CZ297550B6 - Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina, zpusob jejíprípravy, lécivo tuto slouceninu obsahující, pouzití této slouceniny pro výrobu léciva a zpusob výroby tohoto léciva - Google Patents

Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina, zpusob jejíprípravy, lécivo tuto slouceninu obsahující, pouzití této slouceniny pro výrobu léciva a zpusob výroby tohoto léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ297550B6
CZ297550B6 CZ0145398A CZ145398A CZ297550B6 CZ 297550 B6 CZ297550 B6 CZ 297550B6 CZ 0145398 A CZ0145398 A CZ 0145398A CZ 145398 A CZ145398 A CZ 145398A CZ 297550 B6 CZ297550 B6 CZ 297550B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
acid
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ0145398A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ145398A3 (cs
Inventor
Thorwart@Werner
Schwab@Wilfried
Schudok@Manfred
Haase@Burkhard
Bartnik@Eckart
Weithmann@Klaus-Ulrich
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26020318&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297550(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE1995142189 external-priority patent/DE19542189A1/de
Priority claimed from DE1996112298 external-priority patent/DE19612298A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ145398A3 publication Critical patent/CZ145398A3/cs
Publication of CZ297550B6 publication Critical patent/CZ297550B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Vynález se týká cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a karboxylové kyseliny obecného vzorce I, která je vhodná pro lécení onemocnení, na jejichz prubehu se podílí zvýsená aktivita metaloproteináz odbourávajících základní telesnou tkán.

Description

(57) Anotace:
Vynález se týká cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a karboxylové kyseliny obecného vzorce I, která je vhodná pro léčení onemocnění, na jejichž průběhu se podílí zvýšená aktivita metaloproteináz odbourávajících základní tělesnou tkáň.
Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina, způsob její přípravy, léčivo tuto sloučeninu obsahující, použití této sloučeniny pro výrobu léčiva a způsobu výroby tohoto léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a karboxylové kyseliny, způsobu její přípravy, léčiva tuto sloučeninu obsahujícího, použití této sloučeniny pro výrobu léčiva a způsobu výroby tohoto léčiva.
Dosavadní stav techniky
V patentovém dokumentu EP 0 606 046 jsou popsány některé arylsulfonamidové deriváty hydroxamových kyselin a jejich účinek ve funkci inhibitorů metaloproteáz.
Ve snaze najít další účinné sloučeniny pro léčení vazivových onemocnění bylo nyní nově zjištěno, že deriváty iminohydroxamových kyselin podle vynálezu jsou inhibitory metaloproteáz.
Podstata vynálezu
Vynález se týká cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a karboxylové kyseliny obecného vzorce I
(I), a/nebo případně stereoizomemích forem sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, přičemž v případě i)
R1 znamená
a) zbytek obecného vzorce II
(»).
-1 CZ 297550 B6
b) zbytek obecného vzorce III
ve kterém Z znamená zbytek heterocyklu nebo substituovaného heterocyklu, jakým je
1) pyrrol,
2) thiazol,
3) pyrazol,
4) pyridin,
5) imidazol,
6) pyrrolidin,
7) piperidin,
8) thiofen,
9) oxazol,
10) isoxazol,
11) morfolin nebo
12) piperazin, nebo
d) zbytek obecného vzorce V
Ry—\ ύΛ- m.
ve kterém znamená číslo 1 nebo 2, přičemž jeden kruhový uhlíkový atom je případně nahrazen členem -O- nebo -S-, a
znamená
-2CZ 297550 B6
1) strukturní část obecného vzorce VI
(VI),
2) strukturní část obecného vzorce VII
(VII),
3) strukturní část obecného vzorce VIII
(Vlil),
4) strukturní část obecného vzorce IX
R1 2 * *
nebo
5)
přičemž D znamená skupinu NR4 nebo atom S, (X), znamená
1) fenylovou skupinu nebo
2) fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substituována
2.1 hydroxy-skupinou,
2.2 skupinou -O-R10, ve které R10 znamená
-3CZ 297550 B6
1) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
2) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
3) benzylovou skupinu nebo
4) fenylovou skupinu,
2.3 skupinou -COOH,
2.4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.5 cykloalkyl-O-alkylovou skupinou, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
2.6 atomem halogenu,
2.7 skupinou-CN,
2.8 skupinou -NO2,
2.9 skupinou CF3,
2.10 skupinou -O-C(O)-R10, kde R10 má výše uvedený význam,
2.11 -O-C(O)-fenylovou skupinou, která je jednou nebo dvakrát substituována substituentem R3,
2.12 skupinou -C(O)-O-R10, kde R10 má výše uvedený význam,
2.13 methylendioxo-skupinou,
2.14 skupinou -CfOj-NR1 *R12, ve které
R11 a R12, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
1) atom vodíku,
2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo
3) benzylovou skupinu nebo
4) společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo piperazinový zbytek, nebo
2.15 skupinou -NR13R14, ve které
R13 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
R14 znamená
1) atom vodíku,
2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
3) benzylovou skupinu,
4) skupinou -CO(O)-R10 nebo
-4CZ 297550 B6
5) skupinu -C(O)-O-R10, kde R10 má výše uvedený význam,
R3 a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
1) atom vodíku,
2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,
3) alkoxy-skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,
4) atom halogenu,
5) hydroxy-skupinu,
6) skupinu -O-C(O)-R10, kde R10 má výše uvedený význam, nebo
7) R3 a R4 tvoří společně zbytek -O-CH2-O~,
R5 znamená
a) atom vodíku,
b) alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo
c) benzylovou skupinu a
R6, R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
a) atom vodíku nebo
b) mají význam uvedený v případě i) pro R2 v bodech 2.1 až 2.14, a n znamená nulu, 1 nebo 2 a m znamená nulu, 1 nebo 2, přičemž součet n a m je rovný 1, 2 nebo 3, s výjimkou případu, kdy
A znamená HO-C(O)-, Q jako část strukturního vzorce I znamená strukturní část X, R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku nebo -O-methylovou skupinu, n znamená 1, m znamená 1 a R1 znamená skupinu vzorce V, kde o znamená číslo 2 a jeden z uhlíkových atomů je nahrazen -O-, nebo v případě ii)
R1 znamená
1) fenylovou skupinu nebo
2) fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substituována substituentem R2, přičemž R2 má význam uvedený v případě i) pro R2 v bodech 2. 1 až 1.15,
Q znamená strukturní část obecného vzorce X a
R6, R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, mají výše uvedené významy, n znamená 1 a m znamená 1,
-5CZ 297550 B6 s výjimkou případů, kdy
A znamená skupinu HO-C(O)-, R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku, n znamená 1, m znamená 1 a R1 znamená fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná methylovou skupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo
A znamená skupinu HO-C(O), R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku, n znamená 1, m znamená 1 a R1 znamená fenylovou skupinu, která je disubstituována aminoskupinami nebo atomy chloru, nebo v případě iii)
R1, Q, R6, R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, mají významy uvedené v případě ii), man znamenají nulu, 1 nebo 2, přičemž významy n a m nejsou stejné, s výjimkou případu, kdy
A znamená skupinu HO-C(O)-, R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku, n znamená 1, m znamená nulu a R1 znamená fenylovou skupinu, která je monosubstituována methylovou skupinou, a
X znamená
a) kovalentní vazbu,
b) -O-,
c) -S-
d) -S(O)-,
e) -S(O)2-
f) —C(O)— nebo
g) -C(OH)-, a
Y znamená
a) -O- nebo
b) -S-,a
A znamená skupinu HO-NH-C(O)- nebo skupinu HO-C(O)- a
B znamená
a) skupinu -(CH2)q, ve které q znamená nulu, 1,2,3 nebo 4, nebo
b) skupinu -CH=CH-
Výhodnou cyklickou a heterocyklickou N-substituovanou alfa-iminohydroxamovou a karboxylovou kyselinou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo případně stereoizomemí forma sloučeniny obecného vzorce I, přičemž v obecném vzorci I
R1 v případě i) znamená zbytek obecného vzorce II nebo zbytek obecného vzorce II a Q znamená strukturní část obecného vzorce VI, VII, VIII nebo X,
-6CZ 297550 B6
R1 v případě ii) znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substituována methoxy-skupinou a Q znamená strukturní část obecného vzorce X, nebo
R1 v případě iii) znamená fenylovou skupinu, Q znamená strukturní část obecného vzorce X a n znamená nulu a m znamená 2, a
A znamená skupinu HO-NH-C(O)- nebo skupinu HO-C(O)-,
B znamená kovalentní vazbu,
X znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu a
R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je substituována
a) hydroxy-skupinou,
b) skupinou -O-R10, ve které R10 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinou,
c) alkylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,
d) atomem fluoru nebo atomem chloru,
e) skupinou -CN,
f) skupinou -CF3 nebo
g) skupinou NR13 R14, ve které R13 a R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R3, R4, R5, R6, R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
a) atom vodíku,
b) methoxy-skupinu,
c) methylendioxo-skupinu,
d) amino-skupinu nebo
e) hydroxy-skupinu.
Obzvláště výhodnou cyklickou a heterocyklickou N-substituovanou alfa-iminohydroxamovou a karboxylovou skupinou podle vynálezu je sloučenina ze souboru, jehož členy jsou:
kyselina R-2-(bifenylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-chlor-bifenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-chlor-bifenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-(4-dimethylaminofenoxy)benzensulfonyl)-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-3hydroxamová, kyselina R-2-(4-dimethylaminobifenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová,
-7CZ 297550 B6 kyselina R-2-(4-benzoylfenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7-propylen-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-hydroxamová, kyselina R-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo-(4,5-c)-pyridin-6hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydiO-9H-pyrido-(3,4-c)-indol-3hydroxamová a kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-c)-indol-3-hydroxamová.
Dále je třeba vyzvednout cyklické a heterocyklické N-substituované alfa-iminohydroxamové a karboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém má centrální uhlíkový atom, nacházející se mezi aminoskupinou a kyselinovou funkcí, konfiguraci odpovídající E-enantiomeru.
Pod pojmem atom halogenu je třeba rozumět atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Pod pojmem alkylová skupina nebo alkoxy-skupina je třeba rozumět skupiny, které mají přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlíkový řetězec. Cyklickými alkylovými skupinami jsou například 3až 6-ělenné monocyklické skupiny, jakými jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
K „heterocyklům obecného vzorce V“ patří například thiomorfolin, piperidin, morfolin nebo piperazin.
Vhodnými fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou například soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin a amonné soli, včetně solí odvozených od organických amoniových bází nebo od bazických aminokyselin.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo/a případné stereoizomemí formy sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci iminokyselina obecného vzorce XI
COOH (XI), ve kterém Q, jakož i n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I, s alkoholem obsahujícím až 4 uhlíkové atomy nebo s benzylalkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
-8CZ 297550 B6
(XII), ve kterém Rx znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce XII připravená způsobem a) uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XIII
O
II R —S—Rz
II o (XIII), ve kterém R1 má význam uvedený pro obecný vzorec I a Rz znamená atom chloru, imidazolylovou skupinu nebo skupinu OH, v přítomnosti báze nebo případně činidla odvádějícího vodu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV), ve kterém Q, R1, n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I a Rx má význam uvedený pro obecný vzorec XII, nebo se
c) sloučenina obecného vzorce XII připravená způsobem a) uvede v reakci s bází a potom se sloučeninou obecného vzorce XIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV, nebo se
d) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
(XV), ve kterém Q, R1, n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo se
e) sloučenina obecného vzorce XIV uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XV, nebo se
-9CZ 297550 B6
f) sloučenina obecného vzorce XIV připravená způsobem b) nebo c) uvede v reakci s hydroxylaminem obecného vzorce XVI
H2N-ORy (XVI), ve kterém Ry znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu kyslíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se případně ochranná skupina kyslíku odštěpí, nebo se
g) sloučenina obecného vzorce XV připravená způsobem d) nebo e) uvede v reakci s hydroxylaminem obecného vzorce XVI za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se
h) sloučenina obecného vzorce I připravená způsobem f) nebo g), která se vzhledem ke své chemické struktuře vyskytuje v enantiomemích formách, rozdělí na čisté enantiomery vytvořením soli s enantiomemími kyselinami nebo bázemi, chromatografn na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizací pomocí chirálních enantiomemě čistých sloučenin, jakými jsou aminokyseliny, rozdělením takto získaných diastereomerů a odštěpením chirální pomocné skupiny, nebo se
i) sloučenina obecného vzorce I získaná způsobem f), g) nebo h) buď izoluje ve volné formě nebo se v případě existence kyselých nebo bazických skupin případně převede na fyziologicky přijatelné soli.
Reakce podle způsobového kroku a) se provádí v případě alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy v přítomnosti plynného chlorovodíku nebo thionylchloridu za obvyklých reakčních podmínek. Příprava odpovídajících benzylesterů obecného vzorce XII se provádí v benzenu nebo toluenu za použití odpovídajícího alkoholu, jakož i kyseliny, jakou je kyselina p-toluensulfonová. Terc.butylestery mohou být například připraveny známým způsobem za použití isobutenu a kyseliny sírové.
Reakce podle způsobového kroku b) se provádí v přítomnosti bazické sloučeniny, jakou je Nmethylmorfolin (NMM), N-ethylmorfolin (NEM), triethylamin (TEA), diisopropylethylamin (DIPEA), pyridin, kolidin, imidazol nebo uhličitan sodný, v rozpouštědlech, jakými jsou tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid, dioxan, acetonitril, toluen, chloroform nebo methylenchlorid, nebo také v přítomnosti vody. Výhodně se použijí chloridy sulfonových kyselin obecného vzorce XIII v přítomnosti N-methylmorfolinu v tetrahydrofuranu.
Reakce podle způsobového kroku c) se provádí v přítomnosti báze, jakou je hydroxid draselný, hydroxid lithný nebo hydroxid sodný.
Reakce podle způsobového kroku d) se provádí ve vodném organickém rozpouštědle systému, výhodně v tetrahydrofuranu ve vodě, v přítomnosti báze, jakou je uhličitan sodný, a sloučeniny obecného vzorce XIII. Uvedená reakce může být také provedena bez rozpouštědla s bází nebo bez báze za sníženého tlaku, kterého může být dosaženo olejovým čerpadlem.
Zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce XIV na sloučeninu obecného vzorce XV (způsobový krok e)) se například provádí za bazických podmínek, výhodně za kyselých podmínek nebo v případě benzylových derivátů hydrogenolýzou. V případě bazického zmýdelnění je nezbytné uvolnit karboxylovou kyselinu ze soli karboxylové kyseliny působením nějaké další kyseliny, například působením zředěné kyseliny chlorovodíkové.
Reakce podle způsobového kroku f) se provádí za podmínek, které se obvykle používají při přípravě amidů karboxylových kyselin, přičemž se pracuje ve vhodném rozpouštědle, jakým je například alkohol nebo dimethylformamid.
-10CZ 297550 B6
Při reakci podle způsobového kroku g) se karboxylové kyseliny obecného vzorce XV aktivují. Aktivovanými karboxylovými kyselinami jsou například acylhalogenidy, acylazidy, směsné anhydridy a karbonáty. Výhodné jsou acylchloridy nebo acylfluoridy, jako pivaloylchlorid, ethyl-, isopropyl- nebo isobutylchlorformiát, aktivní estery, jako kyanoethyl, o- nebo p-nitrofenyl, sukcinimido nebo ftalimido, jakož i aktivované karboxylové kyseliny, připravitelné za použití kopulaěních reakčních složek, jakými jsou diisopropylkarbodiimid (DIC), karbonyldiimidazol (CDI), dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo benzotriazolyltetramethyluroniumtetrafluorborát (TBTU), případně za přídavku hydroxybenzotriazolu (HObt) nebo oxohydroxybenzotriazinu (HOObt).
Použité výchozí látky nebo reakční složky mohou být buď připraveny známými postupy anebo jsou komerčně dostupné.
Jakožto vhodné iminokyseliny obecného vzorce XI, ve kterém n a m znamenají 1, lze uvést například kyselinu l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou, kyselinu 1,2,3,4-tetrahydro9H-pyrido(3,4-b)-indol-3-karboxylovou nebo popřípadě 1- nebo 3-substituovanou kyselinu 4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo-(4,5-c)-pyridin-6-karboxylovou. Jejich příprava se výhodně provádí cyklizací odpovídajících aminokyselin působením formaldehydu v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, metodou podle Pictet-Spenglera (viz W.M. Whaley, Organic Reactions 6 (1951) 151.
V případě, že v iminokyselině obecného vzorce XI n znamená nulu a m znamená 2, potom může být jako výchozí produkt použita například kyselina l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido(3,4-b)indol-l-karboxylová nebo kyselina 6,7-propylen-l,2,3,4-tetraisochinolin-l-karboxylová. Za účelem přípravy posledně uvedené sloučeniny se indan alkaluje Friedel-Craftsovou reakcí za použití fenylsulfonylarziridinu. Cyklizace získaného 4-(2-benzensulfonamidoethyl)indanu se provádí kyselinou glyoxylovou v systému HBr/kyselina octová, zatímco následné odštěpení bezensulfonylového zbytku se provádí za použití systému jod/červený fosfor ve směsi HBr a kyseliny octové.
Jakožto příklad případu, kdy ve sloučenině obecného vzorce XI n znamená 1 a m znamená nulu, lze uvést kyselinu indol-2-karboxylovou. Její příprava se například provádí katalytickou hydrogenací kyseliny indol-2-karboxylové. Dále je třeba uvést cyklizaci 2-chlorfenylalaninu nebo 2hydroxy-3-(2-chlorfenyl)propionové kyseliny na iminokyseliny obecného vzorce XI.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I připouští diastereoizomemí nebo enantiomemí formy a v případě, že se při zvolené syntéze získají směsi těchto forem, potom se provede rozdělení těchto směsí na čisté stereoizomery buď chromatografíi na případně chirálním nosičovém materiálu nebo v případě, kdy je racemická sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce XI schopná vytvořit sůl, frakční krystalizaci diastereomemích solí vytvořených s opticky aktivní bází nebo kyselinou ve funkci pomocného činidla. Jako chirální stacionární fáze pro dělení uvedených enantiomerů sloupcovou chromatografíi nebo chromatografíi na tenké vrstvě se hodí například modifikované silikagelové nosiče (tak zvané Pirklefáze), jakož i vysokomolekulámí uhlovodíky, jako například triacetylcelulóza. Pro analytické účely mohou být v rámci odpovídající, o sobě známé derivatizace použity také metody plynové chromatografíe na chirální stacionární fázi.
Za účelem rozdělení racemických karboxylových kyselin na odpovídající enantiomery se vytvoří rozdílně rozpustné soli s opticky aktivní, zpravidla komerčně dostupnou bází, jakou je (-^nikotin, (+)- a (-)-fenylethylamin, chininová báze, L-lysin nebo L- D-arginin, přičemž se hůře rozpustná složka izoluje jako pevný podíl a lépe rozpustný diastereomer se oddělí z matečného louhu a z takto získaných diastereomemích solí se potom získají čisté enantiomery. V rámci metody založené na stejném principu se mohou racemické sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazickou skupinu, jakou je amino-skupina, převést na čisté enantiomery za použití opticky aktiv
-11 CZ 297550 B6 nich kyselin, jakými jsou kyselina (+)-kafr-10-sulfonová, kyselina D- a L-vinná, kyselina Da L-mléčná, jakož i kyselina (+)- a (-)-mandlová.
Rovněž je možné převést chirální sloučeniny, které obsahují alkoholovou nebo aminovou funkci, na odpovídající estery nebo amidy za použití odpovídajícím způsobem aktivovaných a případně N-chráněných enantiomemě čistých aminoky selin, anebo obráceně mohou být převedeny chirální karboxylové kyseliny na amidy za použití enantiomemě čistých aminokyselin s chráněnými karboxylovými skupinami anebo mohou být uvedené kyseliny převedeny na odpovídající chirální estery za použití enantiomemě čistých hydroxykarboxylových kyselin, jakou je například kyselina mléčná.
Pokud může být chiralita v enantiomemě čisté formě použitého aminokyselinového nebo alkoholového zbytku použita k rozdělení izomerů, provede se rozdělení nyní již diastereomerů krystalizací nebo chromatografií na vhodné stacionární fázi, načež se zavedená chirální část molekuly znovu odštěpí za použití vhodných metod.
Kyselé nebo bazické produkty sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě jejich solí nebo ve volné formě. Výhodné jsou farmakologicky přijatelné soli, jako například soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, popřípadě hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, semisírany, všechny možné fosfáty, jakož i soli aminokyselin, přírodních bází nebo karboxylových kyselin.
Hydroxylamin může být použit ve volné formě, která se získá v roztoku ze solí hydroxylaminu a vhodné báze, nebo v O-chráněné formě, popřípadě také ve formě jeho solí. Příprava volného hydroxylaminu je známa z literatury a může být provedena například v alkoholickém roztoku. Výhodné je použití hydrochloridu společně s alkoxidy, jakými jsou methoxid sodný, hydroxid draselný nebo terc.butoxid draselný.
Ο-Chráněné hydroxylaminové deriváty obsahují výhodně ochranné skupiny odštěpitelné za mírných podmínek. Výhodné jsou zejména ochranné skupiny silylového, benzylového a acetalového typu. Obzvláště výhodné jsou přitom O-trimethylsilylový, O-terc.butyldimethylsilylový, Obenzylový, O-terc.butylový, jakož i O-tetrahydropyranylový derivát.
Výchozí sloučeniny a meziprodukty, které se používají k přípravě sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity ve vhodně chráněné formě, pokud jsou v nich obsaženy funkční skupiny, jako hydroxylová, thiolová, aminová nebo karboxylová skupina, a to například ve významech obecných symbolů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8.
Zavedení ochranných skupin je nezbytné v takových případech, kdy lze očekávat nežádoucí vedlejší reakce na jiných reakčních centrech, než na kterých má proběhnout požadovaná reakce (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991).
Zavedené ochranné skupiny mohou být odštěpeny po reakci sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce I anebo již před touto reakcí.
Jako pomocné látky a báze mohou být zejména použity: HObt, HOObt, N-hydroxysukcinimid (HOSu), TEA, NMM, NEM, DIPEA, imidazol. Výhodnými rozpouštědly pro uvedené reakce jsou: dichlormethan (DCM), THF, acetonitril, Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), DMF aN-methylpyrrolidon (NMP).
Výhodné reakční teploty leží mezi -78 a 90 °C podle teploty varu a typu použitého rozpouštědla. Obzvláště výhodný je teplotní rozsah od -20 do 30 °C.
Příprava fyziologicky přijatelných solí ze sloučenin obecného vzorce I, které jsou schopné soli tvořit, včetně jejich stereoizomemích forem se provádí o sobě známým způsobem. Uvedené
- 12CZ 297550 B6 karboxylové a hydroxamové kyseliny tvoří s bazickými činidly, jakými jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoxidy, jakož i amoniak nebo organické báze, kterými jsou například trimethylamin, triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin, nebo také s bazickými aminokyselinami, jakými jsou lysin, omithin nebo arginin, stabilní soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin anebo případně substituované amonné soli. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují bazické skupiny, je možné z nich připravit za použití silných kyselin také stabilní adiční soli s kyselinami. Ktomu lze použít jak anorganické, tak i organické kyseliny, jakými jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluormethylsulfonová, kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Vynález se také týká léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo/a případné stereoizomemí formy sloučeniny obecného vzorce I společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přísadou nebo/a další účinnou nebo pomocnou látkou.
Vynález se rovněž týká použití alespoň jedné cyklické a heterocyklické N-substituované alfaaminohydroxamové a karboxylové kyseliny obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného pro profylaxi a terapii onemocnění, na jejichž průběhu se zúčastňuje zvýšená aktivita metaloproteináz odbourávajících základní tělesnou tkáň, zejména pro léčení onemocnění vazivové tkáně, jako kolagenózy, onemocnění výstelky lůžka zubů, poruch při hojení ran nebo chronických onemocnění pohybového aparátu, jako zánětových, imunologických nebo látkovou výměnou indukovaných akutních a chronických artritid, arteopatií, myalgií a poruch kostní látkové výměny nebo degenerativních kloubních onemocnění, jako osteoartrózy, spondylóz, úbytku chrupavky po úrazech kloubů nebo po delší vynucené klidové poloze kloubů v důsledku poranění menisku nebo čéšky nebo přetržení vaziva nebo pro léčení ulcerace, aterosklerózy nebo inhibice uvolňování nádorového nekrózového faktoru nebo pro léčení zánětů, rakovin, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
Na základě farmakologických vlastností sloučenin podle vynálezu se tyto sloučeniny hodí pro profylaxi a terapii takových onemocnění, u kterých se uplatňuje zvýšená aktivita metaloproteináz odbourávajících tělní tkáň. K těmto onemocněním patří degenerativní kloubová onemocnění, jako osteoartróza, spondylóza, úbytek chrupavky po úrazech kloubů nebo po delší klidové poloze kloubů v důsledku poranění menisku nebo čéšky. Dále sem patří také nemoci vaziva, jako kolagenóza, onemocnění výstelky lůžka zubů, poruchy při hojení ran a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako zánětové, imunologické nebo látkovou výměnou indukované akutní a chronické artritidy, artropatie, myalgie a poruchy kostní látkové výměny. Sloučeniny obecného vzorce I se dále hodí pro léčení ulcerace, atherosklerózy a stenózy. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I výrazně potlačují uvolňování buněčného nádorového nekrózového faktoru (TNFalfa) a hodí se proto pro léčení zánětů, rakovinových onemocnění, tvorbu nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
Léčiva podle vynálezu se obecně podávají perorálně nebo parenterálně. Rovněž jsou možné rektální a transdermální aplikace.
Vynález se také týká způsobu výroby léčiva, jehož podstata spočívá v tom, že se do vhodné aplikační formy přivede alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a případně s další vhodnou účinnou látkou, přísadou nebo pomocnou látkou.
Vhodnými použitelnými galenickými přípravkovými formami jsou například granulát; prášek, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se používají obvyklé pomocné látky, jakými jsou nosiče, desintegrační činidla, pojivá, povlakové
-13 CZ 297550 B6 látky, bobtnadla, maziva, chuťové přísady, sladidla a solubilizační látky. Mezi často používané pomocné látky patří uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktóza, mannit a další cukry, talek, mléčná bílkovina, želatina, škroby, celulóza a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako rybí tuk, slunečnicový olej, olej z podzemnice olejné nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako například sterilní voda a jednosytné a vícesytné alkoholy, jako glycerin.
Výhodně se farmaceutické přípravky připraví a podávají v dávkových jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I. U pevných dávkových jednotek, jakými jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit asi 1000 mg, výhodně však asi 50 až 300 mg, zatímco u injekčních roztoků ve formě ampulí činí uvedená dávka až asi 300 mg, výhodně však asi 10 až 100 mg.
Pro léčení dospělého, asi 70 kg těžkého pacienta se indikují v závislosti na účinnosti sloučeniny obecného vzorce I denní dávky asi od 20 do asi 1000 mg účinné látky, výhodně asi 100 až 500 mg. Za určitých okolností však mohou být použity také vyšší nebo nižší denní dávky. Podání denní dávky může být provedeno buď jediným podáním jedné dávkové jednotky nebo násobným podáním dílčích dávek ve formě menších dávkových jednotek v určitých intervalech.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektra byla určena za použití 200 MHz-přístroje firmy Varian, zpravidla za použití tetramethylsilanu (TMS) jako interního standardu a při teplotě okolí. Použitá rozpouštědla jsou vždy uvedena. Koncové produkty byly zpravidla stanoveny metodami hmotové spektroskopie (FAB-, ESI-MS). Teplotní údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia, přičemž teplota okolí znamená teplotu z teplotního rozmezí od 22 do 26 °C. Použité zkraty jsou buď vysvětleny nebo odpovídají obvyklým konvencím.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní příklady
Příprava sloučenin 1-12, 14-23, 27, 30 a 33 uvedených v tabulkách 1 se provádí analogicky jako v příkladech 13, 24-26, 28, 29, 31 a 32.
V příkladech 4 až 9 se nejdříve provádí sulfonace za použití p-(příklady 4, 6, 9), popřípadě m(příklady 5, 7, 8)-nitrobenzensulfonylchloridu způsobem, který je popsán pod označením „Ticsulfonace“ (viz příklad 13). Potom se provede hydrogenace nitro-skupiny za standardních podmínek, které jsou o sobě známé, tj. za použití vodíku za normálního tlaku a hydrogenačního katalyzátoru tvořeného 10% palladiem na aktivním uhlí v methanolu, za vzniku aminu.
Ve všech případech je rovněž možné použít k sulfonaci Tic-benzylester popsaný v příkladu 13. Při následující hydrogenaci se potom současně provádí odštěpení benzylesteru a redukce na amin. Ve všech případech získané identické produkty, kterými jsou p-popřípadě m-aminobenzensulfonyl-Tic, se potom uvedenou v reakci způsoby, které jsou uvedeny dále.
Příklad 4
Nejdříve se provede acetylace za standardních podmínek (triethylamin/DMAP/acetanhydrid). NAcetylová sloučenina, která se získá v dobrém výtěžku se potom dále zpracuje na hydroxamovou kyselinu způsobem popsaným v příkladu 25.
-14CZ 297550 B6
Příklad 5 a 6
Pro získání hydroxamové kyseliny se k aktivaci p-aminobenzensulfonyl-Tic za použití stejného způsobu, jaký byl popsán v příkladu 13, použije dvojnásobné množství ethylesteru kyseliny chloromravenčí a N-methylmorfolinu. Proběhne ireversibilní N-ethoxykarbonylace v jediném kroku při aktivaci karboxylové kyseliny.
Příklad 7, 8 a 9
Výše popsané p-popřípadě m-aminobenzensulfonyl-Tic se acyluje za o sobě známých podmínek Schotten-Baumannovy reakce. K tomu se použije: příklad 7: chlorid kyseliny salicylové, příklad 8: chlorid kyseliny p-methoxybenzoové, příklad 9: benzylester kyseliny chloromravenčí. Další reakce na kyselinu hydroxamovou se provádí postupem popsaným v příkladu 25.
Příklad 13
Kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová
Obecný pracovní předpis:
Tic-benzylester-p-toluensulfonát mol Tic (volná aminokyselina), 10 mol benzylalkoholu a 1 mol monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové se rozpustí nebo suspenduje v 1,2 litru toluenu a získaný roztok nebo suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje, pevný, krystalický zbytek se několikrát vyjme diethyletherem a odsaje, načež se vysuší za vakua dosaženého olejovým čerpadlem.
Výtěžek: kvantitativní.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, delta v ppm, DMSO-dr,)
9.7 (s šir. 2H, prot. NH),
7,5-7,25 (lm, 7H, arom.),
7,1 (d, 2H, arom. p-TsOH),
5.3 (s, 2H, CH2 benzyl),
4.7 (dd, IH, CHalfa),
4.4 („d“, 2H, CH2),
3,4-3,1 (m, 2H, CH2),
2,3 (s, IH, CH3, p-TsOH).
Tic-sulfonace
K 0,1 mol Tic-roztoku (volná aminokyselina 17,7 g) v 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného se při teplotě 0 °C přidá chlorid kyseliny sulfonové ve formě jemného prášku (105 mmol) a potom 14,2 g (110 mmol) diisopropylethylaminu a 50 ml acetonu nebo tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se ledová lázeň odstaví a více či méně homogenní roztok se ještě míchá při teplotě okolí po dobu 6 hodin, načež se zahustí a ke zbytku se přidá 300 ml ethylacetátu a směs se okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě
-15CZ 297550 B6 dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se protřepou s nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla zbyde sulfonovaná kyselina tetrahydroisochinolinkarboxylová ve formě olejovitého nebo pevného zbytku, který může být v mnoha případech vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Často je však získaný produkt dostatečně čistý ktomu, aby mohl být použit v následujících reakčních stupních.
13a Methylester kyseliny R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetahydroisochinolin-3karboxylové
Roztok 1,92 g (0,01 mol) methylesteru kyseliny R-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové a 2,7 g (0,01 mol) chloridu kyseliny 4-fenoxybenzensulfonové v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se zahřívá v přítomnosti 1,7 ml (0,01 mol) N-ethylmorfolinu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Po odehnání rozpouštědel se zbytek vyjme v dichlormethanu a potom se postupně protřepe s 5% kyselinou citrónovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát s vodou. Po vysušení nad síranem sodným a zahuštění organické fáze se získá ester, který se použije dále bez dalšího čištění.
Výtěžek: 4,0 g produktu 13a (95 % teoretického výtěžku)
13b Kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová
Roztok 4,0 g (9,5 mol) esteru 13a v 50 ml isopropanolu se po přidání 9,5 ml IN louhu sodného míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs okyselí ln-kyselinou chlorovodíkovou a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme v toluenu, protřepe s 5% kyselinou citrónovou a po vysušení organické fáze nad síranem sodným se tato fáze odpaří za vakua.
Výtěžek: 3,4 g karboxylové kyseliny 13b (83 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 147 °C
13c Kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová
3,4 g (8,3 mmol) karboxylové kyseliny 13b se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu, načež se k získanému roztoku postupně přidá při teplotě -20 °C 1,4 g (12 mol) N-ethylmorfolinu a 1,13 g (8,3 mol) isobutylesteru kyseliny chloromravenčí. Po 30 minutové aktivační době se přidá 4,37 g (41,5 mmol) O-trimethylsilylhydroxylaminu a získaná směs se míchá po dobu dalších 4 hodin při teplotě okolí. Po přidání 250 ml ethylacetátu a 500 ml vody se získaná směs okyselí kyselinou citrónovou. Po oddělení organické fáze a čtyřnásobném vytřepání vodné fáze se sloučené organické fáze vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po rekrystalizací ze směsi toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaná sloučenina 13.
Výtěžek: 2,9 (82 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 170 °C (za rozkladu)
Příklad 17
K sulfonaci Tic-benzylesteru za standardních podmínek (viz příklad 13) se použije trans-betastyrensulfonylchlorid. Při následné hydrogenaci vodíkem za použití palladia na aktivní uhlí jako hydrogenačního katalyzátoru dojde v jediném stupni kdebenzylaci a k hydrogenaci dvojné vazby. Tvorba kyseliny hydroxamové potom probíhá analogicky jako v příkladu 25.
-16CZ 297550 B6
Příklad 20, 21 a 22
Vychází se z komerčně dostupného 7-hydroxy-Tic. Tento produkt se sulfonuje za standardních podmínek analogicky jako při způsobové variantě d). Při tom se po obvyklém zpracování získá směs 2- a 7-disulfonovaného a výlučně 2-sulfonovaného 7-hydroxy-Tic. V tomto stupni se však obě sloučeniny nemusí oddělit. Provede se přímo další reakce na hydroxamovou kyselinu za standardních podmínek. Jak lze očekávat, dojde v průběhu aktivace k částečné ethoxykarbonylaci 7-hydroxy-skupiny. Směsný produkt hydroxamové kyseliny obsahuje pro všechny tři produkty, které mohou být rozděleny chromatografií na silikagelu 60, preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo vysoce účinnou kapalinovou chromatografií.
Příklad 23
Při přípravě 7-nitro-Tic s vychází z enantiomemě čistého komerčně dostupného (R)-Tic-OH nebo (S)-Tic-OH. Tato sloučenina se připraví podle E.D. Bergmanna (J. Am. Chem. Soc. 74, 4947 (1952)), popřípadě podle E. Erlenmevera a A. Lippa (Liebigs Ann. Chem. 219, 218 (1983)) nitrací nitrační kyselinou. Přitom vzniká směs 6- a 7-nitro-izomerů a kromě toho také zbyde nenitrovaná výchozí sloučenina, která je takto rovněž přítomna v reakční směsi. Před rozdělením se nejdříve provede sulfonace směsi za standardních podmínek. Získaná směs tří sulfonamidů může být nyní rozdělena chromatograficky na silikagelu (Kiesekgel 60). Postupně se získají směsné frakce, které obsahují edukt/6-nitro- a 6-nitro-/7-nitro-(4-methoxybenzoylsulfonyl)Tic. Nakonec eluují čisté frakce 7-nitro-sloučeniny. Tato sloučenina může být potom analogicky jako v příkladu 25 převedena na hydroxamovou kyselinu.
Příklad 24
Kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7-methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3hydroxamová
Příprava odpovídajícího benzylesteru karboxylové kyseliny zkarboxylové kyseliny odpovídá obecnému pracovnímu předpisu (viz příkladu 13). Sulfonace nebo štěpení benzylesteru se provádí analogicky jako příkladu 25a. Reakce volné sulfonované karboxylové kyseliny se provádí postupem popsaným v příkladu 25b.
Produkt se vyloučí v krystalickém stavu po zpracování diethyletherem.
Výtěžek: 140 mg (57 % teoretického výtěžku).
Teplota tání. 166 °C.
Příklad 25
Kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová
25a Kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7,8-trimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-
3- karboxylová
Přípravu benzylesteru se provede podle obecného pracovního předpisu (viz příklad 13). K sulfonaci se použije 1,2 g (3,05 mol) benzylesteru. Tento benzylester se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku přidá při teplotě 0 °C 0,63 g (3,05 mmol) chloridu kyseliny
4- methoxybenzensulfonové. Po přidání 0,32 ml N-methylmorfolinu se získaná směs míchá při
- 17CZ 297550 B6 teplotě 0 °C až teplotě okolí přes noc. Potom se přidá 20 ml ethylacetátu a směs se protřepe s 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom s nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbylý zbytek se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za tlaku a za použití eluění soustavy tvořené směsí ethylacetátu, petroletheru a kyseliny octové v objemovém poměru 20:10:1. Čisté produktové frakce (600 mg) se sloučí a po zahuštění přímo hydrogenují za použití 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí v 50 ml ethanolu. Po ukončení reakce se hydrogenační katalyzátor oddělí a zbylý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 330 mg (66 % teoretického výtěžku).
25n Kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7,8-trimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin3-hydroxamová
330 mg (0,75 mmol) karboxylové kyseliny v příkladu 25a se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku postupně při teplotě -20 °C přidá 0,07 ml (0,75 mmol) ethylesteru kyseliny chloromravenčí a 0,15 ml (1,5 mmol) N-methylmorfolinu (NMM). Po 30 minutách při uvedené teplotě se přidá 0,747 ml O-trimethylsilylhydroxylaminu (3,75 mmol). Po 6 hodinách při teplotě okolí se přidá 30 ml ethylacetátu a směs se vytřepe do 20% vodného roztoku kyseliny citrónové a potom do nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a odpaření za sníženého tlaku se získá 290 mg světlého viskózního oleje, který po zpracováním diethyletherem vykrystalizuje.
Příklad
Kyselina 2-(morfolinosulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochonolin-3-hydroxamová
26a Methylester kyseliny 2-(morfolinosulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochonolin-3-karboxylové
K roztoku 4,8 g (0,025 mol) methylesteru kyseliny l,2,3,4-tetrahydroisochonolin-3-karboxylové a 2,9 g (0,025 mol) N-ethylmorfolinu se za míchání po kapkách přidá 4,2 g (0,025 mol) chloridu kyseliny morfolin-N-sulfonové ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs za účelem ukončení reakce zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zpracování reakčního roztoku obohaceného CHC13 5% kyselinou citrónovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou se organická fáze vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu.
Výtěžek esteru 26a: 7,5 g (92 % teoretického výtěžku)
26b Kyselina 2-(morfolinosulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová
Reakce 7,5 g (0,025 mol) sloučeniny 26a provedená analogicky jako v příkladu 13b.
Výtěžek karboxylové kyseliny 26b: 6,7 g (93 % teoretického výtěžku).
26c Kyselina 2-(morfolinosulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová
2,3 g (7,5 mmol) karboxylové kyseliny 26b se rozpustí ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku postupně přidá při teplotě -20 °C 1,2 g (12 mmol) N-methylmorfolinu a 1,1 g (7,5 mmol) isobutylesteru kyseliny chloromravenčí. Po 30 minutách se přidá 3,9 g (37,5 mmol) O-trimethylsilyhydroxylaminu a směs se míchá po dobu dalších 5 hodin při teplotě okolí. Po přidání 200 ml vody se směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se vytřepe do dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se potom chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) pod tlakem za použití mobilní fáze tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém
-18CZ 297550 B6 poměru 1:1. Po rekrystalizaci produktových frakcí z ethylacetátu se získá krystalická kyselina hydroxamová 26c.
Výtěžek: 1,4 g (55 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 164 až 165 °C (za rozkladu).
Příklad 28
Kyselina 1 -(4-methoxybenzensulfonyl)indolin-2-hydroxamová
28a Kyselina l-(4-methoxybenzensulfonyl)indolin-2-karboxylová g (6,1 mmol) kyseliny indolin-2-karboxylové a 2,5 g (12,2 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu se ponechá otáčet po dobu 4 hodin v kuličkovém destilačním přístroji při teplotě 50 °C a tlaku 2 Pa, přičemž přístroj se otáčí stálou rychlostí. Hnědý krystalický produkt se potom vyjme roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se vytřepe do diethyletheru. Vodná fáze se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a čtyřikrát se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se po protřepání s nasyceným roztokem chloridu sodného vysuší nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbylé rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku dosaženého olejovým čerpadlem.
Výtěžek: 1,34 g (65 % teoretického výtěžku) ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé)
7,8, 7,1 (2d, 4H, arom. p-TsOH),
7.4- 7,0 (m, 4H, arom.),
4,9 (dd, 1H, CHalfa),
3,8 (2,3H, OMe),
3.4- 2,9 (2dd, 2H, CH2).
28b Kyselina l-(4-methoxybenzoylsulfonyl)indolin-2-hydroxamová
1,3 g (3,9 mol) kyseliny l-(4-methoxybenzensulfonyl)indolin-2-karboxylové podle příkladu 28a se rozpustí v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu (DMA), načež se k získanému roztoku postupně přidá při teplotě -20 °C 0,37 ml (1 ekvivalent) ethylesteru kyseliny chloromravenčí a 0,81 ml Nmethylmorfolinu. Po 30 minutové aktivační době se přidá 3,8 ml (19,5 mmol). O-trimethylsilylhydroxylaminu a získaná směs se míchá ještě po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Po zředění ethylesterem kyseliny octové se směs okyselí kyselinou citrónovou a po oddělení vodné fáze se provede promytí nasyceným roztokem chlorido sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu (Kiesegel 60) za tlaku a při použití mobilní fáze tvořené směsí dichlormethanu, ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 5,5:3,5:1. Produktové frakce (s pozitivní reakcí na FeCh) se odpaří. Ke krystalickému produktu se přidá diethylether a zbytky rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku.
Výtěžek: 400 mg (33 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 142 °C.
-19CZ 297550 B6
Příklad 29
Hydrochlorid kyseliny R-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l H-imidazo-(4,5c)-pyridin-6-hydroxamové
29a Kyselina R-3,5-di-(4-methoxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo-(4,5-c)pyridin-6-karboxylová
K roztoku 6,1 g (30 mmol) hydrochloridu kyseliny 4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo-(4,5-c)pyridin-6-karboxylové v 50 ml vody se postupně za chlazení ledem přidá 15 ml 2N-NaOH a 4,5 g (42 mmol) uhličitanu sodného. Za získání se dále přidá 13,7 g (67 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu ve 40 ml etheru. Po 24 hodinách dalšího míchání při teplotě okolí se pH reakční směs nastaví na chlazení na hodnotu 3-4 za použití 5N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se poskytne po vysušení nad síranem sodným, filtraci a zahuštění k suchu 11,9 g (78 % teoretického výtěžku) požadovaného produktu ve formě oleje.
29b Hydrochlorid kyseliny R-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-(4,5-c)pyridin-6-karboxylové
K roztoku 11,0 g (24 mmol) di-sulfonovaného meziproduktu 300 ml methanolu se za chlazení ledem v odstupu jedné hodiny vždy přidá 23,5 ml 1N NaOH. Po 6 hodinách se provede přídavek 15 ml 1N NaOH a směs se dále míchá přes noc při teplotě okolí. Po odehnání methanolu za vakua se pH směsi nastaví na hodnotu 5 5N kyselinou chlorovodíkovou. Při tom vyloučené krystaly se odsají a vysuší za vakua nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 5,2 g produktu 29b (60 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 264 až 265 °C (za rozkladu).
29c Hydrochlorid kyseliny R-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo(4,5-c)-pyridin-6-hydroxamové
K 8,0 g (24 mmol) sloučeniny 29b v 60 ml dimethylformamidu se přidá 4,27 g (24 mmol) tetramethylamoniumhydroxidu a potom ještě při teplotě 0 °C 2,7 g (24 mmol) N-ethylmorfolinu a po částech 5,2 g (24 mmol) di-terc-butyldikarbonátu. Po míchání přes noc se reakční směs nalije do ledové vody, pH směsi se nastaví na hodnotu 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a směs se několikrát vytřepe po ethylacetátu. Sloučená vysušená organická fáze poskytne po odehnání rozpouštědla 10,5 g BOC-chráněné sloučeniny 29b, která se použije přímo pro získání hydroxamové kyseliny.
Za tím účelem se 10,5 g (23 mmol) výše uvedené sloučeniny rozpustí ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se při teplotě -20 °C přidá 4,4 g (38 mmol) N-ethylmorfolinu a 3,4 g (25 mmol) isobutylchloroformiátu. Po jedné hodině míchání se přidá 10,9 g (0,1 mmol) O-trimethylsilylhydroxylaminu, přičemž se udržuje po dobu jedné hodiny teplota -20 °C. Po dalších 4 hodinách při teplotě okolí se pH reakční směsi nastaví na hodnotu 1 1N kyselinou chlorovodíkovou, načež se ke směsi přidá 300 ml vody a směs se několikrát extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za vakua.
Za účelem odštěpení BOC-ochranné skupiny se 8,1 g zbylého oleje vyjme v 50 ml dichlormethanu, načež se k získané směsi při teplotě 0 °C po kapkách přidá 25 ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs zahustí za vakua. Zbytek se digeruje dichlormethanem a potom rozpustí v 0,lN kyselině chlorovodíkové. Získaný roztok se zfíltruje a liofýlizuje.
-20CZ 297550 B6
Výtěžek kyseliny hydroxamové 29: 5,2 g (56 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 110 °C.
Příklad 31
Kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol-4karboxylová a Kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonová)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol3-karboxylová
Roztok 2,16 g (10 mmol) kyseliny l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol-3-karboxylové ve směsi 10 ml acetonu a 10 ml vody se po přídavku 10,5 ml 2N NaOH za míchání smísí s 2,06 g (10 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Po 18 hodinovém míchání při teplotě okolí se po odstranění acetonu nastaví pH roztoku na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina, která se při tom vyloučí, se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.
Výtěžek: 2,7 g kyseliny karboxylové 31a (85 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 232 až 234 °C.
b Kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol3-hydroxamová
2,5 g (7,4 mmol) karboxylové kyseliny 3 la se rozpustí ve 40 ml absolutního dimethylformamidu, načež se k získanému roztoku přidá při teplotě -20 °C postupně 1,4 ml (12 mmol) N-ethylmorfolinu a 0,97 ml (7,4 mmol) isobutylesteru kyseliny chloromravenčí. Po aktivační době 30 minut se přidá 4,53 ml (37 mmol) O-trimethylsilylhydroxylaminu a získaná směs se míchá po dobu 19 hodin při teplotě okolí. Po nastavení pH směsi na hodnotu 3,5 kyselinou citrónovou se směs několikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku, načež se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití mobilní fáze tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5.
Výtěžek: 2,4 g kyseliny hydroxamové (91,5 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 87 °C.
Příklad 32
Kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol-3hydroxamová
Tato sloučenina se připraví analogicky jako příkladu 31.
Teplota tání: 110 až 111 °C.
-21 CZ 297550 B6
Příklad 33
Kyselina R-2-(4-morfolinobenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-b)-indol-3hydroxamová
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 31.
Teplota tání: 125 °C (za rozkladu).
Příklad 42
Kyselina R-2-/4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová
K 8,2 g (46,4 mmol) kyseliny R-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové se přidá 46,4 ml IN NaOH a 50 ml acetonu a získaná směs se převede do roztoku vodou. K získanému roztoku se za míchání a při teplotě -5 °C přidá po kapkách 14,1 g (46,4 mol) chloridu kyseliny 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonové v 50 ml tetrahydrofuranu, přičemž po polovině přídavku se k reakční směsi přidá 6,0 g (46,4 mmol) diisopropylethylaminu. Po míchání přes noc se sraženina odfiltruje a pH filtrátu se nastaví na hodnotu 3 2N kyselinou chlorovodíkovou, načež se filtrát vícekrát extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se po vysušení nad síranem sodným zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z toluenu a vysušení za sníženého tlaku se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 16,1 g (78 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 168 až 169 °C.
-22CZ 297550 B6
Tabulka 1 Hydroxamové kyseliny obecného vzorce I
Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouštědla 1H-NMR
1 o DMSO-d6 2,7-3,1 (m, 2 H)
,OH 4-4,7 (2 m, 2 H)
i. 1*° 7-7,8 (3 m, 9 H) 9,5; 10,6 (2 s, br.
[ίη 2 H)
2 0 xjk ,°h chirální 94 CDCL3 2,65-2,8 (m, 1H) ;
za roz- 3,1-3.25 (m, 1H);
oc ač kladu 4,35-4,75 (m, 3H);
° 6,9-7,2 (m, 4H);
H 7,3-7,65 (m, 7H);
lí 7,8 (d.2H)
3 o DMSO-d6 2,9 (m,2H); 4,5 (t,
HO^ JL nh ηρ 1H); 4,6(m,2H>;
°- 1 7,0-7,9(ml2H);
1 il 0 9,9(s,1H);10,8
I | (s.1H)
J
4 0 DMS0-d6 2,1 (s, 3 H) 2,8-3,5
GA χ°Η N <2 m, 2 H), 4,3-4,6
1 H ---Nst° (m, 3 H) 7,1; 7.7 (2
JL m, 8 H) 8,65; 8,85;
A 10,3; 10,8 (4 s, 2
V h)
°<γΝ ch3
-23 CZ 297550 B6
Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouštědla 1H-NMR
5 O DMS0-d6 1,2 (t, 3 H) 2.85
x\ A „OH n (m, br, 2 H) 4,15
sJK-,0 x° (q, 2 H| 4,4-4,7 (m, 3 H) 7,1 (m, br, 4
A H) 7,4 (m, 2 H) 7,6
(m, 2 H) 8; 9,9;
íA xX. o—O ch3 10.7 (3 s, 3 H)
6 0 DMSO-46 1,2 (t, 3 H) 2.8 (m,
xs. xA -OH br, 2 H) 4,15 (q. 2
1 Χξ-χΑ S^-N „0 Á0 H) 4,3-4,6 (m, 3 H) 7,1 (m, br, 4 H)
A 7,55; 7,7 (2 d, 4 H}
V 8,7; 9,5 (2 s, 3 H)
bk .0. .CH, Y 0
7 0 DMS0-d6 2 (s, 3 H) 2.9 (m, 2
1 zOH H) 4,4-4,6 (2 m, 3
1 -^N O Λ0 H) 7,1; 7,5; 7,9; 8,3 I4m, 14 H)
OH J T
°*TŮ
8 0 DMSO-66 2,85 (m. 2 H) 3,85
i li ζ\Λ „OH n (s, 3 H) 4,4-4,7 (2
1 ^ΑχΧ> χ~χΝ 0 po (x W'“· m, 3 H) 7,1; 7,4; 7.6; 8 (4m, 13H) 8,9; 10,8 <2 s, 2 H)
-24CZ 297550 B6
Př.č. Struktura T.t. (’C) Rozpouštědla 1H-NMR
9 o chirální DMSO-46 3 (m, 2H) 4,4-4,8
ll % Jk ,OH p N (m, 3 H} 5,2 (s, 3
I S*O ů H) 7,1-7,5 (2 m, 9 H) 7,55; 7,8 (2 d, 4 H) 8,8; 10,7 (2 s, 2
γ-Α 0 H)
10 o chirální 175 DMSO-d6 2,7-3,0(m,2H);
HO. A N τΎ N U 0 Ί i AsA za rozkladu 3,25(m,4H); 3,75{m,4H); 4,45(t,1H);
rV 4,5(M,2H);
6,9-7,65(m,8H)
11 o X-. ,An,0H chirální DMS0-d6 2,7-3,1 (m, 2 H)
4,5-4,8 (m, 3 H)
Χ^ζ·^·χ-·ί·θ Y ~O 6,8-7,2 (m, 4 H) 7,7 (m, 3 H)
íj5^ 7,9-8,2 (m, 3 H)
8,5 (s. 1 H)
12 0 ^..A OH chirální DMS0-d6 2,8 (s, 6 H) 2,95 (d, br, 2 H) 4,4-4,8
I YeO m, 3 H) 7,1 (m, 4 H) 7,25 (d, 1 H) 7,6
11 (dd. 2 H) 8,2 (t, 2
u A H) 8,5 (d, 1 H) 8,9;
'n'ch3 10,7 (2 s, 2 H)
h3c
-25 CZ 297550 B6
Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouštědla 1H-NMR
13c 0 170 DMSO-d6 2,9(d,2H);
HOV >L N / za rozkladu 4,4(m,2H);
% ,N 4,55(d,1H);
1 1 H ° 6,9-7,85(m,13H); 8,9(s,1H);
^0 10,75(s,1H);
14 o chirální DMS0-<18 2,9(m,2Hk
H\ Á/ ''ΆΑ 3,64(s6H),·
°Jk Zxx 4,38(t,1H);
Λ 4,5(m,2H),·
0 CH 6,75-7,75<m,12H);
15 0 chirální DMSO-d6 2,85(m,2H);
4,45(t,1H);
Ti 1 \Z> 4,63(m,2H);
6,9-8,7(m,11H);
r T n
! i h ° 9,9(s,1H);
'oz x/ 10.8U.1H);
16 0 chirální DMS0-d6 2.9-3,1 (m, 2 H)
< \,A ,OH τ N 3,9-4,6 (2 m. 5 H)
u k /Ns 7,15 (m, 4H) 7,3
05 A 1 Ό (m, 5 H) 8,85; 10,6
T (2 S, 2 H)
2
-26CZ 297550 B6
Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouštědla 1H-NMR
17 0 DMSO-dS 2,8-3,6 (m, 6 H)
X Jk χΟΗ 4,5-4,7 (m, 3 H)
γ^Ν
ll 7,1-7,4 (m, 9 H)
?*O 8,7; 8,9; 9,5; 10,7
r1 (4 s, 2 Hj
íl
M
18 0 chirální DMS0-d6 2,95(m,2H);
HC\ A/X 4,5(t.1H);
γχ\
%χΝ l xz 4,62(m2H);
Ar° 7,0-8,05(m,l3H);
Ύ/
0
19 0 chirální DMS0-d6 2,85(m,2H);
H0s A zx 4,4(M,1H);
vJ 1 4,53(m,2H);
I A % 6,95-7,8(M;13H);
1 II
OH
20 0 chirální DMSO-d6 2,8 (m, 2 H) 3,8 (s,
OH 3 H) 4,35-4,6 (m, 3
lín H) 6,9-7,2: 7,6-7,8
HO s C Λ i 0 (2 m, 7 HJ 8,9;
Λ 10,8 (2 s, 2 H)
Υ
. .-0
h3c
-27CZ 297550 B6
Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouštědla 1H-NMR
21 O chiralní ° ιτΛ“ ^AM-VC Φ ,0 DMS0-d6 l, 3 (t, 3 H) 2,85 (m, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 4,0-4,6 (m, 5 H) 6,9-7,1,- 7,6-7,8 (2 m, 7H) 8,8; 10,8 (2 s, 2 H)
22 9 chirální °^° m n ,o H,C DMS0-Ó6 2,8 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 3,9 (s. 3 H) 4,35-4,6 ím, 3 H) 6,9-7,2: 7,6-7,8 (2 m, 11 H) 8,9; 10,9 12 s, 2 H)
23 O ° H N po J Φ H.C'° OMSO-d6 3,0 (m, 2 H} 3,8 (s. 3 H) 4,4-4,8 (m, 3 H) 6,95; 7,7 12 d, 4 H) 7,4 (d. 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 8.05 (d, 1 H) 8,95; 10,8 (2 s, 2 H)
24 0 o^^r\^\ -OH / r ítt N 0° h3c-o 166 DMS0-d6 2.7 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 4,2-4,5 (m, 3 H) 5.9; 6.7; 7.0; 7.7 (4 d, 6 H) 8,85; 10.7 (2 s, 2 H)
-28CZ 297550 B6
Př.č. Struktura T.t. (°C) Rozpouštědla 1H-NMR
25 ch3 0 DMSO-d6 2.8 (m, 2 H)
1 OH 3,65-3,85 (4 s, 12
T π J. c N ) H) 4,3-4,5 (m, 3 H)
o j 1 /S< o 6,5 (s, 1 H) 7,0;
CH^'° < 7.7 (2 d, 4 H) 8,8;
>=/ 10,7 (2 s, 2 H)
h3c-o
26 0 165 OMSO-d6 2.9-3,35(m,6H);
HO. >L 3,45-3,65(m,4H);
y 4,38(m,1H);4,5;
°X N _ Sf ' 4,65(AB,2H); 7.2
O b (s,4H); 8,9(s,1H);
1O,65(s,1H}
27 OH DMSO-d6 1,95 (m, 2 H); 2,5-
0. 1 2,95 m, 7 H); 3,4
o o «Ζ, (m.1H); 3,8 (s.3 H);
/ 1 > Y 3,8-4,1(m, 1 H);
\ 1 J u 6,9- 7,1(m, 4H);7,7
u (d. 2 H); 9,0-11,1
(2 s. 2 H);
28 -A / 0 142 DMSO-d6 2,8-3,2 (m, 2 H)
Γ T y—< / 3,8 (s, 3 H} 4,6
A \l- -OH (dd. 1 H) 7.0-7,8 (3
s=o m. 8 H) 9,1; 10,9
c < 0 (2 s, 2 H)
H3C'O z
-29CZ 297550 B6
Tabulka 2 Karboxylové kyseliny obecného vzorce I
Pr.č. Struktura T.t. . C°CJ ’hmr
34 >XOH chirální 205 (V CDCf3): 3,0-3,25
(m, 2H); 4,48 (d, 1H);
Y _ 4,65 (d, IH); 4,9-5,0
° Γ π (m, 1H); 6,97-7,18
A (m, 4H); 7,38-7,7 (m.
1 7H); 7,85 (d,2H)
35 OH chirální 207- (v DMSO-d6):
o<í*Y' 209 3,05-3,15(m,2H);
Γ i] 0 1 4,45-4,7(d.d,2H); 4,9(m,1H); 7,1-8,0
I 1 (m,12H); 12,8(s,1H);
Cl J
36 0 chirální 3,1 (m, 2 H); 4,6 (m,
Y^oh M P -'N's^x o*[l Χ^Λ'· 2 H); 4,90 (d, 1 H); 7,0-8,0 (2m, 12 H)
37 0 >A)H chirální 3,0-3,2 (m, 2 H); 4,55
γγ (dd, 2 H); 4,90 (d,1H);
Ux 1 0 A>, o'XjL 7,05-7,25 (m, 4 H); 7,1-8,0 (3 m, 12 H)
YF
-30CZ 297550 B6
Př.č. Struktura T.t. (°C) ’HMR
38 0 3.0-3.2 (m. 2 Hl; 4,55
(dd, 2 H); 4,90 (d,1H),·
1 1 κι θ 7,05-7,25 (m, 4 H);
o T jl 7,1-8,0 (3 m, 12 H)
1
1
39 0 'Ύ^οη chirální 122- (v MeOH-d4): 3,02-
135 3,36 (m. 2H u. s, 6H);
°' 11 CIH amorfní 4,57 (d, 1H>; 4,72 (d. 1H); 4.85-5,01 (m.1H);
T i1 7,03-7,19 (m, 4H);
^N-CH3 ČHj 7,54 (d, 2H); 7,7-7,98
(m, 6H)
40 0 2,9-3,2 (m. 2 H); 3,8
ύγΌΗ X/N θ (s, 3 H); 4,3-4,6 (dd,
í 1 2 H); 4,8 (m. 1 H); 7,1
(m, 6 H); 7,8 (d. 2 H)
° i il
1
41 0 chirální 147 (v DMS0-d6):
3,0-3,15(m,2H); 4,4-
13b °<. ,N. J. 1 <s> 4,65(d,d,2H); 4,8-4,9
I 1 li 0 (m,1H);7,0-7,9
Π 0 (m,13H); 12,9(s,1H);
42 0 chirální 167- ( v DMS0-d6j:
yž\ 168 3,0-3,15(m2H); 4.4-
Ov N 1 1 An J 4,65(m,2H); 4,85
rrs'°~ (m.1HJ; 7,0-7.9
0 (m,12H}; 12.9(s,1H);
-31 CZ 297550 B6
Př.č. Struktura T.t. (°C) 1HMR
43 ~, chirální Ol CH j oΑ'Ύ] i OH s v olej (v DMSO-d6):2,4-2,7 (m, 6H) 2,8-3,0(m,2H).· 3,3-3,5(m,6H),· 4,44,6(m,2H); 4,7(m,1H); 7,0-7,9(m,13H1
44 O chirální ϋ.ς.«^Μ ry ° XT (v DMSO-d6l: 2,9- 3,2(m,2H); 4,4-4,65 (d,d,2H); 4,85(m,1H); 5,15(s,2H); 7,0-7,9 (m,12H); 12,9(s,1H);
45 2 chirální HO Í! i I iF^ *'° 0 olej <v DMSO-d6): 3,0-3,2 (m,2H);4,4-4,75(d,d, 2H>; 4,9(m,1H}; 7,1-8,Km,13H); 12.9(8,1H);
46 0 chirální 218- 219 (v DMSO-d6): 3,0-3,1(m, 2H); 4,45-4,8(d,d,2Hl; 4,9-5,0(m,1H); 7,0-8,8(m,11H); 12,8(s,1H);
47 O γγγγ Χζ+\χ N ^0 ''θγν γ) 211- 213 amorfní 3,0-3,2 (m, 2H); 4,5 (d, 1H); 4,72 (d. 1H): 4,9-5.05 (m, 1H); 7,05-7,25 (m, 4H); 7,6-7,75 (m, 3H); 7,85-8,05 (m, 2H); 8,2-8,4 (m; 3H}; 12,9 (sb, 1H)
-32CZ 297550 B6
_ M V Pr.c. Struktura T.t. (°C> 1HMR
48 0 Ά' 0 0 3,0; 3,2 (2m, 4 H); 3,3-3,6 (m, 2 HJ; 4,5-4,75 (dd, 2 H); 4,8 (t, 1 H); 7,1-7,4 (m, 9 H)
49 0 J °O0 I 3,0-3,3 (m, 2 H); 3,8 (s, 3 H); 4.45-4,85 (dd, 2 HJ; 4,85 (m, 1 HJ; 7,0; 7,4; 7,8 (3 d, 5 H); 8,0 (dd, 1 H); 8,1 (d, 1 H)
50 0 chirální o°H N >, Χ,ΧΧχ ii °L1^ 3,3 (m, 2 H); 4,5-4,85 (dd, 2 H); 5,05 (m. 1 HJ; 7,2-8,1 (mm, 11 H)
51 ? Λ chirální L 0 o<Nxvrv^r'tt'oH Ujkxy°_ 3,3 (m, 2 H); 4,5-4,8 (dd, 2 H); 5,05 (dd, 1 H); 7,2-8,0 (4m, 11 HJ
52 0 chirální \·ΧΠ> ιι 0 T jL 0 3,1-3,4 (m, 2 H); 4,5-5,0 (dd, 2 H); 4,95 (m, 1 H); 7,2-8,1 (2m, 11 H)
-33 CZ 297550 B6
Př.č Struktura T.t. (°C) ’ημρι
53 o“ 1 chirální 3,1-3,4 (m. 2 H);
0^ 1. N> 0 4,5-4,9 (dd, 2 H); 4,95 (m, 1 H); 7,2-8,15
l (2m. 11 H)
O
1
1 O-F
54 0 226- Iv DMSO-d6): 2,8-
—9 228 3,1(m,2H); 4,3-4,5
><s Aj (d,d,2H); 4,75(m.1H);
f i £Y'° 5,95(s,2H); 6,7-7,9
><<> (m,11H); 12,9(s,1H);
55 1 0 2,9-3,1 (m, 2H); 3,8
0^ (s, 6 H); 4,35 -4,6 (dd,
1 k^N 'P 2H); 4,90 (d, 1H);
U 1 θ T i 6,7; 6,8 (2 s, 2 H};
ZÍÍ^X 7,55; 7,80 (2 d, 4H);
1 7,9 (m, 4 H)
56 0 2,8-3,1 (m, 2H);
4,3-4,6 (dd, 2H); 4,85
HO 1A.° (m, 1H); 6,5 (m, 2 H);
6,95 (d, 1 H); 7,5-8,0
0 kx 1^ (m, 8 H); 8,5; 8,8 (2s.
T ii i h;
^Sl
57 0 chirální 115 (v DMSO-d6): 3,3-
3,45(m,2H); 4,4-4,65
HO T [7“ Ox n 1 1 <Z> (m.2H); 5,8-5,9(m,1H);
H SX *ex řV° NX 6,85-7,9 <m,13H);
|l A. ' 0 10,7(s,1H);
-34CZ 297550 B6
Př.č. Struktura T.t. (°C) 1HMR
58 OH- 3,1; 3,4 (2 m. 2 H); 5,05 (m, 1 H); 7,0-8,0 (m, 12 H)
59 A óo HO O 2,8-3,0 (m, 2H); 3,5-3,8 (m, 2 H); 4,3 (s, 1 H); 7,1-8,0 (mm, 12 H}
60 /y X óo HO O 2,7-2,9 (m, 2H); 3,4-3,8 (m, 2 H); 3,8 (2 s, 6 H); 5,4 (s, 1 H); 6,7; 6,9 (2 s. 2 H); 7,55; 7.80 (2 d. 4 H); 7,9 (s. 4 H)
-35CZ 297550 B6
Farmakologické příklady
Prokázání a stanovení enzymatické aktivity katalytického domény lidského stromelysinu a neutrofilkolagenázy
Oba enzymy byly získány postupem podle Ye a kol. (Biochemistry 31 (1992) 11231-5). Za účelem měření enzymatické aktivity nebo enzym-inhibujícího účinku se inkubuje 70 μΐ roztoku pufru a 10 μΐ roztoku enzymu s 10 μΐ 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který případně obsahuje inhibitor enzymu, a to po dobu 15 minut. Po přidání 10 μΐ 10% (obj./obj.) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který obsahuje 1 mmol substrátu, se enzymatická reakce sleduje fluorescenční spektroskopií (328 nm(ex)/293 nm (em)). Enzymatická aktivita se vyjádří jako přírůstek extinkce za minutu. V tabulce 3 uvedené hodnoty IC5o znamenají inhibiční koncentraci, která má za následek 50% inhibici aktivity enzymu. Roztok pufru obsahuje 0,05 Brij (Sigma, Diesenhofen, Německo), jakož i 0,1 mol/1 Tris/HCl, 0,1 mol/1 NaCl, 0,01 mol/1 CaCl2 (pH = 7,5) pro stanovení hydroxamových kyselin až včetně příkladu 33, popřípadě pro stanovení karboxylových kyselin od příkladu 34 0,1 mol/1 kyseliny piperazin-N,N'-bis-(2-ethansulfonové), pH = 6,5.
Roztok enzymu obsahuje 5 pg/ml enzymové domény připravené podle Ye a kol.. Roztok substrátu obsahuje 1 mmol/1 fluorogenního substrátu, kterým je (7-methoxykumarin-4-yl)-acetylPro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Baham, Heidelberg, Německo).
-36CZ 297550 B6
Tabulka 3
Příklad č. Stromelysin IC 50 (MJ Neutrofilkolagenáza IC 50 [M]
1 3*10'7 2*10'8
2 2*1O’8 2*10'9
3 3*10'8 2*10'9
4 7*10’7 1*10'7
5 6’10‘6 3*10*7
6 5*10’7 3*1 O*8
8 3*10·® 2*10'7
9 4*10‘7 8*10*7
10 3*10'7 1 *10'7
11 4*10’7 7*10'8
12 4*10’7 2*10'7
13c 2*10‘8 2*10'9
14 3*10'8 2*10'9
15 1*10’7 1*10'8
17 1*10'7 2*10'8
18 3*10'8 3*10'9
19 2*10’6 3*10*7
20 1*10'8 1*10'9
21 2*10'8 2*10'9
22 3*10'8 8*1 O*9
23 8*10·8 8*10'9
24 6*10’8 2*10’8
25 4*10'7 3*1 O*7
26 6*10'6 3*10'7
27 3*10*8 4*10*9
-37CZ 297550 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Příklad č. Stromelysin IC 50 (Ml Neutrofilkolagenáza IC 50 (Ml
28 2*10*® 7Ί0’7
29 2*10'® 4*W9
31 2*10’® 3*10'®
32 6*10® 7*10’9
33 3*10'7 7*10'®
34 5*10’7 1*10‘®
35 1*10‘7 5*10'9
36 3*10’®
39 1*10'7 1*10'9
41 (13b) 2*10·7 9*1O'9
42 5*10'7 2*10'®
43 2*10*® 2*10'7
44 2*10-7 3*10*®
45 3*10‘® 3*10‘7
46 3*10‘® 3*10*7
50 6*10*7 3*10’®
51 5*W7 2*10'®
52 1*W® 4*10·®
53 5*1O'7 2*10'®
57 2*10® 1*10'7
Test stanovující míru degradace proteoglykanu
Princip stanovení:
V rámci tohoto testu se měří míra štěpení nativního bovinního aggrekanu, který je nej důležitějším proteoglykanem kloubové chrupavky. Důkaz týkající se uvolněných proteoglykanových fragmentů se provádí pomocí monoklonální protilátky 5-D-4, která specificky rozpoznává keratansulfátové boční řetězce, které leží na karboxylovém konci domény G2 aggrecanu. Takto se toto stanovení především vztahuje k patologicky významným štěpením, ke kterým dochází v interglobulámí doméně aggrekanu.
Po přidání sloučenin obecného vzorce I a enzymu ve formě katalytické domény stromelysinu-1 se po štěpení měří zbylé množství aggrekanu vázaného na kyselinu hyaluronovou. Čím více se přitom detekuje aggrekanu, tím menší je zbytková aktivita enzymu. Koncentrace sloučenin obecného vzorce I, při kterých je aktivita enzymu (=100% zbytková aktivita) snížena na polovinu (=50% zbytková aktivita), jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 3 jako hodnoty IC50.
-38CZ 297550 B6
Popis provedení vlastního testu
Jamky 96-jamkových titračních ploten (Nunc, Maxisorp) se naplní vždy 100 μΐ roztoku kyseliny hyaluronové (25 pg/ml kyseliny hyaluronové (Sigma) v PBS), načež se obsahy jamek inkubují po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Po odsátí roztoku kyseliny hyaluronové se ještě volná protein-vazebná místa jamek nasytí vždy 100 ml 5% roztoku bovinního sérového albuminu (BSA) v PBS obsahujícím 0,05 % Tweenu 20 v průběhu 1 hodiny při teplotě okolí. Potom se jamky ovrství proteoglykanem, přičemž se jamky naplní vždy 100 μΐ roztoku bovinního nosního proteoglykamu (ICI) (200 μΐ/ml v 1 x PBS, 5 mg/ml BSA, 0,05 % Tween 20) a obsah jamek se kultivuje po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Dvojnásobným promytím lxPBS, 0,1% Tweenem 20 se dosáhne odstranění nevázaného proteoglykamu. Potom se za účelem již vlastního stanovení do jamek odpipetuje 60 ng purifikovaných katalytických domén stromelysinu-1 (rekombinantní exprese a čištění viz Ye a kol. (1992) a odpovídající koncentrace testovaného inhibitoru ve 100 μΐ digesčního pufru (100 mM MES, pH 6,0, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0,05 % Brij) a obsah jamek se inkubuje po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Po dvojím promytí lxPBS, 0,1% Tweenem 20 se obsah jamek inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě okolí spolu se 100 μΐ roztoku detekční protilátky (monoklonální protilátka Klon 5-D^4 (ICI), která je imunoreaktivní s keratansulfátovými bočními řetězci proteoglykanu, za použití zředění 1:100 v lxPBS, 5 mg/ml BSA, 0,05% tween 20). Po dvojím promytí lxPBS, 0,1% tweenem 20 se provede imunoreakce vázané detekční protilátky se 100 μΐ/jamka důkazního roztoku protilátky („Zioege anti Maus IgG“, značená peroxidázou (Dianova) a zředěná 1:1000 v lxPBS, 5 mg/ml BSA, 0,05% Tween 20) v průběhu jedné hodiny při teplotě okolí. Po opětovném dvojím promytí (viz výše) se provede barevná reakce zavedením vždy 100 μΐ ABTS (2 mg/ml), aktivovaného H2O2. Změření reakčního produktu se provede za použití čtecí jednotky ELISA při vlnové délce 405 mm. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
Příklad č. Degradace proteoglykanu ic50/m/
2 8,5*10'8
9 1,6*10’6
13c 5,1*10‘8
14 6,7*10'9
18 4,1 *108
20 1,3·10’7
21 6,5*10'8
29 2,5*10'8

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 až 4 uhlíkové atomy nebo s benzylalkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII (XII), ve kterém Rx znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce XII připravená způsobem a) uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XIII (XIII), ve kterém R1 má význam uvedený pro obecný vzorec I a Rz znamená atom chloru, imidazolylovou skupinu nebo skupinu OH, v přítomnosti báze nebo případně činidla odvádějícího vodu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV), ve kterém Q, R1, n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I a Rx má význam uvedený pro obecný vzorec XII, nebo se
-47CZ 297550 B6
c) sloučenina obecného vzorce XII připravená způsobem a) uvede v reakci s bází a potom se sloučeninou obecného vzorce XIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV, nebo se
d) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV ve kterém Q, R1, n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nebo se
e) sloučenina obecného vzorce XIV uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XV, nebo se
f) sloučenina obecného vzorce XIV připravená způsobem b) nebo c) uvede v reakci s hydroxylaminem obecného vzorce XVI
H2N-ORy (XVI), ve kterém Ry znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu kyslíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se případně ochranná skupina kyslíku odštěpí, nebo se
g) sloučenina obecného vzorce XV připravená způsobem d) nebo e) uvede v reakci s hydroxylaminem obecného vzorce XVI za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se
h) sloučenina obecného vzorce I připravená způsobem f) nebo g), která se vzhledem ke své chemické struktuře vyskytuje v enantiomemích formách, rozdělí na čisté enantiomery vytvořením soli s enantiomemími kyselinami nebo bázemi, chromatografií na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizací pomocí chirálních enantiomemě čistých sloučenin, jakými jsou aminokyseliny, rozdělením takto získaných diastereomerů a odštěpením chirální pomocné skupiny, nebo se
i) sloučenina obecného vzorce I získaná způsobem f), g) nebo h) buď izoluje ve volné formě nebo se v případě existence kyselých nebo bazických skupin případně převede na fyziologicky přijatelné soli.
1) fenylovou skupinu nebo
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
1) fenylovou skupinu nebo
1) strukturní část obecného vzorce VI (VI),
1) pyrrol,
1. Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina obecného vzorce I (I), a/nebo případně stereoizomemí forma sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, přičemž v případě i)
R1 znamená
a) zbytek obecného vzorce II
b) zbytek obecného vzorce III (Hl).
c) zbytek obecného vzorce IV (IV), ve kterém Z znamená zbytek heterocyklu nebo substituovaného heterocyklu, jakým je
2. Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a fyziologicky přijatelná sůl této kyseliny obecného vzorce I nebo/a případná stereoizomemí forma této kyseliny obecného vzorce I, přičemž v obecném vzorci I
R1 v případě i) znamená zbytek obecného vzorce II nebo zbytek obecného vzorce II a Q znamená strukturní část obecného vzorce VI, VII, VIII nebo X,
R1 v případě ii) znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substituována methoxy-skupinou a Q znamená strukturní část obecného vzorce X, nebo
R1 v případě iii) znamená fenylovou skupinu, Q znamená strukturní část obecného vzorce X a n znamená nulu a m znamená 2, a
A znamená skupinu HO-NH-C(O)- nebo skupinu HO-C(O)-,
B znamená kovalentní vazbu,
X znamená atom kyslíku nebo kovalentní vazbu a
R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je substituována
a) hydroxy-skupinou,
b) skupinou -O-R10, ve které R10 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinou,
c) alkylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,
d) atomem fluoru nebo atomem chloru,
-45CZ 297550 B6
e) skupinou -CN,
f) skupinou —CF3 nebo
g) skupinou NR13R14, ve které R13 a R14 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R3, R4, R5, R6, R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
a) atom vodíku,
b) methoxy-skupinu,
c) methylendioxo-skupinu,
d) amino-skupinu nebo
e) hydroxy-skupinu.
2) fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substituována substituentem R2, přičemž R2 má význam uvedený v případě i) pro R2 v bodech 2.1 až 2.15,
Q znamená strukturní část obecného vzorce X a
R6, R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, mají výše uvedené významy, n znamená 1 a m znamená 1, s výjimkou případů, kdy
A znamená skupinu HO-C(O)-, R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku, n znamená 1, m znamená 1 a R1 znamená fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná methylovou skupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo
A znamená skupinu HO-C(O), R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku, n znamená 1, m znamená 1 a R1 znamená fenylovou skupinu, která je disubstituována aminoskupinami nebo atomy chloru, nebo v případě iii)
R1, Q, R6, R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, mají významy uvedené v případě ii), man znamenají nulu, 1 nebo 2, přičemž významy n a m nejsou stejné, s výjimkou případu, kdy
A znamená skupinu HO-C(O)-, R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku, n znamená 1, m znamená nulu a R1 znamená fenylovou skupinu, která je monosubstituována methylovou skupinou, a
-44CZ 297550 B6
X znamená
a) kovalentní vazbu,
b) -O_,
c) -S-
d) -S(O)-,
e) -S(O)2-
f) —C(O)~ nebo
g) -C(OH)-, a
Y znamená
a) -O- nebo
b) -S-,a
A znamená skupinu HO-NH-C(O)- nebo skupinu HO-C(O)- a
B znamená
a) skupinu ~(CH2)q, ve které q znamená nulu, 1, 2, 3 nebo 4, nebo
b) skupinu -CH=CH-.
2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,
2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
2.15 skupinou -NR13R14, ve které
R13 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
R14 znamená
2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo
2.14 skupinou -QOj-NR1 !R12, ve které
R11 a R12, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
2.13 methylendioxo-skupinou,
2.12 skupinou -C(O)-O-R10, kde R10 má výše uvedený význam,
2.11 -O-C(O)-fenylovou skupinou, která je jednou nebo dvakrát substituována substituentem R3,
-42CZ 297550 B6
2.10 skupinou -O-C(O)-R10, kde R10 má výše uvedený význam,
2.9 skupinouCF
2.8 skupinou-NO
2.7 skupinou-CN,
2.6 atomem halogenu,
2.5 cykloalkyl-O-alkylovou skupinou, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
2.4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
2.3 skupinou -COOH,
2) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
2.2 skupinou -O-R10, ve které R10 znamená
2.1 hydroxy-skupinou,
2) fenylovou skupinu, která je jednou až třikrát substituována
2) strukturní část obecného vzorce VII
2) thiazol,
3. Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina podle nároku 1 nebo 2, kterou je kyselina R-2-(bifenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-chlor-bifenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-chlor-bifenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamová, kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-(4-dimethylaminofenoxy)benzensulfbnyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3hydroxamová, kyselina R-2-(4-dimethylaminobifenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina R-2-(4-benzoylfenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3hydroxamová, kyselina R—2—(4—methoxybenzensulfonyl)—7—nitro—1,2,3,4—tetrahydroisochinolin—3— hydroxamová, kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonyl)-6,7-propylen-l,2,3,4-tetrahydroisochonolin-lhydroxamová, kyselina R-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo-(4,5-c)-pyridin-6hydroxamová, kyselina R-2-(4-methoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-c)-indol-3hydroxamová a kyselina R-2-(4-fenoxybenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-(3,4-c)-indoI-3hydroxamová.
-46CZ 297550 B6
3) alkoxy-skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,
3) benzylovou skupinu,
3) benzylovou skupinu nebo
3) benzylovou skupinu nebo
3) strukturní část obecného vzorce VIII
-41 CZ 297550 B6
3) pyrazol,
4. Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3, ve kterém má centrální uhlíkový atom, nacházející se mezi aminoskupinou a funkcí kyseliny hydroxamové, konfiguraci odpovídající R-enantiomeru.
4) atom halogenu,
4) skupinou -CO(O)-R10 nebo
4) společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový nebo piperazinový zbytek, nebo
4) fenylovou skupinu,
4) strukturní část obecného vzorce IX přičemž D znamená skupinu NR4 nebo atom S,
R2 znamená
4) pyridin,
5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že se
a) uvede v reakci iminokyselina obecného vzorce XI
COOH (XI), ve kterém Q, jakož i n a m mají významy uvedené pro obecný vzorec I, s alkoholem obsahujícím
5) hydroxy-skupinu,
5) skupinu -C(O)-O-R10, kde R10 má výše uvedený význam,
R3 a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
5) imidazol,
6. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4, nebo sloučeniny získané podle nároku 5 nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo/a stereoizomemí formy sloučeniny obecného vzorce I společně s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami, nosiči a případně dalšími přísadami nebo/a dalšími účinnými látkami.
6) skupinu -O-C(O)-R10, kde R10 má výše uvedený význam, nebo
6) pyrrolidin,
-40CZ 297550 B6
7. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva určeného pro profylaxi a terapii onemocnění, na jejichž průběhu se zúčastňuje zvýšená aktivita metaloproteináz odbourávajících základní tělesnou tkáň.
-48CZ 297550 B6
7) R3 a R4 tvoří společně zbytek -O-CH2-O-,
R5 znamená
a) atom vodíku,
b) alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo
c) benzylovou skupinu a
-43 CZ 297550 B6
R6, R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají
a) atom vodíku nebo
b) mají význam uvedený v případě i) pro R2 v bodech 2.1 až 2.14, a n znamená nulu, 1 nebo 2 a m znamená nulu, 1 nebo 2, přičemž součet n a m je rovný 1, 2 nebo 3, s výjimkou případu, kdy
A znamená skupinu HO-C(O)-, Q jako část strukturního vzorce I znamená strukturní část X, R6, R7 a R8 znamenají atom vodíku nebo -O-methylovou skupinu, n znamená 1, m znamená 1 a R1 znamená skupinu vzorce V, kde o znamená číslo 2 a jeden z uhlíkových atomů je nahrazen -O-, nebo v případě ii)
R1 znamená
7) piperidin,
8. Použití podle nároku 7 pro léčení onemocnění vazivové tkáně, jako kolagenózy, onemocnění výstelky lůžka zubů, poruch při hojení ran nebo chronických onemocnění pohybového aparátu, jako zánětových, imunologických nebo látkovou výměnou indukovaných akutních a chronických artritid, arteopatií, myalgií a poruch kostní látkové výměny nebo degenerativních kloubních onemocnění, jako osteoartróz, spondylóz, úbytku chrupavky po úrazech kloubů nebo po delší vynucené klidové poloze kloubů v důsledku poranění menisku nebo čéšky nebo přetržení vaziva nebo pro léčení ulcerace, aterosklerózy nebo inhibice uvolňování nádorového nekrózového faktoru nebo pro léčení zánětů, rakovin, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
8) thiofen,
9) oxazol,
10) isoxazol,
11) morfolin nebo
12) piperazin, nebo
d) zbytek obecného vzorce V (V), ve kterém o znamená číslo 1 nebo 2, přičemž jeden kruhový uhlíkový atom je případně nahrazen členem -O- nebo -S-, a
Q jako část strukturního vzorce 1 znamená
9. Způsob výroby léčiva uvedeného v nároku 6, vyznačený tím, že se do aplikační formy převede alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 nebo/a alespoň jedna fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo/a případná stereoizomemí forma sloučeniny obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami a nosiči a případně dalšími přísadami nebo/a dalšími účinnými látkami.
CZ0145398A 1995-11-13 1996-11-04 Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina, zpusob jejíprípravy, lécivo tuto slouceninu obsahující, pouzití této slouceniny pro výrobu léciva a zpusob výroby tohoto léciva CZ297550B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1995142189 DE19542189A1 (de) 1995-11-13 1995-11-13 Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
DE1996112298 DE19612298A1 (de) 1996-03-28 1996-03-28 Heterocyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ145398A3 CZ145398A3 (cs) 1998-08-12
CZ297550B6 true CZ297550B6 (cs) 2007-02-07

Family

ID=26020318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0145398A CZ297550B6 (cs) 1995-11-13 1996-11-04 Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina, zpusob jejíprípravy, lécivo tuto slouceninu obsahující, pouzití této slouceniny pro výrobu léciva a zpusob výroby tohoto léciva

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6207672B1 (cs)
EP (1) EP0861236B2 (cs)
JP (1) JP4638560B2 (cs)
KR (1) KR100475206B1 (cs)
CN (1) CN1131215C (cs)
AT (1) ATE213232T1 (cs)
AU (1) AU707707B2 (cs)
BR (1) BR9611479B1 (cs)
CA (1) CA2237590C (cs)
CZ (1) CZ297550B6 (cs)
DE (1) DE59608740D1 (cs)
DK (1) DK0861236T4 (cs)
ES (1) ES2170884T5 (cs)
HU (1) HU223086B1 (cs)
MX (1) MX9803753A (cs)
PL (1) PL186869B1 (cs)
PT (1) PT861236E (cs)
RU (1) RU2164914C2 (cs)
TR (1) TR199800849T2 (cs)
WO (1) WO1997018194A1 (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2195034T3 (es) * 1995-12-08 2003-12-01 Agouron Pharma Inhibidor de metaloproteinasas, composicion farmaceutica que contiene este inhibidor y su utilizacion farmaceutica, y procedimientos que sirven para su preparacion.
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ334254A (en) * 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
EP0934267B1 (en) * 1996-10-22 2002-01-30 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
SG116433A1 (en) 1996-10-30 2005-11-28 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof.
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CA2278694C (en) * 1997-01-23 2006-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
CA2297988A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-11 Amgen Inc. Hydroxamic acid substituted fused heterocyclic metalloproteinase inhibitors
ES2200335T3 (es) * 1997-10-06 2004-03-01 Wyeth Holdings Corporation Preparacion y utilizacion de acidos orto-sulfonamido(heteroarilo biciclico)hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinasas matriz y del tace.
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
FR2771095B1 (fr) * 1997-11-14 1999-12-17 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
KR20010034406A (ko) * 1998-01-27 2001-04-25 아메리칸 사이아나미드 컴파니 매트릭스 메탈로프로테인아제 억제제로서의2,3,4,5-테트라하이드로-1ｈ-[1,4]-벤조디아제핀-3-하이드록삼산
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
EP1077978A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
WO2000023443A1 (fr) * 1998-10-22 2000-04-27 Akzo Nobel N.V. Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
GB9903598D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA01013172A (es) * 2001-02-14 2002-08-21 Warner Lambert Co Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
FR2821842B1 (fr) * 2001-03-07 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'inhibiteurs de mettalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002324716A1 (en) 2001-08-17 2003-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
CA2464727A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
DE10209299A1 (de) * 2002-03-02 2003-09-18 Aventis Pharma Gmbh Cyclische N-substituierte alpha-Iminocarbonsäuren zur selektiven Inhibierung von Kollagenase
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
US7199155B2 (en) * 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003292724A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Japan Tobacco Inc. Fused n-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
DE10300015A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US7205315B2 (en) 2003-09-27 2007-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US7244845B2 (en) * 2003-11-06 2007-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids
DE10351904A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von cyclischen N-substituierten alpha-Iminocarbonsäure
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005108367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
DE102004031620A1 (de) * 2004-06-30 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 4-Trifluormethoxyphenoxybenzol-4`-sulfonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE102004031850A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituirte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
US7601838B2 (en) * 2004-12-28 2009-10-13 Council Of Scientific And Industrial Research 2-Alkyl/aryl sulphonyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido (3,4-b) indole-3-carboxylic acid esters/amides useful as antithrombotic agents
DE102005002500A1 (de) 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tetrahydrofuranderivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
DE102005015040A1 (de) 2005-03-31 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
ZA200710313B (en) 2005-05-13 2009-05-27 Topotarget Uk Ltd Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors
EP1938106A1 (en) * 2005-10-20 2008-07-02 Nordic Bioscience A/S Detection or quantification of aggrecan and its fragments
GB0526257D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
ES2658964T3 (es) * 2007-08-03 2018-03-13 Nucitec S.A. De C.V. Composiciones y métodos para el tratamiento y la prevención de la osteoartritis
CN101687866B (zh) * 2007-08-07 2014-06-04 Abbvie德国有限责任两合公司 用于治疗响应于血色素5-ht6受体调节的疾病的喹啉化合物
CN101970399A (zh) 2007-12-14 2011-02-09 乔治敦大学 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CN104352492B (zh) * 2008-04-24 2017-12-05 Msd K.K.公司 以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑制剂
EA201100187A1 (ru) * 2008-07-14 2011-10-31 Новартис Аг Селективные ингибиторы ммр-12 и ммр-13 на основе гидроксамовой кислоты
FR2947270B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
US20190008828A1 (en) 2015-12-28 2019-01-10 The U.S.A., As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
RU2748835C1 (ru) 2017-11-27 2021-05-31 Совет Научных И Прикладных Исследований Индол(сульфонил)-n-гидроксибензамидные производные в качестве селективных ингибиторов hdac

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0468231A2 (de) * 1990-07-05 1992-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Guanidine
US5219851A (en) * 1991-03-05 1993-06-15 Warner-Lambert Company Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides
EP0614911A1 (fr) * 1993-02-15 1994-09-14 Sanofi Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996000214A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES391542A1 (es) * 1970-06-02 1975-09-16 Hokuriku Pharmaceutical Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de isoquinobenzodiazepina.
JPH04210675A (ja) † 1990-12-13 1992-07-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB2303629B (en) † 1994-06-22 1998-09-02 British Biotech Pharm Hydroxamic acids and their use as metalloproteinase inhibitors
DE10003007C2 (de) * 2000-01-25 2002-06-13 Schunk Metall & Kunststoff Erdungskontakt

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0468231A2 (de) * 1990-07-05 1992-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Guanidine
US5219851A (en) * 1991-03-05 1993-06-15 Warner-Lambert Company Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides
EP0614911A1 (fr) * 1993-02-15 1994-09-14 Sanofi Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996000214A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR9611479B1 (pt) 2009-01-13
WO1997018194A1 (de) 1997-05-22
ES2170884T3 (es) 2002-08-16
CA2237590C (en) 2011-07-19
CA2237590A1 (en) 1997-05-22
BR9611479A (pt) 1999-07-13
ES2170884T5 (es) 2007-04-01
EP0861236B1 (de) 2002-02-13
JP4638560B2 (ja) 2011-02-23
US20030176432A1 (en) 2003-09-18
AU7562496A (en) 1997-06-05
US20010011134A1 (en) 2001-08-02
EP0861236A1 (de) 1998-09-02
CZ145398A3 (cs) 1998-08-12
MX9803753A (es) 1998-10-31
HUP9903405A1 (hu) 2000-04-28
DK0861236T3 (da) 2002-05-21
US6207672B1 (en) 2001-03-27
RU2164914C2 (ru) 2001-04-10
DK0861236T4 (da) 2006-12-18
DE59608740D1 (de) 2002-03-21
PL186869B1 (pl) 2004-03-31
AU707707B2 (en) 1999-07-15
PL326702A1 (en) 1998-10-26
CN1202156A (zh) 1998-12-16
US6573277B2 (en) 2003-06-03
HUP9903405A3 (en) 2000-12-28
KR100475206B1 (ko) 2005-12-16
ATE213232T1 (de) 2002-02-15
CN1131215C (zh) 2003-12-17
TR199800849T2 (xx) 1998-07-21
US6815440B2 (en) 2004-11-09
KR19990067685A (ko) 1999-08-25
EP0861236B2 (de) 2006-08-16
HU223086B1 (hu) 2004-03-29
PT861236E (pt) 2002-07-31
JP2000500145A (ja) 2000-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297550B6 (cs) Cyklická a heterocyklická N-substituovaná alfa-iminohydroxamová a karboxylová kyselina, zpusob jejíprípravy, lécivo tuto slouceninu obsahující, pouzití této slouceniny pro výrobu léciva a zpusob výroby tohoto léciva
CA2494700C (en) Calcium receptor modulating compound and use thereof
US6159995A (en) Substituted diaminocarboxylic acids
AU2002345644C1 (en) HV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
AU3675900A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
JP2003503390A (ja) アゾリルベンズアミドおよびアナログならびに骨粗鬆症を治療するためのそれらの使用
DE19542189A1 (de) Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
JPH10510536A (ja) ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
JP6333267B2 (ja) アザインドリン
KR20150065718A (ko) 인돌린
EP1270569A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
CA3136725A1 (en) Inhibitors of cd40-cd154 binding
FI96417B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi
GB2055797A (en) 2-[(Trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone derivatives and process for their preparation
AU2006235964A1 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111104