CZ14294A3 - Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof - Google Patents

Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ14294A3
CZ14294A3 CS94142A CS1429492A CZ14294A3 CZ 14294 A3 CZ14294 A3 CZ 14294A3 CS 94142 A CS94142 A CS 94142A CS 1429492 A CS1429492 A CS 1429492A CZ 14294 A3 CZ14294 A3 CZ 14294A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
formula
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
CS94142A
Other languages
English (en)
Inventor
Duane A Burnett
John W Clader
Tiruvettipuram K Thiruvengadam
Chou-Hong Tann
Junning Lee
Allister Timothy Mc
Cesar Colon
Derek H R Barton
Ronald Breslow
Sundeep Dugar
Wayne Vaccaro
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CZ14294A3 publication Critical patent/CZ14294A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Substituované beta-laktamové sloučeniny, použitelné ~jako hypocholesterolemické farmaceutické prostředky- a—xpůsanb jejich přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se týká substituovaných beta-laktamů, které jsou použitelné jako hypocholesterolemické farmaceutické prostředky pro léčbu a prevenci aterosklerózy a dále se týká způsobu přípravy beta-laktamů zde uvedených.
Dosavadní stav techniky
Aterosklerotické koronární srdeční onemocnění bývá hlavní příčinou smrti a kardiovaskulární morbidity v západním světě. Mezi rizikové faktory při aterosklerotických koronárních srdečních onemocněních patří hypertenze, úplavice cukrovková, cukrovka, rodinná dispozice, dědičnost, mužské pohlaví, kouření cigaret a sérum cholesterol. Pokud úroveň celkového cholesterolu převýší hladinu 225 až 250 mg/dl, znamená to významné zvýšení rizika.
Hlavní komponentou při aterosklerotickém poškození jsou cholesterylové estery a hlavní forma ukládání cholesterolu ve stěnách arteriálních buněk. Tvorba cholesterylových esterů je také klíčovým krokem při intestinální absorpci dietní dávky cholesterolu. Nitrobuněčná esterifikace cholesterolu je katalyzována enzymem acylCoA:cholesterol acyl transferáza (ACAT,
EC 2.3.1.26). Inhibice ACAT tedy pravděpodobně inhibuje rozvoj tvorby ateroskierotického poškození, klesá tedy akumulace cholesterylových esterů ve stěnách arteriálních buněk, a tedy dochází k blokování intestinální absorpce dietní potravinové dáv ky cholesterolu.
Nové beta-laktamové sloučeniny se uvádějí jako použitelné pro snížení cholesterolu a/nebo pro inhibici tvorby cho— lester obsahujících poškozeních v buněčných stěnách savců.
U.S. Patent No. 4,983,597 popisuje N-sulfonyl-2-azetidinony jako anticholesterolemická činidla a Ram a kol. v publikaci Indián J. Chem., Séct. B. 29B, 12 (1990), p. 1134-7 popisuje ethyl-4-(2-oxoazetidin-4-yl)fenoxy-alkanoaty jako hypolipidemická činidla. European Patent Publication 264,231 popisuje l-substituované-4-fenyl-3-(2-oxoalkyliden)-2-azetidinony jako inhibitory agregace krevních destiček.
Podstata vynálezu
Nové hypocholesterolemické sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I:
R A
--Ν
(I) kde
A je -CH=CH-B;
-C=C-B;
-(CH_) -X-B, kde p je 0, 1 nebo 2 a X je vazba, -NHz p nebo -S(O)Q_2~ ;
heteroaryl, heteroaryl v kondenzovaném benzenovém kruhu, W-substituovaný heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl v kondenzovaném benzenovém kruhu, kde heteroaryl je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl, dále heteroaryly obsahující dusík, jejich N-oxidy, a kde W znamená jeden až tři substituenty na uhlíkových atomech v kruhu, vybraných ze skupiny, sestávající z nižšího alkylu, hydroxy nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, alkoxyalkylu, alkoxyalkoxylu, alkoxykarbonylalkoxylu, (nižšího alkoxy-imino)nižšího alkylu, nižšího alkandiolu, nižšího alkyl nižšího alkandiolu, allyloxylu, -CF^, -OCF^, benzylu, R^-benzylu, benzyloxylu, R^-benzyloxylu, R^-benzyloxylu, fenoxyskupiny,
R^4~fenoxyskupiny, dioxolanylu, NO2,-NR^qR^^, NR^qR^^(nižší alkyl)-, NR1qRi;l(nižší alkoxy)-, OH, halogen-, NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, RgO2SNH-, (RgO2S)2N-, -S(O)2NH2, “S(O)q_2R^q, terč.butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R^2 a -ch2~N^_yRl3 ' Přičemž substituenty na substituovaných heteroarylových dusíkových atomů v kruhu tak, jak je zde prezentováno, jsou vybrány ze skupiny, která obsahuje nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)OR3 _, C(O)Rj, OH/ NR10Rll(nižši alkyl)-, NR^R-^ínižší alkoxy)-, -S(O)2NH2 a
2-(trimethylsily1)ethoxymethyl;
-C(O)-B; nebo
-(CH2)k-N R13 , kde k je 1 nebo 2;
D je B-(Ch-) C(0)-, kde m je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
m
B-(CH2)g_, kde q je 2, 3, 4, 5 nebo 6;
B-(CH_) -Z-(CH„) -, kde Z je -0-, C(0)-, fenylen, -NRfinebo -S(0)Q_2-, e je O, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a r je 1, 2, 3, 4 nebo 5, s tím, že suma e a r je rovna 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
B-(C2-Cg alkenylen)-; B-(C4-Cg alkadienylen)-;
B-(CH-) -Z-(C~-Cralkenylen)-, kde Z má výše definovaný Z t z o význam, t je O, 1, 2 nebo 3, stím, že suma t počtu uhlíkových atomů v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6;
B-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde V je C^-Cgcykloalkalen, f je 1,
2, 3, 4 nebo 5 a g je O, 1, 2, 3, 4 nebo 5, s tím, že suma f agjel, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
B-(CH2)t-V-(C2-Cg alkenylen)- nebo B-(C2~Cg alkenylen)-V-(CH2)t~, kde Vat mají výše definovaný význam, s tím, že suma t a počet atomů uhlíku v alkenylovém řetězci je 2, 3, 4, nebo 6;
B”<CH2)aZ {CH2)bV“(CH2)dz kde z a V vÝše definovaný význam a a, b a d jsou nezávisle 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, s tím, že suma a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
T-(CH_) -, kde T je cykloalkyl se třemi až šesti atomy S uhlíku as je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; nebo naftylmethyl, heteroarylmethyl, nebo W-substituovaný heteroarylmethyl, kde heteroaryl a W mají výše uvedený význam;
B'je naftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl má výše definovaný význam, nebo
R je vodík, fluor, C^^-C^^alkyl, C^-C^^^alkenyl, c^“c15 alkynyl, nebo Β-(ΟΗ2)^-, kde h je 0, 1, 2 nebo 3;
R^, R2 a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-, nižší alkyl, nižší alkandiol, nižší alkyl nižší alkandiol, allyloxy, -CF^, -OCF^, benzyl, R^^-benzyl, benzyloxy, R^-benzyloxy, fenoxy, R^-fenoxy, dioyolanyl, NO2, -NR]_oRn -(nižší alkyl)-, NRjqRjj(nižší alkoxy)-, OH, ο-halogen-, m-halogen-, -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, RgO^NH-, (RgO^) 2N-, -S(O)2NH2“, -S(O)q_2R^q, terc.butyldimetyhlsilyloxymethyl, -C(O)R^2,
-ch2-n nebo Rj je vodík a R2 a R^ dohromady se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny, tvoří dioxolanylový kruh;
Rl*r R2* a R3' 3sou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-, nižší alkyl, nižší alkandiol, nižší alkyl alkandiol, allyloxy, -CF^, -OCF^, benzyl, R^-benzyl, benzyloxy, R^-benzyloxy, fenoxy, R^-fenoxy, dioxolanyl, NO2, -NR^qR^^, NRR (nižší alkyl)-, nRj_qR]_j.(nižší alkoxy)-, OH, halogen-, -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, RgO2SHNH-, (RgO2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)q_2R10, terc.butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R^2
Γ~\
-CH2-V/Rl3
nebo je vodík a R2- a Rg* dohromady se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny, tvoří dioxolanylový kruh;
R4 3e —\ ‘'s ' n θ' 1' nebo indanyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo chinolyl;
Rg je nižší alkyl, fenyl, R^-fenyl, benzyl nebo R^-benzyl Rg je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R^-fenyl nebo R^^-benzyl;
R? je nižší alkyl, nižší alkoxy, OH, halogen-,
-NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, N02, -CN, -N3, -SH, -S(0)θ_2-(nižší alkyl), -COORg, -CONR1QR11, -COR12, fenoxy, benzyloxy, -OCF-j nebo terc.butyldimethylsilyloxy, a kde n je 2 nebo 3, R? skupiny mohou být stejné nebo odlišné;
Rθ je vodík, nižší alkyl, fenyl nižší alkyl, nebo -C(0)Rg;
Rg je vodík, nižší alkyl, fenyl nebo fenyl nižší alkyl; r a *11 3SOU ne2ávisle vybrány mezi vodíkem nebo nižším alkylem; / \ ”N R *12 OH, alKoxy, fenoxy, benzyloxy, \_f 13 , “NR^qR^j, nižší alkyl, fenyl nebo R^-fenyl;
*14 je<^na až skupiny, nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkyl, nižší alkoxy, -COOH, N02, ”NRioRil'
OH nebo halogen-;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík. Další skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří takové sloučeniny uvedeného obecného vzorce I, kde D je
B-(CHO) -, B-(CH„) -Z-(CH-) -, B-(CO-Cc alkenylen)-, nebo z q ze z r z o
B-(Ch2)f-V-(CH2)-, kde B', Z, V, q, e, r, f a g mají výše uvedený význam. Třetí skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou takové, kde R4 je fenyl, R^-substituovaný fenyl nebo indanyl. Jinou skupinu výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou takové, kde A je -(CH_) -X-B, přičemž X, B a p mají výše uvedený význam.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde D je; B-(CH2)q-, kde B' je fenyl a q je 3 nebo 4;
B-(CH2) -Z-(CH2) -, kde B' je fluorfenyl nebo p-methoxy.fenyl, e je nula, z je -O- a r je 2; Β-(Ο2~Οθ alkenylen) - je 3-fenyl-1-propenyl; nebo B-(CH2)f-V-(CH2)g-, kde B* je fenyl, f je 1,
V je cyklopropylen a g je nula. Také zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde A je -(CH2)p-X-B kde p je nula a X je vazba. Výhodné je, jestliže jsou R^, R2 a R^ vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, OH, -N02, nižší alkoxy, alkoxyalkoxy, nižší alkyl nižší alkandiol, m-halogen-, NR^gR^^(nižší alkoxy)-, allyloxy, fenoxy, alkoxykarbonylalkoxy a -C(O)R^2· Více výhodné jsou takové sloučeniny, kde a R^ každý znamená vodík a R2 je v poloze para.
Výhodné je, jestliže je R? vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkyl, nižší alkoxy, halogen-, -OCF^, nižší alkylthio, -NR1QR11, -CN, OH a -COR12- Více výhodné jsou sloučeniny, kde n je 1 a R? je v poloze para.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, a jsou uvedeny v následující Tabulce 1:
Tabulka 1
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I
D A r4
C6H5-(CH2)3- P-CH3O-C6H4- p-ch3o-c6h4-
C6H5-(CH2)4- P-CH3O-C6H4- p-ch3o-c6h4-
C6H5-(CH2)3- P-CH3O-C6H4- C6H5-
C6H5-(CH2)3- p-OH-C6H4- P-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- p-ch3o-c6h4- p-CI-C6H4-
C6H5-(CH2)3- p-ch3ch2-o-c6h4- p-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- p-CH3O-C6H4- p-CH3CH2O-C6H4-
p-F-C6H4-O-(CH2)2- p-CH3O-C6H4- p-CH3O-CeH4-
C6H5-(CH2)3- p-ch3o-c6h4- p-F-C6H4-
C6Hs-(CH2)3- P-CH3O-C6H4- m-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- p-CH3O-C6H4- p-CF3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- P-CH3O-C6H4- p-CH3-CeH4-
c6h5-ch2-ch=ch- p-CH3O-C6H4- p-CH3O-C6H4-
C6Hs-(CH2)3- p-(CH3(CH2)3)-O-C6H4- p-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- p-ch3o-c6h4- p-CH3S-O6H4-
C6H5-(CH2)3- P-(CH2=CH-CH2-O)-C6H4- p-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- P-(C6H5-O)-C6H4- p-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- p-(CH3CH2O2C)-C6H4- d-CH3O-C6H4-
Tabulka 1 (pokračování)
D R4
C6H5*(CH2)3- P-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- p-(CH3CH2CH2-O)-C6H4- P-CH3O-C6H4-
C5H5-(CH2)5- P-CH3O-C6H4- P-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- P-CH3O-C6H4- p-((CH3CH2)2N)- C6H4*
C6H5-(CH2)3- p-(CH3CH2O)-CeH4- c6H5-
zn, CH2- CH— CH- P-CH3O-C6H4- P-CH3O-C5H4-
C6H5-(CH2)3- P-((CH3)2CH-O)-C6H4- P-CH3O-C6H4-
p-F-C6H4'O-(CH2)2- P-CH3O-C6H4- CeHs-
C6H5-(CH2)3- P-CH3O-C6H4- N-C-Q-
06Η5-(θΗ2)3· Ρ'(ΟΗ3θ2θ)-θ6Η4- C6H5-
C6H5-(CH2)3- P-CH3O-C6H4- >
C6H5-(CH2)3· och3 h3co D-CH3O-C6H4-
C6Hs-(CH2)3- P-CH3O-C6H4- p-{H3CC(O))-C6H4-
C6H5-(CH2)3- 0CH3 P-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- p-(CH3OCH2O)-C6H4-
p-CH3O-C6H4-O-(CH2)2- p-ch3o-c6h4- CeH5-
C6H5-(CH2)3- p-(CH3CH2OC(O)CH2O)- c6h4- p-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- p-(CH3OC(O)-(CH2)2- C(O)-O)-C6H4- P-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- P-((CH3)2N-(CH2)3-O)- C6H4- P-CH3O-C6H4-
C6H5-(CH2)3- P-HO-C6H4- P-HO-C6H4-
p.CH3O-C6H4- C6H5-
První sloučenina, uvedená na seznamu v Tabulce 1, mající (3R, 4S) absolutní konfiguraci, je výhodnější více.
Tento vynález se dále týká použití nových sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, a to jako hypocholesteromických činidel u savců, kteří vyžadují uvedené léčení.
Podle jiného aspektu se tento vynález týká farmacetického prostředku, obsahujícího nové beta-laktamy obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, a to spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Podle dalšího aspektu se tento vynález týká farmaceuticsnižující účinné vzorce II:
keho prostředku, obsahujícího cholesterol množství sloučeniny obecného strukturního R.
r2i-e· ‘22 .R (II) ‘R kde
R2q, je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, heteroaryl kondenzovaný benzo a W-substituovaný kondenzovaný benzo heteroaryl, přičemž heteroaryl je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrol, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl, a heteroaryly obsahující dusíkový atom, jejich N-oxidy;
R21z R22 a R23 3sou nezávisle vybrány z vodíku nebo R2Q;
W je jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)-, nižší alkyl, nižší alkandiol, nižší alkyl nižší alkandiol, allyloxy, -CF^, -OCF^, benzyl, R^-benzyl, benzyloxy, R^-benzyloxy, fenoxy, R-^-fenoxy, dioxolanyl, NO2, _NR]_oRll' NR10Rll(nižší alkyl)-, NR^gR^^(nižší alkyl)-, NR^gR^^(nižší alkoxy)-, OH, halogen-, -NHC(O)OR^, -NHC(O)R5, RgO2SNH-, (RgO2S)2N-, -S(O)2NH2-, -s(°>0-2R10' terc* butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R12, /^“\ π /~\ “C Nx ,R13 *
-CH2-N
E, F a G jsou nezávislé vazby; Cg-Cg cykloalkylen; Cl~C10 alkynylen; alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec tak, jak je definovaný substituovaný jedním substituentem nebo více substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří fenyl, W-substituovaný fenyl, heteroaryl a W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl má výše definovaný význam; alkylenový, alkenylový nebo alkynylenový řetězec tak jak je definovaný přerušený jednou skupinou nebo více skupinami, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S0-, -S02~, -NRg, -C(0)-, Cg-Cg cykloalkylen, fenylen, W-substituovaný fenylen, heteroarylen a W-substituovaný heteroarylen; nebo přerušený alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec, jak je definovaný substituovaný jedním substituentem nebo více substituenty, ketré jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří fenyl, W-substituovaný fenyl, heteroaryl a W-substituovaný heteroaryl; nebo jeden z R2^-E a R22-F vF^ran ze skupiny, kterou tvoří halogen-, OH, nižší alkoxy, -OC(O)Rg, ' “SH nebo -S(nižší alkyl);
R5 je nižší alkyl, fenyl, R-^-fenyl, benzyl nebo R14~benzyl
Rg je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R^-fenyl nebo R^4~ -benzyl;
Rg je vodík, nižší alkyl, fenyl nižší alkyl nebo -C(0)Rg;
Rg je vodík, nižší alkyl, fenyl nebo fenyl nižší alkyl;
R10 a R11 3SOU nezávisle vybrány z vodíku a nižšího alkylu;
R12 νθ<^1ϊς' 0H' alkoxy, fenoxy, benzyloxy,
-NR
10aiii' nižší alkyl, fenyl nebo R^-fenyl;
je -0-, -CH_-, -NH- nebo -N(nižší alkyl)-;
R14 3® 3edna skupina až tři skupiny nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, nižší alkoxy, -C00H, N02, ~nrj_qR^j_, oh nebo halogen-;
jestliže G je vazba, R2g není vodík, a jestliže R2g je W-substituovaný fenyl, W není p-halogen-;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; na farmaceuticky přijatelném nosiči.
Dále je třeba podotknout, že nové sloučeniny obecného vzorce I jsou zahrnuty v rozsahu obecného vzorce II.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce II jsou takové, kde R21 3e a E je vazba nebo nižší alkylen, a takové, v nichž R21 je fenyl a E je nižší alkylen. Rovněž jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II, kde R22 je vodík a F je vazba. Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce II jsou takové, v nichž G je vazba a R23 je fenyl, substituovaný skupinou OH, nižším alkoxy, alkoxyalkoxy, m-halogen-, nižším alkyl nížím alkandioylem, NR^gR^(nižší alkoxy)-, allyloxy, fenoxy, alkoxykarbonylalkoxy, a -CÍOjR^. Dále jsou výhodné takové sloučeniny obecného vzorce II, v nichž R2g je fenyl nebo fenyl substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxy, halogen-, -OCFg, nižší alkylthio, -NR^gR^^, -CN, OH nebo acetyl.
Určité sloučeniny nenáleží do rozsahu obecného vzorce I, ale do rozsahu obecného vzorce II, což jsou nové sloučeniny. Příklady takových sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 2.
Tabulka 2
Příklady určitých nových sloučenin náležejích do rozsahu obecného vzorce II
R2i-E- R22~F“ r23-G- R20”
C10H2l“ H C6H5 4-CH3°-c6H4-
C10H2l H C6H5- 2,4,6-tri-CH3O-CgH2-
C10H2l ch3ch2- C6H5 4-CH3O-CgH4-
C10H2l“ C6H5-^CH2^3~ C6H5~ 4-CH,O-CcH.3 6 4
C10H2l ch3ch2- C6H5’ 2,4,6-tri-CH3O-CgH2·
C10H2l ch3ch2- CgH5-CH=CH- 4-CH3O-CgH4-
C10R2l” ch3- C6H5 4-CH3 o-C6H4-
Tento vynález se také týká způsobu snížení séra cholesterolu v savcích při potřebě takovéto léčby, přičemž v sobě zahrnuje podávání farmaceutického prostředku, obashujícího sloučeninu obecného vzorce II na farmaceuticky přijatelném nosiči.
Tento vynález se dále též týká použití sloučeniny obecného vzorce II jako ACAT inhibitoru.
Vynález se také týká stereoselektivního způsobu přípravy beta-laktamů obecného vzorce I, přičemž R je vodík a D a A mají relativní konfiguraci trans, z hydroxyamidu obecného vzorce:
midu, přičemž hydroxamid se připraví z karboxylové kyseliny obecného vzorce DCř^COOH, aldehydu obecného vzorce A-CHO a aminu obecného vzorce R4NH2, kde D, A a R4 mají výše definovaný význam, způsobem, používaným jako pomocný chirální oxazolidinon
O nebo •r£.§< _nh kde a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
vodík, C^-Cgalkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl a benzyl, přičemž uvedená pomocná chirální látka je s výhodou R-(+)-4-benzyl-oxazolidininon.
Tento způsob, označený jako Způsob D, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, a D a A mají relativní konfiguraci trans, zahrnuje tyto kroky:
(a) reagování karboxylové kyseliny obecného vzorce D-CK^COOH, kde D má výše definovaný význam, s chloračním činidlem;
(b) deprotonaci chirálního oxazolidinonu, jak je výše popsáno, s výhodou R—(+)—4—benzyloxazolidinonu, se silnou zásaditou látkou nebo terciárním aminem a zpracováním výsledného aniontu s produktem kroku (a);
(c) enolizaci produktu kroku (b) buč s:
(i) dialkylboritou solí trifluormethanové kyseliny a terciární aminovou zásaditou látkou; nebo s:
(ii) chloridem titaničitým (TiCl^) a tetramethylendiaminem (TMEDA) nebo se směsí TMEDA a triethylaminu;
poté následuje kondenzace s aldehydem obecného vzorce A-CHO, kde A má výše definovaný význam;
(d) hydrolyzování produktu kroku (c) se zásaditou látkou a peroxidem vodíku;
(e) kondenzace produktu kroku (d) s aminem obecného vzorce R4NH2, kde R4 má výše definovaný význam, působením dehydratač12 ního spojovacího prostředku, popřípadě za přidání aktivačního činidla;
(f) cyklizaci produktu kroku (e) reagováním produktu kroku (e) s:
(i) dialkylazodikarboxylatem a trialkylfosfinem; nebo (ii) di- nebo tri-chlorbenzoyl chloridem, vodným roztokem zásadité látky a katalyzátoru fázového přenosu, poté se zpracuje výsledný di- nebo tri-chlorbenzoat s vodným roztokem zásadité látky a katalyzátorem fázového přenosu; nebo (iii) dialkylchlorfosforečnanem, vodným roztokem zásadité látky a katalyzátoru fázového přenosu; nebo (iv) di- nebo tri-chlorbenzoylchloridem a hydridem kovu.
Při jiném provedení poskytuje způsob podle tohoto vynálezu kroky, při nichž vzniká beta-laktam obecného vzorce I, kde R je vodík, a D a A mají relativní konfiguraci trans, z beta-aminoamidového derivátu obecného vzorce;
cyklizaci beta-aminoamidu, kde beta-aminoamid se připraví z karboxylové kyseliny obecného vzorce DCH-COOH, a iminu obecné ho vzorce ACH=N-R4, kde D, A a R mají výše definovaný význam přičemž se v tomto nidlo oxazolidinon zpusobu používá jako pomocné chiralm ciobencného vzorce:
výše definovaný význam, a kde uvedené po mocné chirální činidlo je s výhodou R-(+)-4-oxazolidinon.
Dále uvádíme způsob, označený jako Způsob F, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, a D a A mají relativní konfiguraci trans, který sestává z těchto kroků;
(a) enolizace produktu Způsobu D, krok (b) s chloridem ti13 taničitým (TiCl.) a tetramethylendiaminem (TMEDA), poté ná4 sleduje kondenzace s iminem obecného vzorce A-CH=N-R , kde A ,
a R mají výše definovaný význam;
(b) cyklizace produktu kroku (a) zpracováním se silnou nenukleofilní zásaditou látkou, s výhodou s natrium bistrimethylsilylamidem .
Dále si blíže vysvětlíme některé zde používané pojmy.
Zde používaný pojem nižší alkyl označuje přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce s jedním až šesti atomy uhlíku a pojem nižší alkoxy označuje podobně alkoxy skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku.
Pojem alkenyl označuje přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce s jednou dvojnou vazbou nebo několika dvojnými vazbami v uvedeném řetězci, konjugovanými nebo nekonjugovanými, a pojem alkadienyl se týká řetězců majících dvě dvojné vazby v řetězci. Podobně pojem alkynyl označuje přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce mající jednu trojnou vazbu nebo více trojných vazeb v řetězci.
Tam, kde alkylový, alkenylový nebo alkynylový řetězec se připojuje ke dvěma jiným proměnným a je tedy bivalentní, tam se používají pojmy: alkylen, alkenylen a alkynylen.
Pojem cykloalkyl označuje nasycený uhlíkový kruh od tří do šesti atomů uhlíku, zatímco pojem cykloalkylen” se vztahuje na odpovídající bivalentní kruh, kde body připojení jiných skupin zahrnují všechny polohové izomery.
Pojem halogen- znamená radikály fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pojem heteroaryl zahrnuje všechny polohové izomery pro danou heteroarylovou skupinu jak je výše definovaná, například
2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Benzokondenzovaný heteroaryl označuje radikály tvořící se spojením benzenového radikálu k sousednímu uhlíkovému atomu v heteroarylovém kruhu; jako příklad lze uvést indolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzotriazolyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl a benzofuranyl.
Pojem fenylen označuje bivalentní fenylovou skupinu, zahrnující substituci v poloze ortho, meta a para a heteroarylen podobně označuje bivalentní heteroarylovou skupinu, přičemž zahrnuje všechny polohové izomery.
Pojem(nižší alkoxyimino)nižší alkyl označuje skupinu (C-^-Cgnižší alkoxy)-N=CH-(C^-Cgnižší alkyl), a nižší alkandiol označuje radikály obecného vzorce -0C(0) (Cř^)^-^0(0)011 zatímco nižší alkyl nižší alkandiol označuje radikály obecného vzorce -0C(0)(CH2)^_4C(O)O-(nižší alkyl).
R-^-benzyl a R^-benzyloxy znamená benzylový a benzyloxylový radikál, přičemž tyto radikály jsou substituovány na fenylovém kruhu.
Pojem terciární aminová zásaditá látka znamená trialkylamin, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, nebo heterocyklus obsahující dusíkový atom, jako je pyridin.
Pojem zásaditá látka znamená hydroxid kovu jako je lithný, sodný nebo draselný hydroxid.
Pojem silná zásaditá látka označuje nevodnou zásaditou látku, jako je hydrid kovu nebo alkyllithium.
Pojem hydrid kovu znamená komerčně dostupný hydrid kovu, jako je hydrid lithný, sodný nebo draselný.
Pojem alkyllithium znamená alkylithné činidlo, jako je n-butyllithium, sec.butyllithium nebo methyllithium.
Pojem dehydratační spojovací činidlo znamená karbodiimid jakc je 1—{3-dimethylaminpropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (DEC) nebo dicyklohexylkarbodiimid (DCC).
Pojem aktivační činidlo znamená činidlo, použité k usnadnění vzniku amidové vazby jako je 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) nebo N-hydroxysukcinimid.
Pojem halogenidová sůl znamená kovovou sůl halogenu, jako je bromid lithný, sodný nebo draselný.
Uhlíkové řetězce tak, jak jsou definovány v E, F a G, kdy jsou substituované popřípadě substituovanými fenylovými nebo heteroarylovými skupinami, mohou být například nezávislé substituce na různých atomech uhlíku, disubstituce na jednom atomu uhlíku, nebo obojí. V dané oblasti techniky je známo, že počet dvojných nebo trojných vazeb, které jsou přítomny, nahrazení uhlíkových atomů v řetězci a přítomnost substituentů na uhlíkových atomech v řetězci, závisí vždy na délce daného řetězce; kratší uhlíkové řetězce neumožňují umístění více dvojných nebo trojných vazeb, nahrazování uhlíků nebo substituentů tak, jak je tomu u delších uhlíkových řetězců. Obecně obsahují nenasycené uhlíkové řetězce jednu až čtyři dvojné nebo trojné vazby, konjugované nebo nekonjugované. Jestliže se nahrazují uhlíkové atomy, mohou být přítomny jedna až čtyři skupiny k nahrazení. Podobně při substituování uhlíkových atomů v řetězci mohou být přítomny jeden až čtyři substituenty.
Alkylovými řetězci mohou být například methyl, ethyl, propyl, butyl a decyl.
Nenasycenými skupinami E, F a G mohou být ethylen a acetylen.
E, F a G skupinami, kde lze v řetězci nahrazovat uhlíkové atomy, mohou být například -CI^CI^O-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -ch2ch2ch2o-, -ch2-o-ch2~, ch2ch2-o-ch2-, -ch2ch2-nh-, -CH2CH2-N(CH2)- a -O-CH2C(O)-NH-.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají alespoň jeden asymetrický uhlíkový atom a proto jsou všechny izomery, včetně diastereoizomerů a konformačních izomerů, považovány za součást tohoto vynálezu. Vynález zahrnuje pravotočivé a levotočivé izomery jak čisté, tak ve směsi, včetně racemické směsi. Izomery lze připravit konvenčními způsoby, bud reagováním enan tiomerních výchozích látek, nebo separací izomerů sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Izomery mohou být například geometrické izomery, tj. když E, F a G obsahují dvojnou vazbu. Všechny tyto izomery jsou uvažovány v tomto vynálezu.
Odborníci v dané oblasti techniky mají zkušenosti s některými sloučeninami obecného vzorce I a II, kdy jeden izomer vykazuje větší farmakologickou účinnost než druhý izomer.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, s aminovou skupinou, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Vhodné kyseliny pro tvorbu takových solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, štavelová, malonová, salicyiová, maleinová, fumarová,jantarová, askorbová, jablečná, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny, dobře známé v dané oblasti techniky. Uvedené soli se připravují tak, že se volná zásaditá látka přivede do kontaktu s potřebným množstvím žádané kyseliny pro vznik dané soli. Volná zásaditá látka se může regenerovat zpracováním soli s vhodným zředěným vodným roztokem zásadité látky, jako je zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tvořící se volná zásaditá látka se liší od své pří pádné soli některými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale sůl je jinak ekvivalentní své případné formě jako volné zásadité látky pro účely tohoto vynálezu.
Určité sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou kyselé (například takové, které mají karboxylovou skupinu). Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými zásaditými látkami. Takovými solemi mohou být například soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité, dále soli zlata a stříbra. Tyto soli tvoří tvoří faramceuticky přijatelné aminy, například lze uvést amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I a II mohou být připraveny některými známými způsoby, a určité sloučeniny, mající stereochemii trans, lze připravit novým Způsobem D, jak je popsáno v U.S. Seriál No. 07/734,426, vydáno 23. července 1991 nebo novým Způsobem F.
Způsob A
Ib
Sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib, kde A, D, R a mají výše definovaný význam, lze připravit zpracováním některého esteru obecného vzorce V, kde R15 je nižší alkyl, jako je ethyl nebe chirální částice jako je menthyl nebo 10-(diisopropylsulfonamid)-isobornyl, se silnou zásaditou látkou, jako je lithiumdiisopropylamid, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) při teplotě - 78 °C. Popřípadě lze přidat hexamethylfosforečnan triamid (HMPA) jako spolurozpouštědlo. Přidává se imin obecného vzorce IV a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti. Finální produkt se izoluje za použití konvenčních purifikačních způsobů. Pokud se použije chirální ester obecného vzorce V, pak výsledná sloučenina obecného vzorce Ia ne bo Ib není racemická.
Způsob B
D Λ
Ic(R=H)
R
Id(R=H) zásaditá látka alkylační činidlo nebo acylační činidlo zásaditá látka alkylační činidlo nebo acylační činidlo
Ia (R#H)
Ib (R/H)
Sloučeniny obecného vzorce Ic nebo Id mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib zpracováním s některou silnou zásaditou látkou, jako je lithiumdiisopropylamid, ve vhodném rozpouštědle jako je THF, za přítomnosti HMPA nebo bez HMPA, při teplotě -78 °C. Poté následuje přídavek alkylačního činidla R-R^^ nebo acylačního činidla, jako je R-C(O)O-alkyl nebo R-C(O)C1, kde R má výše definovaný význam, s tím, že R není vodík a R^^ je odstupující skupina, jako je brom- nebo jod-.
Způsob B
Trans sloučeniny obecného vzorce Id mohou být konvertovány na korespondující cis sloučeniny obecného vzorce Ic za použití zdroje protonů, jako je kyselina octová, místo alkylačního činidla.
Způsob C
Trans sloučeniny obecného vzorce Id, kde R je vodík a A, D a R^ mají výše definovaný význam, lze připravit zpracováním cis sloučeniny obecného vzorce Ic se silnou zásaditou látkou, jako je diisopropyllithium nebo kalium-terc.butoxid, ve vhodném rozpouštědle, jako je THF. Odborníkům v dané oblasti techniky je známo, že reakční podmínky při Způsobu C mohou být podobné jako při Způsobu A, ke konverzi cis na trans může dojít in šitu někdy za podmínek Způsobu A.
Způsob D
Krok Dl
Krok D2 chlorační činidlo
COCI
Ph
Krok D3
A-CHO
XVII
XVI (alkyl)2BSO3CF3, terciární aminová zásaditá látka; nebo
TiCl., TMEDA (nebo TMEDA + triethylamin)
H2O2/ zásaditá látka XVW Krok D4 r4nh2
XX
Krok D4
XIV
O
XVI
O OH
D
XVIII
XIX spojovací činidlo aktivační činidlo
XIX
XXI
XXI (i) P(alkyl)., + dialkylazodikarboxylat; nebo
(ii) di- nebo tri-chlorbenzoyl chlorid, vodná zásaditá látka, činidlo fázového přenosu; nebo (iii) dialkylchlorfosforečnan, vodná zásaditá látka, činidlo fázového přenosu; nebo (iv) di- nebo tri-chlorbenzoyl chlorid + hydrid alkalického kovu
Krok D6
V kroku Dl Způsobu D se karboxylová kyselina XIII zpracovává s chloračním činidlem, například s thionylchloridem nebo oxalylchloridem, v bezvodé suché atmosféře, přičemž se mohou tyto látky použít nezředěné nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, napříkad v toluenu, při teplotě 70 °C, čímž dojde ke vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV.
V kroku D2 se sloučenina XV konvertuje na sloučeninu obecného vzorce XVI ve dvoustupňové reakci, nejprve je to deprotonace se silnou zásaditou látkou, jako je některé alkyllithium, například n-butyllithium, nebo hydrid kovu, například hydrid sodný, nebo terciární aminová zásaditá látka, jako je triethylamin, ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle, například v bezvodém THF, v bezvodé inertní atmosféře, například pod dusíkem, při teplotě od 0 °C do - 85 °C, s výhodou při
- 78 °C, po dobu od 30 do 90 minut, s výhodou po dobu 60 minut; ve druhém stupni reaguje výsledný anion, aniž by došlo k jeho izolaci, se sloučeninou obecného vzorce XIV ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle, například v THF, pod bezvodou inertní atmosférou, například pod dusíkem, při teplotě od - 50 °C do
- 85 °C, s výhodu při teplotě - 78 °C, po dobu od 30 do 60 minut, s výhodou po dobu 45 minut. Následuje pokračování reakce při teplotě od - 10 °C do 10 °C, s výhodou při teplotě 0 °C, po dobu od 30 do 90 minut, s výhodou po dobu 60 minut. Potom se izoluje produkt, sloučenina obecného vzorce XVI, a to extrakcí.
V kroku D3 se sloučenina obecného vzorce XVI zpracovává s dialkylboritýra esterem kyseliny trifluormethansulfonové, například s di-n-butylboritým esterem kyseliny trifluormethansulfonové (Bu2BSO3CF3), ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například v CH2Cl2, pod bezvodou inertní atmosférou, napřík lad pod dusíkem, při teplotě od - 60 °C do 10 °C, s výhodou při teplotě - 10 °C až 0 °C, po dobu 10 minut. Jako terciární aminová zásaditá látka se přidává například diisopropylethylamin při teplotě od - 10 °C do 0 °C, s výhodou při teplotě od
- 6 °C do - 3 °C, po dobu 20 až 40 minut, s výhodou po dobu 30 minut. Reakční směs se míchá při teplotě od - 50 °C do
- 85 °C, s výhodou při teplotě - 78 °C, po dobu 20 až 40 minut, s výhodu po dobu 30 minut. Poté se zpracovává se sloučeninou obecného vzorce XVII při teplotě od - 50 °C do - 85 °C, s výhodou při teplotě - 78 °C, po dobu 20 až 40 minut, s výhodou po dobu 30 minut. Reakční směs se pak dále míchá při teplotě od - 10 °C do 5 °C, s výhodou při teplotě 0 °C po dobu 30 až 90 minut, s výhodou po dobu 60 minut, zchladí za;přítomnosti' i vodného tlumívého roztoku, hodnota pH 7, přičemž tlumivým roztokem může být například vodný roztok Kí^PO^ a NaOH, a zpracuje se s methanolem a peroxidem vodíku, s výhodou s 30%ním roztokem peroxidu vodíku, při teplotě od - 5 °C do 5 °C, s výhodou při teplotě 0 °C, po dobu jedné hodiny. Produkt se potom izoluje extrakcí a krystalizací z vhodného rozpouštědla, například ze směsi hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XVIII.
Alternativně zahrnuje krok D3 zpracování sloučeniny obecného vzorce XVI s chloridem titaničitým (TiCl^) ve vhodném inertním rozpouštědle, například v CH2C12 při teplotě od - 60 °C do 0 °C, s výhodou od - 25 °C do - 15 °C, přičemž je nejvýhodnější teplota - 20 °C, po dobu 10 minut. Poté se pomalu přidává tetramethylethylethylendiamin (TMEDA) nebo kombinace TMEDA a triethylaminu po dobu 10 minut, přičemž se teplota udržuje na
- 25 °C až - 10 °C. Reakční směs se míchá při teplotě - 25 °C až - 10 °C, s výhodou při teplotě od - 15 °C do - 10 °C, po dobu 30 až 90 minut, s výhodou po dobu 60 minut, poté se zpracovává se sloučeninou obecného vzorce XVII. Reakční směs se dále míchá při teplotě - 25 °C až - 10 °C, s výhodou při teplotě od
- 15 °C do - 10 °C, po dobu 30 až 90 minut, s výhodou po dobu 60 minut, poté se míchá po dobu 30 až 60 minut, s výhodou po dobu 40 minut za zahřívání na teplotu od 0 °C do 10 °C, s výhodou na teplotu 10 °C. Směs se rychle zchladí s vodným roztokem kyseliny vinné, s výhodou s 10%ním roztokem kyseliny vinné ve vodě. Produkt se potom izoluje· extrakcí s vhodným rozpouš21 tědlem, například ethylacetatem, a dále rekrystaluje z vhodného rozpouštědla, jako je směs ethylacetátu s hexanem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVIII.
V kroku D4 se sloučenina obecného vzorce zpracovává s peroxidem vodíku, s výhodou s 30%ním roztokem peroxidu vodíku, v některém inertním organickém rozpouštědle, například v THF ve směsi s vodou, při teplotě od - 5 °C do 5 °C, s výhodou při teplotě 0 °C, po dobu 10 až 20 minut, s výhodou po dobu 15 minut, poté se zpracovává se zásaditou látkou, například s hyd· roxidem lithným, při teplotě od - 5 °C do 5 °C, s výhodou při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud nezůstane v reakční směsi žádná výchozí látka, což se určuje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (thin layer chromatography - TLC). Reakční doba bývá 2 až 4 hodiny, s výhodou 3 hodiny. Přebytek perkyseliny se redukuje pomalým přidáváním roztoku siřičitanu sodného ve vodě k reakční směsi po dobu 30 až 90 minut, s výhodou po dobu 70 minut. Objem rozpouštědla se odstraní za velmi nízkého tlaku (vakuum) a zbytek se zředí vodou. Sloučenina obecného vzorce IV se regeneruje ze směsi extrakcí pomocí vhodného rozpouštědla, jímž bývá vhodné inertní organické rozpouštědlo, například toluen. Získaný vodný roztok se okyselí na pH od 2,0 do 3,0, s výhodou na pH 2,4 za pomoci kyseliny chlorovodíkové. Reakční produkt se izoluje extrakcí za použití vhodného inertního orga nického rozpouštědla, například ethylacetátu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XIX.
V kroku D5 reaguje sloučenina obecného vzorce XIX se slou čeninou obecného vzorce XX, dehydratačního spojovacího činidla například dicyklohexylkarbidiimidu (DCC) a aktivačního činidla například 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo acetonrtrilu, při teplotě 25 °C až 50 °C, s výhodou při teplotě 40 °C. Reakce pokračuje tak dlouho, dokud se nespotřebuje veškeré množství výchozích látek, což se určí za pomoci TLC, za dobu 4 hodiny. Produkt se izoluje extrakcí, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXI.
V kroku D6 dochází k cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XXI, kdy dochází ke zpracování s trifenylfosfinem nebo s výhodou trialkylfosfinem, například{ri-n-butylfosfinem a dialkyl22 azodikarboxylatem, například diethylazodikarboxylatem (DEAD) ve vhodném bezvodém organické rozpouštědle, například v bezvodém THF, pod bezvodou inertní atmosférou, například pod dusíkem, při teplotě od - 50 °C do - 85 °C, s výhodou při - 70 °C po dobu od 1 do 3 hodin, s výhodou po dobu 2 hodiny. Reakce dále pokračuje při teplotě místnosti po dobu 12 až 24 hodin. Produkt se purifikuje preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (high performance liquid chromatography - HPLC), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I mající trans relativní konfiguraci. Použije-li se v tomto reakčním kroku tributylfosfin, získají se významně vyšší výtěžky než při použití trifenylfosfinu.
Alternativně zahrnuje krok D6 kombinování sloučeniny obecného vzorce XXI a vhodného katalyzátoru pro fázový přenos, například tetra-n-butylamoniumhydrgensulfatu, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Reakční směs se míchá, přičemž se chlazením udržuje na teplotě od 0 °C do 20 °C, s výhodou na teplotě od 10 °C do 20 °C, poté se zpracovává s vodnou zásaditou látkou, jako je některý hydroxid alkalického kovu, s výhodou 50%ní vodný roztok hydroxidu sodného. Pomalu se přidává di- nebo tri-chlorbenzoylchlorid, s výhodou 2,6-dichlorbenzoylchlorid nebo 2,4,6-trichlorbenzoylchlorid, a to po dobu 20 až 60 minut, s výhodou 30 minut. Reakční směs se dále míchá při teplotě od 0 °C do 25 °C, s výhodou od 15 °C do 20 °C, po dobu 2 až 4 hodiny, s výhodou 3 hodiny, poté se nalije do studené vody. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou na neutrální pH. Produkt di- nebo tri-chlorbenzoat se izoluje krystalizací z methylenchloridu ve směsi s heptanem. Produkt di- nebo tri-chlorbenzoat se kombinuje s vhodným katalyzátorem pro fázový přenos, například benzyltriethylamoniumchloridem, ve vhodném rozpouštědle, jímž může být směs methylenchloridu a methyl-terc.butyletheru. Směs se míchá při teplotě od 0 °C do 25 °C, s výhodou od 15 °C do 20 °C a dále zpracovává s vodnou zásaditou látkou, například hydroxidem alkalického kovu, s výhodou 50%ním vodným roztokem hydroxidu sodného. Po ukončení míchání, které trvá 2 až 6 hodin, s výhodou 4 hodiny, se směs nalije do ledové vody. Organická fáze se promyje vodou na neutrální hodnotu pH. Produkt se izoluje odtraněním rozpouštědla, potom se purifikuje pomocí chromatografie a rekrystaluje z vhodného rozpouštědla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, mající trans relativní konfiguraci.
Třetí alternativou pro krok D6 je zpracování sloučeniny obecného vzorce XXI ve vhodném rozpouštědle, jako je CI^C^ s dialkylchlorfosfatem, s výhodou diethylchlorfosfatem, a a vodnou zásaditou látkou, jako je hydroxid alkalického kovu, s výhodou 50%ní vodný roztok hydroxidu sodného, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je tetra-n-butylamoniumhydrgensulfat nebo benzyltriethylamoniumchlorid.
Jiná alternativa kroku D6 zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce XXI s di- nebo tri-chlorbenzoylchloridem, s výhodou 2,6-dichlorbenzoylchloridem nebo 2,4,6-trichlorbenzoylchloridem a s vhodnou zásaditou látkou, jako je hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo jejich kombinace. Produkt se izoluje a purifikuje pomocí chromatografie, po níž následuje krystalizace z vhodného rozpouštědla, například směsi etheru a hexanu.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců XII, XV, XVII a XX jsou buč komerčně dostupné, nebo jsou dobře známé v oblasti, zabývající se přípravami známými způsoby.
Způsob E
IV XII Ia
Sloučeniny obecného vzorce Ia lze připravit zpracováním některého iminu obecného vzorce IV s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce XII za přítomnosti zásadité látky jako je triethylamin, tributylamin nebo diethylisopropylamin v některém inertním rozpouštědle, jako je heptan nebo toluen. Aktivovanými deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce XII mohou být například chloridy kyselin (L = Cl), smíšené anhydridy utvořené s fenylfosfordichlorid (L = OP(O)(Cl)OP a N-methylpyridinium estery, tvořené reakcí kyseliny s N-methyl-2-chlorpyridiniumjodidem (L = 2-oxy-n-methylpyridiniumjodid).
Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou známé nebo je lze připravit způsoby, dobře známými v dané oblasti techniky.
Způsob F
Krok Fl
A-CH=N-R4
TiCl,
TMEDA
NaN
SÍ(CH3)3 \í(CH3)3
V kroku Fl se sloučenina obecného vzorce XVI (ze Způsobu D, krok 2) rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu, poté se zpracovává s chloridem titaničitým při teplotě od - 60 °C do 0 °C, s výhodou od - 25 °C do - 15 °C, pod bezvodou inertní atmosférou, s výhodou pod dusíkem, po dobu 5 minut. Přidá se TMEDA a směs se míchá při teplotě - 60 °C do - 10 °C, s výhodou od - 25 °C do - 20 °C, po dobu jedné hodiny. Pomalu se přidává imin (A-CH=N-R ) po dobu 20 až 40 minut, s výhodou po dobu 30 minut a směs se míchá při teplotě od - 60 °C do 0 °C, s výhodou od - 25 °C do - 15 °C, po dobu 20 až 40 minut, s výhodou po dobu 30 minut. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 0 °C a reakce se sleduje za pomoci vysokotlaké kapalinové chromatografie (high pressure liquid chromarography - HPLC) dokud není zcela ukončena. Reakč ní směs se poté nalije do roztoku kyseliny vinné ve vodě, s vý hodou 10%ní vodné kyseliny vinné. Produkt se izoluje extrakcí vhodným rozpouštědlem, například ethylacetatem, poté se purifikuje krystalizaci.
V kroku F2 se produkt kroku Fl zpracovává se silnou nenukleofilní zásaditou látkou, jako je natriumbismethylsilylamid nebo lithiumbismethylsilylamid, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například CH^Clj při teplotě od - 20 °C do 10 °C, s výhodou při teplotě 0 C. Reakční směs se míchá, přičemž se postupně zahřívá na teplotu 20 °C až 25 °C a porno25 cí HPLC se sleduje tak dlouho, dokud nejsou zreagovány veškeré výchozí látky, což bývá po jedné až dvou hodinách. Reakční směs se potom nalije do vodné kyseliny vinné, s výhodou 10%ního vodného roztoku kyseliny vinné a produkt se izoluje z organické vrstvy.
,
Iminy obecného vzorce A-CH=N-R mohou být připraveny z al, 4 dehydů obecného vzorce A-CHO a aminy obecného vzorce R -NH2 způsoby, známými v dané oblasti techniky. Aldehydy obecného 4 . , vzorce A-CHO a aminy obecného vzorce R -NH2 3SOU komercne dostupné nebo je lze připravit známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit podobnými způsoby, jaké jsou popsány pro sloučeniny obecného vzorce I.
Odborníci v dané oblasti techniky jistě soudí, a též to odpovídá odkazům na následující příklady, že sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou být konvertovány na různé sloučeniny obecného vzorce I nebo II známými způsoby. Například sloučenina obecného vzorce I, kde A zahrnuje dvojnou nebo trojnou vazbu, nebo sloučenina obecného vzorce II, kde G zahrnuje dvojnou nebo trojnou vazbu, může být konvertována na odpovídající nasycenou sloučeninu působením plynného vodíku za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium nebo platina na aktivním uhlí.
Reaktivní skupiny, nezahrnuté do výše uvedených způsobů, mohou být během reakce chráněny konvenčními chránícími skupinami, které mohou být odstraněny po reakci pomocí standardních způsobů. Následující Tabulka 3 uvádí některé typické chránící skupiny.
Tabulka 3
Typické chránící skupiny
Chráněná skupina
Chráněná skupina s chránící skupinou
-COOH ~NH
-NH.
-OH
-COOalkyl, -COObenzyl, -COOfenyl ^NCOalkyl, ^NCObenzyl, ^“NCOfenyl, ^NCHgOCHgCHgSiíCHg
C*H
NC(O)0C(CH,),, ^N-henzyl, NSi (CH-.)-., j 3 3 J ' 'NSi-C(CH) z i 3
Z
CH.
CH.
-OCHg,
-osí(ch3)3,
-OSÍ-C(CH)
CH.
Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny podle vynálezu snižují hladinu séra lipidů, zejména pak hladinu séra cholesterolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly zkoušeny a bylo zjištěno, že inhibují intestinální absorpci cholesterolu a tím významně redukují tvorbu jaterních cholesterylových esterů u pokusných modelových živočichů. Některé sloučeniny také inhibují ACAT in vitro. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy hypocholesterolemická činidla díky své schopnosti inhibovat esterifikaci a/nebo intestinální absorpci cholesterolu; proto je lze použít při léčbě a prevenci aterosklerózy u savců, zejména lidí.
Kromě toho, že tento vynález poskytuje sloučeniny podle výše uvedeného aspektu, se také týká způsobu snížení hladiny séra cholesterolu, přičemž tento způsob v sobě zahrnuje podávání postiženým savcům, kteří se léčí, účinné množství hypocholesterolemické sloučeniny obecného vzorce I nebo II podle tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny jsou s výhodou podávány na farmaceuticky přijatelných nosičích, které jsou vhodné pro perorální podávání.
Aktivita in vitro a in vivo uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo II může být určena následujícími způsoby.
ACAT zkouška (in vitro)
Tato zkouška stanovuje účinnost ACAT měřením ACAT-zprostředkovaného přenosu tritiované kyseliny olejové z acyl-CoA na cholesterol za vzniku označeného cholesteryloleatu. Jako zdroj ACAT se použijí mikrosomy krysích jater. Zkouška se provádí na mikrotitračních plotničkách s důlky s kulatými dny mající celkový inkubační objem 50 «χιΐ. Každá z inkubačních jamek (důlků) obsahuje 10 /il zkušebního tlumivého roztoku (0,5M-KHPO4, 10 <uM dithiothreitol, pH 7,4), 7,5 jul 40 mg/ml BSA (albumin hovězího séra, Bovine Sérum Albumin - BSA) a 12,5 jig mikrosomálního proteinu. Testovaná sloučenina (ve vhodném množství tak, aby fi- \ nální koncentrace byla od 0,1 do 25 .pM), srovnávací sloučenina nebo porovnávací vehikulum se přidá a konečný objem je pak 47 ul. Mikrotitrační plotnička se pak flotuje na povrchu na 37 °C vodní lázní po dobu patnáct minut. Inkubace začíná přidáním 3 ul 3H-acyl CoA (lpCi/jamku, finální koncentrace 10 pM acyl CoA). Plotnička se pak vrátí na patnáct minut do vodní lázně. Inkubace se končí aplikací 15 jíl na každou inkubaci pro indi27 vidální drážku na tenkou vrstvu desky (Silica Gel GF 20 cm x 20 cm). Na několik drážek se aplikují standardy, takže lze identifikovat cholesterylovou vazbu. Po sušení se plotničky eluují směsí petroletheru, diethyletheru a kyseliny octové v poměru 90 : 10 : 1. Standardy se poznají vizuálně pomocí jodových par a části, korespondující s cholesterylesterem, odpadají do trubiček scintilátoru o objemu 7 ml. Do každé trubičky se dají 4 ml scintilantu a kvantitativně se určuje radioaktivita. Pulsy pozadí se určují testy na var. Plná účinnost je stanovena jako účinnost za přítomnosti vehikula. Procento inhibice se počítá odečtením pozadí od jak srovnávacího tak testovaného vzorku, a testovaná hodnota se počítá jako procento srovnávacího. Pro určení Ιϋ^θ se vynáší do grafu inhibice proti koncentraci léku v logaritmické stupnici, v níž se určuje koncentrace, při níž je inhibice 50%ní.
In vivo zkouška hypolipidemických činidel za použití hyperlipidemických křečků
Křečci se rozdělí do skupin po šesti a po sedm dní se jim podává cholesterolová dieta (Purina Chow # 5001 obsahující 0,5 % cholesterolu). Spotřeba podávané diety se sleduje, aby se tak určilo vystavení vlivu dietového cholesterolu vzhledem k testovaným sloučeninám. Křečci dostávají dávku testované sloučeniny jednou denně a to se začátkem diety. Dávkování je perorální žaludeční sondou, přičemž dávka obsahuje 0,2 ml samotného kukuřičného oleje (srovnávací skupina) nebo roztoku (nebo suspenze) testované sloučeniny v kukuřičném oleji. Všechna zvířata umírala, nebo se dostala do velice špatného fyzického stavu. Po sedmi dnech dostala zvířata narkózu pomocí IM injekce ketaminu a usmrcena dekapitací. Jejich krev byla umístěna do vakuovaných trubiček, obsahujících EDTA pro ananýzu plazmatického lipidu a jejich játra byla vyříznuta pro analýzu tkáňového lipidu. Data byla popsána jako procenta redukce lipidu versus srovnávací.
Tento vynález se také týká farmaceutického prostředku, obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I nebo II podle tohoto vynálezu, a farmaceuticky přujatelný nosič. Sloučenina I nebo II může být podávána některým konvenčním způsobem pro orální podávání v odpovídající formě, tedy například jako kapsle, tablety, prášky, tobolky, suspenze nebo roztoky. Uvedené formulace a farmaceutické prostředky mohou být připraveny za použití konvenčních farmaceuticky přijatelných mastových základů a aditiv a pomocí obvyklých způsobů. Farmaceuticky přijatelnými mastovými základy a aditivy mohou být například netoxická kompatibilní plniva, pojivá, rozvolňovadla, bobtnadla, pufry, konzervační prostředky, anioxidanty, mazadla, aromatizační prostředky, zahuštovadla, barviva, emulzifikátory a podobně.
Denní hypocholesteremická dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo II je od 7 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Pro průměr nou tělesnou hmotnost 70 kg je tedy úroveň dávky od 500 do 2 000 mg léku na den, přičemž se lék podává v jednotlivých dávkách rozdělených na 2 až 4 dávky. Přesná dávka však závisí na daném klinickém stavu a na působivosti podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a reakci daného pacienta.
Dále budou uvedeny Příklady pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I a II. V seznamu se uvádí vždy relativní konfigurace pokud není uvědeno jinak.Termíny ci^trans se týkají relativní orientace u beta-laktamu poloh 3- a 4-, kde je každý monosubstituovaný (tj.
R = H).
Příklady provedení vynálezu
Připraví se čerstvý lithiumdiisopropylamid (LDA) rozpuštěním 23,96 ml (17,39 g, 172 mmol) diisopropylaminu ve 230 ml bezvodého THF při teplotě - 78 °C pod dusíkem. Přidá se 103,9 ml (166 mmol
1,6M v hexanu) n-butyllithium a míchá se při teplotě - 78 °C po dobu jedné hodiny. K tomuto chladnému roztoku se přidá 32,58 g (158 mmol) ethylesteru kyseliny 5-fenylvalerové ve 195 ml bezvodého THF po dobu jedné hodiny, reakce se udržuje při teplotě pod - 65 °C. Dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě - 78 °C, poté se přidá 38,13 g (158 mmol) 4-methoxybenzylidinanisidinu ve 350 ml bezvodého CHjClj. Reakční směs se pak podrobí pomalému přechodu na teplotu místnosti a sraženina, která se utvořila, začne přecházet do roztoku. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi 1,2 litry IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (HCl) a 1 lit ru etheru. Etherová vrstva se promyje 300 ml 1N-HC1. Spojí se kyselé vrstvy a extrakt s jedním litrem etheru. Spojí se etherové extrakty, suší se nad MgSO^ a koncentrují se za velmi níz kého tlaku (vakuum). Krystalizací zbytku (35,08 g, 55 %) ze 200 ml směsi ethylecetatu s hexanem (1 : 1) se získá 32, 05 g racemické sloučeniny, uvedené v titulu, jako ne zcela bílé krystaly s teplotou tání (t.t.) 90 až 93 °C.
Za použití podobného způsobu se získají následující sloučeniny, uvedené v Tabulkách 4 a 4A:
Data O o o CM CM 1 in ó CM T“ II +1 • P O o in CM 1“ f m ó CM 7 +» • p O o in CM 05 * o CM 05 II 4J • Jj O o CM in 1 m II P • p O o co in T“ 1 CD LÍ5 7 -P • Jj Cl MS: (M+1)432 O o Γ ώ 7 P • p o o o CM CM 1 IO ó CM T“ II P • JJ FABMS: (M+1)486.2 FABMS: (M+1 )486.2
*7 α: f xr X CD O ó Φ 2 1 a 1 X CD O 1 o Φ 2 1 o. I *7 X (O O 1 o Φ 2 1 Q. 1 *7 X co O ó Φ • Cl 1 ^7 X co O 1 o Φ • CL 1 o Φ h •v o cm o 1 X co O 1 o Φ 2 1 CL t X co O 1 o Φ • CL I o Φ 5 £ ’Τ (0 CM* O 1 o Φ 1 * <D CM* O
Relativ- ní konfigu- race co v X co X 'V X* co X v CO* co CO •v co CO X τ CO* CO λ OT ’ϋ V) c T. ra 2= X v CO* co X V X* co CO v co* co CO v x‘ co
< » in X CO O 1 in X CO O 1 ΙΛ X co O 1 m X co O 1 in X co O 1 in X co O 1 <7 X co O 1 CM O z 1 a. 1 ^7 X co O t CM O z 1 CL 1 X o II X o cn X co O 1 • X o II X o 1 to X co O
X 1 tn X CD O X X X X X X X 1 CM X o CO X o 1 CM X o n X O
O 1 o o CM X o • in X CO O 1 cn CM X o 1 in X CO O čo CM X o t IO X co O 1 CM CM X o 1 tn X co O 1 CM X o « io X co O 1 CO X o 1 m X co O 1 co CM X o 1 IO X co O I CO CM X o LO X co O I CO CM X o 1 m X co O 1 CO *CM X o 1 to X co O
Pokus < ω ΊΓ— O Q lil u. O X -
t.t=119.5-120.5°C O o O irj m 1 m OJ tn ΊΓ* U X) • JJ O o ω co 1 co co 21 • X> O o o 5 t ΙΩ ó cn II X» • X) z 2. co - £ Ž .» 5 § § - - j f co É r? ~ m O <n ® Č ® 8 3 Ϊ «: =? cc ^822 £? f*' V -£ 2 £ o - . T T CM i Δ ·- n ri Ϊ 3 § - I; - Ϊ 4 trí t Z. 4 '£ ” Σ- S 4 2 . -1- «3 “ 4 c w U r- £ co ·: ®! £ (D 2 CM O II *Mř II 5 0 g 2 3 .· in - λ, «· to 04 i. ® T 4* M 0 z t- — * - 4 0 .X; to Q. >» CJ1 CM 5 ui J £ 11 co ra x 5 4 . c 2 _i 1-» · · e σι £2 cm ® t σι Ě P ® iri o 11 Ji 11 Φ O O X
1 X CO O ó ω 2 1 Q. I X to O « o Φ 2 1 cx 1 X to O < o Φ 2 1 cx 1 X to O 1 o Φ 2 1 cx 1 >% CX 1 CO 1 TT X to O 1 0 co LL O 1 Q- ·« v X to O 1 0 1 cx
ω <r ω CO ω w co ω *>4· ω' CO CZ3 V ω co tn c co k— tn c co l_ ω 'o
» X o li X o 1 m X to O ir X to O 1 X o t Cl • X to o . T o o ® H X cx O 1 •v X to O 1 o ω « co 1 X to O » 0 Φ 2 1 cx 1 X to O Ó Φ 2 1 cx 1 X (O O 1 0 Φ t
X X X X X X X
1 o CM X o t m X to O 1 co CM o 1 m X to O • cn CM X o t m X to O 1 n CM X o in X to O 1 Γ5 CM X 0 ( w X to O 1 co CM X 0 1 m X co O 1 co CM X O « X (0 O
XC _i 2 0. 2 < Z < O <
O _ε © e CD · ” s ; 2 < § x -r ° £ s s to -v- o -1“ CD - II c © ύ O · '· h* c A* · C © CO O Η β II o O 3 2 4 čj i; °- < ř S ; z ť <0 - -T“ '>> CO 2 «? 9 « -r o *· © — oí Ji C © Cl © © n h ® O 5 2 o o m c\i o t tn δ V v • •P CD uo Jl^ -r Zž w LIJ o o uo ω * ΤΓ 00 II P • +J O o M- O τ- ι 00 o II P • P FABMS (M+1 )=492 O o o , tn cd o II -P • P
Ar X co O 1 CO X o I Q. 1 o m x 4r co -P o o. O 1 V X co O t o CO X o 1 Ol 1 *3- X co O t o co X O t Q. ΤΓ X co O 1 o co X O 1 Q. 1 •cr X co O 1 o co X O 1 CL 1 ”T X co O ó co X O • Q. 1 X co O 1 o co X o 1 D.
ω o w Ό czj C co cn c co W o V) o CZ) C 2 jzj o
1 X co O I o CD 2 1 t X CO O « o co X O 1 9 1 OJ 'n X , O L co x o o JS ČM £ 5 £o 1 OJ 75 &£ CO co O O Ój •r x s ϋ o 1 ·*τ X co O ώ co X o 1 Tf © © X o ω | fy -ΐ- Ο ζ=ς o _<·> (O X O cž5 ^CM CCÍ X o 2=ς °
X X X X X X X X
1 CO OJ X o 1 in X co O » co OJ X o t 1O X co O 1 CO 04 X o 1 m X co O 1 co Čj X O 1 X co O 1 CO OJ X o 1 UO X co O 1 CO Ol X o 1 IO X co O co oj X O 1 in _ X co O 1 co oj X o 1 X co O
X < o < X < w < H < X < > < <
co •'Τ Ό- II 2 ω LU ο ο Γ'' σ> 1 CO Ο 7) • -Ρ Ο ο >- 05 1 CO σ> II 4J • +J Ο ο ιη 04 ο 1 LO 05 1! 4J • •Ρ Ο ο ο ι< co ό ώ σο II -Ρ • Ρ Ο ο ο ω 1 ο ό ο 7 -Ρ • Ρ ο ο ιη 04 1 ο 7 4J • -Ρ Ο ο m 0- ) m 4 II -Ρ • ±2 Ο ο ιη ό C0 ιή σ5 >· II Ρ • _ ο ο Ο CO 05 1 ιη 4 05 II +J ·. Ρ Ο ο ιη ιη τ- ι ο 4 7 4J • -Ρ
1 X (0 Ο 1 ο η X Ο 1 Cl 1 ''Τ X to Ο 1 ο C9 X ο 1 C1 τ X ΙΟ Ο 1 ο Γ5 X Ο 1 Cl ΧΤ X ΙΟ Ο 1 ο η X Ο 1 ο. 1 •V X to Ο 1 ο ο X ο 1 CL 1 X to Ο » ο η X Ο 1 CL 1 -ν -Ι- Ο ο ί ο Γ5 X ο 1 CL 1 ΤΓ X to Ο » ο Γ5 X Ο 1 CL 1 X to Ο ό η X Ο 1 CL 1 ττ X to Ο « ο C5 X ο 1 Q. 1 ΤΓ X to Ο 1 ο C5 X ο 1 CL
to Ό to ο ω ’ο ω Ό ω Ό to C <α k. ω ’ο « C C0 to C 2 to Ό
m Ο Ο τ 1 ο I X ο <Ν 75 1 4 θ X 4 ο 1 ο 1 OJ X ο X ό Ο X V ° 4 ο η X 8 £ 7 η X Ο 4? Ο g ψ φ φ 1 V X to Ο 1 CO LU Ο 1 ’Τ 1 rr X ΙΟ Ο 1 CO LL Ο «
X X X X X X X X X X X
1 CO **04 X ο < m X (Ο Ο » ω ru X Ο » ιη X ΙΟ Ο 1 π X ο 1 m X ΙΟ Ο 1 η 73 X Ο 1 m X to Ο ώ CU X Ο 1 ιη X to Ο 1 CO CM J- Ο 1 m X to Ο 1 ω OJ -U ο 1 ιη X to Ο 1 η 73 X Ο 1 to X <ο Ο « ο **04 X ο 1 ιο X ΙΟ Ο 1 CO OJ X ο 1 m X to ο « 03 OJ X ο 1 ιη X to Ο
X < > < Ν < < ω ω ω ο ω ο ω LU ω LU ω ο ω X ω
O o O C\l τ- ι Γ'» V· & • X o c ID O O 1 m co co II D • X o o o có CD 1 o CD CD II X φ· X Cl MS (M+1 )=456.2 O o id CM t Ό· CM II X • X O o CM co V“ 1 co v • X O o m co 1 Ό- 00 II X • u O o o r- 1 00 CD II X • Jj o o CM ID ( o ID II X • -tJ O o ID CM ιγ Ó 1^ II X • X o o CO o I co o v X • •p o o ID CO CM 1 ID l< CM II X • X o o ID r-‘ r~ 1 o i< I-- II X • X
1 X co o ó CO X o 1 CL 1 *φ O 1 o JO ó 1 CL 1 X cc O 1 o CO X O 1 CL 1 rr X CO o 1 o co X O 1 CL 1 rr X CD o 1 o co X O 1 a 1 ’ίΓ X <0 o 1 o co X O 1 CL 1 X co O 1 o co X O 1 CL 1 ΤΓ X co O 1 o co X O 1 CL 1 X co O 1 o co X O < CL 1 X co O 1 o CO X O « CL 1 ’Τ X co O 1 o co J- O 1 CL 1 TT X <0 o 1 o co X O 1 CL 1 X <0 o 1 o co X O 1 Ol
V) Ό cn ’o Z2 υ tň C CO u_ cn Ό cn o w 'o ω c ca u. M c co (v cn b co ‘o cn 'o cn υ
Q P“ 1 X *c o 1 o co IX o có 1 'C X co O I o co IX O « co 1 X co O čo X O 1 1 o « 04 X o ΐο X . CO ΊΓ O X 4 o 1 ’Τ X co O 1 o 1 OJ X o co X o p” Q 1 X (O o 1 o 1 CO Cd X o n X O 1 V X <0 o < o 1 to 5 o 1 ΤΓ • X CO O 1 *to X to O 1 I o oj X O ± o II CM . X o -r- (O dr O
X X X X X X X X X X X X
1 CO 04 X o 1 ΙΛ X CO O 1 co OJ o 1 in X tO O 1 co OJ o • » ΙΛ X <0 o 1 CO **0d X o 1 to X C0 o 1 CO OJ X o 1 to X (0 o 1 CO ^Od X o » m X CO o 1 CO OJ X o 1 to X (0 o 1 CO OJ X o 1 m •X co O 1 co OJ X o < m X co O 1 co OJ X o < tO X co O 1 CO o 1 JO “S υ • co *OJ X o • io X co O 1 CO “cm X O 1 to X ca O
Ξ —> ω a _J m CD z CQ o m X co σ co X m T*“ CO a l·- m X CQ
O o r- Τ- Ι CD V” li • Jj o o m Ó co t in CD CM v— II P • P o o in Ó Γ- 1 o ó h- v +> • -L) o o O ó σ> 1 m cri co II P • p O o v O V“ ó o t— II +J • Jj o o CM CD 1 o II P • u o o co co CD II •P • J2 O 0 o 04 1 co 04 r- 11 4J • 4J o 0 04 t o 04 II +J • 4J o o ω 1 o co II +J • -Ji. O o CM O τ- ι o II P • 4J
I X to O 1 o CO X o 1 D. I X CO O 1 o co X O 1 Q. I rr X to O 1 o co X O < Cl 1 IO X to O 1 X co O 1 o co X O 1 Q. 1 X to O ό , co X O 1 CM co I O to O A J2 X £ ď ω Ó 4 X to O 1 o co X O J 1 X to O 1 o co X O * 1 XT X to O 1 o co X O 1 1 X to O t o co X O 1
CO Ό V) o to 'o to ‘o W ’o to c ca k_ w Q co *o co o co o co 'o
O £ Q £ P) X W O- o 4r X to O « o CM X o to X o 4 \ 0 w V ° t ττ X to O 1 o co X O < t O* X co O 1 o co X O I v » X to O 1 o co X O ( • X co O • o co X O 1 TT 1 ’Τ X co O 1 o co X O 1
X X X X X X X X X X X
1 co Tm X O 1 m X to O 1 co Tm X O 1 to X (0 O to CM X o 1 to X to O 1 CO CM X o f to X CO o 1 CO ^CM X o 1 to X (0 O • co CM X o t to X co O 1 co Tm _L O f 10 X co O 1 CM X o 1 m X to ϋ 1 CM □z o 1 o 1 LO X co O • co X o • to X co O 1 r> -a X o δ
> ž ω X ca > CD N m < O CD O O o O O LU O LL O
η •s.
(Ο c
(9 c
φ
Ε
S φ
r*
Η ιι co’ r*· co
H o
CO o
CO
II
O cd r* cd
II cr>
co o
CD
II o
0>
CO
H
Z
X co
O
X co
O *
o n
X
O
I
I o
X o
to
X to
O
ro to , O t.t=176.0-177.0°C o o O 'V co * in có co Λ • P o o O σ> 1Λ 1 CD CD in II p • P o o *r CD 1 CM CD V P • P o o o CD CO « q in co V P • P 1 O o q TT CM « q co CM 5. • P
Relativní konjugace X M- x' co X V ω CO cn c TO i— ~čž5 X μ- v; X* co co ω X* co X τΤ X* co cn •v cn co cn V X* co
o CM X 1 X co O 1 o co 2 f cl 1 ΤΓ X co O 1 o to » Q. * o TO £ £ to CM O 1 Tř X co O 1 o TO 2 1 Q. v X co O I o TO 2 1 CL 1 ΤΓ X co O « o TO » CL 1 U- co o « o TO 2 f CL
ó 1 co 04 X 1 m X co O 1 vo X co O 1 m X co O 1 m -u co O 1 tO X co O « to X co O I tO T“ o
1 LU 1 Cd 04 X X X X 1 to u_ co o u. X t I to X CO O 1 to X CO O
LU 1 OJ X « 04 X o O t 04 X o r— O > OJ X o Ó X X 1 Od -i- o 1 to X co O 1 OJ O t to -X. co o
X LU cn H X > V—· X >
O o in c<i o 1 O o II '4-> • L> O o o irí N- 1 in co N- II •P • +J o o 10 io’ co » o xr co 11 4J « +> O o io CM co 1 10 l< to 11 +j • +> O o cn o T~ 1 N- O ΊΪ 4J • 4J Cl MS: (M+1)342 FAB MS:(M+1)307.9 O o co co I xr co II +> • 4J o o co CM 1 CM CM 5 • 4J o o xr cn 1 co 05 2 • +J o o co τ- ι to T“ • -P o o CM O τ- ι o 5 • +> o o co o I co o If L> • 4J
w c
CQ
co CO c CO X CO co CO X X X CO
xr xr ’Τ xr XT xr xT xr xr xr xr
co X X X X* X CO CO co CO X co
CO co co £ .2 co co co co co co co co co
tp čo
1 1 1 1 Tř • I o ( •Ό* 1 ’Τ 1 1 1 1 1 ΤΓ
X X X X X 0) X X X X X X X
to to (O co co co co co co co co co
o o O O O «> O O O O O 1 O 1 O
1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o
o o O O V L. o o
Φ φ CD Φ Φ ώ -3 Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
2 • 3C to 2 2 2 2 2 2 2
CL CL CL CL Q. cm O CL CL Q. Q. CL xr xř
1 T 1 X f Ó 4
1 to 1 to f to 1 to 1 to 1 to i, o « O 1 to a to cm 2 O CM iO
X to X (O J_ co X co X to X co X 2 CO -ί. X » co X X co X co • ,<? CO •5 — -r CO
o o O O o O O O O o O O CL O xr O 4 o
1 OJ OJ 1 OJ 1 OJ 1 OJ 1 OJ 1 CM « CM
X X X X X X X X
1 IO 1 to o t to o o o o 1 1 o o o
X (O X to CO X X co CO X n X co X co X co X co X co X co X co X
o o O O O O o o O O o O o
« CM « OJ T“ T“
X X to
o o o
co co «
X o X o X o >> o t; X X X X X X X X
< CD O O LU LL o X “0 ití _!
|sj < < < < < < < < < < <
XT~ V“ Ύ— Ύ—
O o r- t tn • +J 0 0 CD m I CD in II +> • 4J O* © © < J- co * H CO 10 © ó h* (O ó řs S ó .. v ~ t* « ξ c (0 T- © . co E CO co <D II II *© Z 2
cn '0 cn c 5 w Ό
« to I co O 1 X co O < 0 0) • Tj· 1 X co O 1 0 CD 2 4
Ó 4 4 O ó 4 * 4 o Ó 4 4 0
X • CM X 0 CD X 0 X
1 X 1 CM CD X O 1 m X co 0 1 CM X 0 0
1CJ hí O _J 0
Krok 1; Přidá se 39,1 ml (117,2 mmoly) ethylmagn.esiumbromidu k roztoku 31,00 g (97,6 mmolu) (-)-10-{diisopropylsulfonamid)isoborneolu (viz Oppolzer a kol.: Tet. Lett., 25 (1984), p. 5885) ve 370 ml THF. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu půl hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu půl hodiny. K této reakční směsi se za teploty 0 °C přidá 37,74 ml (39,67 g, 117,2 mmol) anhydridu kyseliny 5-fenylvalerové a směs se míchá při teplotě místnosti po celou noc. Reakční směs se pak nalije do jednoho litru polonasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát dávkami hexanu po 800 ml. Spojené hexanové vrstvy se suší pomocí síranu sodného a koncentrují se za velmi nízkého tlaku (vakuum). Chromatografuje se zbytek (57,35 g) ve třech dávkách nad 800 g SiO2 eluováním 2%ním ethylecetatem-CH2Cl2 za získání žádaného esteru (42,07 g, 90,2 %), FAB MS: (M + 1) 479.
Krok 2: Za použití způsobu, podobného jako v Příkladu 1, se zpracuje ester z Kroku 1, etherová vrstva se promyje 200 ml 1N vodné HC1, suší se pomocí MgSO^ a koncentruje se za velmi nízkého tlaku (vakuum). Chromatografuje se zbytek nad 1 kg SiO2, eluuje se 20%ním ethylacetatem-hexanem, čímž se získá 24,19 g (79 %) regenerovaného alkoholu a 25,66 (66 %) v titulu uvedeného enantiomerně obohaceného beta-laktamu. Tento laktam může být dále TM obohacen chromatograficky nad Chiralcel OD kolonou (Daicel Chemical Industries, Ltd., Fort Lee, NJ), eluováním 10%ním isopropanol-hexany. Krystalizací se získá enantiomericky čistá (3S, 4S) sloučenina z ether-hexanu jako pevná bílá látka t. t. = 84 - 85 °C |οθ|θ5 = ~ 98,0° (MeOH).
Za použití podobného způsobu se také připraví následující enatiomericky čistá (3R, 4R) sloučenina (Příklad 2A):
(r_ t.. = 84 - 85 °C; FAB MS: (M + 1) 402,2; | od | = + 98,0 °C (MeOH)).
Příklad 3
Připraví se čerstvý roztok lithiumisopropylcyklohexylamidu (LICA) rozpuštěním 0,68 ml (0,58 g, 4,11 mmol) isopropylcyklohexylaminu ve 20 ml THF při - 78 °C pod dusíkem, přidá se 2,58 ml (4,03 mmol) n-butyllithia (1,6M, od Aldriche, Milwaukee, WI) a míchá se při teplotě - 78 °C po dobu jedné hodiny. Přidá se 1,04 g (2,61 mmol) sloučeniny z Příkladu 1K v 5 ml bezvodého THF. Po dvou hodinách při teplotě - 78 °C se přidá 2,8 ml (2,89 g, 16 mmol) hexamethylfosforečnan triamid a poté následuje 0,33 ml (641 mg, 4,11 mmol) ethyljodidu při teplotě - 78 °C. Reakční směs se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Poté se reakční směs rychle ochladí 40 ml IN vodné HCl a extrahuje se dvakrát dávkami CH2C12 o objemu vždy 50 ml. Spojené vrstvy CH2C12 se postupně promývají 50 ml IN vodnou HCl a 50 ml Na2SOg. Dále se suší nad MgSO4 a koncentrují za velmi nízkého tlaku (vakuum). Chromatografuje se zbytek nad 40 g SiO2, eluuje se 20%ním acetatem-hexanem. Získá se 0,95 g (83 %) sloučeniny, uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, FAB MS : (M + 1) 426,4.
Za použití podobného způsobu byly rovněž připraveny následující sloučeniny, uvedené v Tabulce 5 a 5A:
<—
IX-Q /
ro ro Q O o in co o ó có o II XJ • X) co v XT + ώ 2 co < u. Cl MS: (M+1) 512 O o o fx- xT T— 1 LO to XT ¥ X» • XJ O o m co co 1 in 04 co II x> • +J O o XT co Ύ— 1 04 CO ¥ x> • x> O o O) CD 1 co CD II XJ • XJ O o tn ó o ó ó o ¥ X) • XJ O o co 1 o co 5 • XI
CC 1 T X to O 1 o ω 1 CL 1 X to O 1 o Φ 2 1 CL 1 *T X to O « o ω « CL 1 o ω 2 1 v 4- S*1 XT (C CM* ϋ 1 T X to O 1 o ω 2 • CL 1 o ω 2 5 04 O V X to O 1 o ω :> 1 CL 1 X to O 1 o ω 2 CL I X to O 1 o Φ 2 1 Q.
Relativ- ní konjugace ω χτ ω co ω XT X* co X χτ ω co ω χτ ω’ co ω XT X* co ω XT X co W V CO CO co XT X* co co XT x‘ co
< I w X to O 1 m X to O 1 W X to O f ω X to O 1 m X to O 1 m X co O 1 X o II X o 1 m X to O 1 ΙΛ X to O 1 m X to O
X 1 CM X o cd X o 1 m X to O 1 CM X o O 1 CM X o co X O I CM X o n X O OJ X O n X O 1 CM X o CD X o 1 CM X o CD X o 1 CO X o
Q 1 CO *04 X ω 1 in X to O » co *CM o 1 m X to O 1 CO *04 X o 1 in Jo o 1 co cm X o • X to O 1 CO *04 X o 1 U> X to O 1 CO o « in (O o 1 CO CM X o I lO X to O 1 CM CM X o 1 in X to O 1 CM X o < m X to O
i n 0 3 CM < co CO co o co O co UJ CO u. co O co X co CO
Dala O o σι co 1 co 00 '1 •p • Jj O o o v·· 1 cn o ’ίϊ P • •P O o to cn 1 un cn l| -P • jj FAB MS: (M+1) 430.4 FAB MS: (M+1) 516.4 FAB MS: (M+1) 430.4
1 t 1 -<r 1 *<T 1 •'T
X X X X X X
co ID (O tO to to
o O O O O O
X o o o o ó ó
Φ φ φ Φ ω Φ
2 2 2 2 2 2
CL Q. ó. ά o. o.
1 > 1 •P fi <U o
P 0 ϋ cn cn ω ω ε cn
(0 S£ rtí n· ττ ’β- <u ^r
cn φ M š cn cn cn X o CT3 cn
OS C -ΓΤ co co co co co
1 X t X o 1 X
to II to
< O X O
1 • 1 • o O 1 O
to m tO Φ ΙΛ φ
X «3 X co X co 2 X to 2
O o o Q. O CL
1 CM 1 CM 1 CM
X X . (o X
CC » o o *CM o
σι cn n cn X -Γ- co
X X X X tO o X
O O O O O Si o
t CO 1 1 t CO « CO • co
χ·“^
CM CM CM CM CM CM
X X X X X X
LJ o o o o o o
in Ifi in tO IO to
X X X X X X
tO CO to to to co
O o O O O o
1 01
o a —> _J 2 X o
Cl, 24 co co co co CO co
o ra O O o in CD v có r»‘ v h 4J • +J O o in CD o ( o CD O V +1 • +> O o Lf5 σ> rr I o CD -V II P • X) Cl MS: (M+1) 512.6 Cl MS: (M+1) 482 o o CD o 1 CD CD II 4J • LO CM 'T í*' ώ 2 LU O o h. C5 1 CD C5 II
o CM x 1 X (0 O 1 o φ 2 1 CL 1 X co O 1 o Φ 2 1 CL 1 V X co O 1 o Φ 2 1 CL 1 V X co O « o o 2 1 CL 1 o Φ Ií V <£> CM* O Ó φ 2 s.í V tó CM* O 1 X co O I o Φ s Q. 1 ’Τ X (0 o 1 o Φ 2 1 o.
Relativní konjugace ω •V cd CD ω •v X* CD X 'T X* CD X -V X* CD X T cd CD X •V X CD w -v cd CD ω -v cd CD
Ó 1 CO cm x 1 tn X CO O 1 m X co O LO X co o « m X co O < m X co O in X co O 1 X o II X o « in X co O 1 m X o
1 u. I CM CM x 1 CM X o CD X O 1 tn X co O 1 CM X o CD X O « U? CM X X co n O 1 CM X o CD X o 1 CM X o CD X o I CM X o CD X o 1 .£? o
1 LU 1 CM x 1 CM X o O • CM X co O 1 CM X o O 1 CM X o O I CM X o O 1 v»· CM X o o 1 CM X o O 1 CM “o o
Po- kus σ CD X CD Ρ- ω X CD > CD Ξ CD X CD > CD
ooh3
K roztoku 1,22 ml (0,32 mmol) LDA (1,5M, od Aldriche, Milwaukee, WI) v 0,5 ml bezvodého THF se při teplotě - 78 °C pod atmosférou dusíku přidá 100 mg (0,30 mmol) trans-beta-laktam z Příkladu IV ve 2 ml bezvodého THF. Reakční směs se míchá při teplotě - 78 °C po dobu 5 minut a poté se rychle ochladí na nízkou teplotu pomocí 0,3 ml kyseliny octové. Reakční směs se rozdělí mezi 30 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se promyje 20 ml 10%ního vodného roztoku NaHCO^, suší se nad MgSO^ a koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Získá se 98 mg olejovité bílé pevné látky. Chromatografuje se zbytek nad SiC^/ eluuje se 20%ním ethylacetatem-hexanem, čímž se získá 26 mg cis-beta-laktamu jako pevné bílé látky, t.t. = 141,3 - 142,3 C.
Rozpustí se 32,05 g (79,8 mmol) racemického cis-beta-laktamu z Příkladu 1 ve 500 ml THF. Přidá se 1,79 g (16,0 mmol) terc.butoxidu draselného a míchá se při teplotě 0 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se rozdělí mezi 600 ml IN vodné HCl a 1,2 litry etheru. Vodná vrstva se extrahuje 400 ml etheru. Etherové vrstvy se spojí, suší nad MgSO^ a koncetrují za velmi nízkého tlaku (vakuum). Získá se 32,0 g směsi cis- a trans-beta-laktamů (2,7 : 1). Čistý trans-beta-laktam se izoluje pomocí silikagelové HPLC chromatograf ie, eluuje se 10%ním acetatem-hexanem. Krystalizací z ethylacetatu-hexanu se získají bílé krystaly, t. t. = 96,0 - 97,5 °C.
Za použití podobného způsobu jako v Příkladu 5 se získají následující sloučeniny, uvedené v Tabulce 6 a 6A:
<
X-
C /
1 Data 1 1 ___ . . .. FAB MS (M+1 )=402.2 O o O Ó 1 UO a> o II P • P o cn co + ω o c e w *«l o X' > ji ’>* π c (0 c o £ JO O *Í M rt < σΓ q CD II 2 co b* (0 u 2 co b> b»’ b* II O C=77.75, H=6.70, N=3.60 CIMS (M+1)=406 X <_ X > •i fll C (D C © E jo © n v w AT CD CD* II 2 q O b»’ 11 2 q* O cd b> II O 0=78.01, H=7.03, N=3.47
q* 1 q 1 q
X X JU •
(O co co 1 o
xr tr o-c O t o 1 V X O 1 o xr X co OJ X O
n co CD o co o
X X X 1 ± q
O O X O o o X CO
xT xT xT co xr q O
1 0) k—
> 1 o o
H C flf X '>iE ω
POP e .o w c «3 v_ w c 2 ω c co k_ CO c co k_
Ιβϋ 3 M tJi α, μ -η T W CO ·* Ό co <U £ XT x‘ CO
« C *W •η **
1 q· » q • q q t q » q
X X X -U X X
CD co co co co co
o O O O O O
< o Ó ó Ó ó ó
co co co co co CO
X X X j . X X
O O O o O O
xŤ co xr XT XT XT
X X X X X , X X
t CD < CD 1 CO CD 1 CD t CD
'cm ”cj ^CM OJ C\J CM
Q X X X X X X
o o o o o o
*—' *—*
ΐη ín ίο iO UD UD
X X X X X X
(O CD CD co co co
O o o O O O
—01-
3
CQ o Q LU CD X
Oj uo uo uo UO uo uo
o r <. A. C (0 c (0 c CO E JD Φ M K, r« ΙΛ CO CO II 2 CM tn cd II X CD ř*· M“ r- li O CD T cd II X V XT cd II X N V rli O ‘i. >·, > * (0 c « c o E -2 o •Μ w £ <O CO cd II -y <O O l< II X o 03 11 o m h* cd li X cn o l< II X in CM co II O e C v M A >» > X wl <0 c co c o E JD Φ •H M ‘ ÓJ O cd II 2 co cd II X CM CO Ó 03 II O co cd II X cn CM cd II X co co ó co II o O o O CD K *7 Š II C\l 0 ť Ξ P O o Ο ο ιη Ύ— Γ~~ 1 ιη ό ι^· ί! Ρ • Χ1- O o o T— CO 1 in cn’ r* 11 P • •P
o σ h- 1 T r- t II c P • Xl r-’ 1 II η Λ \i Q JÓ
1 o· I «3 O Ίτ X to 1 o I V X to Ο 1 V X co O
1 co O tn ό O
CO CO X » 1 tn X co cn co
x o X o CD O M· X to tn X CD X Ο X o
ΤΓ 4 O o O ’Μ’ •5Γ
>1 >5
λ:
tn ω ω ,n u '>> <2 -H -P ω υ •H 4J cn cn
c co c co c co Ε -P tn 2 a -π c CO u. 4J ω Οι ·Η C co k_ c co u_
— — 0 >0 ** Q-’ΰ. **
1 *σ 1 M- co co X co
X X X X o X
CD CD co o ň o (0
O O o o 1 o o /^o
ó o o íA A o °. I
tn X cn X co X Q o o
O O o T - T
XT •v ->r I
X X X X X X X
1 CO 1 CO 1 CO - 1 co 1 co
CM CM CM n -n <o CM CM
X X “Γ X X X X
o o O o o o o
1 m ZE tn X tn X ή ή 1 m X tn X
CD to co J CD CD
o O O o o
-o X _l CL σ
in σ σ σ σ σ σ
O o o r< r·» ιή 4 f·- II P • 4J O o r- 00 1 in co II +j • -P OoSU-l-13=4*4 o o o r- 1 in in h« II -P • •P O o in in o 1 uo co o 7 P p O o r»· - 1 uo rII -P • P O o co CN 1 CN CN Ίϊ P • -P O y C -í «4 • 4. - ‘ Ϊ <o m * >r- CM Š? co co II II '22 « . . · o rin co 2 r-’ r-' 5 11 « I I -J. cm“ cm c m co § CD CD c b b Φ H II o O O o *' b cn rS II II tn σ> CM CM 2 cd cd Ξ ii η «XX * cm“ b c m QJ c v XT fc b b ω || |t Φ o o Λ ·* t ý * < S 5 ·*- cn cn ' II II • 2 2 ‘5 . xr cn UÍ* b b 2 in tn 5 H H 10 2 X ~ in“ v c cm cn o £ £ Γ O II II e o o
1 X ID O 1 o CO X o 1 1 xr X co O Ó co X O 1 1 X co O 1 o co X O 1 1 V X co O ó co X o 1 -o- 1 V X co O 1 o co X O 1 XT 1 XT X CO O 1 o co X O 4 1 V X co O 1 o co X o a 1 XT X co O a O co X O a 1 •ο- Χ CO o 1 o co X O a 1 X co O 1 o ω 2 1 T
cn c co L_ cn c CO k— ω c 03 k. ω c co u. cn c co k. cn c co k_ cn c co co c CO u. ω c co cn c co u.
1 ΤΓ X to O 1 CO X o 1 1 o « CM X o n . X 4 O X v ° 4 o O 04 X o LO X i. (O T O x Τ' co 4 o 1 o 04 X o X o II CN , X 4? O X T- CO 4 o 1 XT X co O O « w X co O 4 a XT X co O 1 o co X O 1 a x? X co O 1 o co X O 1 τ 1 XT X co O a O co X O I Tf a XT X co O 1 o co X o 1 x^· I XT X co O 1 o co X O l xT
X X X X X X X X X X
1 CO **C\4 X o 1 Ll X CO O 1 CO CM X o 1 in X CO O 1 CO CM X o 1 lO X co O 1 CO CM X o 1 un X CO O 1 CO CM X o 1 m X co O a CM CM X o UO X co O a CM CM X o 1 o a t! X co O a CO X o 1 m X CO O a O 1 CM CM X o 1 m X CO O JM *<M X o ó -«r X to O LL 4·
X m ω in H LO X in > uo 00 X uo > uo NI uo < < uo
»»l
5AB θ6^5*(θ^2)4* H 4-CH3O-C6H4- trsns 4·ΜθΟ·ΟβΗ4” element. analý/A : vvnocřc/jo r**
co in
r> cd
II II
2 2
r>
o 05
CD
II <1
2 2
’Τ o
O O)
cd r**’
ť- r-
II II
O O
F3 cc
W.
cc
LU l_ fM
CC cc z
Dala O o in t— T“ 1 co T“ v- II +J Jj O o co CM 1 CM CM H +J • -O
O OJ X 1 T X CO O 1 o Φ 1 1 m X co O
Relativní konfigurace X O ω CO ω c CÚ u.
Ó « co CM CC 1 m X co O ir X to O » o co X O 1 Ό-
1 U- 1 CM CM U*. X X
ώ t CM CC 1 X o OJ co X O 1 _OJ oj X O K co -r χ X O co ϋ O 2
Pokus < m Z in
Příklad 6
Etz,
Ph(CH2)3^1 i
OCH3
Rozpustí se 200 mg (0,47 mmol) beta-laktamu z Příkladu 3G ve 4 ml EtOAc a přidá se 10 ml 10%ního Pd/C. Poté se hydrogenuje při tlaku 1 atm po dobu 4 hodiny. Reakční směs se filtruje přes Celíte a koncentruje se. Zbytek se chromatografuje nad SiC^, eluuje 20%ním EtOAc-hexanem. Získá se 188 mg (94 %) beta-laktamu, uvedeného v titulu, jako bezbarvého oleje, Cl MS : (M + 1) 428,1.
K refluxovanému roztoku 4,33 g (0,0205 molů) N-(4-methoxybezylidin)-anilinu a 7,6 g (0,0410 molů) tributylaminu ve 40 ml heptanu se po dávkách přidá roztok 4,03 g (0,0205 molů) 5-fenyl valeroylchloridu v 15 ml heptanu po dobu dvou hodin, roztok se potom refluxuje po dobu dalších čtyř hodin. Odpaří se rozpouštědlo a zbytek se převede do 150 ml EtOAc. Dále se promyje IN HCl (2 x 30 ml), nasyceným NaHCO^ (1 x 30 ml) a solankou (1 x 30 ml), poté se suší nad MgSO^ a po odpaření se získá 7,69 g polotuhhé látky. Rekrystalizací z 15%ního WtOAc v hexanu se získá 3,08 g sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 75 - 76 °C. Dalších 2,31 g se získá z matečných louhů chromatograficky (silikagel, 5 % ethylacetátu v hexanu) a rekrystalizací.
Za použití způsobu, podobného jako v Příkladu 7, lze připravit sloučeniny, které jsou uvedeny v následující Tabulce 7 a 7A:
EIMS (M)=420 OJ o 'T Jl^ + ω 2 o o o in r4 © i IP CD cn 2> • P © OJ T II 2 ω 2 LU 05 C\l V II 2 ω 2 LU co •v Jl^ 2 ω 2 LU O o m in cn ( o iri © II P • P O o O f4 CO 1 IP CD n ¥ P • •P O o ip I''-’ © 1 tp CD © II +> • 4J O o CM CD © r- II P • P ... O o o m τ- ι cn t— u -P -U
1 x? X tO O 1 o n X O 1 1 in X to O 1 V X to O 1 o ω X O • XT 1 T X to O 1 o n X O 1 t X to O 1 o co X O 'V 1 V X to O 1 o co X O 1 1 m X to O V X co O 1 o co Τ- Ο 1 ’Τ 1 XT X co O 1 * 1 XT X to O 1 o co X O 1 xr 1 V X co O 1 o co X O 1 xr
ω c Π3 u w c ca w c ta ω c co w ‘o ω c co co c CO ω c ca w c ca co c ca ω 'o
<0 X O o » XT X to O « o OJ X o o CO X o xr 1 T X to O 1 X 04 Ή X o 1 o X 8 Φ 0=0 1 CO X 8 Φ O= O 1 CO X 8 φδ • n X ο- Χ 10 O O OJ X υ co X O 4 1 X to O 1 o co X O 1 'T I xo X to O 1 o to τ- Ο 1 1 ***» o to cm P X X o co O X o 1 XT I xr X co O ó co X O 1 tj-
X X X X X X X X X X X
1 jo *04 X o 1 in U- O o 1 co OJ X o 1 in X to O 1 CO 04 X o m χ to O 1 jo *04 X o ίο tó O 1 CO *04 X o 1 m U- ω o ( co 04 X o ín tó O 1 CO *04 X o < ΙΛ X to O jo *OJ X O xr X t£ O τ *04 O v 1 co OJ X o 1 uo Έ o 1 CO CM X o 1 -U to o 1 o 1 04 04 X o » m X to O
ω 1- >- X 0- > r- ž r- X r- > 0~ N < < Γ~ CD < r- LU <
ΙΛ m -d Ν r 5 f- I -=· X ·<τ Μ Τ3 r~.' ο <d .. <ο ® II χ X σ>. σι g <ο ~3 ·χ σι σι ι< ιι Š ν Τη 7. Š ° 5 ™ Ξ ο ο ε ® 5 ” 5 5 Ο ιο “ 2, -σ - =·^β)ΙΝΙ-Ν χ .. ω ν - η ω Σ 2 χ ιγ 2á ‘Λ Ε JI — 2 s Ο Čř ο -α X _£ 7 JI I 9 JI Ο ο CM 1 T-“ ▼— II μ • MS CI+ (Μ+1 )=426 ο ο μ· C\l 1 CM CM II +J • 4J Ο ο ΙΟ Ο 1 m ο II 4J • 4J
1 ΙΛ I «ο Ο řb Ο 1 ο σι X . 9 £ γ1 <ό χ ο ο »
W 'ο « C CO u» ω C 03 i— ω C 03 k. « C 03 U—
1 <Τ ΣΕ «ο Ο I ο η X Ο 1 Μ* řr X (O Ο 1 ο 03 I ο 1 ^r 1 ττ X «ο Ο 1 ο 03 X ο ( 1 rr X (Ο Ο < ο 03 X ο 1 τΓ » ’Τ X to Ο ο σι X Ο ΐο X ΙΟ Ο 4
ΣΕ X X X X
^6 1 Ο CM X ο 1 ιη X tD Ο 1 η c\j Ο » IÍ3 X ΙΟ Ο 1 CO ”θ4 X ο 1 jn “£ ο 1 σ> CM X ο LÍ3 X to Ο
7AQ X < r- ω < >- Η- < X < >-
¢0 co Q O o co ώ co !l P • P 0 0 co CM T“ « 0 CM V P • P t. t=243-245.5°C O 0 in 00 cn » r>- cn II P • P O 0 00 1 co r- II P • -U 0 0 co CD 1 0 CD II P • P O 0 0 I 00 0 T~ II P • fj
o CM X 1 tn X (0 O 1 m X (0 O 1 tn X co O 1 •q- X co O 1 0 co X O * xř 1 *7 X co O 1 0 <0 X 0 1 1 *q· X CD O 1 0 co X O 1 1 X co O 1 0 co X O «
Relativní konfigurace cn Ό cn 'o cn ‘o CO Ό 1 1 1 cn c 2 cn Ό
ώ 1 CO CM X 1 X co O 1 o cn X O 4 1 X CO O 1 0 co X O 1 v 1 X co O 1 0 co X O 1 co X O CM X 0 0 0 0 1 1 •M· X co O 1 0 co X O 1 1 X co O 1 0 co X O • 1 X co O 1 0 co X O 1
1 Ll- 1 CM CM X X X X X 1 in X CO O t m X co O < CM X 0 tn X co O
LIJ « CM X 1 J». O I 004 ó 0 z co II X X O O (M I To O 1 Z U I 2 (O O 1 CX2 T t CO CM X 0 L0 X CO 0 1 m x· co O 05 X m O 1 0 0 >- 0 1 tn X co O
Pokus —5 Γ- •X. I> _l X r- O < Q < u_ <
Směs 981 mg (3,01 mmolů) cis-beta-laktamu z Příkladu 1 AK uvedeného výše a 200 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí v 10 ml ethylacetátu se míchá pod tlakem 1 atm pod plynným vodíkem za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs filtruje přes Celíte za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek se chromatografuje nad 50 g SiC>2, eluuje 40%ním ethylacetatem-hexanem. Získá se 818 mg (92 %) sloučeniny, uvedené v titulu, jako žlutavé pevné látky, t. t. = 142 - 142,5 °C.
Za použití podobného způsobu lze připravit následující sloučeniny, uvedené v Tabulce 8 a 8A, a za použití konvenčních způsobů mohou být chráněny aminoskupiny sloučeniny 8A a aminoskupiny sloučeniny 8B pomocí terč.butoxykarbonylově (BOC) skupiny. Takto se získají sloučeniny 8G, resp. 8H:
Data O o in cd co τ- ι m cd co ΐ • 4J FAB MS (M+1 )=387.1 .O o co •o- 1 co ΤΓ 1! P • 4J O o O co 1 o cd OJ I • JJ O o in o- V“ 1 O T“ 0- II +J • 4J co xr Jl^ + ώ 2 O
CC < X to O 1 o CO X o T 1 V X to O 1 o co X O 1 xr 1 xr X to O » CM X z « co » X* X to O t o co X O » « v X to O 1 o co X O « « x* X co O • o co X O 1 xr
Relativní konfigurace w '5 w c co co c co u_ CO c CO u_ co c co k_ co Ό
< 1 V X co o 1 CM X z 1 ’Τ 1 tt X to O 1 CM X z 1 xr 1 X to O « o CO X o « t ’Τ X to O 1 o co X O 1 XT 1 X* X co O 1 X o 4 1 o o ó ó A 12 X To & x 9 & X Z
C X X X X X X
Q t co CM X o t in X to O 1 co CM X o I in X (O o » co CM X o * in X to ϋ 1 ΤΓ X to O . čm J2 X Z X 4 £ • co CM X o * m X to O 1 CO *CM X o 1 m X co O
U1 a 0 X CQ CO o co Q co UJ co u_ co X co
GO
F3 x
LU
1^ cr cc
Data O O r- CO 1 co co II P • P Cl MS:(M+1 )=397
o CM X 1 *7 X co O » o co X O 1 • *7 X co O 1 o co X O 1 -v
Relativní konfigurace X •v ω CO X v CO co
0 1 co CM X » *7 X co O 1 CM X z 1 ’σ O o ó Ó v jo X X O £ X z
« LL i CM CM X X X
ώ ( CM X 1 CM X o co X O » CM X o co Ι- Ο
UJ 3 34 0 CU < 00 o CD
Příklad 9
Krok 1: Spojí se kyselina 5-fenylvalerová (89,9 g, 0,504 molu) a thionylchlorid (89,3 ml, 1,225 mol), zahřeje se na teplotu 70 °C a vaří se pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Vakuově se destiluje přebytek thionylchloridu a přidá se 200 ml bezvodého toluenu k získanému zbytku. Opět se vakuově destiluje, potom se přidá 188 ml bezvodého THF k surovému 5-fenylvaleroylchloridu a výsledný roztok se použije přímo pro následující krok.
Krok 2: Spojí se 76 g (0,4289 molu) R-(+)-4-benzyloxazolidinon a 1,3 1 bezvodého THF pod dusíkovou atmosférou. Výsledný roztok se ochladí na teplotu - 78 °C a přidá se 278 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu po dobu 30 až 40 minut. Reakčni směs se míchá po dalších 30 minut, poté se přidá roztok z Kroku 1 po dobu 45 minut. Směs se ohřeje na teplotu 0 °C a míchá se po dobu jedné hodiny. Reakčni směs se rychle ochladí přidáním 673,6 ml (1M vodný roztok) a míchá se po dobu jedné hodiny. Za velmi nízkého tlaku (vakuum) se oddestiluje THF při teplotě 30 až 53 °C. Zbytek se zředí 1 1 vody a extrahuje se 3 x 800 ml CH2Cl2· Organické vrstvy se spojí a promyjí se 800 ml vody, poté 800 ml solanky. Bezvodé organické vrstvy se extrahují MgSO^, filtrují, potom se koncentrují za velmi nízkého tlaku za získání oleje. Tento olej se rozpustí ve 200 ml hexanu, poté se oddestiluje hexan za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zpracování hexanem se opakuje ještě dvakrát, potom se olej rozpustí v 1,7 ml CH2C12· Výsledný roztok se použije přímo pro další krok.
Krok 3: Roztok z Kroku 2 se ochladí na teplotu - 5 °C pod dusíkovou atmosférou. Přidá se 129,8 ml di-n-butylboritanového esteru kyseliny trifluormethansulfonové a reakčni směs se míchá, přičemž se teplota udržuje na - 6 až - 3 °C. Po přidání následuje míchání po dobu 10 minut, poté se přidá 97,12 ml diisopropylethylaminu, opět při teplotě - 6 °C až - 3 °C. Opět následuje míchání směsi a to při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, poté se směs ochladí na teplotu - 78 °C a míchá se pod dobu 30 minut. Přidá se 57,4 ml p-anisaldehyd a reakčni směs se míchá při teplot
- 78 °C po dobu 30 minut, poté při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Potom se teplota udržuje na 0 °C až 5 °C, reakční směs se rychle ochladí přidáním 688,2 ml tlumívého roztoku pH 7 (68 g KH2PO4, 12 g NaOH a 800 ml vody), pak se přidá 473 ml 30%ního H2C>2 a výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se extrahuje 3 x 600 ml směsi hexanu a ethylacetatu (1 : 1), spojí se organické extrakty a promyjí se 800 ml nasyceného NaHCO^ (vodný), poté 800 ml solanky. Bezvodé organické extrakty se suší nad NaSO^, filtrují se a odpaří na olej. Krystalizací oleje ze směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1) se získá 176 g produktu jako bílé pevné látky.
Krok 4: Spojí se produkt Kroku 3 (170 g, 0,36 mol), 1595 ml THF a 400 ml vody, směs se míchá a chladí na 3 °C. Ke směsi se během 15 minut přidá 226 ml (2,156 mol) 30%ního Η2°2' P°tom se přidá roztok LiOH (36,2 g, 0,862 mol) ve 400 ml vody po dobu 30 minut.Reakční směe se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodiny. Přidá se roztok 272 g sulfitu sodného v 850 ml vody po dobu 70 minut, teplota se udržuje pod 27 °C. Rozpouštědlo se koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum) a přidá se 7 1 vody. Extrahuje se 4 x 1,7 1 toluenu. Vodná vrstva se okyselí na pH 2,4 pomocí 3N-HC1. Extrahuje se jednou dávkou 2,6 1 a dvěma 1,7 1 ethylacetatu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší nad NaSO^, filtrují, poté odpaří; získá se 112 g produktu jako bílé pevné látky.
Krok 5: Spojí se produkt Kroku 4 (19,47 g, 62 mmol), 400 ml acetonitrilu, 9,49 g (62 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), 22,91 g (186 mmol) p-anisidin a 14,05 g (68,2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 4 hodiny a pomocí TLC (6:4 hexan/ethylacetat) se sleduje spotřeba výchozí látky. Reakční směs se koncentruje na 1/3 svého objemu a rozdělí se mezi 300 ml vody a 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva se filtruje, potom se promyje 200 ml 1N-HC1, poté dvěma dávkami nasyceného NaHCO^ o objemu 100 ml a dvěma dávkami solanky o objemu 100 ml. Organická vrstva se suší nad NaSO^ a po koncentrování se získá 24 g produktu jako pevné hnědé látky.
Krok 6: Spojí se produkt Kroku 5 (115 g, 0,2745 mol) a 2,3 1 THF pod dusíkovou atmosférou. Ochladí se na teplotu - 70. °C. Reakční směs se míchá za přidávání roztoku 137 ml (0,551 mol) tri-n-butylfosfinu ve 113 ml THF a dále 163 ml (1,03 mol) diethylazodikarboxylatu (DEAD) po dobu 2 hodiny. Následuje ohřátí reakční směsi na teplotu místnosti a míchání po celou noc. Potom se odstraní rozpouštědlo za velmi nízkého tlaku (vakuum). Vzniklý zbytek se filtruje přes silikagelovou fritu. Jako eluční činidlo se použije směs CH2Cl2 s hexanem a ethylacetatem v poměru 70 : 24 : 6. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí preparativní HPLC (silikagel, 15%ní ethylacetat v hexanu). Získá se 88 g (3R, 4S) enantiomericky čisté sloučeniny, uvedené v titulu, |oc|2^ = - 19,3° (MeOH).
Příklad 10
OH
Sloučenina z Příkladu 7 AU (0,686 g, 0,0012 molů) se roz pustí ve směsi ethanolu s ethylacetátem v poměru 1:1a hydrogenuje se nad 0,70 g 10%ní platiny na aktivním uhlí při tla ku 344,75 kPa po dobu 16 hodin. Výsledný produkt se chromato grafuje (silikagel, hexan : ethylacetat =80 : 20). Získá se 0,432 g sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 160 - 161 °C.
Za použití v podstatě téhož způsobu se připraví následuj cí sloučenina v Příkladu 10A:
Příklad 10A
OCH3
Ph(CH 2)3/
Elementární analýza, počítáno pro C25H25NO3:
C - 77,49,. H - 6,50, N - 3, Nalezeno:
61,
C - 77,47, H - 6,46, N - 3,74.
Příklad 11
OCH3
Baňka se naplní sloučeninou z Příkladu 7J (27 g, 73,6 molu), acetonem (0,6 1), vodou (1,3 ml, 73 mmolu) a monohydrátem kyseliny p-toluensulfonové (15,4 g, 81,1 mmolu). Tento roztok se míchá při teplotě 22 °C po dobu 5,5 hodiny a produkt se z něj oddělí filtrací (34,1 g). Sloučenina, uvedená v titulu, se se získá rekrystalizací z methanolu, a to 26,0 g (79%ní výtěžek), t. t. = 200 - 202 °C.
K roztoku produktu z Příkladu 11 (0,60 g, 1,36 mmolu), triethylaminu (0,14 g, 1,4 mmolu) v CI^C^ (2 ml) se přikapává fenylacetylchlorid (0,310 g, 2,0 mmolu) po dobu půl hodiny. Po pěti hodinách se reakční směs koncentruje vysušením a zbytek se čistí chromatograficky (oxid křemičitý, hexan : ethylacetát = 2 : 1). Získá se 0,27 g (51%ní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 217 - 218 °C.
Za použití v podstatě stejného způsobu lze připravit následující sloučeniny: '
Příklad 12C
Ke dvoufázové směsi produktu z Příkladu 11 (0,80 g, 1,8 mmol), CH2Cl2 (15 ml) a 30%ního vodného tetrabutylamoniumhydroxidu (2,36 ml, 3,64 mmolů) se přidá p-toluensulfonylchlorid 90,515 g, 2,7 mmolů). Po dvou hodinách se reakční směs promyje jednou 1N-HC1, dvakrát vodou a organická vrstva se suší nad MgSO^. Koncentrací, následované rekrystalizaci z ethylacetátu, se získá 0,38 g (50%ní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 204 - 205 °C.
Příklad 14
K roztoku z Příkladu 11 (0,8 g, 1,8 mmolů), methanolu (20 ml) a triethylaminu (0,19 g, 1,8 mmolů) se přidá fenylacetalde hyd (0,44 g, 3,6 mmolů). Po uplynutí čtvrthodiny se přidá k re akční směsi NaBH^CN (0,172 g, 2,7 mmolů) a ZnCl2 (0,174 g, 1,3 mmolů). Po uplynutí 3,5 hodiny se reakční směs rychle ochladí s chloridem amonným, parciálně koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum) a rozpustí se v CH2C12· Organická vrstva se pro myje dvakrát vodou, suší a koncentruje. Získá se surový produkt. Rekrystalizací z CI^C^ se získá 0,44 g (65%ní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 138 - 139,5 °C.
Za použití v podstatě stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
Příklad 15
K roztoku sloučeniny z Příkladu 1 AS (5,1 g, 9,8 mmolu) v THF (25 ml) o teplotě místnosti se přidá 49 ml (49 mmolu) lM-tetrabutylaminiumfluorid (49 ml, 49 mmolu, 1M v THF). Reakč ní směs se míchá po celou noc. Pomocí TLC (50 % EtOh/hexan) se
- 67 sleduje spotřeba výchozích látek. Reakční směs se převede do děličky a rozdělí se mezi nasycený chlorid amonný a ether, extrakt s etherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se nad bezvodým Na2SO4, filtrují a koncentrují na zbytek. Chromatograficky (SiO?, 30 - 40 % EtOAc/hexan) se o
získá 3,31 g (84 %) sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 91 - 92 C
V podstatě stejným způsobem ceniny:
lze připravit následující s
K roztoku produktu z Příkladu CI^C^ (50 ml) o teplotě místnosti mmolu). Směs se míchá po celou noc xan) se sleduje spotřeba výchozích celit a filtrační koláč se promývá ním filtrátu se získá 0,19 g (95 % lu, t. t. = 129 - 130 °C.
Za použití v podstatě stejnéh dující sloučeniny:
15A (0,20 g, 0,5 mmolu) v se přidá MnO2 (0,64 g, 7,4
Pomocí TLC (20 % EtOAc/helátek. Směs se filtruje přes důkladně CI^C^· Koncentrovásloučeniny, uvedené v titu1 způsobu lze připravit násle68
Příklad 17
K roztoku sloučeniny z Příkladu 1 AU (0,31 g, 0,74 mmolu) v CI^C^ (4 ml) o teplotě místnosti se přidá kyselina m-chlorperoxybenzoové (0,16 g, 0,092 mmolu). Reakce se sleduje pomocí TLC (50 % EtOAc/hexan). Když jsou výchozí látky spotřebovány (tj. za jednu hodinu), přidá se Ca(OH)2 (0,1 g, 1,3 mmolu). Reakční směs se míchá dalších 15 minut. Reakční směs se filtruje přes celit a filtrační koláč se dobře prómyje CIIjC^· Filtrát se koncentruje na silikagelu, přičemž se použije tolik silikagelu, aby se získal volně sypný prášek. Získaný prášek se převede do chromatografické kolony, naplněné silikayelem a 5 % MeOII/CI^C^· Eluováním pomocí 5 % MeOH/CI^C^ se získá 0,26 g sulfoxidu, uvedeného v titulu (Příklad 17), t. t. = 134 - 135 °C a 0,50 g analogického sulfonu:
Příklad 17A
t. t. = 116 - 117 °C
OCH-,
Za použití v podstatě stejného způsobu se získají následující sloučeniny:
Pod zpětným chladičem se vaří směs sloučeniny z Příkladu 1 AW (1,72 g, 3,49 mmol), 20 ml THF a 3N-HC1 (20 ml) po celou noc. Reakce se sleduje pomocí TLC (50 % EtOAc/hexan). Po úplném spotřebování výchozích látek se směs ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje se nasyceným NaHCO^ a extrahuje se ethylacetatem. Extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, su ší nad bezvodým Na2SC>4, filtrují a koncentrují na pevnou látku. Rekrystalizací z CH2Cl2/MeOH se získá 0,322 g sloučeniny, uvede né v titulu, t. t. = 190,5 - 191,5 °C.
Za použití v podstatě stejného způsobu lze připravit násle dující sloučeniny:
t. t.
Příklad 19
K roztoku produktu z Příkladu 16A (1,0 g, 2,5 mmolu) a mor folinu (0,44 ml, 5,0 mmolu) v THF o teplotě místnosti se přidá roztok NaBIí^CN (0,19 g, 3,0 mmolu) a ZnCl2 (0,21 g, 1,5 mmolu) v methanolu. reakce se sleduje pomocí TLC (50 % EtOAc/hexan).
Po spotřebování výchozích látek se směs zředí 0,lN-NaOH (120 ml) a organické rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetatem. Extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se nad bezvodým Na2SO^, filtrují se a koncentrují na pevnou látku. Rekrastalizací z Et2O/ /hexan se získá 0,81 g (69 %) sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 100 - 101 °C.
V podstatě stejným způsobem lze připravit následující sloučeniny;
Roztok sloučeniny z Příkladu 1 AR (1,10 g, 2,95 mmolů), 15%ního H2O2 (0,45 ml) v kyselině octové (3 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3,5 hodiny, přičemž se průběh reakce sleduje pomocí TLC (5 % MeOH/CH2Cl2). Když zreaguj veškerá výchozí látka, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zneutralizuje se nasyceným Na2CO2 a zředí se ethylacetatem. Směs se filtruje a filtrát se promývá vodou a solankou, suší nad bezvodýtn Na2SO4, filtruje a koncentruje na zbytek. Chromatografuje se zbytek (silikagel, 10 % MeOH/CH2Cl2). Získá se sloučenina, uvedená v titulu, FAB MS (M+l) = 389.
K roztoku produktu Příkladu 15A (0,46 g, 1,15 mmolů) a methyl jodidu (0,21 ml, 3,45 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) se přidá čerstvě připravený AgO (0,40 g, 1,73 mmolů). Reakční směs se zahřívá na teplotu 40 - 45 °C za sledování pomocí TLC (50 % EtOAc/ /hexan). Přidá se úměrné množství AgO a methyljodidu tak, aby podle TLC bylo zjištěno, že zreagovalo veškeré množství výchozí látky. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozdělí mezi vodu a ethylacetat. Spojí se athylacetatové extrakty, promyjí vodou a solankou a suší nad bezvodým Na2SO4, poté se filtrují a koncentrují na zbytek. Chromatografuje se zbytek (silikagel, 30 % EtOAc/hexan), získá se sloučenina, uvedená v titulu, FAB MS (M+l) = 416.
V podstatě stejným způsobem lze připravit následující látku:
Příklad 21A
K roztoku produktu z Příkladu 16 (2,76 g, 6,94 mmolu) v acetonu (80 ml) se přidává po kapkách čerstvě připravené Jonesovo činidlo (8 ml) a teplota reakční směsi se udržuje mezi 15 - 20 °C. Reakce se sleduje pomocí TLC (5 % MeOH/CH2Cl2j Pospotřebování výchozí látky se reakční směs rychle ochladí methanolem. Zkoncentruje se na zbytek a rozdělí se mezi CH2Cl2 a vodu. Extrahuje se CH2C12, extrakty se spojí, promyjí se vodou, 10%ním vodným roztokem Na2SO2 a solankou, poté se suší nad bezvodým Na2SO4· Dále filtruje a koncentruje za získání 2,90 g sloučeniny v titulu, t. t. = 64 - 65 °C.
V podstatě stejným způsobem lze připravit následující sloučeninu:
t. t.
158 - 159 °C
Ί4
Příklad 23
K roztoku produktu z Příkladu 22A (0,30 g, 0,72 mmolu), N-methylmorfolinu (0,11 ml, 0,94 mmolu), morfolinu (0,13 ml, 0,42 mmolu) a HOBT (0,12 g, 0,87 mmolu) v CH2Cl2 (8 ml) o teplotě místnosti se přidá EDCI (0,2 g, 1,03 mmolu). Reakční směs se míchá po celou noc. Reakce se sleduje pomocí TLC (5 % MeOH/ Cí^C^)· Po spotřebování výchozí látky se směs zředí CH2C12, promyje se 1M-HC1, suší nad bezvodým Na2SO4, filtruje a koncentruje na zbytek. Chromátografuje se zbytek (SiO2, 3 % MeOH/ CH2C12). Získá se 0,3 g (86%ní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 61 - 62 °C.
N-methylmorfolinu (0,11 ml, 0,94 mmolu), ethanolu (0,1 ml,
1,44 mmolu) a HOBT (0,12 g, 0,87 mmolu) v CH2C12 (8 ml) se za teploty místnosti přidá EDCI (0,2 g, 1,03 mmolu), přičemž se reakční směs udržuje na teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po celou noc. Průběh reakce se sleduje pomocí TLC (5 % MeOH/CH2Cl2). Po spotřebování výchozí látky se zředí směs CH2C12, promyje 1M-HC1, vodou a suší se nad bezvodým Na2SO4, filtruje a koncentruje na zbytek. Chromatografuje se zbytek (SiO2, 3 % MeOH/CH2Cl2). Získá se 0,33 g (100%ní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 76 - 77 °C.
V podstatě stejným způsobem se získá následující sloučenina
K roztoku produktu z Příkladu 8B (0,26 g, 0,67 mmolu), pyridinu (3 kapky) v CH2Cl2 o teplotě 0 °C se přidá methansulfonylchlorid (0,05 ml, 0,67 mmolu). Reakční směs se míchá po celou noc. Průběh reakce se sleduje TLC (50 % EtOAc/hexan). Po spotřebování výchozí látky se směs zředí CH2C12, promyje se 0,5M-HCl, 5 % NaHCOg, vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným, fitruje se a koncentruje na zbytek, který se chro matografuje (SiO2, 50 % EtOAc/hexan). Získá se 0,18 g (58%ní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, FAB MS (M+1) = 465.
V podstatě stejným způsobem lze připravit následující sloučeniny:
K roztoku produktu z Příkladu 8C (0,20 g, 0,52 mmolu) a triethylaminu (0,11 ml, 0,79 mmolu) v CH2C12 (3 ml) o teplotě místnosti se přidá acetylchlorid (0,04 ml, 0,57 mmolu). Reakce se sleduje TLC (50 % EtOAc/hexan). Po spotřebování výchozí látky (3 hodiny) se reakčni směs zředí CH2C12, promyje 5%ním NaHCO^ vodou a solankou, suší nad bezvodým Na^O^, filtruje a koncentruje, čímž se získá 0,19 g (85%ní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 153 - 154 °C.
Po celou noc se pod zpětným chladičem vaří směs, kterou tvoří suspenze produktu z Příkladu 16 (0,6 g, 1,5 mmolu), hydroxylaminhydrochloridu (0,4 g, 4,5 mmolu), octan sodný (0,4 g, 4,4 mmolu), methanolu (12 ml) a vody. Reakce se sleduje pomocí TLC (50 % EtAc/hexan). Po spotřebování výchozí látky se směs
- 77 odpaří do sucha, zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetat, extrahuje se EtOAc, extrakty se spojí, promyjí vodou a solankou, suší nad bezvodým Na2SO4, filtrují a koncentrují na zbytek. Zbytek se chromatografuje (silikagel, 20 % EtOAc/hexan); získá se sloučenina, uvedená v titulu, t. t. = 98 - 99 °C; a Příklad 27A:
Pod zpětným chladičem se vaří roztok produktu z Příkladu 17 (3,2 g, 7,38 mmolu), CH2Cl2 (15 ml) a trifluoracetanhydridu (15 ml) po dobu 15 minut. Průběh reakce se sleduje pomocí TLC (100 % EtOAc). Po spotřebování výchozí látky se reakční směs destiluje, čímž se odpaří největší část rozpouštědla, potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří na zbytek. Zbytek se rozpustí v 50%ním roztoku triethylamin/methanol (30 ml) a míchá po dobu 15 minut, potom se odpaří do sucha v rotační odparce. Opět se rozpustí v CH2Cl2, promyje NH^Cl (nasycený), suší nad bezvodým Na2SO4, filtruje a koncentruje za použití dostatečného množství silikagelu (1 g Si02/mmol substrátu), takže se získá volně sypný prášek. Tento prášek se přenese do chromatograf ické kolony naplněné silikagelem a 30 % EtAc/hexany. Eluu je se 30 - 60 % Et/hexany . Získá se 2,65 g (89 %) zbytku. Rekrystalizací z Et2O/CH2Cl2 se získá sloučenina, uvedená v titulu, t. t. = 134 - 135 °C.
Příklad 29
Rozpustí se produkt z Příkladu 28 (1,81 g, 4,49 mmolu) v THF (25 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se lN-NaOH (5,39 ml, 5,39 mmolu) a roztok vodného amoniaku (16,8 ml, 5,39 mmolu) a poté cholorox (6,7 ml, 5,39 mmolu). Reakce se sleduje pomocí TLC (50 % EtOAc/hexan). Po spotřebování výchozí látky se reakční směs zředí EtOAc, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým Na2SO4 a koncentruje za získání sulfinaminu (1,88 g).
Sulfinamin (1,88 g, 4,49 mmolu) se rozpustí v CH2C12 (50 ml) a přidá se kyselina m-chlorbenzoová (1,70 g, 9,88 mmolu). Průběh reakce se sleduje pomocí TLC (50 % EtOAc/hexan). Po spotřebování výchozí látky se směs rychle zchladí pevným Ca(OH)2 (1,78 g, 24,0 mmolu), míchá po dobu 20 minut, filtruje a koncentruje se silikagelem (lg Si02/mmol substrátu) takže se získá sypný prášek. Tento prášek se přenese do chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 50 % EtOAc/hexan. Eluuje se 50 % EtOAc/hexan. Získá se 0,49 g (24 %) sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. = 174 - 176 °C.
K roztoku sloučeniny z Příkladu 70 (0,768 g, 2,06 mmolu) v CH2C12 (25 ml) o teplotě 0 °C se přidá BBr3 (5,15 ml, 5,15 mmolu, 1M v CH2Cl2). Průběh reakce se sleduje pomocí TLC (30 % EtOAc). Po spotřebování výchozí látky se směs rychle zchladí
NáHCOg (nasycený) a methanolem, míchá se po dobu 30 minut, promyje NaHCO^ (nasycený) a vodou, suší nad bezvodým Na2SO4, filt ruje a koncentruje se silikagelem (lg SiC^/mmol substrátu), takže se získá sypný prášek. Tento prášek se přenese do chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 100 % EtOAc. Dále se eluuje 100 % EtOAc a dále následujícím 5 % MeOH/EtOAc. Získá se 0/234 g (32 %) sloučeniny, uvedené v titulu, Cl MS (M+1) =359.
Směs produktu z Příkladu 16 (0,23 g, 0,6 mmolů), ethylenglykolu (0,2 ml, 3,6 mmolů), p-toluensulfonové kyseliny a toluenu (5 ml) se vařila pod zpětným chladičem po celou noc. Průběh reakce se sleduje pomocí 1H NMR a TLC (50 % EtOAc/hexan). Poté se ochladí na teplotu místnosti, promyje NaHCO^ (nasycený), vodou a solankou, suší nad bezvodým Na2SO4 a koncentruje. Získá se 0,27 g (100 %) sloučeniny, uvedené v titulu, El MS (M) = 443.
V podstatě stejným způsobem lze připravit následující sloučeninu;
El MS (M) = 443
- 80 Míchá se roztok 388 mg (1,00 mmolu) sloučeniny z Příkladu 8F a 180 mg (1,20 mmolu) chloraminu-T Nal v 4,6 ml DMF.
Přidá se 377 mg (1,2 mmolu) a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi 30 ml 1N-HC1 a 30 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 10%ním Na2SO2 a suší se pomocí MgSO^. Dále se koncetruje za velmi nízkého tlaku (vakuum) a zbytek se chromatografuje (silikagel, 40 % ethylacetat/hexan). Získá se 170 mg sloučeniny, uvedené v titulu, Cl MS (M+l) = 514; podobně se získá analogická sloučeni-
CI MS (M+l) = 640
Míchá se 400 mg (0,96 mmolu) sloučeniny z Příkladu 8E ve 25 ml kyseliny octové a 5 ml vody při teplotě 0 °C a přidá se 133 mg (1,92 mmolu) NaNO2 ve 4,7 ml vody. Míchá se po dobu 20 minut při teplotě 0 °C , přidá se 212 mg (3,26 mmolu) NaN^ v 9 ml vody a míchá se po dobu 3 hodiny, přičemž se zahřeje na teplotu místnosti. Zředí se ethylacetátem a neutralizuje se NH^OH. Ethylacetatová vrstva se suší pomocí MgSO^ a koncetruje na zbytek. Tento zbytek se rekrystaluje ze směsi etheru s hexanem, čímž se získá, oučenina', uvedená v titulu, t. t. = 80 - 84 °C. .
Příklad 34
Rozpustí se 300 mg (0,77 mmolů) sloučeniny z Příkladu 8F ve 3 ml CH2C12 a přidá se 98 ul (120 mg, 0,80 mmolů) 3-karbomethoxypropionylchloridu a 146 ul (109 mg, 0,84 mmolů) Hunigovy báze. Míchá se po dobu 1,5 hodiny. Poté se přidá další plná dávka chloridu kyseliny a Hunigovy báze a reakční směs se míchá další hodinu. Potom se rozdělí mezi ethylacetat a 1N-HC1. Ethyl acetatová vrstva se suší pomocí MgSO^ a koncentruje na zbytek. Zbytek se chromatografuje (SiO2, 40 % ethylacetat-hexan) a filt truje se přes zásaditý oxid křemičitý stupně I, eluuje se 50 % ethylacetat-hexan. Získá se 334 mg (86 %) sloučeniny, uvedené v titulu, El MS (M+) = 501,25.
K roztoku sloučeniny z Příkladu 15B (1,0 g) v acetonu (15 ml) obsahujícího K2 C°3 1 θ'715 g) se Přidá benzylbromid (0,44 g) Reakční směs se pak vaří pod zpětným chladičem po dobu 26 hodin Potom se nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetatem. Surový produkt se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se 0,908 g (74%ní výtěžek) žádaného produktu, t. t. =
115 - 116 °C.
V podstatě stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
Elementární analýza: pro C27H2gNO3:
C = 78,04, H = 7,03, nalezeno:
C = 78,00, H = 7,02, počítáno
N = 3,37
N = 3,55
Sloučenina z Příkladu 7AI (0,19 g) se ochladí na teplotu - 20 °C. Poté se k ní přidá roztoku diethylzinku v toluenu (4,3 ml 1,1 m roztoku) a poté dijodmethan (2,56 g). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu okolí po tři hodiny. Potom se reakční směs ohřeje na 45 °C na 5 minut. Po ochlazení se reakční směs podrobí zpracování s vodným NH^Cl a produkt se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a koncentruje se na zbytek. Zbytek se purifikuje chromatograficky (SiO2, ethylacetat/hexan (3:7)). Získá se sloučenina, uvedená v titulu (0,17 g, 88%ní výtěžek). Elementární analýza:
vypočteno: C = 78,42; H = 6,58; N = 3,39 nalezeno: C = 78,32; H = 6,48; N = 3,61.
Příklad 37
och3
Krok (a)
5-fenylvalerová kyselina (89,9 g, 0,504 mmolu) a SOCl2 (89,3 ml, 1,225 mmolu) se společně umístí do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, která je vybavena chladičem a sušicí rourkou. Baňka se zahřeje na teplotu 70 °C a reakční směs se udržuje ve varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Přebytek SOC12 se oddestiluje za velmi nízkého tlaku (vakuum;
5é až 100 mm Hg) a poté se přidá 200 ml bezvodého toluenu. Opětovnou destilací za velmi nízkého tlaku (Vakuová destilace) se se odstraní toluen a zbylý SOC12· Přidá se 188 ml bezvodého THF ke zbylému surovému chloridu kyseliny a výsledná roztok se přímo použije pro další, následující Krok (b).
Krok (b)
R-(+)-4-benzyloxazolidinonu a 1,3 1 bezvodého THF. Výsledný roztok se ochladí na teplotu - 78 °C a přidá se 278 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu po dobu 30 - 40 minut. Reakční směs se míchá po dobu dalších 30 minut, jež následují po přidání. Dále se přidává roztok 5-fenylvaleroylchloridu z kroku (a) po dobu 45 minut. Teplota směsi se upraví na 0 Ca směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se rychle ochladí a přidá se 673,6 ml K2CO3 (1M vodný roztok) a míchá se jednu hodinu.
Pak se destiluje za velmi nízkého tlaku (vakuum), při teplotě 30 až 35 °C. Zbytek se zředí 1 1 vody a třikrát se extrahuje 800 ml dávkami CH2C12- Organické extrakty se spojí a promyjí 800 ml vody, potom 800 ml solanky. Organické extrakty se suší nad MgSO4, filtrují se a poté koncentrují za velmi nízkého tlaku (vakuum) na olej. Tento olej se rozpustí ve 200 ml hexanu, potom se za velmi nízkého tlaku (vakuum) oddestiluje hexan. Zpracování hexanem se opakuje dvakrát, potom se olej rozpustí v 1,7 ml Cř^C^· Výsledný roztok se přímo použije pro další následný krok.
Roztok produktu z Kroku (b) se ochladí na teplotu - 5 °C až 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Přidá se 129,8 ml di-n-butylboritá sul kyseliny trifluormethansulfonové takovou rychlostí, aby teplota reakce byla mezi - 6 až - 3 °C. Následuje adice, míchání směsi po dobu 10 minut, poté přidávání 97,12 ml diisopropylethylaminu takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi pohybovala mezi - 6 až - 3 °C. Následuje adice, míchání reakční směsi při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, poté ochlazení směsi na teplotu - 78 °C po dobu 30 minut. Přidá se 57,4 ml p-anisaldehydu a reakční směs se míchá při teplotě - 78 °C po dobu 30 minut, poté při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Směs se udržuje při teplotě 0 až 5 °C, pak se rychle ochladí přidáním 688,2 ml roztoku' tlumivého pH 7 (68 g KI^PO^, 12 NaOH a 800 ml vody), potom se přidává 473 ml 30%ního ^2θ2 a výsledná reakční směs se míchá při teplotě 0 °c po dobu jedné hodiny. Směs se extrahuje třemi dávkami směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 a o objemu 600 ml. Organické extrakty se spojí a promyjí se 800 ml nasyceného NaHCO^ (vodného), poté 800 ml solanky. Organické extrakty se suší nad NaSO^, filtrují a odpařují se na olej. Krystalizací oleje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se získá 176 g produktu jako pevné bílé látky.
Krok (d)
Spojí se produkt kroku (c) (170 g, 0,36 molu), 1595 ml THF a 400 ml vody, směs se míchá a ochladí na teplotu 3 °C.
K této reakční směsi se přidá 226 ml (2,156 molu) 30%ního I^O po dobu 15 minut, poté se přidává roztok LiOH (36,2 g, 0,862 molu) ve 400 ml vody po dobu 30 minut. Reakční směs se mícha při teplotě 0 až 5 °C po dobu 3 hodiny. Přidá se roztok 272 g Na2SO3 v 850 ml vody po dobu 70 minut, přičemž se teplota udr žuje nad 27 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za velmi nízkého tlaku (vakuum) a přidá se 7 1 vody. Čtyřikrát se extrahuje 1, 1 dávkami toluenu. Vodné vrstvy se okyselí na pH 2,4 pomocí 3N-HC1. Dále se extrahuje jednou dávkou 2,6 1 a dvakrát 1,7 1 dávkou ethylacetátu. Ethylacetatové vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší nad NaSO^, filtrují, potom odpařují. Získá se 112 g produktu jako pevné bílé látky.
Krok (e)
Spojí se produkt Kroku (d) (19,47 g, 62 mmolu), 400 ml acetonitrilu, 9,49 g (62 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) 22,91 g (186 mmolu) p-anisidinu a 14,05 g (68,2 mmolu) dicyk- 86 lohexylkarbodiimidu (DCC). Reakčni směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 4 hodiny a sleduje se spotřeba výchozí látky pomocí TLC (6:4 hexan/ethylacetat). Reakčni siněs se koncentruje na 1/3 svého objemu a rozdělí se mezi 300 ml vody a 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva se filtruje, potom se promývá 200 ml lN-HCl, poté 100 ml dávkami (dvěma) nasyceného NaHCO^ a dvěma 100 ml dávkami solanky. Organická vrstva se suší nad NaSO^ a po koncentrování se získá 24 g produktu jako pevná látka.
Spojí se produkt Kroku (e) (115 g, 0,2745 molu) a 2,3 1 THF pod dusíkovou atmosférou a ochladí se na - 70 °C. Reakčni směs se míchá a současně se přidává roztok 137 ml (0,551 molu) tri-n-butylfosfinu v 113 ml THF a 163 ml (1,03 mol) diethylazodikarboxylatu (DEAD) po dobu 2 hodiny. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a po celou noc se míchá. Rozpouštědlo se odstraní za velmi nízkého tlaku (vakuum). Zbytek se filtruje přes silikagelovou fritu za použití CH2Cl2/hexan/ethylacetat (70 : 24 : 6) jako eluč ního činidla. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se purifikuje preparativní HPLC (silikagel, 15 % ethylacetat/hexan). Získá se 88 g (80%ní výtěžek) produktu - beta-laktamu.
O
i
Ph
Roztok 33,7 g (0,1 molu) produktu Kroku (b) Příkladu 37, ve 200 ml CH2Cl2 se ochladí na teplotu - 20 °C. Chladný roztok se míchá a přidá se k němu 11 ml (0,1 molu) TiCl^. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě - 20 °C, poté se pomalu přidává 30 ml 92 ekvivalenty) tetramethylendiaminu (TMEDA, po dobu 10 minut, přičemž se teplota udržuje na - 10 °C. Reakční směs se míchá při teplotě - 15 až - 10 °C po dobu 70 minut, potom se přidá 24 ml (2 ekvivalenty) p-anisaldehydu. Míchání pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě - 15 až - 10 C, poté se směs ohřeje na 10 °C a míchá po dobu 40 minut. Reakce se rychle ochladí za přidání 600 ml 10%ní vodné kyseliny vinné, poté se přidá 600 ml ethylacetátu. Reakční směs se dobře protřepává, pak se separuje na vrstvy extrakcí vodné vrstvy 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí a postupně promyjí vodou, nasyceným UaIlCO3 (vodný) a solankou. Organický roztok se suší nad bezvodým Na2SO4, filtruje a koncentruje na zbytek. Krystalizací zbytku ze směsi 100 ml ethylacetátu a 210 ml hexanu se získá 36,8 g žádané sloučeniny, která se použije pro Krok (d) Příkladu 37.
Příklad 39
OCH3
Krok (a)
i i och3
Rozpustí se 500 g (0,85 molu) produktu z Příkladu 37,
Krok (e) v 1700 ml poté se přidají 4,0 g (12 mmolu) tera-n-butylamoniumhyd gensulfatu. Reakční směs se míchá a chladí na teplotu 10 °C až 20 °C a přidá se 50%ní vodný NaOH (200 g). Pomalu se přidává 60 g (285 mmolu) 2,6-dichlorbenzoylchloridu a směs se míchá a to po dobu 30 minut. Míchání pokračuje při teploto 15 až 20 °C po dobu 3 hodiny, potom se nalije do 2000 ml chladné vody. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se promyje vodou až po dosažení neutrálního pH. Destilací roztoku methylenchloridu se objem redukuje na 800 ml. Roztok se vaří pod zpětným chladičem a přidá se 800 ml heptanu. Roztok se ochladí na 0 °C a dojde ke krystalizaci. Produkt se oddělí filtrací a získá se 116 g produktu dichlorbenzoatu.
OCH3
Spojí se 500 g (0,85 molu)produktu Kroku (a) s 250 g (1,1 moly) benzyltriethylamoniumchloridu, 2000 ml CH2CI2 a 8000 ml methyl-terč.butyletheru. Reakční směs se míchá, přičemž se chladí na teplotu 15 až 20 °C, poté se přidá 1000 ml 50%ního vodného NaOH po dobu 10 minut. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodiny, potom se nalije do 5000 ml vody a 4 kg ledu. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se promyje vodou, promývá se tak dlouho, až je pH neutrální. Oddestilováváním rozpouštědla se objem redukuje na 2000 ml, potom se reakční směs filtruje. Odpařením filtrátu na zbytek a purifikací zbytku chromatograficky na silikagelu se získá surový produkt. Krystalizaci tohoto surového produktu ze šesti objemů směsi methyl-terč.butyletheru v poměru 1 : 2 a heptanu při teplotě 0 °C se získá 240 g produktu.
Příklad 40
Rozpustí se 3,23 g (10 mmolu) produktu z Příkladu 37, Kroku (b) v 50 ml Cl^C^f potom se míchá pod dusíkovou atmosférou a chladí na teplotu - 20 °C. Přidá se 10 ml (10 mmolu) 114 roztoku TiCl^ v CH2C12, reakční směs se míchá po dobu 5 minut a pak se přidá 1,5 ml. (10 mmolu) TflEDA. Reakční směs se míchá při teplotě - 25 až - 20 °C po dobu jedné hodiny, poté se pomalu přidává 4,8 g (20 tnmolu) Schiffovy báze odvozené od anisaldehydu a p-anisidinu jako roztoku v 50 ml CH2C12 po dobu 30 minut. Reakční směs se míchá za teploty - 20 °C po dobu 30 minut, potom se postupně teplota zvyšuje na 0 °C. Reakce se sleduje pomocí HPLC (ZorbaxR Sil column, 1 : 4 ethylacetat/hexan), přičemž se míchá za taploty 0 °C tak dlouho, dokud není reakce ukončena. Poté se reakční směs rychle zchladí nalitím do 50 ml 10%ní vodné kyseliny vinné. Dále se extrahuje ethylacetátem, potom se promývá postupně organický extrakt nasyceným NaHCO^ (vodný) a solankou. Organický roztok se suší nad bezvodým Na2SO4, filtruje se, poté koncentruje, čímž se získá surový produkt. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá purifikovaný produkt.
Krok (b)
och3
Roztok 0,505 g (0,89 mmolů) produktu Kroku (a) ve 25 ml CI^C^ se míchá při teplotě 0 °C, potom se zpracuje s 1,77 ml (1,77 mmolů) 1M roztoku natriumbismethylsilylamidu v THF. Reakní směs se udržuje při teplotě místnosti a míchání pokračuje tak dlouho, dokud nezreaguje veškerá výchozí látka, což se sleduje pomocí HPLC (typicky 1 až 1 a 1/2 h.). Reakční směs se pak rychle ochladí pomocí 10%ní kyseliny vinné (vodné). Organická vrstva se postupně promývá nasyceným NaHCOg (vodný) a solankou, potom suší nad bezvodým Na2SO4· Filtrací a koncentrováním se získá sloučenina, uvedená v titulu.
Následující formulace znázorňují a ilustrují některé možné formy pro dávkování podle tohoto vynálezu. Zde používaný termín aktivní sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo II, s výhodou (3R, 4S)-1,4-bis-(4-methoxyfenyl)-3-(3-fenoxypropyl)-2-azetidinon. Tato sloučenina může být ovšem nahrazena odpovídajícím účinným množstvím jiných sloučenin obecného vzorce I nebo II.
Příklad A Tablety
Číslo Složka mg/tableta mg/tableta
1 Aktivní sloučenina 100 500
2 Laktosa USP 122 113
3 Kukuřičný škrob, potravinářská kvalita, jako 10%ní pasta v čištěné vodě 30 40
4 Kukuřičný škrob, potravinářská kvalita 45 40
5 Magnesiumstearat 3 7
Celkem 300 700
Způsob přípravy
Ve vhodném mixeru se míchají složky číslo 1 a 2 po dobu lé až 15 minut. Směs se granuluje se složkou číslo 3. Pokud je to třeba, melou se mokré granule a tvarují pomocí hrubého síta (například 1/4, 0,63 cm). Vlhké granule se suší. Je-li to třeba, granule se protlačují po usušení a mixují se složkou číslo 4 a dále se mixují po dobu lé až 15 minut. Přidá se
složka číslo 5 a mixování pokračuje další ty. Směs se komprimuje na žádanou velikost hmotnost na vhodném tabletovacím stroji. jednu až tři minu-
tablet a na žádanou
Příklad B
Tobolky
Číslo Složka mg/tobolka mg/tobolka
1 Aktivní složka 100 500
2 Laktosa USP 106 123
3 Kukuřičný škrob, potravinářská 40 70
kvalita
4 Magnesiumstearat NF 4 7
Celkem 250 700
Způsob přípravy
Ve vhodném směšovací se smíchají složky číslo 1, 2 a 3 a směšování trvá 10 až 15 minut. Přidá se složka číslo 4 a dále se mixuje po dobu 1 až 3 minuty. Smě se plní do vhodných pevných tobolek sestávajících ze dvou částí na vhodném zapouzdřovacím stroji.
Za použití testovacích způsobů, které jsou dále popsány, byla pro výhodné sloučeniny získána data in vitro a in vivo. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce podle korespondujících čísel příkladů. Pro in vitro ACAT data znamenají negativní procenta inhibice projevení stimulace, zatímco pozitivní čísla znamenají inhibici. Pro výsledky in vivo jsou data udávána jako procento změny proti porovnávacímu pokusu, tedy negativní čísla indikují pozitivní účinek snižování lipidů.
Pokus ACAT (in vitro) % snížení (in vivo)
IC50 (mM) % Inhib. Konc. (mM) Sérum Cholest. Cholesí. Estery Dávka mg/kg
1 — 38 10 -45 -95 50
-17 -55 10
0 0 5
1A 7.5 83 25 -10 -26 100
1B — 28 10 0 0 50
1C 22 10 -6 -15 50
1D — 39 10 0 0 50
1E — 3 10 — — —
1F — 61 10 0 20 50
1G — 21 10 -11 0 50
1H — 57 10 -21 -51 50
11 4.5 81 10 — — —
1J 3.0 86 10 — — —
1K — -70 10 0 0 50
1L *— 20 10 -31 -75 50
-22 -34 10
-25 -30 5
1M 7.0 80 10 -11 -31 25
1P — 39 10 -19 -54 50
1S — -19 10 0 -32 85
1T — -11 10 0 0 50
1U 19 58 10 0 0 50
1V — 64 10 — — —
1W — 9 10 — — —
1X — 9 10 -12 0 50
1Y — 50 10 — — —
1Z — -15 10 -15 -39 50
1AA — -36 10 — — ...
1AB — 17 10 — —
1AC — 40 10 -16 -33 50
1AD 1AE 1AF 1AG — -5 -7 0 -3 10 10 10 10 -16 -29
1AH — 4 10 — —
1 AI — 27 10 — —
1AJ — -17 10 0 0
1AK ... -33 10 — —
1AL ... -43 10 0 0
1AM — ... — -12 -29
1AN — — — -34 -85
1AO — — ... -33 -78
1AP — — — -51 -95
1AQ — — — -20 -22
1AR — -41 10 -22 -25
1AS 1.0 83 10 0 -19
1AT 5.0 70 10 0 -28
1AU — 44 10 0 -21
1AV — 7 10 15 0
1AW — 68 10 -14 -16
1AX — — — -16 -52
1AY ... — — -28 -78
1AZ — — — -37 -91
1BA — — — 0 -0
1BB — -16 10 0 0
1BC — -2 10 0 0
1BD — 17 10 0 -25
1BE — 30 10 -10 -21
1BF — -17 10 0 -23
1BG — 3 10 12 0
1BH ... 50 10 0- 0
1BI — 59 10 -17 -45
1BJ — 56 10 0 0
1BK — 55 10 0 0
1BL ... 42 10 -10 0
1BM — 38 10 0 -21
1BN 7.0 — — -16 0
1BO 5.4 79 10 -48 -93
1BP — 58 10 -9 0
1BQ — 35 10 0 -17
1BR — — — -15 -70
1BS — — — 0 -43
1BT — — — 0 0
1BU — --- — -39 -95
1BV — — — -11 0
1BW — — — -9 -29
1BX — — — 0 0
1BY — — — -18 -72
1BZ — — — -9 0
1CA — — — -12 0
1CB — 33 10 0 0
1CC — 46 10 0 0
1CD 7.0 84 10 0 -23
1CE — 15 10 -19 -17
1CF — 53 10 -23 -47
1CG — 8 10 -30 -61
1CH — — — -49 -95
-41 -90
-24 -80
1CI — 26 10 -8 -23
1CJ — — — 0 0
1CK — -12 10 0 -28
1CL — 89 10 0 -18
1CM 0 0
1CN — -28 10 0 0
2 5.0 82 10 -15 -37
-28 -69
2A 25 — — 0 0
3 — 56 10
3A — 33 10
3B 6.0 84 10
30 — -18 10
3D 12 42 10
3E — -24 10
3F- 1.7 82 10
3G 5.0 74 10
3H — 66 10
31 — 43 10
3J — 45 10
3K — 19 10
3L — 53 10
3M — 13 10
3N — 62 10
30 — -28 10
3Q — 3 10
3R ... -8 10
3T — -9 10
3U — 46 10
3V 6.5 60 10-
3W — 56 10
3X 3 10
3Y — -33 10
4 — 16 10
5 18 33 10
5A -70 10
5C — 21 10
5D ···
5E ...
0 0 50
-12 -29 50
-11 -16 50
0 0 50
0 0 50
0 -31 50
9 0 50
-10 31 50
-9 0 50
0 -16 50
0 0 50
0 0 25
0 0 50
0 0 50
0 0 50
-6 0 50
0 0 50
0 1 1 o 50
0 0 50
0 0 50
— — —
0 0 50
— — —
-29 -77.5 50
-20 -72 25
-21 -60 10
-17 -24 50
-38 -95 50
-41 -94 30
-24 -77 10
-38 -91 50
5F ... .— — -44 -98
-15 -59
-13 -25
5G — — — -44 -93
5H — — — -57 -96
5I — — — -26 -70
5J — — — -38 -90
5K — — — -28 -49
5L — — — -50 -95
-39 -84
-54 -64
5M — — — -8 -36
-12 0
-20 -50
5N — -23 10 -17 -55
5P — 53 10 -11 -33
5Q — -36 10 0 -19
5R — 18 10 -20 -21
5S — 28 10 -52 -98
5T — — — -15 -48
5U — — — -48 -86
5V — — — -37 -77
5W — -16 10 0 -19
5X — 38 10 0 -39
5Y — — — -29 0
5Z — — — -16 0
5AA — — — -53 -93
5AB — 30 10 -28 -72
6 5 59 10 14 0
7 — — — -49 -95
-41 -89.5
-30 -50
7A ... — — -22 -54
7B — — — -13 .-45
7C 7D ... -51 -35 -95 -74 50 50
7E — — — -52 -93 50
7F — — — 0 -26 50
7J — — — -21 -27 50
7K — — — 0 -32 50
7L — — — 0 0 50
7M — — — -38 -94 50
7N — — — -11 0 50
70 — — — -14 -20 50
7P — — — -40 -95 50
7Q — — — -16 0 50
7R — — — -35 -80 50
7S — — — -27 -82 50
7T — — — -49 -93 50
7U ... ... — -29 -60 50
7V — — — 0 0 50
7W ... — — 12 0 50
7X ... — — -26 -78 50
7Y — — — -53 -94 50
-27 -79 10
-22 -55 3
7Z — — — -21 -39 50
7AA — — — -10 -42 50
7AC — 31 10 0 0 50
7AD — -22 10 -12 -12 50
7AE — -95 10 -17 -10 50
7AF — 53 10 23 -15 50
7AG — — 0 -15 50
7AH ... -5 10 16 16 50
7AI — — — -63 -95 50
-20 -73 10
-11 -46 3
7AJ ... ... — 0 -18 50
7AK — — — 12 -28
7AL — — — -13 0
7AM — --- — -24 -70
7AN — — — -12 -42
7AO — — — -41 -90
7AP — — — -24 -82
7AQ — — — -52 -91
7AR — — — -32 -88
7AS — — — 0 -20
7AT — — — -10 -32
8 — -12 10 — —
8A — -17 10 0 0
8B — -5 10 -9 -35
8C — 63 10 0 0
8E — — — 0 -32
8F — 8 10 -16 -48
-20 -45
9 26 30 20 -43 -93
-21.5 -66
-25 -68
10A — -37 10 -19 -58
11 — — — -8 0
12 — — — -12 0
12A — — — -14 -39
12B — — — 0 -26
12C — — — 0 0
12D ... — — 0 0
13 — — — -18 0
14 — — — 30 -87
14A — — — 31 -78
14B — — — 0 . 0
14C — — 0 0
15 — -6 10 -21 -46
15A — 2 10 0 0
100
15B — •55 10 0 -18
16 — 42 10 -25 -29
16A — 55 10 -30 -53
17 — 25 10 -17 -52
17A — 38 10 -11 -25
17B — — — 0 -39
18 — — — 0 0
19 — 24 10 -20 -51
19A — 64 10 -20 -34
19B — 53 10 -26 -31
19C — — — -9 -46
19D — — — -15 -18
19E — — — -19 -30
20 — — — 12 0
21 — — — -27 -56
21A ... — — 0 -25
22 — — — -17 -33
22A — — — -16 -22
23 — — — -22 -40
24 — — — -17 0
24A — — .— -21 -76
25 — — — -8 -34
25A — — — -13 0
25B — — — 0 0
25C — — — -8 -46
26 — — — -4 -26
27 — — — -12 -36
27A — — — -15 -42
28 — — — -19 0
29 — — — -22 -24
31 — — — -19 -52
31A — — — 0 0
32 — — — 0 0
32A — — — 0 0
101
Průmyslová využitelnost
Substituované beta—laktamy podle tohoto vynálezu, použi telné pro léčení a prevenci aterosklerózy, lze použít jako aktivní složku v lékových formách, které se připravují způsoby, použitelnými pro farmaceutické výroby.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného strukturního vzorce I kde
    O
    A je -CH=CH-B; -C=C-B;
    R.
    -(CH-) -X-B, kde p je ká vazba, -NH- nebo -S(O).
    (I)
    0, 1 nebo 2 a X je chemic0-2 ' heteroaryl, benzokondenzovaný heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl nebo W-substituovaný benzokondenzovaný heteroaryl, kde heteroaryl je vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl, a heteroaryl obsahující dusíkový atom, jejich N-oxidy, a kde W je jeden až tři substituenty v kruhu atomů uhlíku, vybrané ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyiraino)nižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkyl nižší alkandioyl, allyloxy,
    -CF fenoxy, R14~fenoxy, dioxolanyl, ší alkyl)-, NR1QR11(nižší alkoxy)-, OH, halogeno-, -NHC(O)OR,-( -NHC(O)R5, R6O2SNH-, (RgO2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)Q_2R10, terc.butyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R._ a dále / \ a kde substituenty na substituovaných dusíkových 2 \ / ] atomech heteroarylového kruhu, jak je uvedeno, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)Rj., -C(O)OR5, OH, NR10Ri;L(nižší alkoxy)-, -S(O)2NH2 hylsilyl)ethoxymathyl;
    3, -OCF^, benzyl, R^-benzyl, benzyloxy, R^^-benzyloxy,
    NO2, “nriqrii'
    NRioRn(niža 2-(trimet-C(0)-3; nebo
    -(CH~), -N
  2. 2'k \_/l3 kde k je 1 nebo 2;
    je B-(CH-) C(O)-, kde m je 1, 2, 3, 4 nebo 5; 2 m
    B-(CH2)q-, kde q je 2, 3, 4, 5 nebo 6;
    103
    B-(CH2) -Z-(CH2) -, kde Z je -0-, -C(O)-, fenylen, -NRg- nebo -3(O)0_2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, s podmínkou, že součet earjel, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    B-(C2-Cgalkylen)-;. B-(C4~Cgalkadienylen)-;
    B-(CH_) -Z-(C_-C,.alkenylen)-, kde Z má takový výz2 t. 2 b nem, jak je výše definováno, a kde t je 0, 1, 2 nebo 3, s podmínkou, že součet t a počtu atomů uhlíku v alkenylovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6;
    B-(CH2)f-V-(CH2) -, kde V je C^-CgCykloalkylen, f je 1, 2, 3, 4 nebo 5 a g je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, s podmínkou, že součet fagjel, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
    B-(CH2)t-V-(C2-Cgalkenylen)- nebo B-(C2-Cgalkenylen)V-(CH2) -, kde Vat mají výše definovaný význam, s podmínkou, že součet t a počtu atomů uhlíku v alkenylenovém řetězci je 2, 3, 4, 5 nebo 6;
    Br(CH2)aZ“(Cíi2)b-V“(CH2)d“' kde Z a V ma3£ vÝše de finovaný význam a a, b, d jsou nezávisle 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, s podmínkou, že součet a, badjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
    T-(CH2)s“, kde T je cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku as jel, 2, 3, 4, 5 nebo 6; nebo naftylmetnyl, heteroarylmethyl, nebo W-substituovaný heteroarylmethyl, kde heteroaryl a W mají výše definovaný význam;
    B je
    B'je naftyl, heteroaryl nebo W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl má výše uvedený význam, nebo
    104
    R je vodík, fluoro-, C^-C-^alkyl, C1-C15alkenyl, C1~C15 alkynyl, nebo B-(CH2)h~, kde h je 0, 1, 2 nebo 3;
    R^, R2 a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino) nižší alkyl, nižší alkandiol, nižší alkyl nižší alkandioyl, nižší alkyl nižší alkandioyl, allyloxy, -CF^, -OCF^, benzyl, R^-benzyl, benzyloxv, R^-benzyloxy, fenoxy, R14~fenoxy, dioxolanyl, NO2, (nižší alkyl)-, NR10Rll{ nižší alkoxy)-, OH, o-halogeno-, m-halogeno-, -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, ΗθΟ^ΝΗ-, (RgO2N-, -S(O)2NH2, _s(°)o-2R1O' terc-butYldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R12,
    -CH2 a
    nebo R^ je vodík a R2 a R^, dohromady se sousedními atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří dioxolanylový kruh;
    Rl'z R2' a R3' 3sou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)nižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkyl alkandioyl, allyloxy, -CF^, -OCF^, benzyl, R^-benzyl, benzyloxy, R14-benzyloxy, fenoxy, R14~fenoxy, dioxolanyl, NC>2, NR10Rll“ (nižší alkyl)-, NR^gR^^(nižší alkoxy)-. OH, halogeno-,-NHC(0)R^, -NHC(O)OR5, R6O2SNH-, (RgO2S)2N-, -S(O)2NH2, “s(o)0_2R10' terč.butyldimethyls ilyloxymethy1, -C(O)R^2,
    7-\ I !-\
    -CH--N Rn a -C-N R. , , nebo R.- je vodík a R_- a 2 \_/13 \_/13 1 2
    R^- > dohromady se sousedními atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří dioxolanylový kruh;
    je (R7>n kde n js 0,
    2 nebo 3,
    105 indanyl, benzoíuranyl, benzodioxolyl, tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo chinolyl;
    R5je nižší alkyl, fenyl, R^-fenyl, benzyl nebo R14~ben_ zyl;
    Rg je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R-^-fenyl nebo R^-benzyl;
    R? je nižší alkyl, nižší alkoxy, OH, halogeno-, NR]_oRn' -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0_2-(nižší alkyl), -COORg, -CONR^R.^, -COR12, fenoxy, benzyloxy,
    -OCF3 nebo terc.butyldimethylsilyloxy, a kde n je 2 nebo 3, mohou být skupiny R? stejné nebo odlišné;
    Rg je vodík, nižší alkyl, fenyl nižší alkyl, nebo -C(O)Rg;
    Rg je vodík, nižší alkyl, fenyl nebo fenyl nižší alkyl;
    R10 a R11 3SOU nezávisle vybrány ze skupiny, tvořené vodíkem a nižším alkylem;
    R12 3e vodi}<' 0H' alkoxY' fenoxy, benzyloxy, -1^ /Rj·3 '
    -NR1QR11, nižší alkyl, fenyl nebo R^-fenyl;
    R13 -CH2~' “nh nebo -N(nižší alkyl)-; a
    R^4 znamená jednu skupinu až tři skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, NO2, ~NR]_0 Ri]_' 0H nebo halogeno-;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je vodík.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde D je B-(CH2)^-,
    B-(CH2)θ-Ζ-(CH2)r~, B-(C2~Cgalkenylen)- nebo B-(CH2)f-V-(CH2 )g kde BÍ Z, V, q, e, r, f a g mají výše definovaný význam v nároku 1.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde D je B-(CH2) - kde B'je fenyl a q ja 3 nebo 4; B-(CH2)o-Z-(CH2)r - kde B'je p-fluorfenyl nebo p-methoxyfenyl, e je nula, Z je -O- a r je 2; 3-(C2
    Cg alkenylen)- je 3-fenyl-l-propenyl; nebo B-(CH2jf-V-(CH2) kde B'je fenyl, f je 1, V je cyklopropylen~a g—je nula.·
  5. 5. Slo-učenina podle nároku 1, 2, 3 nebo 4, kde A je -(CH_) -X-B * H kde X, B a p jsou definovány v nároku 1.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde p je nula a X je chemická vazba.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R^, R2 a R^ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, OH, nižší alkoxy, N02, alkoxyalkoxy, m-halogeno-, nižší alkyl nižší alkandioyL nrj.qrijl (nižší alkoxy)-, allyloxy, fenoxy, alkoxykarbonylalkoxy a -c(0)r12.
    S. Sloučenina podle nároku 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde je fenyl, R^-substituovaný fenyl nebo indanyl.
  8. 9. Sloučenina podle nároku 7, kde R? je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, nižší alkoxy, halogeno-, -OCF^, nižší alkylthio, -NR]_qR]_j_' -CN, OH a -COR^.
    0>
    Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje cholesterol snižující účinné množství sloučeniny obecného strukturního vzorce II:
    ‘22 /R23 R21E (II) •N kde
    R20 je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzokondenzovaný heteroaryl a W-substituovaný benzokondenzovaný heteroaryl, kde heteroaryl je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrolyl, pyridinvl, pyrimidinyl, pvrazinyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl a furanyl, a heteroaryly obsahující dusík a jejich N-oxidy;
    107 R21' R22 a R23 3sou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Κ2θ;
    W znamená jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, nižší alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, (nižší alkoxyimino)nižší alkyl, nižší alkandioyl, nižší alkyl nižší alkandioyl, allyloxy, “CF^, -OCFg, benzyl, R14~benzyl, benzyloxy, R14~benzyloxy, fenoxy, R14~fenoxy, di oxolanyl, NC>2, -NR]_oRH' NR10Rll(nižší alkyl)~r NR1QR11 (nižší alkoxy)-, OH, halogeno-, -NHC(O)ORg, -NHC(O)Rg, RgO2SNH-, -S(O)2NH2, (RgO2S)2N-, -S(0)o_2Rio' tsrc-^utyldimethylsilyloxymethyl, -C(O)R^2, a
    E,F a G znamenají nezávisle chemickou vazbu; C^-Cgcykloalkylen; C^-C^galkylen; C^-C^galkenylen; C-^-C^galkynylen; alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec jako je výše definováno, substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří fenyl, W-substituovaný fenyl, heteroaryl a W-substituovaný heteroaryl, kde heteroaryl má výše definovaný význam; alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec jak je definován jako přerušený jednou skupinou nebo několika skupinami, nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S0-. SO2~, -NRg, -C(O)-, Cg-CgCykloalkylen, fenylen, W-substituovaný fenylen, heteroarylen a W-substituovaný heteroarylen; nebo přerušený alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec tak, jak je deninován jako substituovaný jedním substituentem nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří fenyl, W-substituovaný fenyl, heteroaryl a W-substituovaný heteroaryl; nebo je jeden z R2l“E a R22-F vYbran ze skupiny, kterou tvoří halogeno-, Oh, nižší alkoxy, -OC(O)Rg, ~NRiORn' SH nebo -S(nižší alkyl);
    Rg je nižší alkyl, fenyl, R^-fenyl, benzyl nebo R14 -benzyl;
    R. je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, -fenyl nebo R14-benzyl;
    Rθ je vodík, nižší alkyl, fenyl nižší alkyl nebo -C(0)Rg;
    Rg je vodík, nižší alkyl, fenyl nebo fenyl nižší alkyl;
    108
    Rio a Rit jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem a nižším alkylemj
    Ki 2 je vodík, OH, alkoxy, íenoxy, benzyloxy, -N Ri 3 , -NRioRii, nižší alkyl, íenyl nebo Ri < - íenyl;
    Ria je -0-, -CH2-, -NH- nebo N(nižší alkyl)-;
    fit 4 je jedna až tři skupiny nezávisle vybrané skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, nižší alkoxy, -COOH, NO2, -NR
  9. 10R11, OH nebo halogeno-; s podmínkou, že když G je chemická vazba, není Rza vodík a s podmínkou, že je-li Rza W-substituovaný íenyl, není W p-halogeno-;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; na farmaceuticky přijatelném nosiči.
  10. 11. Sloučenina podle nároku 1, vybraná z těch, které byly připraveny v Příkladech 1, 1 1CA-1 Cl, IP, lc M-l Co, 5AA-SAB, 7, 7A-7I, 7M1-7Z 7AM-7AU, 8B-8F a 8H.
    A-1M, 1 AM-1 AZ, 1BA-1 BZ, 3, 3A-3o, 5, 5B-5M, 50-5Z, 7AA, 7AB, 7AE, 7AI-7AK,
  11. 12. Sloučenina podle nároku 1 v Tabulce 1.
    nebo H , vybraná ze seznamu
  12. 13. Sloučenina podle nároku 1, 11 nebo 12,, jež je (3R,4S)-1,4-bis-(4-methoxyíenyl)-3-(3-íenylpropy1)-2-azetidinoň.
  13. 14. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že podávaná sloučenina je vybrána ze sloučenin, které byly připraveny v Příkladech 1 až 40.
  14. 15. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčivého přípravku pro snižování séra cholesterolu.
    109
  15. 16. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčivého přípravku pro inhibování enzymu acyl CoA: cholesterol acyl transíerázy.
  16. 17. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 5, vyznačující se tím, že se směšuje sloučenina definovaná v nároku 10 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  17. 18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Ř je vodík a D a A mají trans relativní konfiguraci, vyznačující se tím, že dochází X cyklizaci hydroxyamidu obecného vzorce kde D, A a R4 mají výše definovaný význam v nároku 1, zpracováním s:
    (i) dialkylazokarboxylatem a trialky1íosfinem; nebo (ii) di- nebo tri-chlorbenzoylchloridem, vodnou zásaditou látkou a katalyzátorem fázového přenosu, potom ke zpracování výsledného di- nebo tri-chlorbenzoatu s některou vodnou zásaditou látkou a s katalyzátorem fázového přenosu; nebo (iii) dialkylchlorfosfatem, vodnou zásaditou látkou a katalyzátorem fázového přenoeu; nebo (iv) di- nebo tri-chlorbenzoylchloridem a hydridem alkalického kovu.
    110
  18. 19 . Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, mající obecný vzorec:
    mají význam, definovaný v nároku 1, v y z i se tím, že:
    kde D, A a R n a č u j i c (a) reaguje karboxylová kyselina obecného vzorce DCH2COOH, kde D má výše definovaný význam, s chloračním činidlem;
    (b) dochází k deprotonaci chirálního oxazolidinonu obecného vzorce:
    18 19 kde R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří: vodík, C^^-Cgalkyl, fenyl, naf tyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, a benzyl; se silnou zásaditou látkou a dále .následuje zpracování výsledného aniontu s produktem kroku (a);
    «r (c) dochází k enolizaci produktu kroku (b) s jedním z:
    (i) dialkylboritou solí kyseliny trifluormethansulfonovou a terciární aminovou zásaditou látkou;
    (ii) TiCl^ a tetramethylethylendiaminem (TMEDA) nebo směsí TMEDA a triethylaminem;
    poté ke kondenzaci s aldehydem obecného vzorce A-CHO, kde A má výše definovaný význam;
    (d) dochází k hydrolyzování produktu kroku (c) se zásaditou látkou a peroxidem vodíku;
    (e) dochází ke kondenzaci produktu kroku (d) s aminem obec4 4 ' ' ného vzorce R NH2, kde R má výše definovaný vyznám, zpracováním s dehydratačním spojovacím činidlem, popřípadě s přidáním aktivačního činidla; a (f) dochází k cyklizaci produktu kroku (e) zpracováním s:
    111 (i) dialkylazodikarboxylatem a trialkylfosfinem; nebo (ii) di- nebo tri-chlorbenzoylchloridem, vodnou zásaditou látkou a katalyzátorem fázového přenosu, potom zpracování výsledného di- nebo tri-chlorbenzoatu s vodnou zásaditou látkou a katalyzátorem fázového přenosu; nebo (iii) dialkylchlorfosfatem, vodnou zásaditou látkou a katalyzátorem fázového přenosu; nebo (iv) di- nebo tri-chlorbenzoylchloridem a hydridem alkalického kovu.
  19. 20 7, Způsob přípravy sloučeniny podle ;nároku 1·, přičemž sloučenina má obecný vzorec I, kde R je vodík, a D a A mají trans relativní konfiguraci, a způsob vyznačující se tím, že:
    (a) dochází k enolizaci sloučeniny obecného vzorce s TiCl. a tetramethylethylendiaminem’; (TMEDA), potom 4 4 ke kondenzaci s iminem obecného vzorce A-CH=N-R , kde
    4 ,
    A a R mají výše definovaný význam, a kde skupina znamená pomocnou chirální látku obecného vzorce
    112 (b)
    18 19 kde R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří: vodík, C^-Cgalkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl a benzyl; a dochází k cyklizaci produktu kroku (a) zpracováním silnou nenukleofilní zásaditou látkou.
  20. 21.· Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) zpracování esteru obecného vzorce D-CH(R)-C(O)OR^^, kde R je nižší alkyl, menthyl, nebo 10-(siisopropylsulfonamido)isobornyl, se silně zásaditou látkou, a potom s aminem obecného vzorce A-CH=N-R , kde A a 4
    R mají význam, definovaný v nároku 1; nebo (b) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R není vodík, reagováním sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R je vodík, se silně zásaditou látkou a alkylačním činidlem nebo některým acylačním činidlem; nebo (c) přípravu sloučeniny obecného .vzorce I, podle nároku 1, kde R je vodík, a D a A mají cis relativní konfiguraci, reagováním sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R je vodík a A a D mají trans relativní konfiguraci, se silně zásaditou 'látkou při teplotě - 80 až - 40 °C a potom se zdrojem protonů; nebo (d) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku
    1, kde R je vodík, a D a A mají trans relativní konfiguraci, reagováním sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde ,R je vodík a D a A mají cis relativní konfiguraci, s terč.butoxidem alkalického kovu, poté rychlým ochlazením kyselinou; nebo (e) reagováním derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce D-CH-(R)-C(0)-Z, kde D a R jsou definovány v nároku
    113
    -Ον
    -°-J-OC6H5 ’ + I) _
    1, a Z je Cl, Cl nebo CH3 1
    4J 4 ' . , s i mi nem obecného vzorce A-CH=N-R , kde A a R mají takový význam, jak je definovaný v nároku 1, za přítomnosti terciární aminové zásadité látky.
CS94142A 1991-07-23 1992-07-21 Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof CZ14294A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73442691A 1991-07-23 1991-07-23
US73465291A 1991-07-23 1991-07-23
PCT/US1992/005972 WO1993002048A1 (en) 1991-07-23 1992-07-21 Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ14294A3 true CZ14294A3 (en) 1994-07-13

Family

ID=27112730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS94142A CZ14294A3 (en) 1991-07-23 1992-07-21 Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5306817A (cs)
EP (2) EP0524595A1 (cs)
JP (1) JP2525125B2 (cs)
CN (1) CN1069024A (cs)
AT (1) ATE158789T1 (cs)
AU (1) AU658441B2 (cs)
BG (1) BG61118B2 (cs)
CZ (1) CZ14294A3 (cs)
DE (1) DE69222532T2 (cs)
EE (1) EE9400342A (cs)
ES (1) ES2107548T3 (cs)
FI (1) FI940296A7 (cs)
HU (1) HUT67341A (cs)
IE (1) IE922374A1 (cs)
IL (1) IL102582A0 (cs)
MX (1) MX9204327A (cs)
MY (1) MY131273A (cs)
NO (1) NO940221L (cs)
NZ (1) NZ243669A (cs)
OA (1) OA09878A (cs)
SK (1) SK7994A3 (cs)
TW (1) TW223059B (cs)
WO (1) WO1993002048A1 (cs)
YU (1) YU72092A (cs)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688785A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5688787A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
SK158394A3 (en) * 1992-06-26 1995-05-10 Pfizer Steroidal glycosides
CA2106840A1 (en) * 1992-09-25 1994-03-26 Marco Baroni Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
LT3300B (en) * 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
LT3595B (en) * 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
PT707567E (pt) * 1993-07-09 2002-01-30 Schering Corp Processo de sintese de azetidinonas
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) * 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
MX9606319A (es) * 1994-06-20 1997-05-31 Schering Corp Compuestos de acetidinonas sustituidas utiles como agentes hipocolesterolemicos.
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) * 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
AU7361796A (en) * 1995-09-27 1997-04-17 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction process
CN1679953A (zh) 1995-11-02 2005-10-12 沃尼尔·朗伯公司 用于调节脂浓度的联合用药
AU7472896A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon
NZ332476A (en) * 1996-04-26 2000-06-23 Smithkline Beecham Plc substituted 4-(carboxybenzylsulphinyl)-2-oxo-azetidine derivatives
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
WO2000063703A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
DE10042447A1 (de) * 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports
US6584357B1 (en) * 2000-10-17 2003-06-24 Sony Corporation Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
CA2434488A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Harry R. Davis Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
SI1413331T1 (sl) 2001-01-26 2008-02-29 Schering Corp Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
JP4711600B2 (ja) * 2001-01-26 2011-06-29 シェーリング コーポレイション シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用
AU2005246926B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
TWI291957B (en) * 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
EA006898B1 (ru) 2001-03-28 2006-04-28 Шеринг Корпорейшн Энантиоселективный синтез промежуточных соединений для получения азетидинонов
MXPA04000411A (es) 2001-07-16 2004-03-18 Euro Celtique Sa Tiazolidinonas arilo sustituidas y uso de las mismas.
ATE411018T1 (de) * 2001-09-21 2008-10-15 Schering Corp Verfahren zur behandlung oder verhinderung von vaskulärer entzündung mit sterol-absorbierungs- inhibitor(en)
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7132415B2 (en) * 2001-09-21 2006-11-07 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
US20040132058A1 (en) 2002-07-19 2004-07-08 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
ATE485818T1 (de) 2002-07-30 2010-11-15 Karykion Inc Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren
AU2003291227A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
CA2504878A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
CN1756755A (zh) 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
CN100439361C (zh) 2003-03-07 2008-12-03 先灵公司 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
JP2005015434A (ja) * 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
EP1522541A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-13 Lipideon Biotechnology AG Novel hypocholesterolemic compounds
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
CA2545058A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Microbia, Inc. 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
EP1832576A1 (en) * 2003-11-10 2007-09-12 Microbia Inc. 4-Biarylyl-1-phenolyzetidin-2-ones
EP1699760B1 (en) * 2003-12-23 2017-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2550215A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
EP1723414A4 (en) * 2004-01-16 2008-03-26 Merck & Co Inc Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof
JP2007538042A (ja) * 2004-05-21 2007-12-27 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング １，４−ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法
DE102004025072A1 (de) 2004-05-21 2005-12-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
WO2006050634A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Xiamen Mchem Pharma (Group) Ltd. A preparation method of 1-(4-fluorophenyl)-(3r)-[3-(4-fluorophenyl)-(3s)-hydroxypropyl]-(4s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
MX2007006695A (es) 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
HRP20121007T1 (hr) 2004-12-20 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Postupak za sintezu azetidinona
WO2006086562A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
JP2008539255A (ja) * 2005-04-26 2008-11-13 マイクロビア インコーポレーテッド 高コレステロール血症のための４−ビアリーリル−１−フェニルアゼチジン−２−オングルクロニド誘導体
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
JP2008540557A (ja) * 2005-05-11 2008-11-20 マイクロビア インコーポレーテッド フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
CA2609506A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Microbia, Inc. Processes for production of 4-(biphenylyl)azetidin-2-one phosphonic acids
EP1902046B1 (en) * 2005-06-20 2009-12-02 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
US20070259845A1 (en) * 2005-09-08 2007-11-08 Kansal Vinod K Processes for the preparation of (3R,4S)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe
TW200806623A (en) * 2005-10-05 2008-02-01 Merck & Co Inc Anti-hypercholesterolemic compounds
US7514509B2 (en) * 2005-12-16 2009-04-07 Fina Technology, Inc. Catalyst compositions and methods of forming isotactic polyproyplene
BRPI0706623A2 (pt) 2006-01-18 2011-04-12 Schering Corp moduladores de receptor canabinóide
EP1986489A2 (en) * 2006-02-24 2008-11-05 Schering Corporation Npc1l1 orthologues
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008030382A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
PE20081877A1 (es) 2007-03-06 2008-12-27 Teijin Pharma Ltd Derivado de la 1,4-diarilacetidinona
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US20090047716A1 (en) * 2007-06-07 2009-02-19 Nurit Perlman Reduction processes for the preparation of ezetimibe
CA2692268A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
WO2009032264A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
US9212175B2 (en) 2009-03-06 2015-12-15 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CA2764387A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Link Medicine Corporation Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
TW201427658A (zh) 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
CN103254107B (zh) * 2013-05-09 2015-10-21 东华大学 一种依泽替米贝类似物及其制备方法
CN103435525B (zh) * 2013-07-25 2015-11-18 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备依折麦布的方法
CN103524486B (zh) * 2013-09-18 2016-03-02 中国科学院昆明植物研究所 N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物及其药物组合物和合成方法与应用
CN113801050B (zh) * 2021-09-27 2023-11-14 山东大学 一种多取代β-内酰胺类化合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235913A (en) * 1977-06-07 1980-11-25 Pfizer Inc. 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
US4870169A (en) * 1985-07-17 1989-09-26 President And Fellows Of Harvard College Intermediates for beta-lactam antibiotics
US4745201A (en) * 1985-09-25 1988-05-17 University Of Notre Dame Du Lac Process for intermediates to 1-carbapenems and 1-carbacephems
US4845229A (en) * 1985-09-25 1989-07-04 University Of Notre Dame Du Lac Process for intermediates to 1-carbapenems and 1-carbacephems
US4803266A (en) * 1986-10-17 1989-02-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives
IL89835A0 (en) * 1988-04-11 1989-12-15 Merck & Co Inc Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4952689A (en) * 1988-10-20 1990-08-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
FR2640621B1 (fr) * 1988-12-19 1992-10-30 Centre Nat Rech Scient N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI940296A0 (fi) 1994-01-21
EE9400342A (et) 1996-04-15
HUT67341A (en) 1995-03-28
SK7994A3 (en) 1994-07-06
NO940221D0 (no) 1994-01-21
IE922374A1 (en) 1993-01-27
OA09878A (en) 1994-09-15
US5306817A (en) 1994-04-26
IL102582A0 (en) 1993-01-14
CN1069024A (zh) 1993-02-17
EP0524595A1 (en) 1993-01-27
JP2525125B2 (ja) 1996-08-14
MX9204327A (es) 1994-07-29
AU2398092A (en) 1993-02-23
FI940296A7 (fi) 1994-01-21
ATE158789T1 (de) 1997-10-15
DE69222532D1 (de) 1997-11-06
DE69222532T2 (de) 1998-02-26
NZ243669A (en) 1994-12-22
EP0596015B1 (en) 1997-10-01
US6093812A (en) 2000-07-25
JPH06508637A (ja) 1994-09-29
TW223059B (cs) 1994-05-01
NO940221L (no) 1994-01-21
MY131273A (en) 2007-07-31
HU9400185D0 (en) 1994-05-30
AU658441B2 (en) 1995-04-13
ES2107548T3 (es) 1997-12-01
BG61118B2 (bg) 1996-11-29
YU72092A (sh) 1995-12-04
EP0596015A1 (en) 1994-05-11
WO1993002048A1 (en) 1993-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ14294A3 (en) Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof
JP2908031B2 (ja) 低コレステロール化剤として有用なイオウ置換アゼチジノン化合物
JP2719445B2 (ja) コレステロール低下剤として有用なスピロシクロアルキル置換アゼチジノン
US5688787A (en) Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5656624A (en) 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5624920A (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
JP3524927B2 (ja) 低コレステロール化剤として有用な置換されたアゼチジノン化合物
SK35596A3 (en) Hydroxy-substituted azetidinone compounds and their use as hypocholesterolemic agents
JPH10501811A (ja) 低コレステロール化剤として有用な置換アゼチジノン化合物
US4845129A (en) Diaryl substituted cyclopentane and cyclopentene derivatives
LV10429B (en) Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
LT3369B (en) Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
HRP920418A2 (en) Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents process for the preparation thereof
SI9200316A (sl) Substituirane beta-laktamske spojine uporabne kot hipoholesterolemiki in postopki njih priprave
HK1060357B (en) Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same