CZ185093A3

CZ185093A3 - Heterocyclic compounds

Info

Publication number: CZ185093A3
Application number: CS931850A
Authority: CZ
Inventors: Alcide Perboni; Daniele Donati; Giorgio Tarzia
Original assignee: Glaxo Spa
Priority date: 1991-03-07
Filing date: 1992-03-02
Publication date: 1994-07-13
Also published as: HU9302511D0; MX9200996A; IL101164A; CA2104777A1; NO933170D0; FI933899A; NO933170L; AU660658B2; OA09978A; JPH06505018A; AU1326392A; HUT65134A; CN1083814A; EP0575375A1; IL101164A0; FI933899A0; GB9104838D0; US5426104A; WO1992015586A1; IE920727A1

Description

(57) Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, R2 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině, a R3 znamená skupinu N(R4)-CH=NR5, ve které R4 znamená atom vodíku a Rs znamená atom vodíku a jejich soli, metabolicky aktivní estery a solváty a způsob jejich výroby. Sloučeniny vzorce I jsou buď antibakteriální látky nebo jsou užitečnými meziprodukty ve výrobě antibakteriálních látek.

(I)

- i

Heterocyklické sloučeniny

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na heterocyklické deriváty mající antibakterielní účinky na způsoby jejich výroby, na příprav ky s jejich obsahem a na jejich použití v lékařství.

Podstata vynálezu

Vynález se vztahuje na sloučeniny obecného

vzorce I

(I) na hydrokde znamená atom vodíkil nebo ochrannou skupinu xylové skupině, znamená atom vodíku, ochrannou skupinu na karboxylové skupině nebo kation odvozený od anorganické zásady nebo organické zásady,

R-5 znamená skupinu vzorce -N(R * ) -CH=NRc, ve kterém R í znamená atom vodíku a R5 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku nebo R4 alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a R5 znamená atom vodíku, a jejich solí, metabolicky labilních esterů a solvátu.

Soli sloučenin vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami takových sloučenin a vnitřní soli tvořené s karboxylovou kyselinou (R'₂ = H).

Kromě fixovaného stereochemického uspořádání, jak je definováno ve vzorci I, obsahuje molekula další asymetrický atom uhlíku v 8. poloze a jiný ve 4. poloze. Bude zřejmé, že všechny stereoisomery včetně jejich směsí vznikající z těchto přídatných asymetrických center, jsou v rozsahu sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce I jsou antibakterielní látky a/nebo mají užití jako meziprodukty ve výrobě dalších účinných sloučenin v rozsahu obecného vzorce I. Sloučeniny, ve kte, '1 rych R^ znamsna ochrannou skupinu na hydroxylove skupme a/nebo ve kterých znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, jsou obecně meziprodukty pro výrobu dalších slou čenin vzorce I.

Vhodné ochranné skupiny R^ na hydroxylové skupině a ochranné skupiny R^ na karboxylové skupině zahrnují takové skupiny, které mohou být odstraněny hydrolýzou za použití pufru v nevodném prostředí.

V případe, že skupina OR^ je chráněnou hydroxylovou skupinou, jde obvykle o etherovou nebo acvlcxylovou skupinu. Příklady zejména vhodných etherů zahrnují takové, ve kterých R^ je silylovaný uhlovodíkový zbytek, jako trialkylsilylová, například trimethylsilylová nebo terc.butyldimethylsilylová skupina. V případě, že skupina OR^ znamená acyloxylovou skupinu, pak příklady vhodných skupin R^ zahrnují alkanoylové skupiny, například acetylové, pivaloylové skupiny, alkenoylové skupiny, například allylkarbonylové skupiny, aroylové skupiny, například p-nitrobenzylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, například terc.butoxykarbonylové skupiny, halogenalkoxykarbonylové skupiny, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylové nebo 1,1,l-trichlor-2-methyl-2-propoxykarbonylové skupiny, aralkyloxykarbonylové skupiny, například benzyloxykarbonylové nebo p-nitrobenzyloxykarbonylové skupiny, nebo alkenyloxykarbonylove skupiny, například allyloxykarbonylové skupiny.

Zvláště vhodná ochranná skupina R^ je terc.butyldimethylsilylová skupina.

Příklady vhodných ochranných skupin na karboxylové skupině zahrnují arylmethylové skupiny, jako benzylové, p-nitrobenzylové nebo tritylové skupiny, nebo alkenylové skupiny jako allylové nebo substituované allylové skupiny, terc.butylové, halogenalkylové, například trichlorethylové nebo trialkylsilylalkylové, například trimethylsilylethylové skupiny. Výhodné ochranné skupiny R‘₂ zahrnují arylmetnylové skupiny, například benzylové nebo allylové skupiny.

Zejména užitečné sloučeniny vzorce I pro použití v lékařství jako antibakteriální látky, jsou takové sloučeniny, v nichž skupina R' znamená atom vodíku a R'₂ znamená atom vodíku nebo fyziologicky přijatelný kation, nebo jeho vnitřní sůl, nebo adiční sůl s kyselinami v případě sloučenin, ve kterých R_? znamená atom vodíku. Tyto sloučeniny mají antibakteriální účinky proci širokému rozsahu gram-positivních a gram-negativních, aerobních a anerobních pathogenních mikroorganismů.

V případe, ze R j_e fyziologicky přijatelný vhodné kationty zahrnují kationty alkalických kovů kation, , například sodík nebo draslík, kationty kovů alkalických zemin, například vápník, kationty aminokyselin, například lysinu a argininu, a organických zásad, například prokainu, feny lbenzylaminu, dibenzylethylendiaminu, ethanolaminu, diethanolaminu a N-methylglukosaminu.

V případě, že R₂ je kation, který není fyziologicky přijatelný, potom takové sloučeniny mohou být užitečné jako meziprodukty pro výrobu a/nebo izolaci dalších sloučenin podle vynálezu.

Výhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I zahrnují ty, které jsou vytvořeny s anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, organickými kyselinami, jako kyselina octová, maleinová, fumaro vá, mravenčí, jantarová, citrónová, benzoová a vinná a orga nickými sulfonovými kyselinami jako kyselina p-toluensulfonová a methansulfonová.

Obecný vzorec I zahrnuje nejméně čtyři stereoisomery a jejich směsi a ty mohou být vyjádřeny vzorci la, lb, lc a ld.

(Ib)

O (Id)

Vazba tvarovaná jako klín značí, že vazba je nad rovinou papíru. Přerušovaná vazba Ξ značí, že vazba je pod rovinou papíru.

Konfigurace ukázaná pro atom uhlíku v 8. poloze ve vzorcích la a lb je v následujícím označována jako konfigurace beta a ve vzorcích 1c a ld jako konfigurace alfa.

Konfigurace ukázaná pro atom uhlíku ve 4. poloze ve vzorcích lb a ld je v následujícím označována jako alfakonfigurace a ve vzorcích la a lc jako beta-konfigurace.

Obecně ve specifických níže jmenovaných sloučeninách, beta-konfigurace v poloze 8 odpovídá S-isomeru a beta-konfigurace na 4. poloze R isomeru. Alfa-konfigurace v poloze 8 odpovídá R isomeru a alfa-konfigurace v poloze 4 odpovídá S isomeru. Označení R nebo S konfigurace v polohách 4 a 3 bylo učiněno podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga, Expariantia 195S, 12, 81.

V případě, že znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a příklady takových skupin zahrnují methylové, ethylové, propylové a butylové skupiny.

V případě, že znamená alkylovou skupinu mající od do 4 atomů uhlíku, příklady takových skupin zahrnují methy lově, ethylové, propylové a butylové skupiny.

Výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých atom uhlíku v poloze 8 je v beta-konfiguraci jak ukázáno ve svrchu uvedených vzorcích Ia a lb. V rozsahu této skupiny ty sloučeniny, ve kterých atom uhlíku na 4. poloze je v alfa-konfiguraci, jak je ukázáno ve svrchu uvedeném vzorci lb jsou zejména výhodné.

Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou takové, ve kterých skupina R₄ znamená methylovou skupinu a

R1 znamená atom vodíku nebo R. znamená atom vodíku a R_c znao 4 5 mená methylovou skupinu. Zejména výhodné jsou takové sloučeniny, ve kterých R₄ znamená methylovou skupinu.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou takové látky, ve kterých atom uhlíku v poloze 8 je v beta-konfiguraci a atom uhlíku v poloze 4 je v alfa-konfiguraci, R^ znamená atom vodíku a R₂ znamená atom vodíku nebo fyziolo gicky přijatelný kation a jejich metabolicky labilní estery, soli a solváty.

Specificky výhodné sloučeniny zahrnují kyselinu (4S,

8S,9R,10S,12R)-4-(N-methylformamidino)-10-(1-hydroxyethyl)3 8

-ll-oxo-l-azatricyklo/7.2.0.0 ' /undsc-2-en-2-karboxylovou a její soli, například sodné nebo draselné soli nebo její vnitřní sul nebo její adiční sůl s kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu nejen, že vykazují široké spektrum antibakteriální účinnosti proti širokému rozsahu pathogenních mikroorganismů, ale také mají vysokou odolnost proti všem beta-laktamázám. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž relativně stabilní k renální dehydropeptidáze.

Svlo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají užitečné hladiny účinnosti proti kmenům Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Streptococcus pnaumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiace, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Xlebisiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobaoter cloacae, Enterobacter aerogenes, Próteus mirabilis, Próteus rattgeri, Próteus vulgaris, Morganella morganii, Serratia marcenscens,

Acinobacter calcoaceticus, Branhamella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Clostridium perringens a Bacteriodes fragilis.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být proto užity k léčení řady onemocnění způsobených pathogenními bakteriemi u lidí a zvířat.

Podle dalšího hlediska vynálezu je možno sloučeninu vzorce I použít v therapii nebo profyl cLxx sy3temovycn πθ*· bo lokálních bakteriálních infekcí u lidí nebo zvířat.

Podle dalšího hlediska vynálezu se užije sloučenin vzorce I při výrobě terapeutického prostředku pro léčení systémových nebo místních bakteriálních infekcí u lidí nebo zvířat.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být upraveny pro aplikaci jakýmkoliv vhodným způsobem pro užití v lidském nebo veterinárním lékařství a vynález proto ve svém rozsahu zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle vynálezu upravenou pro užití v lidském nebo veterinárním lékařství. Takové přípravky mohou být uvedeny k užití běžným způsobem s pomocí jednoho nebo více vhodných nosičů nebo pomocných látek. Přípravky podle vynálezu zahrnují takové prostředky ve formě specielně upravené pro parentarální, orální, bukální, rektální, místní, implantanční, oftalmologické, nasální nebo genito-urinární užití.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány pro užití v lidském nebo veterinárním lékařství jako injekce (například injekce bolu nebo infuse nebo cestou intramuskulární, sebkutánní nebo intrathakální aplikace) mohou být upraveny v jednotkové dávkové formě, v ampulích nebo jiných jednotkových dávkových zásobnících nebo v mnohadávkových zásobnících, je-li třeba s přidáním konzervačního činidla. Přípravky pro injekce mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulsí v olejových nebo vodných nosných prostředcích a mohou obsahovat další pomocné látky pro přípravu farmaceutických prostředků jako suspensní, stabilizační, solubilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka v sterilní práškové formě k rekonstituci vhodných nosným prostředím před použitím, například sterilní, bezpyrogenní vodou.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také zpracovány pro použití u lidí nebo zvířat ve formě vhodné pro orální nebo bukální aplikaci, například jako roztoky, gely, sirupy ústní výplachy nebo suspenze, nebo jako suchý prášek pro upravení s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím, případně s aromatizačními nebo barevnými činidly.

Pevné přípravky jako tablety, kapsle, kosočtevečné pastilky pilulky, bolusy, prášky, pasty, granule, kuličky nebo předběžné směsi se také mohou použít, pevné nebo tekuté příprav ky pro orální užití se mohou vyrobit podle metod v oboru známých. Takové přípravky mohou rovněž obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo nosných prostře dí, které mohou být jak v pevné, tak v kapalné formě.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také aplikovány orálně ve vetrinárním lékařství ve formě kapalných prostřed ků jako roztoky, suspenze nebo disperze účinné složky spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také zpracovány na čípky, například s obsahem běžného čípkového zákalu pro užití v lidském nebo veterinárním lékařství nebo jako pessa ry například obsahující běžné pessarové baze.

10Sloučeniny podle vynálezu mohou být upraveny pro místní aplikaci, pro užití v lidském a veterinárním lékařství, jako masti, krémy, gely, omývací prostředky, šampony, prášky, včetně práškových sprejů, pessary, tampony, spreje, máčecí lázně, aerosoly, kapky, například oční, ušní nebo nosní kapky, nebo oplachy.

Aerosolové spreje jsou běžně podávány z tlakovaných balení s užitím vhodné hnací látky, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortatrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů.

Pro místní aplikaci inhalací mohou být sloučeniny podle vynálezu dodávány pro užití v lidském nebo veterinárním lékařství pomocí rozprašovače.

Farmaceutické přípravky pro lokální aplikaci mohou rovněž obsahovat další účinné složky jako kortikosteroidy nebo antifungální látky, podle toho jak je to vhodné.

Přípravky mohou obsahovat od 0,01 do 99% účinného materiálu. Pro místní aplikaci například, přípravek bude obecně obsahovat od 0,01 - 10%, mnohem výhodněji od 0,01 1,0% aktivního materiálu.

Pro systémovou aplikaci denní dávka, jak je užita pro léčení dospělých lidí, je v rozsahu od 5 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od 10 do 60 mg/kg tělesné hmotnosti a může být aplikována například v 1 až 4 denních dávkách, v závislosti na aplikační cestě a stavu pacienta. Když přípravek obsahuje dávkové jednotky, každá jednotka bude výhodně obsahovat 200 mg až 1 g aktivní složky.

Trvání léčení bude diktováno rychlostí odpovědi spíše než arbitrárním počtem dnů.

Sloučeniny vzorce I se mohou vyrobit reakcí sloučeniny vzorce II, ve kterém je R^, R₂ a R^ ve vzorci I

(II) mají význam definovaný ^R6 C = NR₅

H (III) s amidačním činidlem sloužícím k zavedení skupiny Rg jak byla definována ve vzorci I. Vhodné amidační činidlo zahrnuje sloučeniny vzorce III, ve kterém R^ má významy jak byly svrchu definovány ve vzorci I a R^ znamená odstěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například atom chloru nebo bromu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxynebo ethoxyskupinu, nebo popřípadě substituovanou benzyloxyskupinu nebo p-nitrobenzyloxyskupinu, a pak se je-li to třeba nebo žádoucí, odstraní jakákoliv ochranná skupina R^ a/nebo R₂. Reakce je běžně uskutečněna v rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dioxan, dimathylformamid, dimethylsulfoxid, voda nebo jejich směsi a při teplote v rozsahu 0 az 30 C. Reakci je vhodné uskutečnit s použitím sloučeniny vzorce III, ve které R^ je alkoxyskupina nebo popřípadě substituovaná banzyloxyskupina ve formě její addiční soli s kyselinami jako hydrochlorid a v této situaci sa vhodná zásada jako roztok hydroxidu sodného přidá k reakční směsi.

V případě, že skupiny a/nebo R₂ jsou ochranné skupiny na hydroxylových a karboxylových skupinách, mohou se odstranit běžnými postupy a v jakémkoliv pořadí. Mnohem výhodněji je vsak ochranná skupina na hydroxylové skupině odstraněna před odstraněním skupiny chránící karbcxylcvou skupinu. Takové odstranění ochranných skupin je další vlast ností vynálezu.

Ochranné skupiny na hydroxylové skupině se mohou odstranit dobře známými standardními postupy jako jsou postupy popsané v Protactive Groups in Organic Chemistry, str.

až 119, vydáno J. F. W. McOmie (Plenům Press, 1973). Například je-li R^ terč.butyldimethylsilylová skupina, může být odstraněna působením tetrabutylamoniumfluoridu a kyseli ny octově. Tento způsob se běžně uskutečňuje v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Podobně je-li R^ trichlorethoxykarbonylová skupina, může být tato skupina odstraněna působením zinku a kyseliny octové.

Ochranná skupina R₂ na karboxylové skupině se může taká odstranit standardními způsoby, jako jsou popsané v Protective Groups in Organic Chemistry, str. 192 až 210, vydáno J. F. W. McOmie (Plenům Press, 1973). Například znamená-li R₂ arylmethylovou skupinu, může být odstraněna běžnými postupy užívajícími vodík a kovový katalyzátor, například paladium. Znamená-li skupina R₂ allylovou nebo substituovanou allylovou skupinu, potom je taková skupina výhodně odstraněna působením akceotoru allylové skupiny v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paladia a popřípadě v přítomnosti trifenylfosfinu. Vhodné akceptory allylové skupiny zahrnují aminy sterickou zábranou jako terc.butylamin, cyklické sekundární aminy, jako morfolin nebo thiomorfolin, terciární aminy, jako triethylamin, alifatické nebo cykloalifatické beta-dikarbonylové sloučeniny jako acetylacetonu, ethylacetoacetát nebo dimedon, nebo alkankyseliny nebo jejich soli, alkalickými kovy, jako je kyselina octová, kyselina propionová, nebo kyselina 2-ethylnexanová nebo její draselná sůl nebo sodná sůl. Zejména užitečný akceptor allylových skupin je dimedon.

Reakce je výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle jako je ether, například diethylether nebo tetrahydrořuran, alkanol, například ethanol, ester, například ethylacetát nebo halogenovaný uhlovodík, například methylenchlorid, nebo v jejich směsích. Reakce se běžně uskutečňuje v teplotním rozsahu 0 až 40 °C, mnohem výhodněji při teplotě místnosti.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých skupina R₂ je fyziologicky přijatelný kation se může připravit ze sloučenin podle vynálezu, ve kterých R₂ je vodík, působením vhodné zásady. Běžně sůl je vytvořena v roztoku a pak, je-li to žádáno, vysrážená přidáním nepolárního aprotického rozpouštědla. Alternativně může být připravena sodná nebo draselná sůl zpracováním roztoku sloučeniny vzorce I, ve které R₂znamená atom vodíku s roztokem sodného nebo draselného 2-ethylhexanoátu v nepolárním rozpouštědle, jako diethylatheru

Sloučeniny vzorce II mohou být vyrobeny s využitím způsobu popsaném v evropské patentové přihlášce č. 0415953A2.

Sloučeniny vzorce II, ve kterých skupiny R^ a R₂ a R₄mají svrchu definované významy se mohou vyrobit cyklisací sloučeniny vzorce 17 kde

je allyloxykarbonylová skupina a skupiny a ^R2a 3^SOU ochranné skupiny na hydroxyskupině a karboxylová skupině, jak byly definovány svrchu pro a R₂, následovanou odstraněním allyloxykarbonylového seskupení a je-li to žádáno, nebo nezbytné, odstraněním ochranných skupin na hydroxylové skupině a nebo karbonylové skupině.

Cyklisace sloučeniny vzorce IV je běžně uskutečněna zahříváním v přítomnosti organického fosfitu. Reakce se výhodně uskutečňuje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel při teplotě v rozsahu 60 až 200 °C. Vhodná rozpouštědla zahrnují uhlovodíky s vhodným bodem varu, například agottatickě uhlovodíky, jako toluen nebo xylen.

Vhodné organické fosfity zahrnují acyklické a cyklické trialkylfosfity, triarylfosfity a smíšené alkylkarbonylfosfity. Zejména užitečné organické fosfity jsou trialkylfosfity například triethylfosfit nebo trimethylfosfit.

Allyloxykarbonylová skupina R? může být odstraněna bažnými prostředky, například užitím podmínek svrchu popsaných pro přeměnění allylesteru na odpovídající kyselinu karboxylovou.

Je-li třeba, ochranné skupiny na hydroxyskupině a karboxylové skupině, se mohou odstranit s použitím svrchu popsaného postupu.

IV se mohou připravit tak, že se ve které skupiny R^_a, R^ a R? mají působí aktivovaným derivátem kysee chráněná karboxylové skupina, jak

Sloučeniny vzorce na sloučeninu vzorce V, svrchu uvedené významy, liny VI, ve kterém R_2a j byla svrchu definována.

(V)

HOOCCO₇R_2a (VI)

Vhodné aktivované deriváty kyseliny VI zahrnují odpovídající halogenidy kyselin, například chlorid kyseliny.

V případě, že je užit halogenid kyseliny, jako aktivo váný derivát kyseliny VI, pak je reakce výhodně uskutečněna v přítomnosti akceptoru kyselin, jak terciární organické zásady, například pyridinu nebo trialkylaminu v aprotickém rozpouštědle, jako dichlormethanu.

Sloučeniny vzorce V, ve kterých R_la» R₄ a R? mají svrchu uvedené významy, se mohou vyrobit způsoby popsanými v evropském patentovém spisu č. 0416953A2.

Sloučeniny vzorce V se mohou také připravit z epoxidu

VII

CH

(VIII) ve kterém la je ochranná skupina na hydroxyskupině a je alkylová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku, reakcí s aminem R^NH₂ ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát, následovanou reakcí výsledné keto-aminové sloučeniny VIII s allylchlormravenčanem v přítomnosti terciární zásady, jako je triethylamin.

Epoxid VII může být připraven oxidací cyklohexenového derivátu IX

Oxidace se může uskutečnit použitím vhodné perkyseliny jako je kyselina methachlorperbenzoová v rozpouštědle jako je dichlormethan.

Cyklohexen IX lze vyrobit tak, že se na keton X, ve kterém R^_a je ochranná skupina na hydroxyskupině a R_g je alkylová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku

působí silnou zásadou jako bis(trimethylsilylamid) a pak se uvede do reakce enolátový takto vytvořený ion s chlorfosfátem Ο1(Ο)?(ΟΚθ)₂ s následnou hydrolýzou N-trialkylsilylové ochranné skupiny /(Si(R_g)^)/.

Sloučeniny vzorce X se mohou vyrobit metodami popsanými v EP-A-O415953A.

Sloučeniny vzorce III jsou buč známé sloučeniny nebo mohou být připraveny analogickými cestami. Například sloučeniny vzorce III, ve kterých Rg znamená atom halogenu se mohou připravit působením odpovídajícího amidu HCONHRg na vhodný pentahalogenid fosforečný, například PCI- nebo PBr^.

Sloučeniny vzorce III, ve kterých R_g znamená alkoxyskupinu nebo popřípadě substituovanou benzyloxyskupinu se mohou vyrobit běžnými cestami známými pro přípravu takových imidoesterů. Například sloučenina vzorce III, ve které Rg znamená atom halogenu se může přeměnit na sloučeninu vzorce III, ve které Rg je alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovaná benzyloxyskupina reakcí s odpovídajícím alkoxidem RgO . Alternativně se takové slou čeniny mohou připravit z amidu RCONHRg, například reakcí s alkoholem RgOH v přítomnosti vhodného chloridu kyseliny, nebo reakcí amidu a fluorborátem (RgJ^O BR^.

V jakémkoliv svrchu uvedených vzorců I až X v případě že je přítomen asymetrický atom uhlíku a není uvedena žádná specifická konfigurace, potom vzorec zahrnuje všechny možné konfigurace.

Specifické stareoisomery sloučenin vzorce I jak byly definovány ve vzorcích Ia, Ib, Ic a Id, v zásadě bez přítomnosti dalších stereoisomerů se mohou připravit použitím obecných, svrchu popsaných postupů vycházejících z vhodného stereoisomerů vzorce V.

Svrchu popsané postupy pro přípravu sloučenin vzorce V obecně poskytují směs stereoisomerů.

Jednotlivé stereoisomery sloučenin vzorce V se mohou oddělit běžnými postupy, jako frakční krystalizací nebo chromatografii na sloupci, s použitím například sloupce oxidu křemičitého, jak je ilustrováno v odpovídajících příkladech.

Alternativně se může synthesa uskutečnit při použití ze směsi 2 nebo více stereoisomerů vzorce V a požadovaný specificky stereoisomer je oddělen běžnými pstupy, v jiném stupni synthesy.

Sloučeniny mohou být odděleny frakční krystalizací nebo chromatografii na sloupci.

Aby mohl být vynález úplněji chápán jsou uvedeny následující příklady, které mají pouze ilustrační význam.

Příklady provedení vynálezu

V přípravách a příkladech pokud není jinak uvedeno, teploty tání byly stanoveny na Gallenkampově přístroji pro stanovení teploty tání a nejsou korigovány. Všechny teploty jsou ve °C. Infračervená spektra byla měřena v roztocích chloroformu- na FT-IS přístroji. Spektra protonové magnetické resonance (1H-NMR) byla zaznamenávána při 3<?0 MHz. Chemické posuny jsou popsány v ppm směrem dolů (delta) od Me^Si, ušitého jako inertní standard a jsou označeny jako singlaty (s), dublety (d), dublety dubletů (dd), nebo multiplety (m).

HPLC označuje vysokotlakou kapalinovou chromatografii Fosfátový pufr znamená vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného a hydrogenfosforečnanu draselného o pH 7 a celko vě koncentraci fosforečnanu 0,05 M.

Meziprodukt 1 (3S,4R)-1-(terč.butyldimethylsilyl)-4-acetoxy-3-/(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/azetidin-2-on

K míchanému ledově chladnému roztoku 112 g(3S,4R)-4-acetoxy-3-/(R)-(1-terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-azetidinonu v 800 ml dichlormethanu bylo přidáno 73 g terc.butyldimethylchlorsilanu a 80 ml triethylaminu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se promyje 1 litrem vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se suší a odpaří se, čímž se získá 160 g oleje, který se rozpustí ve směsi 1600 ml cyklohexanu/ethylacetátu (95:5) a působí se na něj 480 g silikagelu. Suspenze se 15 minut míchá a pak se filtruje. Pevná látka byla promyta s cyklohexan/ethylacetátem (95 : 5, 4,81) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vzniklo 110 g výsledná sloučeniny jako bleděžlutý olej. Rf = 0,35 petrolether/diethylether = 2:1.

IRÍCDCip 6,14 (d), 4,15 (m), 3,07 (dd), 2,03 (s), 1,2 (d),

0,9 (s), 0,84 (s), 0,22 (s), 0,055 (s). 0,35 )s), 0,005 (s) ppm.

Meziprodukt 2 (3S,4R)-1-(terč.butyldimethylsilyl-3-/(R)-1-(terč.butyldimethylsilyloxy )ethyl/-4-/2'-(1'-oxo-cyklohexyl)/azetidin-2-on

35,4 ml chloridu číničitého se po kapkách přidá 400 ml míchaného acetonitrilu pod atmosférou dusíku při -40 °C, vytvořila se bílá pevná látka společně s bílými parami, které byly eliminovány dusíkovým proplachem. Teplota získané suspenze se nechá stoupnout na -10 °c, pak se během 10 minut přidá 60,6 ml roztoku 1-trimethylsilyloxycyklohexenu a 110 g meziproduktu (1) ve 300 ml acetonitrilu. Žlutý roztok byl míchán při O °C 10 minut a pak vlit na míchanou směs 10% vodného roztoku 1 litru hydroxidu sodného a 1 litru diethyl etheru a 500 g ledu. Organická vrstva byla oddělena, opět promyta 500 ml hydroxidu sodného a potom 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, sušena a odpařena, čímž vznik lo 117,7 g žluté pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna při 40 °C ve 300 ml isopropanolu, chlazena na teplotu místnosti, za míchání bylo přidáno 300 ml vody, čímž vznikla pevná látka, která byla 30 minut míchána při 0 °C. Pevná látka byla zfiltrována, promyta 100 ml směsi 1 : 1 isopropanolu a vody a sušena ve vakuu při 40 °C po 15 hodin, aby vzniklo 76 g výsledné sloučeniny jako směs isomerů 2*R a 2' v poměru 70% ke 30% (poměr mezi dvěma isomery byl stanoven HPLC s užitím hexanolethanolu (99 : 1) jako eluentu).

Meziprodukt 3 (3S,^R,6'R)-1-terč.butyldimethylsily1-3-/(R)-l-(terc.butyťmethylsilyloxy)ethyl/-4-/o'-(í'-diethoxyfosfinyloxycyk lohex-i'-en/azetidin-2-on

M roztok lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v 9 ml hexanu se přidá k 15 ml tetrahydrofuranu, směs byla chlazena na -70 °C pod dusíkem, potom bylo přidáno během 10 minut 1,9 g meziproduktu 2 rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok se 45 minut míchá, pak se v průběhu 2 minut přidá 1,4 ml diethylchlorfosfonátu. Reakční směs se míchá 30 minut, nechá se zahřát na -20 °C, potom se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a výsledná směs je extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta 5% ledově chladným roztokem kyseliny octové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, byla sušena a odpařena, čímž vznikl žlutý olej, který byl čištěn na silikagelu, za vzniku 1,8 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.

IR 1732 (C = 0), 1670 (C = C),

Ní IR: (m), (s),

5,73	(m) ,	4,2 -	4,0 (m),	3,83	(m),	3,02 (dd), 2,68
2,09	(m),	1,79	- 1,45 (m)	/ 1/	34 (t)	, 1,25 (d), 0,96
0,88	)s).	0,30	(s), 0,20	(3),	0,087	(s) a 0,066 (s).

Meziprodukt 4 (3S,4R,6'R)-3-/(R)-l-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethy1-4-/6'-(1'-diethoxyfosfinyloxycyklohex-1'-en/azetidin-2-on g meziproduktu 3 byl rozpuštěn při teplotě místnosti ve 25 ml methanolu a zpracován působením 500 mg fluoridu draselného. Reakční směs byla 30 minut míchána. Pak bylo rozpouštědlo částečně odpařeno za sníženého tlaku. Získaná hustá suspenze byla vlita do roztoku nasyceného chloridu amonného a výsledná směs extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena a odpařena, čímž vzniklo 750 ml výsledné sloučeniny jako bleděžlutého oleje /Rf = é,6, ethylacetát).

IR: 1755 (C = O), 1676 (C = C),

NřlR: 5,99 (m), 5,69 (m), 4,25 - 4,10 (m), 4,06 (dd), 3,04 (dd), 2,57 (m), 1,9 -1,5 ) (m), 1,33 (t), 1,21 (d), 0,87 (s) a 0,076 (s).

Meziprodukt 5 (3S,4R, 6'R,2'R,l'S)-3-/(R)-l-(terč.butyldimathylsilyloxy)ethyl-4-/6(1'-diethoxyfosfinyloxycyklohex-2'-en-oxid/azetidin-2-on

700 mg meziproduktu 4 bylo rozpuštěno ve 25 ml dichlor methanu při 0 °C. Bylo přidáno 250 mg hydrogenuhličitanu sodného a 700 mg kyseliny metachlorperbenzoové, Získaná suspenze byla míchána při 0 °C po 1 hodinu při teplotě místnosti a pak vlita do ledově chladného 3% vodného roztoku sul fitu sodného. Pak byla oddělena organická vrstva a odpařena při 20 °C, čímž vznikl olej, který byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt ledově chladným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen a odpařen čímž vznikl žlutý olej. Surová sloučenina byla čištěna na silikagelu za vzniku čisté výsledné sloučeniny (400 mg).

IR: 3416 (NH), 1757 (C - O).

NMR: 5,91 (m), 4,25 (m), 4,21 (dd), 4,12 (m), 3,79 (d),

3,08 (t), 2,49 (m), 2,0 - 1,9 (m), 1,8 - 1,7 (m), 1,65 1,45 (m), 1,45 - 1,3 (m), 1,34 (mn), 1,24 (d), 0,83 (s), 0,037 (s) a 0,031 (s).

Meziprodukt 6 (3S,4R)-3-((R)-1-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-((l^>S,2*S,6*R)-2''-N-allyloxykarbonyl-N-methylamino)-1'-oxocyklohex-6 '-yl)azetidin-2-on

K roztoku 49 g meziproduktu 5 v 500 ml ethylacetátu s 213 g uhličitanu draselného při 0 °C pod dusíkem, bylo přidáno 16 g, (40 % ve vodě) methylaminu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při 0 °C, potom ethylacetát byl slit a zbylá pevná látka byla promyta 100 ml ethylacetátu. Organický roztok byl promyt 3 x 600 ml vody a 1 x 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, sušen, koncentrován ve vakuu na 500 ml a chlazen na 0 °C. X roztoku bylo přidáno 17 ml allylchlormravenčanu a 22 ml triethylaminu. Reakční směs byla 30 minut míchána při 0 °C, potom pro24 myta 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, x 500 ml vody, 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, sušena a ve vakuu odpařena. Zbytek byl čištěn triturací pod zpětným chladičem ve 250 ml petroletheru k získání výsledné sloučeniny jako bílého prášku (24,9 g, teplota tání 159 až 161 °C, t.l.c. diethylether/ethylacetát 3 : 2,

Rf = 0,68),

IR__ (CDC1-); 3414, 1753, 1638 cm^-1.

ΓΠαΧ .3

H-NMR (300 MHz, CDCl^: 6,2 (bs),	5,9	(m) ,	5,2 (m), 4,6
(m), 4,2 (m), 4,04 (m), 3,87 (dd),	3,8	(m),	3,17 (dd),
2,86 (s), 2,26 (m), 1,8 - 1,2 (m),	1,30	(d)	, 0,89 (s),
0,10 (s), 0,09 (s).

Meziprodukt 7

Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(N-methylformamidino)-103 8

-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo/7.2.0.0 . /umdec-2-en-2-karboxylová

Výsledná sloučenina byla připravena z meziproduktu 6 jak je popsáno v EP-A-0416953A2.

Příklad 1 (43,8S,9R,10S,12R)-4-(N-methylformamidino)-10-(13 8

-hydroxyethyl)-l-oxo-l-azatricyklo/7.2.0.0 . /undec-2-en-2-karboxylová kyselina

V 15 ml tetrahydrofuranu a 75 ml fosfátového pufru (0,05 M, pH = 7), bylo rozpuštěno 83 mg kyseliny (4S,3S, 9R,103,12R)-4-mathylamino-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-l-azatricyklo/7.2.0.0 /undec-.2-en-2-karboxylové. Roztok byl míchán při 50 °C a pH udržováno na 8,5, přidáním IN roztoku hydroxidu sodného, zatímco během 45 minut bylo přidáno 600 mg hydrochloridu benzylformamidu. Tetrahydrofuran byl ve vakuu odpařen, vodný roztok byl lyofilizován, a zbytek čištěn HPKC (Lichrosorb C18, lO^u, CH^CN/í^O = 1:9), čímž vznikla výsledná sloučenina (43 mg).

IR: ^Vmax ^(nu3^{ol) 1761} c^m_1/ ^H-NMR delta (D₂0-aceton): 7,76 (s), 7,52 (s), 5,18 (m),

5,30 (m), 4,2 -4,0 (m), 3,34 (dd), 3,0 - 2,8 (m+s), 2,2 (m), 1,9 - 1,2 (m), a 1,11 (d) ppm.

Příklad 2

Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-/(3'-methyl)formamidino)3 3

-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo/7.2.0.0 ’ /undec-2-en-2-karboxylová mg kyseliny (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10-(1-hydroxy3 8 ethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo/7.2.0.0 /undec-2-en-karboxylové bylo rozpuštěno při 10 °C ve směsi 34,4 ml 0,05 M roztoku fosfátového pufru a 15,6 ml tetrahydrofuranu a pH upraveným na 8,5 s 1 N roztokem hydroxidu sodného. V průběhu 5 minut byl po podílech přidáno 260 mg hydrochloridu p-nitrobanzyl-N-meťnylformidátu k míchanému roztoku a pH reakční směsi bylo udržováno na pH 8,5 přidáním IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs byla míchána po 30 minut při 1J °C a pH roztoku bylo upraveno na pH 7,5 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl promyt 2 x 100 ml diethyletheru a lyofilizován. Surová pevná látka byla čištěna HPLC (Lichrosorb C18, S 10) s užitím acetonitriu/vody (7 : 93) jako eluentu k získání výsledné sloučeniny (14 mg, rt = 1,5min.),

IR (nujol V_ cm“¹): 1589 (C = C, C = N), 1701 (C = 0), nlctX

1763 (C = 0 B-laktam), ¹H-NMR (300 MHz, D₂0) : 7,59 (s), 5,28 (m) , 4,98 (m), 4,03 (m), 3,97 (dd), 2,93 (s), 2,95 - 2,8 (m), 1,88 (m), 1,84 1,5 (m), krí03 - 1,2 (m), 1,11 (d).

Farmaceutický příklad

Suchý prášek k injekci

Účinná složka (sloučeniny z příkladu 1) 533 mg na ampuli

Sterilní ampule sa naplní sterilní účinnou složkou. Prostor hlavy ampule se pročistí sterilním dusíkem, ampule se uzavře s použitím sterilních gumových zátek a kovovým uzávěrem. Produkt může být připraven rozpuštěním ve vodě pro injekci (10 ml) nebo jiným sterilním prostředím pro injekci krátce před aplikací.

Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu se může stanovit užitím běžných testů. Například antibakteriál ní účinnost sloučenin podle vynálezu byl stanoven standardní mikrotitrací sériovým dilučním testem v živném prostředí V tomto testu byl živný roztok inkubován s přibližně 10^ ko lonie vytvářejícími jednotkami testovaného mikroorganismu a inkubován při 35 °C po 8 hodin v přítomnosti testované sloučeniny. Výsledky získané s užitím tohoto postupu jsou uvedeny v níže uvedené tabulce a jsou vyjádřeny jako minerální inhibiční koncentrace (MIC) v mikrogramech/ml.

organismus MIC ,ug/ml testované sloučeniny

2

aureus	663E	0,1	0,1
faacalis	850Ξ	1	15
coli	1352E	0,5	2
coli TEMl	1919Ξ	1	1
cloacae	3647	1	4
aeruginosa	1911E	8	16
perfigens	615E	0,1	0,5
fragilis	2017E	0,2	0,5

Testovaná sloučenina 1 je sloučenina z příkladu 1 testovaná sloučenina 2 je sloučenina z příkladu 2

Sloučeniny podle vynálezu jsou v podstatě netoxické v terapeuticky užitečných dávkách. Například nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky, když sloučenina z příkladu 1 byla aplikována myším a potkanům v dávce 500 mg/kg intravenosně.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Heterocyklické sloučeniny vzorce I kde

Rj znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylová skupina,

R₂ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupina,

R^ znamená skupinu -N(R₄ )-CH=NRt·, Ve které R^ znamená atom vodíku a R^ znamená alkyiovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku nebo R^ znamená alkyiovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a R^ znamená atom vodíku.

a jejich soli, metabolicky labilní estery a solváty.
2. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R^ a R₂ znamenají atom vodíku a jejich fyziologicky přijatelné seli, metabolicky labilní estery a solváty.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, ve kterých R^ znamená methylovou skupinu a R- znamená atom vodíku nebo R₄ znamená atom vodíku a R^ znamená methylovou skupinu.
4. Sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterých R^ znamená methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku.
5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterých R^ znamená atom vodíku, R₂ znamená atom vodíku nebo fyziologicky přijatelný kation, nebo jeho interní (vnitřní) sůl.
6. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, mající konfiguraci
7. Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(tI-methylformamidino)

3 3

-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo/7.2.0.0 * /undec-2-en-2-karboxylová a její fyziologicky přijatelné soli, metabolicky labilní estery a solváty.
8. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde R^, ^R2 ^{a R}4 ^ma3Í význam uvedený v nároku 1, s amidačním činidlem sloužícím k zavedení skupiny R^ Ο³* 3^e definováno v nároku 1, a potom je-li to nezbytné nebo žádoucí, se podrobí výsledná sloučenina jednomu nebo většímu počtu následujících postupů:

a) odstranění jedné nebo více ochranných skupin nebo

b) přeměna sloučeniny, ve která R₂ je atom vodíku nebo ochranná skupina na karboxylové skupině na odpovídající sůl, metabolicky labilní ester nebo solvát.
9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že amidinující činidlo sloužící k zavedení skupiny R^ jak je definováno v nároku 1 ja sloučenina vzorce III

R^CH = NR_C (III) kde Rj má význam uvedený v nároku 1 a R^ znamená odštěpnou skupinu.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7 pro použití v terapii nebo profylaxi systémových nebo místních bakteriálních infekcí u lidí nebo zvířat.
11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, ve výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi systémových nebo lokálních bakteriálních infekcí u lidí nebo zvířat.

riálních infekcí pózu účinného množ

4A· Farmaceutické prostředky, vyznačující se t i m , že obsahují sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7 ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.