JPWO2006030807A1 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗ウイルス作用、特にＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する新規化合物及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬を提供する。【解決手段】式：【化１】（式中、Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基または２）式：【化２】（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Description
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired immnodeficiency syndrome、以下エイズ(ＡＩＤＳ)と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
このような状況下、新規メカニズムの抗ＨＩＶ薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目されている（参照：特許文献１、２）。また同作用を有する抗ＨＩＶ薬として、カルバモイル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体（参照：特許文献３、４）、カルバモイル置換ヒドロキシピロリジオン誘導体（参照：特許文献５）が公知である。またカルバモイル置換ヒドロキシピリドン誘導体（参照：特許文献６、実施例８）が出願されている。
またその他のカルバモイルピリドン誘導体として、５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体やγ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体が公知であるが、植物成長抑制剤や除草剤である（参照：特許文献７〜９）。
WO０３／０１６６２７５
ＷＯ２００４／０２４６９３
ＷＯ０３／０３５０７６
ＷＯ０３／０３５０７６
ＷＯ２００４／００４６５７
特願２００３−３２７７２
特開平２−１０８６６８
特開平２−１０８６８３
特開平２−９６５０６
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
このような状況下、新規メカニズムの抗ＨＩＶ薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目されている（参照：特許文献１、２）。また同作用を有する抗ＨＩＶ薬として、カルバモイル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体（参照：特許文献３、４）、カルバモイル置換ヒドロキシピロリジオン誘導体（参照：特許文献５）が公知である。またカルバモイル置換ヒドロキシピリドン誘導体（参照：特許文献６、実施例８）が出願されている。
またその他のカルバモイルピリドン誘導体として、５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体やγ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体が公知であるが、植物成長抑制剤や除草剤である（参照：特許文献７〜９）。
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
本発明者らは鋭意、研究した結果、新規なカルバモイルピリドン誘導体が強いＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Human T cell leukemia virus type 1：ヒトＴ細胞白血病ウイルス1型）薬、抗ＦＩＶ（Feline immunodeficiency virus : ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Simian immunodeficiency virus : サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）式：
（式中、
Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基
（置換基群Ａ：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル）
または２）式：
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、上記置換基群Ａから選択される基；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
上記（１）の一態様は、Ｒ２が置換されていてもよいアリール、かつＲ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキルである場合を包含する。
（２）ＹはＮＲ４（Ｒ４は前記と同意義）またはＯである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）ＹはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジル）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）ＹはＯである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）ＹはＳ、ＳＯまたはＳＯ２である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は前記と同意義）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または置換されていてもよいアミノ）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）ＲＡは、式：
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０）ＲＡは、置換されていてもよい、以下に示されるいずれかの含窒素芳香族複素環式基である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１１）ＲＡは、置換されていてもよい、以下に示されるいずれかの含窒素芳香族複素環式基である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１２）Ｒ１は、水素またはメチルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１３）Ｘは、低級アルキレンまたはＯ；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、または置換されていてもよいアミノである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１５）Ｒ３は水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１６）ＹはＮＲ４（Ｒ４は前記と同意義）またはＯ；Ｒ１は、水素またはメチル；Ｘは、低級アルキレンまたはＯ；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１７）ＹはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジル）またはＯ；Ｒ１は、水素またはメチル；Ｘは、メチレンまたはＯ；Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１８）上記１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１９）上記１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、抗ＨＩＶ剤。
（２０）式：
（式中、
P1はヒドロキシ保護基；
Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基
（置換基群Ａ：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル）
または２）式：
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、上記置換基群Ａから選択される基；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２１）式：
（式中、
P３は水素またはヒドロキシ保護基；
P４はヒドロキシ保護基；
Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基
（置換基群Ａ：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル）
または２）式：
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、上記置換基群Ａから選択される基；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１）式：
Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基
（置換基群Ａ：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル）
または２）式：
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、上記置換基群Ａから選択される基；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
上記（１）の一態様は、Ｒ２が置換されていてもよいアリール、かつＲ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキルである場合を包含する。
（２）ＹはＮＲ４（Ｒ４は前記と同意義）またはＯである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）ＹはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジル）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）ＹはＯである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）ＹはＳ、ＳＯまたはＳＯ２である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は前記と同意義）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または置換されていてもよいアミノ）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）ＲＡは、式：
（１０）ＲＡは、置換されていてもよい、以下に示されるいずれかの含窒素芳香族複素環式基である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１３）Ｘは、低級アルキレンまたはＯ；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、または置換されていてもよいアミノである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１５）Ｒ３は水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１６）ＹはＮＲ４（Ｒ４は前記と同意義）またはＯ；Ｒ１は、水素またはメチル；Ｘは、低級アルキレンまたはＯ；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１７）ＹはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジル）またはＯ；Ｒ１は、水素またはメチル；Ｘは、メチレンまたはＯ；Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１８）上記１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１９）上記１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、抗ＨＩＶ剤。
（２０）式：
P1はヒドロキシ保護基；
Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基
（置換基群Ａ：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル）
または２）式：
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、上記置換基群Ａから選択される基；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２１）式：
P３は水素またはヒドロキシ保護基；
P４はヒドロキシ保護基；
Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基
（置換基群Ａ：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル）
または２）式：
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、上記置換基群Ａから選択される基；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。また本発明は、インテグラーゼ阻害の合成中間体も提供する。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級アルケニレン」は、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数１〜４個の低級アルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数２〜４個の低級アルキルである。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキルである。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０個の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
「複素環式基」は、「ヘテロサイクル」または「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは５〜７員環）を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3 -モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、n-プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、n-ブトキシエチル、イソブトキシエチル、tert-ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルカノイル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ぺンチルチオ、イソぺンチルチオ、ネオぺンチルチオ、tert-ぺンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、n-ヘプチルチオ、n-オクチルチオ、n-ノニルチオ、n-デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３個のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、1,1-ジクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、1,1-ジクロロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「アシル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルおよび上記「アリール」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルキルアミノ」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよい低級アルカノイル」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよい複素環カルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」、「置換されていてもよい複素環低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ」、「置換されていてもよい複素環オキシ」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」 等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の、置換基群Ｂから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基群Ｂの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、 CH2CCl3等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例えば、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等）、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル等）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル等）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、4-フルオロベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリチル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミニスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。好ましくはメチルである。上記置換基は、モノまたはジ置換のいずれでもよい。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいカルバモイルカルボニル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン-2-イル、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
（より好ましい態様）
Ｙは、２価の基であればよく、置換されていてもよいイミノやＯ、Ｓ、SO、またはSO2が例示される。好ましくは置換されていてもよいイミノ、具体的には−Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル）で示される基であるか、または−Ｏ−である。Ｒ４の置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールの置換基として好ましくは、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシが例示される。Ｒ４は好ましくは、水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジルである。
ＲＡにおいては、前記１）で示されるアシル基中のカルボニル基、または前記２）で示されるＣ環中のＮ原子が薬理活性上、特に重要であり、その他の部分構造は主薬理活性に悪影響を及ぼさない限り種々の構造を取り得る。
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基である。
置換基群Ａは、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルである。
置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルの置換基として好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）が例示される。置換されていてもよいアミノの置換基として好ましくは、低級アルキル（例：メチル、エチル、ジメチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル、４−Ｆ−ベンジル） が例示される。置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリールの置換基として好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンが例示される。
Ｒ５は好ましくは、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、または置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、フェニル、ベンジル、4-フルオロベンジル）、フェニル、置換されていてもよいフェノキシ（例：フェノキシ、4-フルオロフェニルオキシ）、置換されていてもよいベンジル（例：ベンジル、4-フルオロベンジル）、置換されていてもよいベンジルオキシ（例：ベンジルオキシ、4-フルオロベンジルオキシ）、モルホリノ、モルホリノオキシ、２，２−ジメチルヒドラジノ、メトキシアミノ等である。 別の態様においてＲ５は好ましくは、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルである。これらの「置換されていてもよい」の置換基として好ましくは、 低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニルが例示される。
Ｒ５が複素環カルボニルの場合、該複素環としては前記Ｃ環が例示され、ＲＡは例えば以下に示す構造を取り得る。但し、この場合、Ｃ環中の窒素原子の位置は、結合手の隣接部位以外の位置であってもよく、以下の構造に限定されない。
本発明の別の態様においてＲＡは、２）式：
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基である。
Ｃ環は、結合部位に隣接する原子のうち、少なくとも１つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環を意味する。破線は結合の存在または不存在を示す。曲線部分は、Ｃ環を構成する原子及び結合を意味し、Ｃ環が芳香性を表わすように選択すればよい。Ｃ環は好ましくは、結合部位の原子が炭素原子であり、該炭素原子は、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている。
Ｃ環は好ましくは、５〜８員環であり、より好ましくは５または６員環であるが、他の環（例：炭素環、複素環）との縮合環であってもよい。Ｃ環は、１個のＮ原子以外にさらに、Ｏ、ＳおよびＮ原子からなる群から選択される１〜４個、好ましくは１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含有し得る。Ｃ環は好ましくは、Ｎ原子を１〜３個含有するか、またはＮ原子を１または２個含有し、かつＯまたはＳ原子を１個含有する。具体例を以下に示す。
Ｃ環はより好ましくは、以下に示す環である。
Ｃ環が縮合環である例としては、上記単環に１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の芳香族ヘテロ環（Ｏ原子、Ｓ原子、および／又はＮ原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環）が縮合したヘテロアリールを意味する。例えば、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、キノキサリン-2-イル、シンノリン-3-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、キノリン-2-イル、フタラジン-1-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、プリン-2-イル、プリン-6-イル、プリン-8-イル、プテリジン-2-イル、プテリジン-4-イル、プテリジン-6-イル、プテリジン-7-イル、カルバゾール-1-イル、フェナントリジン-6-イル、インドール-2-イル、イソインドール-1-イル等が挙げられる。
上記Ｃ環が置換されている場合、置換基としてより好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル、4-フルオロフェニル）、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル、4-フルオロベンジル）、置換されていてもよいアリールオキシ（例：フェニルオキシ、4-フルオロフェニルオキシ）、置換されていてもよいアラルキルオキシ（例：ベンジルオキシ、4-フルオロベンジルオキシ）、複素環基（例：モルホリノ）、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル、エチル）、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ））、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルカルボニル（例：アセチル）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル） が例示される。さらに好ましくは、後記のR7aおよびR7b即ち、(1)水素 (2)メチル (3)エチル (4)n-プロピル (5)イソプロピル (6)2-ヒドロキシエチル (7)2-メトキシエチル (8)フェニル (9)ベンジル (10)モルホリン (11)1,1-ジメチルヒドラジン (12)O-メチルヒドロキシルアミン (13)ハロゲン(F, Cl, Br, I) (14)ヒドロキシ (15)アセチル (16)メトキシカルボニル (17)カルバモイル (18) 4-フルオロベンジル (19) 4-フルオロフェニルオキシ (20)4-フルオロベンジルオキシ等が例示される。これらの置換基は、同一または異なって、Ｃ環上に１〜３個、好ましくは１〜２個、置換し得る。
Ｃ環はより好ましくは、後記実施例に記載のＲＡ−４〜ＲＡ−１１で示される基である。
「低級アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級アルケニレン」は、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数１〜４個の低級アルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数２〜４個の低級アルキルである。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキルである。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０個の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
「複素環式基」は、「ヘテロサイクル」または「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは５〜７員環）を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3 -モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、n-プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、n-ブトキシエチル、イソブトキシエチル、tert-ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルカノイル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ぺンチルチオ、イソぺンチルチオ、ネオぺンチルチオ、tert-ぺンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、n-ヘプチルチオ、n-オクチルチオ、n-ノニルチオ、n-デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３個のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、1,1-ジクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、1,1-ジクロロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「アシル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルおよび上記「アリール」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルキルアミノ」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよい低級アルカノイル」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよい複素環カルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」、「置換されていてもよい複素環低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ」、「置換されていてもよい複素環オキシ」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」 等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の、置換基群Ｂから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基群Ｂの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、 CH2CCl3等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例えば、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等）、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル等）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル等）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、4-フルオロベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリチル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミニスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。好ましくはメチルである。上記置換基は、モノまたはジ置換のいずれでもよい。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいカルバモイルカルボニル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン-2-イル、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
（より好ましい態様）
Ｙは、２価の基であればよく、置換されていてもよいイミノやＯ、Ｓ、SO、またはSO2が例示される。好ましくは置換されていてもよいイミノ、具体的には−Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル）で示される基であるか、または−Ｏ−である。Ｒ４の置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールの置換基として好ましくは、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシが例示される。Ｒ４は好ましくは、水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジルである。
ＲＡにおいては、前記１）で示されるアシル基中のカルボニル基、または前記２）で示されるＣ環中のＮ原子が薬理活性上、特に重要であり、その他の部分構造は主薬理活性に悪影響を及ぼさない限り種々の構造を取り得る。
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基である。
置換基群Ａは、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルである。
置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルの置換基として好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）が例示される。置換されていてもよいアミノの置換基として好ましくは、低級アルキル（例：メチル、エチル、ジメチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル、４−Ｆ−ベンジル） が例示される。置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリールの置換基として好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンが例示される。
Ｒ５は好ましくは、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、または置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、フェニル、ベンジル、4-フルオロベンジル）、フェニル、置換されていてもよいフェノキシ（例：フェノキシ、4-フルオロフェニルオキシ）、置換されていてもよいベンジル（例：ベンジル、4-フルオロベンジル）、置換されていてもよいベンジルオキシ（例：ベンジルオキシ、4-フルオロベンジルオキシ）、モルホリノ、モルホリノオキシ、２，２−ジメチルヒドラジノ、メトキシアミノ等である。 別の態様においてＲ５は好ましくは、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルである。これらの「置換されていてもよい」の置換基として好ましくは、 低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニルが例示される。
Ｒ５が複素環カルボニルの場合、該複素環としては前記Ｃ環が例示され、ＲＡは例えば以下に示す構造を取り得る。但し、この場合、Ｃ環中の窒素原子の位置は、結合手の隣接部位以外の位置であってもよく、以下の構造に限定されない。
本発明の別の態様においてＲＡは、２）式：
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基である。
Ｃ環は、結合部位に隣接する原子のうち、少なくとも１つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環を意味する。破線は結合の存在または不存在を示す。曲線部分は、Ｃ環を構成する原子及び結合を意味し、Ｃ環が芳香性を表わすように選択すればよい。Ｃ環は好ましくは、結合部位の原子が炭素原子であり、該炭素原子は、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている。
Ｃ環は好ましくは、５〜８員環であり、より好ましくは５または６員環であるが、他の環（例：炭素環、複素環）との縮合環であってもよい。Ｃ環は、１個のＮ原子以外にさらに、Ｏ、ＳおよびＮ原子からなる群から選択される１〜４個、好ましくは１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含有し得る。Ｃ環は好ましくは、Ｎ原子を１〜３個含有するか、またはＮ原子を１または２個含有し、かつＯまたはＳ原子を１個含有する。具体例を以下に示す。
Ｃ環が縮合環である例としては、上記単環に１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の芳香族ヘテロ環（Ｏ原子、Ｓ原子、および／又はＮ原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環）が縮合したヘテロアリールを意味する。例えば、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、キノキサリン-2-イル、シンノリン-3-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、キノリン-2-イル、フタラジン-1-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、プリン-2-イル、プリン-6-イル、プリン-8-イル、プテリジン-2-イル、プテリジン-4-イル、プテリジン-6-イル、プテリジン-7-イル、カルバゾール-1-イル、フェナントリジン-6-イル、インドール-2-イル、イソインドール-1-イル等が挙げられる。
上記Ｃ環が置換されている場合、置換基としてより好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル、4-フルオロフェニル）、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル、4-フルオロベンジル）、置換されていてもよいアリールオキシ（例：フェニルオキシ、4-フルオロフェニルオキシ）、置換されていてもよいアラルキルオキシ（例：ベンジルオキシ、4-フルオロベンジルオキシ）、複素環基（例：モルホリノ）、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル、エチル）、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ））、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルカルボニル（例：アセチル）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル） が例示される。さらに好ましくは、後記のR7aおよびR7b即ち、(1)水素 (2)メチル (3)エチル (4)n-プロピル (5)イソプロピル (6)2-ヒドロキシエチル (7)2-メトキシエチル (8)フェニル (9)ベンジル (10)モルホリン (11)1,1-ジメチルヒドラジン (12)O-メチルヒドロキシルアミン (13)ハロゲン(F, Cl, Br, I) (14)ヒドロキシ (15)アセチル (16)メトキシカルボニル (17)カルバモイル (18) 4-フルオロベンジル (19) 4-フルオロフェニルオキシ (20)4-フルオロベンジルオキシ等が例示される。これらの置換基は、同一または異なって、Ｃ環上に１〜３個、好ましくは１〜２個、置換し得る。
Ｃ環はより好ましくは、後記実施例に記載のＲＡ−４〜ＲＡ−１１で示される基である。
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり、好ましくは水素または炭素数１〜３個の低級アルキル（例：メチル）であり、特に好ましくは水素である。
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基（以下、Ｍで表わすこともある）、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基が、１）アルキレンもしくはアルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、２）Ｘに隣接するカルバモイル基のＮ原子と結合する場合、および／または３）Ｘに隣接するＲ２と結合する場合を意味する。また該ヘテロ原子基（Ｍ）は、同一または異なる、１個またはそれ以上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として、−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−、−ＣＨ２−Ｍ−Ｍ−ＣＨ２−などが例示される。 Ｘは好ましくは、１〜３個の原子が連結してなるスペーサーである。Ｘはより好ましくはヘテロ原子基が介在してもよい、低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、またはＯであり、さらに好ましくは炭素数１〜３個の低級アルキレンまたは炭素数２〜３個の低級アルケニレン、またはＯであり、特に好ましくはメチレンまたはＯである。
Ｒ２は、上記置換基群Ａから選択される基であり、好ましくは置換されていてもよいアリールである。アリールは好ましくはフェニルである。アリール上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、および低級アルキルカルバモイルからなる群から選択される、同一または異なる１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基が例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択され、特に好ましくはハロゲン（例：Ｆ）である。アリール上の置換基の位置は好ましくは４位である。Ｒ２はより好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、さらに好ましくはフェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニルである。特に好ましくは４−ハロゲノフェニル（例：４−Ｆ−フェニル）である。
Ｒ３としては、化合物（Ｉ）の薬理活性に悪影響を及ぼさないものであれば種々の置換基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキルである。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリール、複素環基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシなどが例示される。Ｒ３は好ましくは、水素または低級アルキル（例：メチル）であり、より好ましくは水素である。
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基（以下、Ｍで表わすこともある）、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基が、１）アルキレンもしくはアルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、２）Ｘに隣接するカルバモイル基のＮ原子と結合する場合、および／または３）Ｘに隣接するＲ２と結合する場合を意味する。また該ヘテロ原子基（Ｍ）は、同一または異なる、１個またはそれ以上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として、−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−、−ＣＨ２−Ｍ−Ｍ−ＣＨ２−などが例示される。 Ｘは好ましくは、１〜３個の原子が連結してなるスペーサーである。Ｘはより好ましくはヘテロ原子基が介在してもよい、低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、またはＯであり、さらに好ましくは炭素数１〜３個の低級アルキレンまたは炭素数２〜３個の低級アルケニレン、またはＯであり、特に好ましくはメチレンまたはＯである。
Ｒ２は、上記置換基群Ａから選択される基であり、好ましくは置換されていてもよいアリールである。アリールは好ましくはフェニルである。アリール上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、および低級アルキルカルバモイルからなる群から選択される、同一または異なる１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基が例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、低級アルキル、および低級アルコキシから選択され、特に好ましくはハロゲン（例：Ｆ）である。アリール上の置換基の位置は好ましくは４位である。Ｒ２はより好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、さらに好ましくはフェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニルである。特に好ましくは４−ハロゲノフェニル（例：４−Ｆ−フェニル）である。
Ｒ３としては、化合物（Ｉ）の薬理活性に悪影響を及ぼさないものであれば種々の置換基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキルである。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリール、複素環基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシなどが例示される。Ｒ３は好ましくは、水素または低級アルキル（例：メチル）であり、より好ましくは水素である。
化合物（Ｉ）はより好ましくは、以下の態様を含む。
（１）Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル）、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル））またはＯ、好ましくはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル（例：メチル）、フェニルまたはベンジル）またはＯ、より好ましくはＮＨであり； ＲＡは、式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基であり；Ｒ１は、水素または低級アルキル（例：メチル）、好ましくは水素であり、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンまたはＯ、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＯ、特に好ましくはメチレンであり；Ｒ２は置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合。
この場合、Ｒ５は好ましくは、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ（例：メチルアミノ、ジメチルアミノ）、ヒドロキシであり、より好ましくは低級アルコキシである。また別の態様において、Ｒ５は好ましくはホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル（例：前記Ｃ環）、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルである。
Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
（２）Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル））、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル））またはＯ、好ましくはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル（例：メチル）、フェニルまたはベンジル）またはＯ、より好ましくはＮＨであり； ＲＡは、前記２）で示される含窒素芳香族複素環基（Ｃ環）であり；Ｒ１は、水素または低級アルキル（例：メチル）、好ましくは水素であり、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンまたはＯ、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＯ、特に好ましくはメチレンであり；Ｒ２は置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合。
この場合、Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
（３）Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２、好ましくはＯであり； ＲＡは、式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基であり；Ｒ１は、水素または低級アルキル（例：メチル）、好ましくは水素であり、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンまたはＯ、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＯ、特に好ましくはメチレンであり；Ｒ２は置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合。
この場合、Ｒ５は好ましくは、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ（例：メチルアミノ、ジメチルアミノ）、ヒドロキシであり、より好ましくは低級アルコキシである。Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。また別の態様において、Ｒ５は好ましくはホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル（例：前記Ｃ環）、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルである。
（４）Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２、好ましくはＯであり； ＲＡは、前記２）で示される含窒素芳香族複素環基（Ｃ環）であり；Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンまたはＯ、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＯ、特に好ましくはメチレンであり；Ｒ２は置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合。
この場合、Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
（５）Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル））、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル））OまたはＳ； ＲＡは、前記２）で示される含窒素芳香族複素環基（Ｃ環、好ましくは、各置換されていてもよい、C-3, C-5, C-7, C-11, C-12, C-17, C-22であり、より好ましくはRA-4, RA-5, RA-6, RA-7, RA-8, RA-10, RA-11）；Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、R2-Xが水素、低級アルキル、置換された低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、フェニル、アラルキル（例：ベンジル）、複素環式基（好ましくは、５〜７員環）、1,1-ジメチルヒドラジン 、またはO-メチルヒドロキシルアミンである場合。
この場合、Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
（６）Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル））、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル））、ＯまたはＳ； ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：アラルキル（例：ベンジル）、置換アラルキル（例：４−Ｆ−ベンジル））、置換されていてもよいアラルキルオキシ（例：ベンジルオキシ、４−Ｆ−ベンジルオキシ））；Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、R2-Xが水素、低級アルキル、置換された低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、フェニル、アラルキル（例：ベンジル）、複素環式基（好ましくは、５〜７員環）、1,1-ジメチルヒドラジン 、またはO-メチルヒドロキシルアミンである場合。
この場合、Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
（１）Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル）、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル））またはＯ、好ましくはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル（例：メチル）、フェニルまたはベンジル）またはＯ、より好ましくはＮＨであり； ＲＡは、式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基であり；Ｒ１は、水素または低級アルキル（例：メチル）、好ましくは水素であり、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンまたはＯ、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＯ、特に好ましくはメチレンであり；Ｒ２は置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合。
この場合、Ｒ５は好ましくは、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ（例：メチルアミノ、ジメチルアミノ）、ヒドロキシであり、より好ましくは低級アルコキシである。また別の態様において、Ｒ５は好ましくはホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル（例：前記Ｃ環）、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルである。
Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
（２）Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル））、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル））またはＯ、好ましくはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル（例：メチル）、フェニルまたはベンジル）またはＯ、より好ましくはＮＨであり； ＲＡは、前記２）で示される含窒素芳香族複素環基（Ｃ環）であり；Ｒ１は、水素または低級アルキル（例：メチル）、好ましくは水素であり、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンまたはＯ、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＯ、特に好ましくはメチレンであり；Ｒ２は置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合。
この場合、Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
（３）Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２、好ましくはＯであり； ＲＡは、式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基であり；Ｒ１は、水素または低級アルキル（例：メチル）、好ましくは水素であり、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンまたはＯ、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＯ、特に好ましくはメチレンであり；Ｒ２は置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合。
この場合、Ｒ５は好ましくは、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ（例：メチルアミノ、ジメチルアミノ）、ヒドロキシであり、より好ましくは低級アルコキシである。Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。また別の態様において、Ｒ５は好ましくはホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル（例：前記Ｃ環）、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、および置換されていてもよいアリールカルボニルである。
（４）Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２、好ましくはＯであり； ＲＡは、前記２）で示される含窒素芳香族複素環基（Ｃ環）であり；Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンまたはＯ、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＯ、特に好ましくはメチレンであり；Ｒ２は置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニル、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合。
この場合、Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
（５）Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル））、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル））OまたはＳ； ＲＡは、前記２）で示される含窒素芳香族複素環基（Ｃ環、好ましくは、各置換されていてもよい、C-3, C-5, C-7, C-11, C-12, C-17, C-22であり、より好ましくはRA-4, RA-5, RA-6, RA-7, RA-8, RA-10, RA-11）；Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、R2-Xが水素、低級アルキル、置換された低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、フェニル、アラルキル（例：ベンジル）、複素環式基（好ましくは、５〜７員環）、1,1-ジメチルヒドラジン 、またはO-メチルヒドロキシルアミンである場合。
この場合、Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
（６）Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル））、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル））、ＯまたはＳ； ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：アラルキル（例：ベンジル）、置換アラルキル（例：４−Ｆ−ベンジル））、置換されていてもよいアラルキルオキシ（例：ベンジルオキシ、４−Ｆ−ベンジルオキシ））；Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、R2-Xが水素、低級アルキル、置換された低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、フェニル、アラルキル（例：ベンジル）、複素環式基（好ましくは、５〜７員環）、1,1-ジメチルヒドラジン 、またはO-メチルヒドロキシルアミンである場合。
この場合、Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素である。
化合物（Ｉ）は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
（１）主骨格であるヘテロ環上に、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびＲＡが隣接して結合し、かつＲＡは該ヘテロ環に結合する炭素原子の隣接部位にヘテロ原子（ＯまたはＮ）を有する。
（２）主骨格であるヘテロ環上のオキソの隣接部位に、置換されたカルバモイル基（−ＣＯＮＲ１ＸＲ２）を有する。Ｒ２は上記置換基群Ａから選択される基、好ましくは、置換されていてもよいアリールである。
このような構造を有することにより、ＨＩＶを含むウイルスに対して、非常に強いインテグラーゼ阻害作用および／または細胞増殖阻害活性を示す。
本発明は、化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。
（１）主骨格であるヘテロ環上に、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびＲＡが隣接して結合し、かつＲＡは該ヘテロ環に結合する炭素原子の隣接部位にヘテロ原子（ＯまたはＮ）を有する。
（２）主骨格であるヘテロ環上のオキソの隣接部位に、置換されたカルバモイル基（−ＣＯＮＲ１ＸＲ２）を有する。Ｒ２は上記置換基群Ａから選択される基、好ましくは、置換されていてもよいアリールである。
このような構造を有することにより、ＨＩＶを含むウイルスに対して、非常に強いインテグラーゼ阻害作用および／または細胞増殖阻害活性を示す。
本発明は、化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。
本発明化合物の一般的製法を以下に例示する。
（製法１）
Ｙ＝ＮＨ、ＲＡ＝−ＣＯＲ５である場合（化合物I-A, I-B, I-C）
（式中、Ｌ１は脱離基（例；ハロゲン）；Ｐ１、Ｐ２はヒドロキシ保護基；Ｐ３はカルボキシ保護基（例：低級アルキル）；Ｒａ、Ｒｂは水素またはアミノ基上の置換基）
ヒドロキシ保護基（Ｐ１、Ｐ２）としては、例えば、アシル（例：アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）、アラルキル（例：ベンジル）、低級アルキル（例：メチル）、アルコキシアルキル（例：メトキシメチル、メトキシエチル）、低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）、アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）等が挙げられる。
カルボキシ保護基（Ｐ３）としては、低級アルキル（例；メチル、エチル）、アラルキル（例：ベンジル）が例示される。
（製法１）
Ｙ＝ＮＨ、ＲＡ＝−ＣＯＲ５である場合（化合物I-A, I-B, I-C）
ヒドロキシ保護基（Ｐ１、Ｐ２）としては、例えば、アシル（例：アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）、アラルキル（例：ベンジル）、低級アルキル（例：メチル）、アルコキシアルキル（例：メトキシメチル、メトキシエチル）、低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）、アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）等が挙げられる。
カルボキシ保護基（Ｐ３）としては、低級アルキル（例；メチル、エチル）、アラルキル（例：ベンジル）が例示される。
（第１工程）
本工程は、化合物（II）と化合物（III）を縮合させて化合物（IV）を製造する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。化合物（II）はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドや活性エステルに変換してから反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは９〜17時間である。
（第２工程）
本工程は、化合物（IV）に保護ヒドロキシ基（ＯＰ１）を導入して化合物（V）を製造する反応である。反応は、一般に行われるアルコキシ化反応等の条件に準じて行えばよい。
例えば、化合物（IV）に金属アルコキサイド（例：Me ONa）を反応させることにより、Ｐ１＝メチルである化合物（V）を合成できる。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは80から120℃である。
反応溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（DMSO）が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは２〜４時間である。
（第３工程）
本工程は、化合物（V）のヒドロキシを保護して化合物（VI）を製造する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシの保護反応の条件に準じて行えばよい。例えばアルコールおよび各種ホスフィンと共に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルやアゾジカルボン酸ジエチルを用いることによってＰ2＝アルキルである化合物（VI）を合成できる．
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜3時間である。
（第４工程）
本工程は、化合物（VI）のＮ原子を酸化して化合物（VII）を製造する反応である。反応は、一般に行われる酸化剤を用いる酸化反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは氷冷下から室温である。
反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン，酢酸等が例示される。
酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜5である。
（第５工程）
本工程は、化合物（VII）のメチル基をヒドロキシ化する反応である。好ましくは、無水酢酸と反応させてアセトキシ化（反応温度：０〜１５０℃、好ましくは室温から１００℃）した後、加水分解（例：塩基（例：水酸化アルカリ金属）で処理）すればよい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくはアセトキシ化に0.5〜2時間、加水分解に0.5〜1時間である。
（第６工程）
本工程は、化合物（VIII）のヒドロキシを酸化して化合物（IX）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、クロロホルム等が例示される。
酸化剤としては、ジメチルスルホキサイド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは0.1〜1時間である。
（第７工程）
本工程は、化合物（IX）のホルミルを酸化して化合物（X）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アルコール等が例示される。
酸化剤としては、水酸化カリウムとヨウ素が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは0.5〜3時間である。
（第８工程）
本工程は、化合物（X）のＯＰ２部分を脱保護して化合物（XI）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（THF）等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜3時間である。
（第９工程）
本工程は、化合物（XI）のＯＰ１部分を脱保護して本発明化合物（I-A）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：塩化アルミニウム）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、塩化メチレン、THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜3時間である。
（第１０工程）
本工程は、化合物（Ｘ）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XII）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：NaOH）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜2時間である。
カルボン酸（XII）は、種々の誘導体（例；アミド）に変換可能である。
（第１１工程）
本工程は、化合物（XII）に各種アミンを反応させて化合物（XIII）を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよく、例えば第１工程と同様に反応させればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜3時間である。
得られた化合物（XIII）のアミド部分をさらに化学修飾（例：Ｎ−アルキル化）してもよい。
（第１２工程）
本工程は、化合物（XIII）のＯＰ1およびＯＰ２部分を脱保護して、本発明化合物（I−Ｂ）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
例えばピリジン塩酸塩を用いる場合、反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは150〜180度である。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜5分である。
（第１３工程）
本工程は、化合物（ＸI）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XIV）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：LiOH）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜3時間である。
（第１４工程）
本工程は、化合物（XIV）のＯＰ１部分を脱保護して本発明化合物（I-C）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：三臭化ホウ素）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜5時間である。
本工程は、化合物（II）と化合物（III）を縮合させて化合物（IV）を製造する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。化合物（II）はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドや活性エステルに変換してから反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは９〜17時間である。
（第２工程）
本工程は、化合物（IV）に保護ヒドロキシ基（ＯＰ１）を導入して化合物（V）を製造する反応である。反応は、一般に行われるアルコキシ化反応等の条件に準じて行えばよい。
例えば、化合物（IV）に金属アルコキサイド（例：Me ONa）を反応させることにより、Ｐ１＝メチルである化合物（V）を合成できる。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは80から120℃である。
反応溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（DMSO）が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは２〜４時間である。
（第３工程）
本工程は、化合物（V）のヒドロキシを保護して化合物（VI）を製造する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシの保護反応の条件に準じて行えばよい。例えばアルコールおよび各種ホスフィンと共に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルやアゾジカルボン酸ジエチルを用いることによってＰ2＝アルキルである化合物（VI）を合成できる．
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜3時間である。
（第４工程）
本工程は、化合物（VI）のＮ原子を酸化して化合物（VII）を製造する反応である。反応は、一般に行われる酸化剤を用いる酸化反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは氷冷下から室温である。
反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン，酢酸等が例示される。
酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜5である。
（第５工程）
本工程は、化合物（VII）のメチル基をヒドロキシ化する反応である。好ましくは、無水酢酸と反応させてアセトキシ化（反応温度：０〜１５０℃、好ましくは室温から１００℃）した後、加水分解（例：塩基（例：水酸化アルカリ金属）で処理）すればよい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくはアセトキシ化に0.5〜2時間、加水分解に0.5〜1時間である。
（第６工程）
本工程は、化合物（VIII）のヒドロキシを酸化して化合物（IX）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、クロロホルム等が例示される。
酸化剤としては、ジメチルスルホキサイド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは0.1〜1時間である。
（第７工程）
本工程は、化合物（IX）のホルミルを酸化して化合物（X）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アルコール等が例示される。
酸化剤としては、水酸化カリウムとヨウ素が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは0.5〜3時間である。
（第８工程）
本工程は、化合物（X）のＯＰ２部分を脱保護して化合物（XI）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（THF）等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜3時間である。
（第９工程）
本工程は、化合物（XI）のＯＰ１部分を脱保護して本発明化合物（I-A）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：塩化アルミニウム）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、塩化メチレン、THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜3時間である。
（第１０工程）
本工程は、化合物（Ｘ）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XII）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：NaOH）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜2時間である。
カルボン酸（XII）は、種々の誘導体（例；アミド）に変換可能である。
（第１１工程）
本工程は、化合物（XII）に各種アミンを反応させて化合物（XIII）を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよく、例えば第１工程と同様に反応させればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜3時間である。
得られた化合物（XIII）のアミド部分をさらに化学修飾（例：Ｎ−アルキル化）してもよい。
（第１２工程）
本工程は、化合物（XIII）のＯＰ1およびＯＰ２部分を脱保護して、本発明化合物（I−Ｂ）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
例えばピリジン塩酸塩を用いる場合、反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは150〜180度である。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜5分である。
（第１３工程）
本工程は、化合物（ＸI）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XIV）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：LiOH）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜3時間である。
（第１４工程）
本工程は、化合物（XIV）のＯＰ１部分を脱保護して本発明化合物（I-C）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：三臭化ホウ素）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜5時間である。
（製法２）
Ｙ＝ＮＨ、ＲＡ＝Ｃ環で示される複素環基である場合（化合物I-D）
（式中X１はNHまたはCHR7b；X2はNまたはCR7b；7aおよび7bは、複素環上の置換基；その他の記号は前記と同意義）
（第１５工程）
本工程は、化合物（XII）と化合物（XVIII）を縮合させて化合物（XV）を製造する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。化合物（XII）はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドや活性エステルに変換してから反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは９〜17時間である。
（第１６工程）
本工程は、化合物（XV）から脱水環化反応を行なって化合物（XVI）を製造する反応である。反応は一般に行なわれる脱水反応の条件に準じて行なえばよい。たとえば化合物（XV）にオキシ塩化りん等を反応させることにより、化合物（XVI）を合成できる。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から100℃である。
反応溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜3時間である。
（第１７工程）
本工程は、化合物（XVI）のＯＰ1およびＯＰ２部分を脱保護して、本発明化合物（I−D）を合成する反応である。第１２工程に準じて行なえばよい．
Ｙ＝ＮＨ、ＲＡ＝Ｃ環で示される複素環基である場合（化合物I-D）
（第１５工程）
本工程は、化合物（XII）と化合物（XVIII）を縮合させて化合物（XV）を製造する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。化合物（XII）はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドや活性エステルに変換してから反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは９〜17時間である。
（第１６工程）
本工程は、化合物（XV）から脱水環化反応を行なって化合物（XVI）を製造する反応である。反応は一般に行なわれる脱水反応の条件に準じて行なえばよい。たとえば化合物（XV）にオキシ塩化りん等を反応させることにより、化合物（XVI）を合成できる。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から100℃である。
反応溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜3時間である。
（第１７工程）
本工程は、化合物（XVI）のＯＰ1およびＯＰ２部分を脱保護して、本発明化合物（I−D）を合成する反応である。第１２工程に準じて行なえばよい．
なお上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
本発明はさらに、化合物（I）の合成中間体として化合物（I’）、（I’’）または（I’’’）を提供する。これらの化合物を、前記製法１や２における脱保護反応の条件に準じて脱保護することにより化合物（I）が得られる。
（式中、P１はヒドロキシ保護基；P３は水素またはヒドロキシ保護基；P４はヒドロキシ保護基；その他の記号は前記と同意義）
化合物（I’）、（I’’）または（I’’’）の好ましい態様について以下に説明する。
上記の各ヒドロキシ保護基は好ましくは、低級アルキル（例：メチル、エチル）やアラルキル（例：ベンジル）である。
Ｒ１は好ましくは、水素または低級アルキル、特に好ましくは水素である。
Ｘは好ましくは低級アルキレン、より好ましくはＣ１〜Ｃ３低級アルキレン、特に好ましくはメチレンである。
Ｒ２は好ましくは、置換されていてもよいフェニル、より好ましくはフェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニル（例：４−Ｆ−フェニル）である。
Ｒ３は好ましくは、水素である。
ＲＡは好ましくは、式：−COＲ５（Ｒ５は、前記置換基群Ａから選択される基）で示される基である。より好ましくは、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、または低級アルキルである。
Yは好ましくはNR4（R4は好ましくは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである）。R4の置換されていてもよい低級アルキルにおける置換基は、好ましくは、−CH＝CH2、−CHO等である。R4はより好ましくは、水素、−CH2CH＝CH2、−C H2CHO等である。
化合物（I’）および（I’’’）の態様は、前記化合物（XI）、（XIV）を含む。
化合物（I’’）の態様は、前記化合物（X）、（XII）、（XIII）、（XV）、（XVI）を含む。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
本発明はさらに、化合物（I）の合成中間体として化合物（I’）、（I’’）または（I’’’）を提供する。これらの化合物を、前記製法１や２における脱保護反応の条件に準じて脱保護することにより化合物（I）が得られる。
化合物（I’）、（I’’）または（I’’’）の好ましい態様について以下に説明する。
上記の各ヒドロキシ保護基は好ましくは、低級アルキル（例：メチル、エチル）やアラルキル（例：ベンジル）である。
Ｒ１は好ましくは、水素または低級アルキル、特に好ましくは水素である。
Ｘは好ましくは低級アルキレン、より好ましくはＣ１〜Ｃ３低級アルキレン、特に好ましくはメチレンである。
Ｒ２は好ましくは、置換されていてもよいフェニル、より好ましくはフェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニル（例：４−Ｆ−フェニル）である。
Ｒ３は好ましくは、水素である。
ＲＡは好ましくは、式：−COＲ５（Ｒ５は、前記置換基群Ａから選択される基）で示される基である。より好ましくは、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、または低級アルキルである。
Yは好ましくはNR4（R4は好ましくは、水素または置換されていてもよい低級アルキルである）。R4の置換されていてもよい低級アルキルにおける置換基は、好ましくは、−CH＝CH2、−CHO等である。R4はより好ましくは、水素、−CH2CH＝CH2、−C H2CHO等である。
化合物（I’）および（I’’’）の態様は、前記化合物（XI）、（XIV）を含む。
化合物（I’’）の態様は、前記化合物（X）、（XII）、（XIII）、（XV）、（XVI）を含む。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
（略号）
Me＝メチル；Bn＝ベンジル
実施例A-1
A-1a. 5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチル
１）4-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸1（95.6ｇ、0.625 mol）を酢酸（950ｍｌ）と水（190ｍｌ）に溶かし、臭素（39ｍｌ、0.750mol）を15分間かけて加えた．溶液を60℃で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、メタノール(200ml)を加え結晶を濾取した．溶液を減圧下留去し、残渣に再度メタノールを加え結晶を濾取した．合わせて142.2ｇ（98％）の5-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸2を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.53(3H, s), 8.56(1H, s), 13.45(1H, br s), 14.80(1H, br s).
２）上記化合物2（138ｇ、0.596mol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（148ｇ、0.775mol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（100ｇ、0.656mol）をジメチルホルムアミド（970ml）に溶解し、4-フルオロベンジルアミン（79ml、0.715mol）を加えた．反応液を室温で9時間撹拌した後、水（2ｌ）を加え結晶を濾取し、エーテルで洗浄した．5-ブロモ-N-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチンアミド3（156ｇ、77％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.47(3H, s), 4.50(2H, d, J=5.9Hz), 7.12-7.20(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 8.38(1H, s), 10.50(1H, t, J=5.9Hz), 12.72(1H, br s).
３）上記化合物3（75.2ｇ、222mmol）およびヨウ化銅(Ｉ)（21.1ｇ、111mmol）をジメチルホルムアミド(750ｍｌ)に溶解し、28％ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液(216ｍｌ、888mmol)を加え、105℃で100分間撹拌した．冷却後、氷水(800ｍｌ)を加え、不要物を濾去した．溶液に2M塩酸(443ｍｌ)を加え、結晶を濾取した．N-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-6-メチルニコチンアミド4（56.0ｇ、87％）を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.26(3H, s), 3.74(3H, s), 4.49(2H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.19(2H, m), 7.30-7.38(2H, m), 8.24(1H, s), 10.68(1H, t, J=6.0Hz), 12.21(1H, br s).
４）上記化合物4(100ｇ、344mmol)、ベンジルアルコール(46ｍｌ、447mmol)、およびトリブチルホスフィン（128ｍｌ、516mmol）のテトラヒドロフラン（1.0ｌ）溶液に、氷冷下、40％アゾジカルボン酸ジイソプロピル-トルエン溶液(280ｍｌ、516mmol)を30分間かけて加えた．氷冷下30分撹拌した後に室温に昇温しさらに2時間撹拌した．減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエン(100ｍｌ)およびヘキサン(2ｌ)を加え、析出した結晶を濾去した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル(200ｍｌ)およびヘキサン(2ｌ)を加え、析出した結晶を濾去した．減圧下溶媒を濾去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン / 酢酸エチル）にて精製した．4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-5-メトキシ-6-メチルニコチンアミド5（68.5ｇ、52％）を無色結晶として得た.
NMR(CDCl3)δ: 2.58(3H, s), 3.86(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.21(2H, s), 6.91-7.00(2H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.32-7.40(3H, m), 7.87(1H, br s), 8.97(1H, s).
５）上記化合物5（67.5ｇ、177mmol）のクロロホルム(350ｍｌ)溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(65％)(49.5ｇ、186mmol)のクロロホルム(350ｍｌ)溶液を30分かけて加えた．氷冷下45分撹拌した後に、室温に昇温し75分間撹拌した．反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した．有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル(200ｍｌ)を加え、析出した結晶（47.8ｇ）を濾取した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（トルエン / アセトン）にて精製し、2.65ｇの結晶を得た．合わせて50.5ｇ(72％)の4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-5-メトキシ-6-メチル-1-オキシニコチンアミド6を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.55(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16(2H, s), 6.93-6.70(2H, s), 6.90-7.19(5H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.94(1H, br s), 8.81(1H, s).
６）上記化合物6（49.4ｇ、125mmol）を無水酢酸（350ｍｌ）に溶解し、80℃で30分撹拌した．溶媒を減圧下留去した後、メタノール（500ｍｌ）に溶解し、氷冷下28％ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液（7.5ｍｌ、31.3mmol）を加え、室温で1時間撹拌した．反応液にアンバーライト（登録商標）IR-120Bを、溶液が中性になるまで加えた後、固形物を濾去した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン / 酢酸エチル）にて精製した．4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-6-ヒドロキシメチル-5-メトキシニコチンアミド7（25.4g、51％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.42(1H, br s), 3.89(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 4.83(2H, s), 5.23(2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.28-7.37(3H, m), 7.85(1H, br s), 9.03(1H, s).
７）上記化合物7（25.0g、63.1mmol）、ジメチルスルホキサイド（44.8ml、 631mmol）、およびトリエチルアミン（44.3ml、378mmol）のクロロホルム（250ml）溶液に、氷冷下、三酸化硫黄ピリジン錯体（50.2g、315mmol）を加え、室温で20分間撹拌した．反応液に水を加え、減圧下クロロホルムを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した．抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶（17.7g）を濾取した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、3.16gの結晶を得た．合わせて20.9g（84％）の、4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-6-ホルミル-5-メトキシニコチンアミド8を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.02(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 5.30(2H, s), 6.93-6.70(2H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.27(2H, m), 7.31-7.40(3H, m), 7.83(1H, br s), 9.20(1H, s), 10.26(1H, s).
８）上記化合物8（300mg、0.761mmol）のメタノール（1ｍｌ）溶液に、氷冷下、水酸化カリウム（111mg、1.99mmol）のメタノール（1ｍｌ）溶液を加えた後、さらにヨウ素（251mg、1.00ｍmol）のメタノール（4ｍｌ）溶液を加え、同温度で1時間撹拌した．反応液に5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、析出した結晶を濾取した．4-ベンジロキシ-5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸メチル9（275 mg、85％）を無色結晶としてえた．
NMR(CDCl3)δ: 3.99(3H, s), 4.02(3H, s), 7.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.26(2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.25-7.39(3H, m), 7.81(1H, br s), 9.09(1H, s).
９）ヨウ化ナトリウム（5.51ｇ、36.8mmol）のアセトニトリル（50ｍｌ）懸濁液に、クロロトリメチルシラン（4.66ｍｌ、36.8mmol）を加え室温で10分間撹拌した．この溶液に、氷冷下、の上記化合物9（2.60ｇ、6.13mmol）を加えた後、同温度で20分間撹拌した．反応液に5％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した．抽出液を、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、得られた固形物を再結晶し（アセトン-ジイソプロピルエーテル）、5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチル10（1.73ｇ、84％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.04(6H, s), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.03(2H, m), 7.29-7.35(2H, m), 8.63(1H, s), 9.68(1H, br s), 10.34(1H, br s).
１０）上記化合物10（1.73ｇ、5.17mmol）のジクロロメタン（150ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（6.97ｇ、51.7mmol）を加え室温で2時間撹拌した．反応液を氷を入れた2M塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した.抽出液を2M塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、得られた固形物を再結晶（テトラヒドロフラン-メタノール）し、化合物A-1a（919ｍｇ、56％）を無色結晶として得た．
融点：242-244℃
元素分析：C15H13FN2O5として
計算値 (%): C, 56.25; H, 4.09; F, 5.93; N, 8.75.
分析値 (%): C, 56.00; H, 4.03; F, 5.58; N, 8.69.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.91(3H, s), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.34-7.40(2H, m), 8.19-8.22(1H, m), 10,12(1H, br s), 10.20(1H, d, J=5.8Hz), 12.43(1H, br s).
Me＝メチル；Bn＝ベンジル
実施例A-1
１）4-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸1（95.6ｇ、0.625 mol）を酢酸（950ｍｌ）と水（190ｍｌ）に溶かし、臭素（39ｍｌ、0.750mol）を15分間かけて加えた．溶液を60℃で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、メタノール(200ml)を加え結晶を濾取した．溶液を減圧下留去し、残渣に再度メタノールを加え結晶を濾取した．合わせて142.2ｇ（98％）の5-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸2を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.53(3H, s), 8.56(1H, s), 13.45(1H, br s), 14.80(1H, br s).
２）上記化合物2（138ｇ、0.596mol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（148ｇ、0.775mol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（100ｇ、0.656mol）をジメチルホルムアミド（970ml）に溶解し、4-フルオロベンジルアミン（79ml、0.715mol）を加えた．反応液を室温で9時間撹拌した後、水（2ｌ）を加え結晶を濾取し、エーテルで洗浄した．5-ブロモ-N-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチンアミド3（156ｇ、77％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.47(3H, s), 4.50(2H, d, J=5.9Hz), 7.12-7.20(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 8.38(1H, s), 10.50(1H, t, J=5.9Hz), 12.72(1H, br s).
３）上記化合物3（75.2ｇ、222mmol）およびヨウ化銅(Ｉ)（21.1ｇ、111mmol）をジメチルホルムアミド(750ｍｌ)に溶解し、28％ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液(216ｍｌ、888mmol)を加え、105℃で100分間撹拌した．冷却後、氷水(800ｍｌ)を加え、不要物を濾去した．溶液に2M塩酸(443ｍｌ)を加え、結晶を濾取した．N-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-6-メチルニコチンアミド4（56.0ｇ、87％）を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.26(3H, s), 3.74(3H, s), 4.49(2H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.19(2H, m), 7.30-7.38(2H, m), 8.24(1H, s), 10.68(1H, t, J=6.0Hz), 12.21(1H, br s).
４）上記化合物4(100ｇ、344mmol)、ベンジルアルコール(46ｍｌ、447mmol)、およびトリブチルホスフィン（128ｍｌ、516mmol）のテトラヒドロフラン（1.0ｌ）溶液に、氷冷下、40％アゾジカルボン酸ジイソプロピル-トルエン溶液(280ｍｌ、516mmol)を30分間かけて加えた．氷冷下30分撹拌した後に室温に昇温しさらに2時間撹拌した．減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエン(100ｍｌ)およびヘキサン(2ｌ)を加え、析出した結晶を濾去した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル(200ｍｌ)およびヘキサン(2ｌ)を加え、析出した結晶を濾去した．減圧下溶媒を濾去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン / 酢酸エチル）にて精製した．4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-5-メトキシ-6-メチルニコチンアミド5（68.5ｇ、52％）を無色結晶として得た.
NMR(CDCl3)δ: 2.58(3H, s), 3.86(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.21(2H, s), 6.91-7.00(2H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.32-7.40(3H, m), 7.87(1H, br s), 8.97(1H, s).
５）上記化合物5（67.5ｇ、177mmol）のクロロホルム(350ｍｌ)溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(65％)(49.5ｇ、186mmol)のクロロホルム(350ｍｌ)溶液を30分かけて加えた．氷冷下45分撹拌した後に、室温に昇温し75分間撹拌した．反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した．有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル(200ｍｌ)を加え、析出した結晶（47.8ｇ）を濾取した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（トルエン / アセトン）にて精製し、2.65ｇの結晶を得た．合わせて50.5ｇ(72％)の4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-5-メトキシ-6-メチル-1-オキシニコチンアミド6を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.55(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16(2H, s), 6.93-6.70(2H, s), 6.90-7.19(5H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.94(1H, br s), 8.81(1H, s).
６）上記化合物6（49.4ｇ、125mmol）を無水酢酸（350ｍｌ）に溶解し、80℃で30分撹拌した．溶媒を減圧下留去した後、メタノール（500ｍｌ）に溶解し、氷冷下28％ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液（7.5ｍｌ、31.3mmol）を加え、室温で1時間撹拌した．反応液にアンバーライト（登録商標）IR-120Bを、溶液が中性になるまで加えた後、固形物を濾去した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン / 酢酸エチル）にて精製した．4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-6-ヒドロキシメチル-5-メトキシニコチンアミド7（25.4g、51％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.42(1H, br s), 3.89(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 4.83(2H, s), 5.23(2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.28-7.37(3H, m), 7.85(1H, br s), 9.03(1H, s).
７）上記化合物7（25.0g、63.1mmol）、ジメチルスルホキサイド（44.8ml、 631mmol）、およびトリエチルアミン（44.3ml、378mmol）のクロロホルム（250ml）溶液に、氷冷下、三酸化硫黄ピリジン錯体（50.2g、315mmol）を加え、室温で20分間撹拌した．反応液に水を加え、減圧下クロロホルムを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した．抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶（17.7g）を濾取した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、3.16gの結晶を得た．合わせて20.9g（84％）の、4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-6-ホルミル-5-メトキシニコチンアミド8を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.02(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 5.30(2H, s), 6.93-6.70(2H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.27(2H, m), 7.31-7.40(3H, m), 7.83(1H, br s), 9.20(1H, s), 10.26(1H, s).
８）上記化合物8（300mg、0.761mmol）のメタノール（1ｍｌ）溶液に、氷冷下、水酸化カリウム（111mg、1.99mmol）のメタノール（1ｍｌ）溶液を加えた後、さらにヨウ素（251mg、1.00ｍmol）のメタノール（4ｍｌ）溶液を加え、同温度で1時間撹拌した．反応液に5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、析出した結晶を濾取した．4-ベンジロキシ-5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸メチル9（275 mg、85％）を無色結晶としてえた．
NMR(CDCl3)δ: 3.99(3H, s), 4.02(3H, s), 7.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.26(2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.25-7.39(3H, m), 7.81(1H, br s), 9.09(1H, s).
９）ヨウ化ナトリウム（5.51ｇ、36.8mmol）のアセトニトリル（50ｍｌ）懸濁液に、クロロトリメチルシラン（4.66ｍｌ、36.8mmol）を加え室温で10分間撹拌した．この溶液に、氷冷下、の上記化合物9（2.60ｇ、6.13mmol）を加えた後、同温度で20分間撹拌した．反応液に5％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した．抽出液を、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、得られた固形物を再結晶し（アセトン-ジイソプロピルエーテル）、5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチル10（1.73ｇ、84％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.04(6H, s), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.03(2H, m), 7.29-7.35(2H, m), 8.63(1H, s), 9.68(1H, br s), 10.34(1H, br s).
１０）上記化合物10（1.73ｇ、5.17mmol）のジクロロメタン（150ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（6.97ｇ、51.7mmol）を加え室温で2時間撹拌した．反応液を氷を入れた2M塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した.抽出液を2M塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、得られた固形物を再結晶（テトラヒドロフラン-メタノール）し、化合物A-1a（919ｍｇ、56％）を無色結晶として得た．
融点：242-244℃
元素分析：C15H13FN2O5として
計算値 (%): C, 56.25; H, 4.09; F, 5.93; N, 8.75.
分析値 (%): C, 56.00; H, 4.03; F, 5.58; N, 8.69.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.91(3H, s), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.34-7.40(2H, m), 8.19-8.22(1H, m), 10,12(1H, br s), 10.20(1H, d, J=5.8Hz), 12.43(1H, br s).
実施例A-2
１）9（900ｍｇ、2.12 mmol）をメタノール（8ｍｌ）に溶かし、２N水酸化ナトリウム水溶液（4ｍｌ）を加えた．溶液を室温で２時間撹拌した後、２M塩酸(3ｍｌ)を加え結晶を濾取した．4-ベンジルオキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸11（474ｍｇ、54％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.05(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.6Hz), 5.36(2H, s), 6.94-7.01(2H, m), 7.08-7.12(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.29-7.41(3H, m), 7.87(1H, brs), 9.03(1H, s).
２）上記化合物11（155ｍｇ、0.378mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（87ｍｇ、0.453mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（61mｇ、0.453mmol）をジメチルホルムアミド（2mｌ）に溶解し、室温で30分攪拌した．その後、塩化アンモニウム（40mｇ、0.756mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（198ul、1.13mmol）を加えた．反応液を室温で１時間撹拌した後、水を加え結晶を濾取し、エーテルで洗浄した．4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-アミド 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 12（127mｇ、82％）を無色結晶として得た．
３）上記化合物12（127mｇ、0.310mmol）に塩化ピリジニウム（1.27ｇ）を加え、180℃で5分間加熱した．冷却後、水を加え結晶を濾取し、エーテルで洗浄した．3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-アミド 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) A-2a（88mｇ、93％）を肌色結晶として得た.
融点：300℃以上
元素分析：C14H12FN3O4として
計算値 (%): C, 55.08; H, 3.96; F, 6.22; N, 13.77.
分析値 (%): C, 54.82; H, 3.96; F, 5.75; N, 13.53; Cl, 0.79.
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 7.79(1H, s), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 8.33(1H, s), 10.33(1H, t, J=5.6Hz), 12.23(1H, d, J=7.0Hz).
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
A-2b 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-メチルアミド
融点：300℃以上
元素分析：C15H14FN3O4として
計算値 (%): C, 56.43; H, 4.42; F, 5.95; N, 13.16.
分析値 (%): C, 56.18; H, 4.36; F, 5.63; N, 12.96.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.91(3H, d, J=4.7Hz), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.23-8.25(1H, m), 8.35(1H, d, J=5.0Hz), 10.35(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, d, J=6.3Hz).
A-2c 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ジメチルアミド 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：269-270℃
元素分析：C16H16FN3O4として
計算値 (%): C, 57.65; H, 4.84; F, 5.70; N, 12.61.
分析値 (%): C, 57.44; H, 4.79; F, 5.40; N, 12.41; Cl, 0.59.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.92(3H, s), 3.00(3H, s), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 8.19-8.21(1H, m), 9.63(1H, brs), 10.44(1H, t, J=5.8Hz), 12.60(1H, brs).
実施例A-2d
１）A-1a（100ｍｇ、0.3 mmol）をメタノール（1ｍｌ）に溶かし、マイクロウェーブ反応装置にて140℃で15分間反応した．室温まで冷却後、２N塩酸（3ｍｌ）を加えて攪拌し析出した結晶を濾取した．3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-イソプロピルアミドA-2d（93ｍｇ、86％）を無色結晶として得た．
融点：295-299℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.21(6H, d, J=6.6Hz), 4.06-4.15(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.13-7.21(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.16(1H, d, J=7.6Hz), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 10.33(1H, t, J=5.7Hz), 12.24(1H, d, J=5.5Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成を行った．
A-2e 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(2-メトキシ-エチル)-アミド]
融点：295-299℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.39-3.62(4H, m), 4.52(2H, d, J=5.9Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 8.24(1H, d, J=7.2Hz), 8.46(1H, t, J=5.2Hz), 10.32(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, d, J=5.8Hz).
A-2f 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド]
融点：285-287℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.44-3.61(4H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.91(1H, s), 7.13-7.21(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.24(1H, s), 8.53(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.7Hz), 12.23(1H, brs).
A-2g 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミド]
融点：297-300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 4.75(2H, d, J=5.8Hz), 6.96-6.99(1H, m), 7.06-7.07(1H, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.35-7.44(3H, m), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 8.88(1H, t, J=6.0Hz), 10.33(1H, t, J=5.7Hz), 12.32(1H, d, J=6.3Hz).
A-2h 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 ビス-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：279-280℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 4.57(2H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.20(4H, m), 7.36-7.42(4H, m), 8.24(1H, d, J=7.1Hz), 8.85(1H, t, J=6.4Hz), 10.34(1H, t, J=5.9Hz), 12.28(1H, d, J=7.0Hz).
A-2i 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミド]
NMR(DMSO-d6)δ: 2.07-2.16(2H, m), 3.40(2H, q, J=6.6Hz), 4.26(2H, t, J=7.1Hz), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.22(2H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.70-7.71(1H, m), 7.83-7.84(1H, m), 9.18(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.8Hz), 12.29(1H, brs), 14.74(1H, brs).
A-2j 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-シクロヘキシルアミド 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：290-293℃
NM R(DMSO-d6)δ: 1.24-1.89(10H, m), 3.85-3.87(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.34-7.40(2H, m), 8.23-8.26(2H, m), 10.33(1H, t, J=5.6Hz), 12.24(1H, d, J=7.3Hz).
A-2k 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-{[3-(2-オキソ-ピロリジン-1 -イル)-プロピル]-アミド}
融点：248-252℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.72(2H, t, J=6.9Hz), 1.93(2H, q, J=7.5Hz), 2.22(2H, t, J=8.0Hz), 3.22(2H, t, J=6.9Hz), 3.30-3.37(4H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.23-8.25(1H, m), 8.49(1H, t, J=6.0Hz), 10.35(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, d, J=7.3Hz).
A-2l 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(2-フェノキシ-エチル)-アミド]
融点：279-282℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.74-3.80(2H, m), 4.12-4.16(2H, d, J=5.5Hz), 4.50-4.53(2H, m), 6.92-7.00(3H, m), 7.13-7.20(3H, m), 7.27-7.40(4H, m), 8.24(1H, s), 8.70(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.6Hz), 12.24(1H, brs).
A-2m 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-{[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド} 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：241-245℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.86(2H, t, J=7.1Hz), 3.61(2H, q, J=6.4Hz), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.27-7.40(6H, m), 8.23(1H, d, J=7.2Hz), 8.45(1H, t, J=5.9Hz), 10.34(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, d, J=7.0Hz).
A-2n 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-[((S)-1-シクロヘキシル-エチル)-アミド] 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：262-264℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.92-1.77(10H, m), 3.90-3.97(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.13-7.21(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.17-8.25(2H, m), 10.33(1H, t, J=6.1Hz), 12.23(1H, d, J=5.8Hz).
A-2o 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-インダン-1-イルアミド
融点：237-240℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.89-1.96(1H, m), 2.55-2.60(1H, m), 2.86-3.00(2H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.55-5.58(1H, m), 7.14-7.40(8H, m), 8.27(1H, d, J=6.6Hz), 8.55(1H, d, J=8.1Hz), 10.32(1H, t, J=5.8Hz), 12.35(1H, d, J=5.8Hz).
A-2p 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-[(2-シクロヘキシ-1-エニル-エチル)-アミド] 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：251-253℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.48-1.59(4H, m), 1.94-1.95(4H, m), 2.14-2.19(2H, m), 3.42-3.49(2H, m), 2.91(3H, d, J=4.7Hz), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.46(1H, s), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 8.36(1H, d, J=5.6Hz), 10.35(1H, t, J=5.6Hz), 12.23(1H, d, J=7.3Hz).
NMR(CDCl3)δ: 4.05(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.6Hz), 5.36(2H, s), 6.94-7.01(2H, m), 7.08-7.12(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.29-7.41(3H, m), 7.87(1H, brs), 9.03(1H, s).
２）上記化合物11（155ｍｇ、0.378mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（87ｍｇ、0.453mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（61mｇ、0.453mmol）をジメチルホルムアミド（2mｌ）に溶解し、室温で30分攪拌した．その後、塩化アンモニウム（40mｇ、0.756mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（198ul、1.13mmol）を加えた．反応液を室温で１時間撹拌した後、水を加え結晶を濾取し、エーテルで洗浄した．4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-アミド 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 12（127mｇ、82％）を無色結晶として得た．
３）上記化合物12（127mｇ、0.310mmol）に塩化ピリジニウム（1.27ｇ）を加え、180℃で5分間加熱した．冷却後、水を加え結晶を濾取し、エーテルで洗浄した．3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-アミド 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) A-2a（88mｇ、93％）を肌色結晶として得た.
融点：300℃以上
元素分析：C14H12FN3O4として
計算値 (%): C, 55.08; H, 3.96; F, 6.22; N, 13.77.
分析値 (%): C, 54.82; H, 3.96; F, 5.75; N, 13.53; Cl, 0.79.
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 7.79(1H, s), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 8.33(1H, s), 10.33(1H, t, J=5.6Hz), 12.23(1H, d, J=7.0Hz).
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
A-2b 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-メチルアミド
融点：300℃以上
元素分析：C15H14FN3O4として
計算値 (%): C, 56.43; H, 4.42; F, 5.95; N, 13.16.
分析値 (%): C, 56.18; H, 4.36; F, 5.63; N, 12.96.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.91(3H, d, J=4.7Hz), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.23-8.25(1H, m), 8.35(1H, d, J=5.0Hz), 10.35(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, d, J=6.3Hz).
A-2c 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ジメチルアミド 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：269-270℃
元素分析：C16H16FN3O4として
計算値 (%): C, 57.65; H, 4.84; F, 5.70; N, 12.61.
分析値 (%): C, 57.44; H, 4.79; F, 5.40; N, 12.41; Cl, 0.59.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.92(3H, s), 3.00(3H, s), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 8.19-8.21(1H, m), 9.63(1H, brs), 10.44(1H, t, J=5.8Hz), 12.60(1H, brs).
実施例A-2d
融点：295-299℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.21(6H, d, J=6.6Hz), 4.06-4.15(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.13-7.21(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.16(1H, d, J=7.6Hz), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 10.33(1H, t, J=5.7Hz), 12.24(1H, d, J=5.5Hz).
同様の方法で、以下の化合物の合成を行った．
A-2e 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(2-メトキシ-エチル)-アミド]
融点：295-299℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.39-3.62(4H, m), 4.52(2H, d, J=5.9Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 8.24(1H, d, J=7.2Hz), 8.46(1H, t, J=5.2Hz), 10.32(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, d, J=5.8Hz).
A-2f 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド]
融点：285-287℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.44-3.61(4H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.91(1H, s), 7.13-7.21(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.24(1H, s), 8.53(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.7Hz), 12.23(1H, brs).
A-2g 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミド]
融点：297-300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 4.75(2H, d, J=5.8Hz), 6.96-6.99(1H, m), 7.06-7.07(1H, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.35-7.44(3H, m), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 8.88(1H, t, J=6.0Hz), 10.33(1H, t, J=5.7Hz), 12.32(1H, d, J=6.3Hz).
A-2h 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 ビス-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：279-280℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 4.57(2H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.20(4H, m), 7.36-7.42(4H, m), 8.24(1H, d, J=7.1Hz), 8.85(1H, t, J=6.4Hz), 10.34(1H, t, J=5.9Hz), 12.28(1H, d, J=7.0Hz).
A-2i 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミド]
NMR(DMSO-d6)δ: 2.07-2.16(2H, m), 3.40(2H, q, J=6.6Hz), 4.26(2H, t, J=7.1Hz), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.22(2H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.70-7.71(1H, m), 7.83-7.84(1H, m), 9.18(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.8Hz), 12.29(1H, brs), 14.74(1H, brs).
A-2j 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-シクロヘキシルアミド 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：290-293℃
NM R(DMSO-d6)δ: 1.24-1.89(10H, m), 3.85-3.87(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.34-7.40(2H, m), 8.23-8.26(2H, m), 10.33(1H, t, J=5.6Hz), 12.24(1H, d, J=7.3Hz).
A-2k 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-{[3-(2-オキソ-ピロリジン-1 -イル)-プロピル]-アミド}
融点：248-252℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.72(2H, t, J=6.9Hz), 1.93(2H, q, J=7.5Hz), 2.22(2H, t, J=8.0Hz), 3.22(2H, t, J=6.9Hz), 3.30-3.37(4H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.23-8.25(1H, m), 8.49(1H, t, J=6.0Hz), 10.35(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, d, J=7.3Hz).
A-2l 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-[(2-フェノキシ-エチル)-アミド]
融点：279-282℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.74-3.80(2H, m), 4.12-4.16(2H, d, J=5.5Hz), 4.50-4.53(2H, m), 6.92-7.00(3H, m), 7.13-7.20(3H, m), 7.27-7.40(4H, m), 8.24(1H, s), 8.70(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.6Hz), 12.24(1H, brs).
A-2m 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-{[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド} 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：241-245℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.86(2H, t, J=7.1Hz), 3.61(2H, q, J=6.4Hz), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.27-7.40(6H, m), 8.23(1H, d, J=7.2Hz), 8.45(1H, t, J=5.9Hz), 10.34(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, d, J=7.0Hz).
A-2n 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-[((S)-1-シクロヘキシル-エチル)-アミド] 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：262-264℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.92-1.77(10H, m), 3.90-3.97(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.13-7.21(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.17-8.25(2H, m), 10.33(1H, t, J=6.1Hz), 12.23(1H, d, J=5.8Hz).
A-2o 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-インダン-1-イルアミド
融点：237-240℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.89-1.96(1H, m), 2.55-2.60(1H, m), 2.86-3.00(2H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.55-5.58(1H, m), 7.14-7.40(8H, m), 8.27(1H, d, J=6.6Hz), 8.55(1H, d, J=8.1Hz), 10.32(1H, t, J=5.8Hz), 12.35(1H, d, J=5.8Hz).
A-2p 3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-[(2-シクロヘキシ-1-エニル-エチル)-アミド] 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド)
融点：251-253℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.48-1.59(4H, m), 1.94-1.95(4H, m), 2.14-2.19(2H, m), 3.42-3.49(2H, m), 2.91(3H, d, J=4.7Hz), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.46(1H, s), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 8.36(1H, d, J=5.6Hz), 10.35(1H, t, J=5.6Hz), 12.23(1H, d, J=7.3Hz).
実施例A-3
1）化合物10（4.8g，14mmol）のメタノール（60ml）溶液に，氷冷下2規定水酸化リチウム水溶液（30ml）を加えた．室温下1.5時間撹拌した後，2規定塩酸を酸性になるまでゆっくり加えた．析出結晶を水洗，乾燥して化合物13（3.75g）を得た．
2）化合物13（200mg、0.624mmol）のジクロロメタン（4ｍｌ）溶液に、1.0M三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（3.1ml、3.10mmol）を加え室温で３時間３０分撹拌した.反応液を、氷水中に注ぎ、2M塩酸を加えた後に、酢酸エチルで抽出した．抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-メタノールの混液で洗浄し、化合物A-3を無色結晶（35mg）として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 4.51(2H, d, J=5.7Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.33-7.39(2H, m), 8.17(1H, s).
2）化合物13（200mg、0.624mmol）のジクロロメタン（4ｍｌ）溶液に、1.0M三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（3.1ml、3.10mmol）を加え室温で３時間３０分撹拌した.反応液を、氷水中に注ぎ、2M塩酸を加えた後に、酢酸エチルで抽出した．抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-メタノールの混液で洗浄し、化合物A-3を無色結晶（35mg）として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 4.51(2H, d, J=5.7Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.33-7.39(2H, m), 8.17(1H, s).
本発明は以下の化合物も包含する。
R6a, R6b ：(1)水素 (2)メチル (3)エチル (4)n-プロピル (5)イソプロピル (6)2-ヒドロキシエチル (7)2-メトキシエチル (8)フェニル (9)ベンジル (10)モルホリン (11)1,1-ジメチルヒドラジン (12)O-メチルヒドロキシルアミン (13) 4-フルオロベンジル (14) 4-フルオロフェニルオキシ (15)4-フルオロベンジルオキシ
R7a, R7b：(1)水素 (2)メチル (3)エチル (4)n-プロピル (5)イソプロピル (6)2-ヒドロキシエチル (7)2-メトキシエチル (8)フェニル (9)ベンジル (10)モルホリン (11)1,1-ジメチルヒドラジン (12)O-メチルヒドロキシルアミン (13)ハロゲン(F, Cl, Br, I) (14)ヒドロキシ (15)アセチル (16)メトキシカルボニル (17)カルバモイル (18) 4-フルオロベンジル (19) 4-フルオロフェニルオキシ (20)4-フルオロベンジルオキシ
R7a, R7b：(1)水素 (2)メチル (3)エチル (4)n-プロピル (5)イソプロピル (6)2-ヒドロキシエチル (7)2-メトキシエチル (8)フェニル (9)ベンジル (10)モルホリン (11)1,1-ジメチルヒドラジン (12)O-メチルヒドロキシルアミン (13)ハロゲン(F, Cl, Br, I) (14)ヒドロキシ (15)アセチル (16)メトキシカルボニル (17)カルバモイル (18) 4-フルオロベンジル (19) 4-フルオロフェニルオキシ (20)4-フルオロベンジルオキシ
より具体的には以下の化合物を包含する。
（表中、各記号は前記の置換基を示す。例えば、”R6a, R6b= (1, 2)” は、R6aが (1) 水素であり、R6b が (2)メチルであることを意味する。）
本発明はさらに以下の化合物を提供する。RA、R7a, R7bは、前記の群から選択される。
R2−Xは、以下の群から選択される。
(1)水素 (2)メチル (3)エチル (4)n-プロピル (5)イソプロピル (6)2-ヒドロキシエチル (7)2-メトキシエチル (8)フェニル (9)ベンジル (10)モルホリン (11)1,1-ジメチルヒドラジン (12)O-メチルヒドロキシルアミン
（表中、各記号は前記の置換基を示す。例えば、”R6a, R6b= (1, 2)” は、R6aが (1) 水素であり、R6b が (2)メチルであることを意味する。）
R2−Xは、以下の群から選択される。
(1)水素 (2)メチル (3)エチル (4)n-プロピル (5)イソプロピル (6)2-ヒドロキシエチル (7)2-メトキシエチル (8)フェニル (9)ベンジル (10)モルホリン (11)1,1-ジメチルヒドラジン (12)O-メチルヒドロキシルアミン
試験例１
ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
ＷＯ２００４／０２４６９３号の試験例１に記載の方法と同一の方法で、基質DNA溶液（2 pmol/μl）およびターゲットDNA溶液(5 pmol/μl)を調製した。ターゲットDNA各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。基質DNAとターゲットDNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Streptavidin（Vector Laboratories社製）を0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na2CO3, 10 mM NaHCO3 ）に溶かし、濃度を 40 μg/mlにした。この溶液、各50 μlをイムノプレート（NUNC社製）のウエルに加え、4℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na2HPO4, 0.14 mM KH2PO4）で２回洗浄後、１％ スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 μlを加え、30 分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質DNA溶液（2 pmol/μl） 50 μlを加え、振盪下、室温で30 分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）12 μl、蒸留水39 μlから調製した反応溶液51 μlを加えた。次にインテグラーゼ溶液（30 pmol）９μlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC）としてのウエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM potassium glutamete, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M urea）９μlを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを30 ℃で60分インキュベート後、反応液を捨て、250 μlの洗浄バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）で３回洗浄した。
次に各ウエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）12 μl、蒸留水41 μlから調製した反応溶液53 μlを加える。さらに各ウエルに被検化合物のDM SO溶液6 μlを加え、ポジティブコントロール(PC)としてのウエルには、DMSO 6 μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを30 ℃で30分インキュベート後、ターゲットDNA (5 pmol/μl)１μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
各プレートを30 ℃で10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジFabフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で2000倍に希釈して10 0 μl加え、 30 ℃で１時間結合させた後、0.05 ％ Tween20を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：10 mMパラニトロフェニルホスフェート(Vector Laboratories社製), 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸(pH 9.5)）を150 μl加えて30 ℃で２時間反応させ、１N NaOH溶液50 μlを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（OD405nm）を測定し、以下の計算式に従い阻害率（IC50）を求めた。
阻害率（％）＝100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}]
C abs.；化合物のウエルの吸光度
NC abs.：NCの吸光度
PC abs.：PCの吸光度
上記試験結果を以下に示す。
本発明化合物は、ＨＩＶに対して強いインテグラーゼ阻害作用を示した。
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
ＷＯ２００４／０２４６９３号の試験例１に記載の方法と同一の方法で、基質DNA溶液（2 pmol/μl）およびターゲットDNA溶液(5 pmol/μl)を調製した。ターゲットDNA各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。基質DNAとターゲットDNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Streptavidin（Vector Laboratories社製）を0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na2CO3, 10 mM NaHCO3 ）に溶かし、濃度を 40 μg/mlにした。この溶液、各50 μlをイムノプレート（NUNC社製）のウエルに加え、4℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na2HPO4, 0.14 mM KH2PO4）で２回洗浄後、１％ スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 μlを加え、30 分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質DNA溶液（2 pmol/μl） 50 μlを加え、振盪下、室温で30 分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）12 μl、蒸留水39 μlから調製した反応溶液51 μlを加えた。次にインテグラーゼ溶液（30 pmol）９μlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC）としてのウエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM potassium glutamete, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M urea）９μlを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを30 ℃で60分インキュベート後、反応液を捨て、250 μlの洗浄バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）で３回洗浄した。
次に各ウエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）12 μl、蒸留水41 μlから調製した反応溶液53 μlを加える。さらに各ウエルに被検化合物のDM SO溶液6 μlを加え、ポジティブコントロール(PC)としてのウエルには、DMSO 6 μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを30 ℃で30分インキュベート後、ターゲットDNA (5 pmol/μl)１μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
各プレートを30 ℃で10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジFabフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で2000倍に希釈して10 0 μl加え、 30 ℃で１時間結合させた後、0.05 ％ Tween20を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：10 mMパラニトロフェニルホスフェート(Vector Laboratories社製), 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸(pH 9.5)）を150 μl加えて30 ℃で２時間反応させ、１N NaOH溶液50 μlを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（OD405nm）を測定し、以下の計算式に従い阻害率（IC50）を求めた。
阻害率（％）＝100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}]
C abs.；化合物のウエルの吸光度
NC abs.：NCの吸光度
PC abs.：PCの吸光度
上記試験結果を以下に示す。
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
Claims (21)
- 式：
Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基
（置換基群Ａ：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル）
または２）式：
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、上記置換基群Aから選択される基；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - ＹはＮＲ４（Ｒ４は前記と同意義）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＹはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジル）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＹはＯである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＹはＳ、ＳＯまたはＳＯ２である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は前記と同意義）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＲＡは、−ＣＯＲ５（Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または置換されていてもよいアミノ）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＲＡは、式：
- ＲＡは、置換されていてもよい、以下に示されるいずれかの含窒素芳香族複素環式基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＲＡは、置換されていてもよい、以下に示されるいずれかの含窒素芳香族複素環式基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ｒ１は、水素またはメチルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ｘは、低級アルキレンまたはＯ；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、または置換されていてもよいアミノである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ｒ３は水素である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＹはＮＲ４（Ｒ４は請求項１の場合と同意義）またはＯ；Ｒ１は、水素またはメチル；Ｘは、低級アルキレンまたはＯ；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- ＹはＮＲ４（Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジル）またはＯ；Ｒ１は、水素またはメチル；Ｘは、メチレンまたはＯ；Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- 請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗ＨＩＶ剤。
- 式：
P1はヒドロキシ保護基；
Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基
（置換基群Ａ：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル）
または２）式：
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、上記置換基群Aから選択される基；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- 式：
P３は水素またはヒドロキシ保護基；
P４はヒドロキシ保護基；
Ｙは、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアラルキル）、Ｏ、Ｓ、SO、またはSO2；
ＲＡは、１）式：−COＲ５（Ｒ５は置換基群Ａから選択される基）で示される基
（置換基群Ａ：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル）
または２）式：
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、上記置換基群Ａから選択される基；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
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