 코밀 등의 해쇄기 또는 제립(製粒)기 (후지 파우달사 제조, 토쿠주 공작소사 제조, 파우렉사 제조 등) 를 들 수 있다.

이와 같이 얻어진 조립물은 원하는 입자직경으로 정립하여, 산제, 세립제 또는 과립제 형태의 제제로 할 수 있다. 이들 제제는 캡슐에 충전하여 캡슐제로 할 수도 있거나 혹은, 추가로 붕괴제 및/또는 활택제 등을 필요에 따라 첨가하여, 타정기 등에 의해 압축 성형함으로써 정제 형태의 제제로 할 수도 있다. 혼합 또는 조립 등의 조작은, 모두 제제 기술 분야에 있어서 범용되고 있어, 당업자는 적절히 실시할 수 있다. 또, 정제에는 적어도 1 층의 필름 코팅을 형성해도 된다.

코팅은, 예를 들어, 필름 코팅 장치를 이용하여 실시되고, 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 당의(糖衣) 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성(腸溶性) 필름 코팅 기제 또는 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.

당의 기제로서는, 백당이 이용되고, 또한, 탤크, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈 및 풀루란 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

수용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 혹은 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 혹은 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 고분자 ; 또는 풀루란과 같은 다당류 등을 들 수 있다.

장용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 혹은 아세트산프탈산셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; (메트)아크릴산 코폴리머 L, (메트)아크릴산 코폴리머 LD 혹은 (메트)아크릴산 코폴리머 S 와 같은 아크릴산 유도체 ; 또는 쉘락과 같은 천연물 등을 들 수 있다.

서방성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 또는 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS 혹은 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체 유탁액과 같은 아크릴산 유도체 등을 들 수 있다.

상기 코팅 기제는, 그 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용해도 된다. 또, 추가로 필요에 따라, 적절한 약리학적으로 허용되는 가소제, 부형제, 활택제, 은폐제, 착색제 및/또는 방부제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 가소제의 종류는 특별히 한정되지 않아, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 그러한 가소제로서는, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린 및 소르비톨, 글리세린트리아세테이트, 프탈산디에틸 및 시트르산트리에틸, 라우르산, 자당, 덱스트로오스, 소르비톨, 트리아세틴, 아세틸트리에틸시트레이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트 또는 아세틸트리부틸시트레이트 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 은폐제로서는, 예를 들어, 산화티탄 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 착색제로서는, 예를 들어, 산화티탄, 산화철, 삼이산화철, 황색 삼이산화철 또는 황색 5 호 알루미늄레이크 탤크 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 방부제로서는, 예를 들어, 파라벤 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여량은 약제의 활성, 환자의 증상, 연령 또는 체중 등 여러 가지 조건에 따라 변화할 수 있다. 그 투여량은, 경구 투여의 경우에는, 각각, 통상적으로는 성인에 대해 1 일, 하한으로서 0.01㎎ (바람직하게는 1㎎) 이고, 상한으로서 200㎎ (바람직하게는 100㎎) 을 투여할 수 있다.

이하, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.

또한, 실시예에 있어서 사용되고 있는 「화합물 A」는, 하기 구조식 (Ia)

[화학식 5]

를 갖고, 일본 공개특허공보 2002-145883호에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

(실시예 1)

화합물 A (14.3g), 히드록시프로필셀룰로오스 (52.0g), 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (52.0g) 및 유당 (Dilactose S, 플로인토 산업사 제조, 누적 90% 입자직경 : 164㎛)(916.5g) 을 고속 교반 혼합기로 3 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 (5.2g) 을 첨가하고, 다시 고속 교반 혼합기로 혼합함으로써 혼합말(末)을 얻었다.

얻어진 혼합말을 로터리식 타정기로, 정제 질량이 약 80㎎ 이 되도록, 타정 압 5.9kN 으로 타정하였다. 얻어진 소정(素錠)에 히드록시프로필메틸셀룰로오 스, 유당, 산화티탄, 트리아세틴 및 물로 이루어지는 코팅액을 팬 코팅기 중에서 분무함으로써 필름 코팅을 실시하여 시험 화합물을 함유하는 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해 함량 균일성 시험을 실시하였다. 시험 결과를 표 1 에 나타낸다.

(실시예 2)

화합물 A (14.3g), 히드록시프로필셀룰로오스 (52.0g), 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (52.0g) 및 유당 (Pharmatose DCL11, DMV 사 제조, 누적 90% 입자직경 : 201㎛)(916.5g) 을 고속 교반 혼합기로 3 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 (5.2g) 을 첨가하고, 다시 고속 교반 혼합기로 혼합함으로써 혼합말을 얻었다.

얻어진 혼합말을 로터리식 타정기로, 정제 질량이 약 80㎎ 이 되도록 타정 압 5.9kN 으로 타정하였다. 얻어진 소정에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유당, 산화티탄, 트리아세틴 및 물로 이루어지는 코팅액을 팬 코팅기 중에서 분무함으로써 필름 코팅을 실시하여 시험 화합물을 함유하는 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해 함량 균일성 시험을 실시하였다. 시험 결과를 표 1 에 나타낸다.

(실시예 3)

화합물 A (14.3g), 히드록시프로필셀룰로오스 (52.0g), 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (52.0g) 및 유당 (Flowlac 100, MEGGLE 사 제조, 누적 90% 입자직경 : 211㎛)(916.5g) 을 고속 교반 혼합기로 3 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 (5.2g) 을 첨가하고, 다시 고속 교반 혼합기로 혼합함으로써 혼합말을 얻었다.

얻어진 혼합말을 로터리식 타정기로, 정제 질량이 약 80㎎ 이 되도록 타정압 5.9kN 으로 타정하였다. 얻어진 소정에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유당, 산화티탄, 트리아세틴 및 물로 이루어지는 코팅액을 팬 코팅기 중에서 분무함으로써 필름 코팅을 실시하여 시험 화합물을 함유하는 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해 함량 균일성 시험을 실시하였다. 시험 결과를 표 1 에 나타낸다.

(실시예 4)

화합물 A (11.0g), 히드록시프로필셀룰로오스 (40.0g), 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (40.0g) 및 만니톨 (Pearlitol 200SD, Roquette 사 제조, 누적 90% 입자직경 : 249㎛)(705.0g) 을 고속 교반 혼합기로 3 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 (4.0g) 을 첨가하고, 다시 고속 교반 혼합기로 혼합함으로써 혼합말을 얻었다.

(실시예 5)

화합물 A (14.3g), 히드록시프로필셀룰로오스 (52.0g), 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (52.0g) 및 유당 (Dilactose R, 플로인토 산업사 제조, 누적 90% 입자직경 : 261㎛)(916.5g) 을 고속 교반 혼합기로 3 분간 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 (5.2g) 을 첨가하고, 다시 고속 교반 혼합기로 혼합함으로써 혼합말을 얻었다.

(비교예 1)

화합물 A (11.0g), 히드록시프로필셀룰로오스 (40.0g), 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (40.0g) 및 만니톨 (Parteck M200, Merck 사 제조, 누적 90% 입자직경 : 322㎛)(705.0g) 을 고속 교반 혼합기로 3 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 (4.0g) 을 첨가하고, 다시 고속 교반 혼합기로 혼합함으로써 혼합말을 얻었다.

(비교예 2)

화합물 A (14.3g), 히드록시프로필셀룰로오스 (52.0g), 가교 카르복시메틸셀 룰로오스나트륨 (52.0g) 및 유당 (Tablettose 80, MEGGLE 사 제조, 누적 90% 입자직경 : 353㎛)(916.5g) 을 고속 교반 혼합기로 3 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 (5.2g) 을 첨가하고, 다시 고속 교반 혼합기로 혼합함으로써 혼합말을 얻었다.

(비교예 3)

화합물 A (14.3g), 히드록시프로필셀룰로오스 (104.0g), 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (52.0g) 및 만니톨 (Pearlitol 300DC, Roquette 사 제조, 누적 90% 입자직경 : 428㎛)(864.5g) 을 고속 교반 혼합기로 3 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 (5.2g) 을 첨가하고, 다시 고속 교반 혼합기로 혼합함으로써 혼합말을 얻었다.

(시험예 1) 함량 균일성 시험

1 정을 20㎖ 의 갈색 메스 플라스크에 옮겼다. 시료 추출액 14㎖ 를 첨가하고 초음파 발진 장치 (매체 : 상온의 물) 를 이용하여 가끔 흔들어 섞으면서 완전히 붕괴될 때까지 진동을 가하였다. 이것을 3000rpm 으로 10 분간 원심 분리하여 그 상청을 시료 용액으로 하였다. 이상의 조작을 10 회 반복하여 10 정 에 대해 측정하였다.

별도로 화합물 A 를 약 0.05g 을 정밀하게 칭량하여 50㎖ 의 갈색 메스 플라스크에 옮겼다. 시료 추출액 40㎖ 를 첨가하고, 초음파 발진 장치 (매체 : 상온의 물) 를 이용하여 가끔 흔들어 섞으면서 진동을 가해 완전히 용해시킨 후, 시료 추출액을 첨가하여 50㎖ 로 하였다. 이 용액 5㎖ 를 100㎖ 의 갈색 메스 플라스크에 옮겨 시료 추출액을 첨가하여 100㎖ 로 하였다. 이 용액을 표준 용액으로 하였다.

표준 용액, 시료 용액에 대해 분광 광도계 UV-2500 또는 UV-3100 ((주) 시마즈 제작소사 제조) 을 이용하여 255㎚ 및 360㎚ 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 셀 길이는 10㎜ 로 하였다.

시료 추출액 : 아세토니트릴/0.002㏖/ℓ 인산 2 수소 칼륨 혼액=7/3 (V/V)

각각 샘플의 함량은 이하의 식에 의해 계산하였다.

W : 화합물 A 의 칭량 (g)

At1 : 시료 용액의 255㎚ 에 있어서의 흡광도

At2 : 시료 용액의 360㎚ 에 있어서의 흡광도

As1 : 표준 용액의 255㎚ 에 있어서의 흡광도

As2 : 표준 용액의 360㎚ 에 있어서의 흡광도

얻어진 각각의 샘플 함량값으로부터 상대 표준 편차 (RSD) 를 계산하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.

(시험예 2) 입도 분포

HELOS (H1326) & RODOS System (Sympatec GmbH 사 제조) 을 사용하고, 레이저 회절법으로 각 유당 및 D-만니톨의 입도 분포를 측정하였다. 시료의 분산에는 건식의 분산 시스템 RODOS 를 이용하여 이하의 조건으로 측정하였다. 측정은 n=3 으로 실시하고, 90% 입자직경의 측정값의 평균을 구하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.

HELOS (레이저 회절 유니트(Laser diffraction unit)) :

타입 : HELOS/KF

렌즈 : R5

측정 레인지 : 0.5 - 875㎛

트리거 조건 : 2s-100ms-k15-0.5%

계산 모드 : Fraunhofer HRLD (v3.2 Rel.2)

RODOS (분산 시스템(Dispersing system)) :

피더 : VIBRI

분산압 : 2.00bar

진공도 : 100.00mbar

회전 : 20.00%

전송 : 60.00%

소프트웨어 : WINDOX Version 3.2 (Sympatec GmbH 사 제조).

실시예	누적 90% 입자직경 (㎛)	RSD (%)
실시예 1	164	0.7
실시예 2	201	1.4
실시예 3	211	1.5
실시예 4	249	1.0
실시예 5	261	1.3
비교예 1	322	3.8
비교예 2	353	3.0
비교예 3	428	2.7

상기 결과로부터, 시험예 2 의 조건에서 측정된 입도 분포의 누적 90% 입자직경이 80 ∼ 300㎛ 인 유당 또는 만니톨을 함유하는 실시예 1 내지 5 의 제제는, 누적 90% 입자직경이 300㎛ 이상인 유당 또는 만니톨을 함유하는 비교예 1 내지 3 의 제제에 비해 우수한 함량 균일성을 갖는 것이 명백하다.

본 발명에 의하면, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 및 유당 또는 만니톨을 함유하는 함량 균일성이 개선된 의약 조성물이 얻어진다.

Claims

(A) 하기 일반식 (I)

[화학식 1]

을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및

(B) 하기 조건에서 측정된 입도 분포의 누적 90% 입자직경이 80㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제.

(측정 조건)

입자직경 분산 측정 장치 : HELOS (H1326) & RODOS System (Sympatec GmbH 사 제조) ;

레이저 회절 장치의 측정 레인지 : 0.5 ∼ 875㎛ ;

레이저 회절 장치의 계산 모드 : Fraunhofer HRLD (v3.2 Rel.2) ;

분산기 : RODOS, 건식 분산 시스템 ;

분산압 : 2.00bar ;

진공도 : 100.00mbar.
제 1 항에 있어서,

입도 분포의 누적 90% 입자직경이 150㎛ ∼ 300㎛ 인 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

만니톨을 함유하는 고형 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

유당을 함유하는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 하기 식 (Ia)

[화학식 2]

를 갖는 화합물인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

제제가 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제 또는 정제인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

제제가 정제인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

직접 타정법으로 제제화하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.