JP2005528350A - コラゲナーゼの選択的阻害のための環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸 - Google Patents

コラゲナーゼの選択的阻害のための環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸 Download PDF

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Abstract

本発明は式Ｉ
【化１】
Figure 2005528350

の化合物に関し、本化合物はマトリックスメタロプロテナーゼ１３の活性亢進がその進行に関与する疾患の予防および治療のための医薬の製造に適当であり、これらの疾患には、変性関節疾患例えば骨関節症、脊椎症、関節損傷後の軟骨融解もしくは半月板もしくは膝蓋骨損傷もしくは靭帯断裂後の長期間の関節固定、または結合組織疾患例えば膠原病、歯根膜疾患、創傷治癒障害もしくは運動系の慢性疾患例えば炎症性、免疫系もしくは代謝関連急性もしくは慢性関節炎疹、関節症、筋肉痛もしくは骨代謝の障害、または潰瘍、アテローム性動脈硬化症もしくは狭窄または炎症性疾患またはガン性疾患、腫瘍転移、悪液質、拒食症もしくは敗血症性ショックが包含される。

Description

本発明は、コラゲナーゼ（ＭＭＰ１３）の選択的阻害のための式Ｉの環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸の使用に関する。従って、式Ｉの化合物は変性関節疾患の治療に使用することができる。
例えば骨関節炎やリウマチなどの疾患では、特に、コラゲナーゼによるコラーゲンのタンパク質分解によって関節の障害が生じる。コラゲナーゼはメタロプロテナーゼ（ＭＰ）またはマトリックスメタロプロテナーゼ（ＭＭＰ）のスーパーファミリーに属するものである。ＭＭＰは細胞外マトリックスの生物学的分解に関与するＺｎ依存性酵素の一群を形成している（Ｄ．Ｙｉｐ等、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、１７（１９９９）、３８７−３９９およびＭｉｃｈａｅｌｉｄｅｓ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，５（１９９９）７８７−８１９）。これらのＭＭＰは、特に、共に重要なマトリックス構成分である線維性および非線維性コラーゲンおよびプロテオグリカンを分解することができる。ＭＭＰは、創傷治癒、腫瘍侵入、移動転位および血管形成のプロセスに、また多発硬化症、心不全およびアテローム性動脈硬化症に関与している（Ｍｉｃｈａｅｌｉｄｅｓ、ｐ７８８：上記を参照）。特に、これらの酵素は、骨関節症、骨関節炎または慢性関節リウマチのいずれでもある関節症および関節炎での関節基質の分解に重要な役割を果たしている。ＭＭＰの範囲内の選択されたサブグループは例えばコラゲナーゼで構成されている。コラゲナーゼのみが、最終的にはマトリックスで重要な支持機能を果たしている未変性コラーゲンを分解し得る。このサブグループは間質性コラゲナーゼＭＭＰ−１、好中性コラゲナーゼＭＭＰ−８、および少し後になって同定されたＭＭＰ−１３からなっている。健康な成人の体内でＭＭＰ−１３を検出することは事実上できなかった：このものは疾患の過程でのみ、例えばガン細胞または潰瘍でのみ発現する。ＭＭＰ−１３は関節症のヒトまたは哺乳動物の関節マトリックス、殊に臨床的に進行した関節症でも検出されているが、健康な成人個体の関節組織には存在しない。従って、適切な阻害剤でＭＭＰ−１３を阻害することが前述した疾患を制御するのに特に適当である。
ＭＭＰおよびコラゲナーゼについて様々な阻害剤が多数知られている（ＥＰ０６６０４６；ＷＯ９４／２８８８９；ＷＯ９６／２７５８３）。環状および複素環式Ｎ−置換アルファ（α）−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸がメタロプロテナーゼの阻害剤であることも知られている（ＥＰ０８６１２３６）。
ヒトでの初期の臨床試験の後、今ではＭＭＰは副作用を生じることが明らかになっている。主に述べられている副作用は筋骨格痛または関節痛である。先行技術から、選択的阻害剤はとり上げられている副作用を低減することができるであろう不確かではなしに予想される（Ｙｉｐ，３８７頁、上記を参照）。
従って、ＭＭＰの既知の阻害剤の不利なところは、往々にして、ＭＭＰの一つだけのクラスに対する阻害特異性が欠如していることである。すなわち、ＭＭＰ群が同様な構造の触媒ドメインを有するのでほとんどの阻害剤は複数のＭＭＰを同時に阻害する。こうして不可欠な生体活性を持つ酵素に対してさえ阻害剤は所望しない様式で作用する（Ｍａｓｓｏｖａ Ｉ等、Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９８）１２、１０７５−１０９５）。
出願ＷＯ９７／１８１９４（ＥＰ０８６１２３６）では、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−８
に対して強力な阻害効果を有する環状および複素環式Ｎ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸が既に開示されている。ＷＯ９７／１８１９４の実施例の記載で開示された化合物は、本出願人らの再測定によって判ったとおり、ＭＭＰ−１３の対しても強力な阻害効果を示す。
結合組織の疾患の治療に有効な化合物を見つけ出す努力の成果として、今や本発明で使用される化合物がマトリックスメタロプロテナーゼ１３の強力な阻害剤であるが、この本発明で使用される化合物がＭＭＰ３および８に対して本質的に効果がないことが見いだされた。それで、ＭＭＰ−１３以外のその他のＭＭＰを阻害するＷＯ９７／１８１９４の実施例に開示、記載されている化合物よりも、本発明で使用されるこれらの化合物は、上記の疾患の選択的治療に一層標的化された様式でさらに適したものである。従って、これらの選択的阻害剤は上述した疾患の治療での副作用の範囲に相当な改善を示すであろうことが予想される。
従って、本発明は、マトリックスメタロプロテナーゼ１３の活性亢進がその進行に関与する疾患の予防および治療用の医薬の製造のための、式Ｉ
Figure 2005528350
 の化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体および／またはいずれの比率のこれらの異性体の混合物、および／または生理学的に許容される塩の使用に関する。
式（Ｉ）中、
Ａは炭素原子または窒素原子であり（ここでＡは置換されていないかまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換され、ｎは１または２の整数である）、
Ｒ１は
１. −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２. −（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（ここでアルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３. −（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル（ここでアルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４. −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、
５. −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６. −（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７. −ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
Ｒ２は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
本発明は、さらには式Ｉの化合物の使用に関する。
ここで、
Ａは炭素原子または窒素原子であり（ここでＡは置換されていないかまたはメチルで置換され、ｎは１または２の整数である）、
Ｒ１は
１. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２. −ＣＨ2−フェニル、または
３. −ＣＨ2−シクロプロピル
であり、そして
Ｒ２は水素原子またはメチルである。
本発明は、さらには式ＩＩの化合物の使用に関する。
Figure 2005528350
 ここで、
Ｒ１は
１. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２. −ＣＨ2−フェニル、または
３. −ＣＨ2−シクロプロピル
であり、そして
Ｒ２は水素原子またはメチルである。
本発明のさらに他の態様は式ＩＩＩの化合物の使用に関する。
Figure 2005528350
 ここで、
Ｒ１は
１. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２. −ＣＨ2−フェニル、または
３. −ＣＨ2−シクロプロピル
であり、そして
Ｒ２は水素原子またはメチルである。
本発明のさらに他の態様は式Ｉ
Figure 2005528350
 の新規化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体および／またはいずれの比率のこれらの異性体の混合物、および／または生理学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）中、
Ａは炭素原子または窒素原子であり（ここでＡは置換されていないかまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換され、ｎは１または２の整数である）、
Ｒ１は
１. −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２. −（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（ここでアルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３. −（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル（ここでアルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４. −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、
５. −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６. −（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７. −ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
Ｒ２は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
本発明は、さらには式Ｉの化合物に関する。
ここで、
Ａは炭素原子または窒素原子であり（ここでＡは置換されていないかまたはメチルで置換され、ｎは１または２の整数である）、
Ｒ１は
１. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２. −ＣＨ2−フェニル、または
３. −ＣＨ2−シクロプロピル
であり、そして
Ｒ２は水素原子またはメチルである。
本発明のさらに他の態様は式ＩＩの化合物に関する。
Figure 2005528350
 ここで、
Ｒ１は
１. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２. −ＣＨ2−フェニル、または
３. −ＣＨ2−シクロプロピル
であり、そして
Ｒ２は水素原子またはメチルである。
本発明のさらに他の態様は式ＩＩＩの化合物に関する。
Figure 2005528350
 ここで、
Ｒ１は
１. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２. −ＣＨ2−フェニル、または
３. −ＣＨ2−シクロプロピル
であり、そして
Ｒ２は水素原子またはメチルである。
用語「（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、かつ１〜１０個の炭素原子を含有する炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノナニル、デカニルが挙げられる。
用語「（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、かつ１〜１０個の炭素原子を含有する炭化水素基および、鎖の長さの如何によって１、２または３個の二重結合を含有する炭化水素基を意味する。（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は例えば３員乃至７員単環化合物から誘導される例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
本発明はさらには式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体および／または生理学的に許容される塩の製法に関し、この方法は
ａ）式ＩＶ
Figure 2005528350
 （式中、Ａ、Ｒ２およびｎは式Ｉで定義された通りであり、そしてＲｅは水素原子またはエステル保護基である）の化合物を式Ｖ
Figure 2005528350
 （式中、Ｒｚは塩素原子、イミダゾリルまたはＯＨである）の化合物と塩基の存在下に反応させて式ＶＩ
Figure 2005528350
 （式中、Ａ、Ｒ２およびｎは式Ｉで定義された通りであり、そしてＲｅは上記の定義の通りである）の化合物を製造し、そして
ｂ）ａ）で製造された式ＶＩの化合物を水素および金属触媒で還元して式ＶＩＩ
Figure 2005528350
 のアミンとし、そして次に式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
Figure 2005528350
 （式中、Ｒ１は式Ｉで定義された通りである）の化合物と塩基性化合物例えばトリエチルアミン、トリメチルアミンまたはピリジンの存在下に反応させて式ＩＸ
Figure 2005528350
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａおよびｎは式Ｉで定義された通りであり、そしてＲｅは上記の定義の通りである）の化合物を製造し、
ｃ）方法ａ）で製造され、そしてその化学構造のために鏡像体の形態で存在する式Ｉの化合物を、エナンチオピュアな（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）酸または塩基との塩形成、キラル固定相上でのクロマトグラフィーまたはキラルエナンチオピュアな化合物例えばアミノ酸を使用する誘導体化によって、純粋な鏡像体に分別し、このようにして得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去し、または
ｄ）方法ｂ）またはｃ）で製造された式Ｉの化合物を遊離の形態で単離するか、または、酸性または塩基性の基が存在している場合は、生理学的に許容し得る塩に変換することからなる。
エステル保護基Ｒｅとしては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１中に述べられたエステルの保護基としての基を使用し得る。好ましいエステル保護基は例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。
使用される出発物質および試薬は既知の方法により製造できるかまたは購入することができる。スピナシン（ｓｐｉｎａｃｉｎｅ）環システムは、例えばＳ．Ｋｌｕｔｃｈｋｏ
ｅｔ ａｌ．による報文（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，２８，９７，（１９９１））のようにして製造することができる。
反応は例えばＷＯ９７／１８１９４に記載のようにして行われる。方法工程ａ）での反応は、溶媒例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルムまたは塩化メチレン中で、または他には水の存在下で、塩基例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、コリジン、イミダゾール、または炭酸ナトリウムの存在下に行なわれる。
方法工程ｂ）での反応は例えば標準条件下で金属触媒Ｐｄ／Ｃ、ＳｎＣｌ2またはＺｎを使用して行われる。
方法工程ｃ）では、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体または鏡像体の形態で存在し、かつ選択された合成においてその混合物として得られる場合は、場合によってキラルな保持体材料でのクロマトグラフィーによるか、または、式Ｉのラセミ化合物が塩を形成し得る場合は、補助剤としての光学的に活性な塩基または酸で形成されるジアステレオマー塩の分別結晶化により、純粋な立体異性体に分離される。薄層またはカラムクロマトグラフィーによる鏡像体の分離のための適当なキラル固定層の例には、変性シリカゲル保持体（Ｐｉｒｋｌｅ相と呼ばれる）および高分子量炭水化物例えばトリアセチルセルロースがある。分析の目的には、当業者に知られている適切な誘導体化の後でキラル固定相でのガスクロマトグラフィー法を使用することもできる。ラセミカルボン酸の鏡像体を分離するためには、光学活性で通常は市場で入手できる塩基例えば（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアラニン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンを使用して溶解度の異なったジアステレオマー塩（溶解度が低いほうの成分は固体として単離され、溶解度が高いほうのジアステレオマーは母液から析出される）を形成させ、そして純粋な鏡像体はこのようにして得られたジアステレオマー塩から得られる。原則として、同じ方法で、塩基性基例えばアミノ基を含有する式Ｉのラセミ化合物を光学活性な酸例えば（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸および（＋）−および（−）−マンデル酸で純粋な鏡像体に変換することが可能である。アルコールまたはアミン官能性を含有するキラル化合物も適切に活性化されたまたは場合によってＮ−保護されたエナンチオピュアなアミノ酸で相当するエステルまたはアミドに変換することができ、または、逆にキラルカルボン酸は、カルボキシル保護されたエナンチオピュアなアミノ酸により、アミドに変換することができ、またはエナンチオピュアなヒドロキシカルボン酸例えば乳酸によって相当するキラルエステルに変換することができる。それで、異性体の分離のために、結晶化または適当な固定相でのクロマトグラフィーによって現在利用可能なジアステレオマーの分離を実施し、次いで適当な方法を使用して包含されているキラル部分を除去することにより、エナンチオピュアな形態で導入されたアミノ酸またはアルコール残基のキラリティを利用することが可能である。
式Ｉの化合物の酸性または塩基性生成物はそれらの塩の形態でまたは遊離の形態であってよい。薬理学的に許容し得る塩が好ましく、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩および塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸塩、およびアミノ酸、天然塩基またはカルボン酸が挙げられる。
方法工程ｄ）において、塩を形成し得る式Ｉの化合物（その立体異性体形態を包含する）からの生理学的に許容し得る塩の製造はそれ自体既知の方法で行われる。式Ｉの化合物は、塩基性試薬例えば水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラートおよびアンモニアまたは有機塩基例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミン、または他には塩基性アミノ酸例えばリシン、オルニチンまたはアルギニンで安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属または場合によっては置換されているアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有するときは、強酸で安定な酸付加塩を製造することも可能である。この目的には、無機酸および有機酸共に適当であり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。
本発明は、医薬上適当な、かつ生理学的に許容し得る担体、添加剤および／またはその他の有効成分および賦形剤と共に、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩および／または式Ｉの化合物の場合によっては立体異性体形態の少なくとも一つの有効含量を有する医薬に関する。
本発明の化合物は、薬理学的性質により、その進行にメタロプロテーゼ１３の活性亢進が関与する全ての疾患の選択的予防および治療に適している。これらの疾患には、変性関節疾患例えば骨関節症、脊椎症、関節障害後の軟骨融解または半月板または膝蓋骨損傷または靭帯断裂後の長期間の関節固定が包含される。これらの疾患はまた結合組織疾患例えば膠原病、歯根膜疾患、創傷治癒障害および運動系の慢性疾患例えば炎症性、免疫系または代謝関連急性および慢性関節炎疹、関節症、筋肉痛および骨代謝の障害を包含する。式
Ｉの化合物は潰瘍、アテローム性動脈硬化症および狭窄の治療にも適している。式Ｉの化合物はさらに炎症、ガン、腫瘍転移、悪液質、拒食症および敗血症性ショックの治療に適している。上記の疾患は本発明で使用される化合物により相当により特異的にまたより少ない副作用の範囲で使用することができ、それは本質的にはＭＭＰ−１３のみが阻害されるからである。本発明の医薬の投与は経口、吸入、径腸または径皮投与により、または皮下、関節内、腹腔内または静脈内注射により行うことができる。経口投与が好ましい。
本発明はまた製薬上適当な、かつ生理学的に許容し得る担体および、適宜、さらにまた適当な有効成分、添加剤または賦形剤と共に、式Ｉの化合物の少なくとも一つを適当な剤形とすることからなる医薬の製造方法に関する。
適当な固形製剤または医薬製剤の例には、顆粒剤、粉末剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、経口液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤、注射液および有効成分の遅延放出性の製品があり、これらの製造には通常の補助剤例えば担体、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑剤または滑沢剤、着香剤、粘稠化剤および可溶化剤を使用する。頻繁に使用され、列挙し得る賦形剤には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよびその他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動植物油例えば魚肝油、ひまわり油、落花生またはごま油、ポリエチレングリコール、および溶剤例えば滅菌水および一価または多価アルコール例えばグリセロールがある。
医薬製品は好ましくは投与量単位で調製され、投与される。各単位は有効成分として式Ｉの本発明の化合物を特別の用量で含有している。例えば錠剤、カプセル剤、被覆錠剤または坐剤のような固形投与量単位の場合、この用量は約１０００ｍｇまで、好ましくは約５０〜３００ｍｇであり、そしてアンプル形態の注射液の場合、約３００ｍｇまで、好ましくは約１０〜１００ｍｇである。
体重約７０ｋｇの成人患者の治療に指示される一日量は、式Ｉの化合物の活性を基にして、約２０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜５００ｍｇである。しかし、事情によっては、一層高いかまたは一層低い一日量でも適切である。一日量は、単一投与単位または他に多数のより少ない投与単位の形態で一日一回投与により、また一定間隔の分割した用量で一日二回以上の投与により投与することができる。
最終生成物は通常質量分光法（ＦＡＢ−，ＥＳＩ−ＭＳ）により測定し、メインピークを各例で示す。温度は℃で記載し、ＲＴは室温（２２℃乃至２６℃）を意味する。使用する略号は説明を付けているか、または通常の慣例に該当するものである。
以下に本発明を実施例によって詳細に説明する。
製造例
表１の化合物１、３、４および５は実施例２に記載の手順と同様にして製造した。
実施例２
工程１：２−（４’−ニトロビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｒ）−カルボン酸
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−３−（Ｒ）−カルボン酸４４.２ｇ（２５０ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌに溶解し、攪拌しながら、テトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解した４，４’−ニトロビフェニルスルホニルクロリド１５０ｇ（３００ミリモル）を加えた。この間、反応温度を２５℃以下に保持し、溶液のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０に調節した。反応混合物を室温で１２時間（ｈ）攪拌した。
後処理のために、反応溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の清澄層を通して濾過し、次いで濾液を減圧下にロータリーエバポレーターで当初の量の半分に濃縮した。得られた溶液を２０％濃度のクエン酸水溶液を加えてｐＨ２〜３に酸性化し、これで反応生成物が無色の固体として沈殿した。得られた固体を濾取し、真空炉中４０℃で乾燥した。
７７.９ｇ（理論値の７１％、無色の固体）が得られた。
質量スペクトル：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ+］：ｍ／ｚ＝４３９.４
工程２:メチル ２−（４’−ニトロフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｒ）−カルボキシレートの製造
工程１で製造したカルボン酸７７.５ｇ（１７７ミリモル）を−１５℃乃至−１０℃の温度でメタノール８００ｍｌ中の塩化チオニル６５ｍｌの溶液に少しずつ加えた。次に、混合物を１時間２５℃で攪拌した。
後処理のために、反応溶液を減圧濃縮し、そしてジクロロメタン３００ｍｌおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液３００ｍｌと共に攪拌した。有機層を中性となるまで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧で除去した。このようにして得られた粗製生成物（８０ｇ、褐色の油）を移動相としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１によるシリカゲル（４０μ〜６３μ）でのクロマトグラフィーによって精製した。
２７ｇ（理論値の３４％、無色の油）が得られた。
質量スペクトル：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ+］：ｍ／ｚ＝４５３.４
工程３:メチル ２−（４’−アミノビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル−３−（Ｒ）−カルボキシレートの製造
工程２で製造したニトロ化合物５３ｇ（１１７ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメタノールの１：１混合物１.５ｌに溶解し、そして、Ｐｄ １ｇ（活性炭上１０％）を加えた後、Ｈ2吸収が停止するまで水素化装置中Ｈ2で水素化した（水素消費量７.２L）。
後処理のために、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の清澄層を通して濾過し、次いで濾液を減圧下にロータリーエバポレーターで濃縮した。油状残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧で除去した。このようにして得られた粗製生成物をジエチルエーテルから再結晶した。
４５.７ｇ（理論値の９３％、無色の固体）が得られた。
質量スペクトル：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ+］：ｍ／ｚ＝４２３.４
工程４:メチル ２−（４’−イソプロピルカルボニルアミノビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｒ）−カルボキシレートの製造
工程３で製造した化合物１６.９ｇ（４０ミリモル）を無水ジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、そして引き続いてピリジン４.９ｍｌ（６０ミリモル）およびクロロギ酸イソプロピル４４ｍｌ（４４ミリモル）を−７０℃乃至−６０℃の温度で撹拌しながら加えた。次に、混合物を１時間この温度で攪拌した。後処理のために、反応混合物に水１０ｍｌを加えて０℃で加水分解した。有機相を除去した後、中性となるまで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。このようにして得られた残留物をｎ−ペンタン１００ｍｌの添加後サーモン色の結晶形態で結晶化した。
２０.１ｇ（９８％、サーモン色の結晶）が得られた。
質量スペクトル：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ+］：ｍ／ｚ＝５０９.５
工程５:２−（４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−（Ｒ）−カルボン酸の製造
工程４で製造したカルボン酸エステル２０ｇ（３９.４ミリモル）をＴＨＦ ２００ｍｌに溶解し、そして、２５℃で１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液４８ｍｌを加えた。反応溶液を３時間２５℃で撹拌した。
後処理のために、反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水７５０ｍｌに溶解し、そして活性炭を加えてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の清澄層を通して濾過し、そして母液をクエン酸水溶液で酸性化した。沈殿した反応生成物を濾過し、移動相として９：１の比率のジクロロメタン：メタノールによるシリカゲル（４０μ〜６３μ）でのクロマトグラフィーによって精製した。
１４.１ｇ（理論値の７２％、無色の固体）が得られた。
質量スペクトル：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ+］：ｍ／ｚ＝４９５.２
実施例６
工程１：５−（４’−ニトロビフェニル−４−スルホニル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
１−メチルスピナシン２ｇ（９.１９ミリモル）を水１５ｍｌに溶解し、そして、０℃で、３Ｎ ＮａＯＨ溶液３当量（９.１９ｍｌ）を加えた。１０分後に、アセトニトリル中の４’−ニトロビフェニル−４−スルホニルクロリド（２.７４ｇ、９.１９ミリモル）の溶液をゆっくりと滴加し、そして、室温に達した後に、混合物をさらに１２時間（ｈ）攪拌した。得られた粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
１.９ｇ（理論値の４７％、無色の固体）が得られた。
質量スペクトル：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ+］：ｍ／ｚ＝４４３
工程２：５−（４’−アミノビフェニル−４−スルホニル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
５−（４’−ニトロビフェニル−４−スルホニル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１ｇ（２.３ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍｌに溶解し、そして、水素化触媒０.１ｇ（活性炭上１０％Ｐｄ）を加えた後、２時間以内で定量的に水素化した。溶媒を除去した後、粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
０.７４ｇ（理論値の７８％、無色の固体）が得られた。
質量スペクトル：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ+］：ｍ／ｚ＝４１３
工程３：５−（４’−アルコキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホニル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
５−（４’−アミノビフェニル−４−スルホニル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸５００ｍｇ（１.２ミリモル）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、そして、氷浴中で０℃に冷却した後、ピリジン２.４ミリモルを加えた。０℃で１５分間撹拌した後、クロロギ酸イソプロピル１.８ミリモルを加えた。次いで反応溶液を室温で２時間撹拌した。粗製生成物をクロマトグラフィー方法で精製した。
０.３８ｇ（理論値の６４％、無色の固体）が得られた。
質量スペクトル：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ+］：ｍ／ｚ＝４９９
表１の化合物７〜１０は実施例６に記載の手順と類似した方法で製造した。
Figure 2005528350
Figure 2005528350
Figure 2005528350
薬理実施例
ヒトストロメリシン(ＭＭＰ３）および好中性コラゲナーゼ（ＭＭＰ８）の触媒ドメインの酵素活性の調製および測定
二種の酵素、即ちヒトストロメリシン(ＭＭＰ−３）および好中性コラゲナーゼ（ＭＭ
Ｐ−８）をＹｅ ｅｔ ａｌ．による報文（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；３１（１９９２）１１２３１−１１２３５頁）のようにして調製した。酵素活性または酵素阻害効果を測定するために、緩衝剤溶液７０μｌおよび酵素溶液１０μｌを、場合によっては酵素阻害剤を含有する１０％濃度（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド水溶液１０μｌと共に生理学的ｐＨで１５分間インキュベートした。基質１ミリモル／ｌを含有する１０％濃度（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド水溶液１０μｌを加えた後、酵素反応を蛍光分光法で追跡した（３２８ｎｍ（ｅｘ）／３９３ｎｍ（ｅｍ））。
酵素活性は吸光／分の増大として表す。表２に列記したＩＣ50値は、各々の例で酵素の５０％阻害をもたらす阻害剤濃度として測定した。
緩衝剤溶液は０.０５％Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および０.１モル／ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、０.１モル／ｌ ＮａＣｌ、０.０１モル／ｌ ＣａＣｌ2および０.１モル／ｌ ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−エタンスルホン酸]（ｐＨ＝７.５）を含有している。
酵素溶液はＹｅ ｅｔ ａｌ．が記載しているようにして調製した酵素ドメインの一つのを５μｇ／ｍｌ含有している。基質溶液は発蛍光基質、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−(２'，４'−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を１ミリモル／ｌを含有している。
ヒトコラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）の触媒ドメインの酵素活性の測定
このタンパク質はＩＮＶＩＴＥＫ，Ｂｅｒｌｉｎから不活性プロ酵素（カタログ番号３０１００８０３）として入手できる。プロ酵素の活性化は以下の通りである：
プロ酵素２容量部をＡＰＭＡ溶液１容量部と共に３７℃で１.５時間インキュベートする。ＡＭＰＡ溶液は、Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝剤ｐＨ７．５の３容量部で希釈することにより、０.１ミリモル／Ｌ ＮａＯＨ中の１０ミリモル／Ｌ 酢酸ｐ−アミノフェニル水銀溶液から調製する（以下参照）。１ミリモル／Ｌ ＨＣｌを添加してｐＨを７.０〜７.５に調節する。酵素の活性化後に、Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝剤で希釈して１.６７μｇ／ｍＬの濃度とする。
酵素活性を測定するために、酵素溶液１０μＬを３％濃度（ｖ／ｖ）の緩衝化ジメチルスルホキシド水溶液１０μＬ（反応１）と共に１５分間インキュベートした。酵素阻害活性を測定するために、酵素溶液１０μＬを、酵素阻害剤を含有する３％濃度（ｖ／ｖ）の緩衝化ジメチルスルホキシド水溶液１０μＬ（反応２）と共に１５分間インキュベートした。
基質０．７５ミリモル／Ｌを含有する３％濃度（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド水溶液１０μＬを加えた後、反応１および反応２の両者の酵素反応を蛍光分光法で追跡した（３２８ｎｍ（吸光）／３９３ｎｍ（発光））。
酵素活性は吸光／分の増大として表す。
阻害効果は阻害パーセントとして以下の式で算出する：
％阻害＝100−[(反応２での吸光／分の増大)／(反応１での吸光／分の増大)×100］
ＩＣ50、即ち酵素活性の５０％阻害に必要な阻害剤濃度は種々の阻害剤濃度における阻害％のグラフをプロットすることによって得られる。
緩衝剤溶液は０.０５％ Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および０.１モル／Ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、０.１モル／Ｌ ＮａＣｌ、０.０１モル／Ｌ ＣａＣｌ2（ｐＨ＝７.５）を含有する。
酵素溶液は酵素ドメイン１.６７μｇ／ｍＬを含有している。
基質溶液は発蛍光基質、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−(２'，４'−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を０.７５ミリモル／Ｌ含有している。
以下の表２に結果を示す。
Figure 2005528350
比較実施例
表３に特定した以下の化合物はＷＯ９７／１８１９４に記載の如くして製造した。
Figure 2005528350
表３から、先行技術の構造類似の化合物はＭＭＰ１３のみの阻害選択性を示さないことが判る。

Claims (11)

  1. マトリックスメタロプロテナーゼ１３の活性亢進がその進行に関与する疾患の予防および治療用の医薬を製造するための、式Ｉ
    Figure 2005528350
     〔式中、
    Ａは炭素原子または窒素原子であり、ここでＡは置換されていないかまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換され、
    ｎは１または２の整数であり、
    Ｒ１は
    １. −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
    ２. −（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（ここでアルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
    ３. −（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル（ここでアルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
    ４. −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、
    ５. −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
    ６. −（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
    ７. −ＣＨ2ＣＦ3
    であり、そして
    Ｒ２は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである〕
    の化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体および／またはいずれかの比率のこれらの異性体の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩の使用。
  2. Ａは炭素原子または窒素原子であり、ここでＡは置換されていないかまたはメチルで置換され、
    ｎは１または２の整数であり、
    Ｒ１は
    １. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
    ２. −ＣＨ2−フェニル、または
    ３. −ＣＨ2−シクロプロピル
    であり、そして
    Ｒ２は水素原子またはメチルである
    式Ｉの化合物を使用する請求項１記載の使用。
  3. 式ＩＩ
    Figure 2005528350
     〔式中、
    Ｒ１は
    １. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
    ２. −ＣＨ2−フェニル、または
    ３. −ＣＨ2−シクロプロピル
    であり、そして
    Ｒ２は水素原子またはメチルである〕の化合物を使用する請求項１または２記載の使用。
  4. 式ＩＩＩ
    Figure 2005528350
     〔式中、
    Ｒ１は
    １. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
    ２. −ＣＨ2−フェニル、または
    ３. −ＣＨ2−シクロプロピル
    であり、そして
    Ｒ２は水素原子またはメチルである〕の化合物を使用する請求項１または２記載の使用。
  5. 疾患が、変性関節疾患例えば骨関節症、脊椎症、関節損傷後の軟骨融解または半月板または膝蓋骨損傷または靭帯断裂後の長期間の関節固定、または結合組織疾患例えば膠原病、歯根膜疾患、創傷治癒障害もしくは運動系の慢性疾患例えば炎症性、免疫系もしくは代謝関連急性もしくは慢性関節炎疹、関節症、筋肉痛もしくは骨代謝の障害、または潰瘍、アテローム性動脈硬化症もしくは狭窄、または炎症疾患、ガン、腫瘍転移、悪液質、拒食症もしくは敗血症性ショックである請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
  6. 投与を経口、吸入、径腸もしくは径皮投与により、または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈内注射により行う請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
  7. 式Ｉ
    Figure 2005528350
     〔式（Ｉ）中、
    Ａは炭素原子または窒素原子であり、ここでＡは置換されていないかまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換され、
    ｎは１または２の整数であり、
    Ｒ１は
    １. −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
    ２. −（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（ここでアルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
    ３. −（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル（ここでアルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
    ４. −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、
    ５. −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
    ６. −（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
    ７. −ＣＨ2ＣＦ3
    であり、そして
    Ｒ２は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである〕
    の化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体および／またはいずれかの比率のこれらの異性体の混合物、および／または生理学的に許容される塩。
  8. Ａは炭素原子または窒素原子であり、ここでＡは置換されていないかまたはメチルで置換され、
    ｎは１または２の整数であり、
    Ｒ１は
    １. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
    ２. −ＣＨ2−フェニル、または
    ３. −ＣＨ2−シクロプロピル
    であり、そして
    Ｒ２は水素原子またはメチルである
    請求項７に記載の式Ｉの化合物。
  9. Figure 2005528350
     〔式中、
    Ｒ１は
    １. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
    ２. −ＣＨ2−フェニル、または
    ３. −ＣＨ2−シクロプロピル
    であり、そして
    Ｒ２は水素原子またはメチルである〕である請求項７に記載の式ＩＩの化合物。
  10. 式、
    Figure 2005528350
     〔式中、
    Ｒ１は
    １. −（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
    ２. −ＣＨ2−フェニル、または
    ３. −ＣＨ2−シクロプロピル
    であり、そして
    Ｒ２は水素原子またはメチルである〕で表わされる請求項７に記載の式ＩＩＩの化合物。
  11. ａ）式ＩＶ
    Figure 2005528350
     （式中、Ａ、Ｒ２およびｎは式Ｉで定義された通りであり、そしてＲｅは水素原子または
    エステル保護基である）の化合物を式Ｖ
    Figure 2005528350
     （式中、Ｒｚは塩素原子、イミダゾリルまたはＯＨである）の化合物と塩基の存在下に反応させて式ＶＩ
    Figure 2005528350
     （式中、Ａ、Ｒ２およびｎは式Ｉで定義された通りであり、そしてＲｅは上記の定義の通りである）の化合物を得、そして
    ｂ）ａ）で製造された式ＶＩの化合物を水素および金属触媒で還元して式ＶＩＩ
    Figure 2005528350
     のアミンとし、そして次に式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
    Figure 2005528350
     （式中、Ｒ１は式Ｉで定義された通りである）の化合物と塩基性化合物例えばトリエチルアミン、トリメチルアミンまたはピリジンの存在下に反応させて式ＩＸ
    Figure 2005528350
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａおよびｎは式Ｉで定義された通りであり、そしてＲｅは上記の定義の通りである）の化合物を得、
    ｃ）方法ａ）で製造され、そしてその化学構造のために鏡像体の形態で存在する式Ｉの化合物を、エナンチオピュアな酸もしくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはキラルエナンチオピュアな化合物例えばアミノ酸を使用する誘導体化によって、純粋な鏡像体に分別し、このようにして得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去し、または
    ｄ）方法ｂ）もしくはｃ）で製造された式Ｉの化合物を遊離の形態で単離するか、もしくは、酸性もしくは塩基性の基が存在している場合は、生理学的に許容し得る塩に変換する
    ことからなる請求項７〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製法。
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