HUT70408A - 1-benzene-sulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

1-benzene-sulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70408A
HUT70408A HU9402232A HU9402232A HUT70408A HU T70408 A HUT70408 A HU T70408A HU 9402232 A HU9402232 A HU 9402232A HU 9402232 A HU9402232 A HU 9402232A HU T70408 A HUT70408 A HU T70408A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
formula
compound
Prior art date
Application number
HU9402232A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402232D0 (en
Inventor
Georges Garcia
Dino Nisato
Richard Roux
Jean Wagnon
Claudine Serradeil-Legal
Loic Foulon
Gerard Valette
Malta Alain Di
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU9402232D0 publication Critical patent/HU9402232D0/hu
Publication of HUT70408A publication Critical patent/HUT70408A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C07D209/92—Naphthostyrils
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

l-Benzol-szulfonil-l,3-dihidro-indol-2-on-származékok, eljárás e vegyületek előliítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SANOFI, Párizs, FR
Feltalálók:
Dl MALTA Alain, Saint Clement De Riviere, FR,
FOULON Loic, Pinsaguel, FR,
GARCIA Georges, Saint Gely Du Fesc, FR,
NISATO Dino, Saint Georges D’Orques, FR,
ROUX Richard, Vailhaiques, FR,
SERRADEIL-LEGAL Claudine, Escalquens, FR
VALETTE Gérard, Lacroix-Sasgarde, FR,
WAGNON Jean, Montpellier, FR
A bejelentés napja: 1994. 07. 29.
Elsőbbsége: 1993. 07. 30. (9309404) FR
79963-1886 BÉ/Pk
A találmány tárgya 1-Benzol-szulfonil-l,3-dihidro-indol-
2-on-származékok, eljárás e vegyületek előllítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A WO 91/01306. számú nemzetközi szabadalmi leírásban bizonyos 2-oldószer-indol-származékokat ismertetnek, amelyek az aggkori elmegyengeség kezelésére alkalmasak. Ezek a vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport,
R'*2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Rn3 jelentése alkil-, cikloalkil-metil-, benzodioxanil-metilcsoport vagy adott esetben szubsztituált benzilesöpört,
Rn4 jelentése 1-propil-butil-, piridil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
A közelmúltban számos szabadalmi bejelentés vonatkozik olyan nem peptidszerkezetű vegyületcsaládokra, amelyek a vazopresszin és/vagy az oxitocin receptoraira hatnak. Megemlíthetjük például az EP 382 185, az EP 444 945, az EP 514 667, az EP 469 984 és az EP 526 348. számú európai szabadalmi bejelentéseket, a WO 91/05549. és a WO 93/15051. számú nemzetközi szabadalmi bejelentést, a JP 04/321 669. számú japán szabadalmi bejelentést és különösen a JP 03/127732. számú szabadalmi bejelentést. Ez utóbbi (2) általános képletű indol-3-propánsavszármazékokat ismertet, a képletben
R”’i jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, fenil-alkil-, tetrahidrofuril-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonilalkil-, karboxi-alkil- vagy alkanoilcsoport,
R'2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, alkil-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi-csoport vagy halogénatom,
R”' 3 jelentése hidrogénatom, alkoxicsoport, szabad vagy szubsztituált aminocsoport vagy aminosavból képzett csoport,
R14 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport, R”' 5 jelentése benzoil-, fenil-, alkil-, fenil-alkenilkarbonil-, tienil-karbonil-, fenil-szulfonil-, piridilkarbonil- vagy imidazolil-karbonil-csoport, ahol az
R” ' 5 szubsztituens fenil- és alkilcsoportjai szubsztituálva is lehetnek.
A vegyületek a vazopresszin antagonistái.
Az US 803,217. számú szabadalmi leírás fermentációs úton előállított hapalindolinonokat ismertet, amelyek a vazopresszin antagonistái. A vegyületek a (3) általános képlettel jellemezhetők, ahol R jelentése hidrogén- vagy klóratom.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új 1-benzolszulfonil-l,3-dihidro-indol-2-on-származékok szintén affinitással rendelkeznek a vazopresszin és az oxitocin receptoraival szemben.
A vazopresszin hormon, amelynek ismert antidiuretikus hatása, valamint a vérnyomás szabályozására gyakorolt hatása.
A hormon többfajta receptort stimulál, így a V4 (Via, V^b) , V2 receptort. Ezek a receptorok a májban, a vér edényekben (a koszorúérben, a vesében, agyban), a vérlemezkékben, a vesében, a méhben, a mellékvesében, a központi idegrendszerben, a hipofízisben találhatók. Az oxitocin a vazopresszinéhez hasonló peptidszerkezetű. Az oxitocin receptorok szintén megtalálhatók a méh simaizomzatában, továbbá az emlőmirigy izomfelhámi sejt jeiben, a központi idegrendszerben és a vesében. Ezen különböző receptorok lokalizációja a következő irodalmi helyekről ismert: S. Jars és munkatársai, Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, Progress in Endocrinology, H. Imura és K. Shizurne kiadó, Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, Presse Médicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Láb. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632, és Pharmacol. Rév., 1991, 43 (1), 73108. A vazopresszin tehát hatást gyakorol a szív-érrendszerre, a májra, a központi és perifériás idegrendszerre, a méhkörüli részekre, további antidiuretikus és aggregáló hatása is van. Az oxitocin a szülés folyamatában, a tejképződésben és a szexuális viselkedésben játszik szerepet.
A találmány szerinti vegyületek szelektív módon utánozzák a hormon hatását (agonisták esetén) illetve gátolják azt (antagonisták esetén). A vazopresszin receptor antagonisták hatást gyakorolhatnak a központi és perifériás vérkeringés szabályozására, pontosabban a koszorúér, a vese és a gyomor vérellátására, valamint a vízháztartás szabályozására és az adrenokortikotróp hormon (ACTH) felszabadítására. A vazopresszin agonistái előnyösen helyettesíthetik a vazopresszint vág analógjait a diabétes insipidus kezelésében, használhatók továbbá bevizelés kezelésére és a vérzéscsillapítás szabályozására, így a haemofília vagy Von Willebrand szindróma kezelésére, továbbá vérlemezke-aggregáló szerek antidótumaként (lásd F. A. László, Pharmacol. Rév., 1991, 43., 73-108. Drug Investigátion, 1990, 2 (5. melléklet), 1-47. Magukat a hormonokat, vagyis a vazopresszint és az oxitocint, továbbá ezek néhány peptid vagy nem peptid szerkezetű analógját felhasznál ják a gyógyászatban, ezek már bebizonyították hatékonyságukat. A vazopresszinnék kiterjedt irodalma van, ezek közül néhányat megemlítünk: P. Gross és munkatársai, John Libbey Eurotext kiadó, 1993, főleg 243-257. és 549-562. oldal; F.A. László és ifj. F.A. László, Clinical perspectives fór vasopressin antagonists, Drug News Perspect., 1993, 6 (8); W. G. North, J. Clin. Endocrinol., 1991, 73., 1316-1320; J.J. Legros és munkatársai, Prog. Neuro-Pharmacol. Bioi. Psychiat., 1988, 12, 571586; K. E. Andersson és munkatársai, Drugs Today, 1988, 24 (7) 509-528; D. L. Stump és munkatársai, Drugs, 1990, 39, 38-53; S. Caltabiano és munkatársai, Drugs Future, 1988, 13, 25-30;
Y. Mura és munkatársai, Clin. Nephrol. 1993, 40, 60-61; Faseb J. 1994, 8(5), A587:3398.
A találmány szerinti vegyületek tehát főként a központi és perifériás idegrendszeri zavarok, a szív-érrendszer, a vese, a gyomor betegségei, továbbá az emberi és állati szexuális viselkedés zavarai kezelésére használhatók.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, ahol
R1 és R2 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-7 szénatomos omega-halogén-alkoxi-csoport; halogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport; trifluor-metil-csoport; 1-7 szénatomos alkoxicsoport; 1-7 szénatomos polihalogén-alkoxi-csoport; 2-7 szénatomos omega-hidroxi-alkoxi-csoport; omegametoxi-alkoxi-csoport, amelyben az alkilrész 2-7 szénatomos; 2-7 szénatomos szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált omega-amino-alkoxi-csoport; 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport; cikloalkil····· · · · · • ·· ···· · · ····
- 6 metoxi-csoport, amelyben a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos; fenoxicsoport; benzil-oxi-csoport; 1-7 szénatomos alkil-tio-csoport; fenil-tio-csoport; nitrocsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; cianocsoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; formilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport; formil-oxi-csoport; 1-7 szénatomos alkil-szulfonamido-csoport; fenil-szulfonamidocsoport; benzil-szulfonamido-csoport; 1-7 szénatomos alkil-amido-csoport; 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilamido-csoport; szubsztituálatlan vagy fenil-, benzilvagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ureidocsoport; szubsztituálatlan vagy 1-fenil-, 1-benzil- vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tioureidocsoport;
R3 és R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport; benzilesöpört; cikloalkil-metil-csoport, amelyben a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos; 2-7 szénatomos omega-hidroxi-alkil-csoport, amelyben a hidroxilcsoport adott esetben szubsztituálva van, a szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; fenil-alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxicsoport 1-2 szénatomos és az alkilcsoport 1-4 szénatomos; tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranilesöpört; vagy
R3 és R4 együtt egy -(CH2)pX(CH2)q- általános képletű csoport vagy • · · · · ····· » · · · • ·· ·· · · ·« ····
- 7 R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált, szubsztituálatlan vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéngyűrű, a szubsztituens jelentése egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoport; egy oxocsoport; egy 3-5 szénatomos piro-cikloalkilcsoport; egy vagy két szabad vagy szubsztituált hidroxilesöpört; itt a szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-alkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos; omegahidroxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos; trifenil-metoxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos; fenil-alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-2 szénatomos, az alkilrész 1-4 szénatomos; tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, formil- vagy 1-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport;
R5 és R6 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport; trifluor-metil-csoport; cianocsoport; nitrocsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; hidroxilamino-csoport; hidroxilcsoport; karboxilcsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1fenil- vagy 1-benzil-csoporttal szubsztituált guanidinocsoport; OR7 általános képletű csoport; SR7 általános képletű csoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; formilcsoport; 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; fenoxi-karbonil-csoport; benzil-oxi-karbonil-csoport; R'6 és R6 csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal • ·
- 8 szubsztituált tiokarbamoilesöpört; szulfamoilcsoport; alkil-szulfamoil- vagy dialkil-szulfamoil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-7 szénatomos; SC^R’7 általános képletű csoport; alkil-szulfonamido-csoport, ahol az alkilrész 1-7 szénatomos; fenil-szulfonamido-csoport; benzil-szulfonamido-csoport; COR'7 általános képletű csoport; NR8R9 általános képletű csoport; CO-NH-CR10R'1°-COR12 általános képletű csoport; adott esetben az R5 és/vagy R6 szubsztituensben szereplő fenilcsoport lehet egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva, ahol a szubsztituens jelentése 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, szulfamoilcsoport, alkilszulf amoilcsoport, amelyben az alkilrész 1-7 szénatomos, karboxilesöpört, alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész 1-7 szénatomos, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, vagy imidazolilcsoport;
R'6 és R6 jelentése hidrogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy R·6 csoporttal szubsztituálva lehet; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van; fenilcsoport; piridilcsoport; metil-piridil-csoport; piperidin-4-il-csoport; metil-piperidin-4-il-csoport; pirrolidin-l-il-csoport; vagy
R’6 és R”6 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot alkot, amely hidroxi-metil-csoporttal, szabad karbamoilcsoporttal vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van;
• · · • · · ·
- 9 rh'6 jelentése hidroxilcsoport; 1-7 szénatomos alkoxiesoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; szabad karbamoilesöpört; vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilesöpört vagy olyan karbamoilesöpört, amelyben a két szubsztituens a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy perhidroazepinocsoportot alkot; cianocsoport; szabad vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észteresített karboxilcsoport; fenilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adamantilesöpört; heterociklusos csoport, amely lehet piridil-, metil-piridil-, furanil-, tetrahidrofuranil-, tienil-, metil-tienil-, pirrolidino-, piperidino- vagy perhidroazepinocsoport;
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport; benzilesöpört; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; 2-7 szénatomos alkenilesöpört; 2-7 szénatomos omega-halogénalkilesöpört; 1-7 szénatomos polihalogén-alkil-csoport;
2-7 szénatomos omega-hidroxi-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; forrnilesöpört; 1-7 szénatomos szabad vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észteresített omega-karboxi-alkil-csoport; 2-7 szénatomos omega-amino-alkil-csoport, amelyben az aminocsoport szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van vagy ammóniumion formában van; 1-7 szénatomos szabad vagy egy vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált omega-karbamoil-alkil-csoport;
R'7 jelentése szubsztituálatlan vagy 4-es helyzetben egy R7 ····· ·· ·« • · · ···« ·· ···« csoporttal szubsztituált piperazin-l-il-csoport; szubsztituálatlan vagy 4-es helyzetben egy R”’7 csoporttal szubsztituált piperidinocsoport; szubsztituálatlan vagy
3-as helyzetben egy R·7 csoporttal szubsztituált azetidin-l-il-csoport; szubsztituálatlan vagy egy R, ,7 csoporttal szubsztituált pirrolidinocsoport;
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil- vagy formilcsoport;
R”'7 jelentése megegyezik R7 jelentésével vagy szabad vagy védett aminocsoport;
R7 jelentése megegyezik R'7 jelentésével vagy szabad vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal észteresített karboxilcsoport;
R8 és R9 jelentése hidrogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport; benzilcsoport; fenilcsoport; R9 jelenthet továbbá 3-8 szénatomos alkéncsoportot; 1-6 szénatomos alkil-karbonilcsoportot; forrnilcsoportot; 1-6 szénatomos alkil-tio-karbonil-csoportot; cikloalkil-karbonil-csoportot, amelyben a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; cikloalkil-tio-karbonilcsoportot, amelyben a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; omega-amino-(2-6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoportot; omega-hidroxi-(1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoportot; omega-benzil-oxi-(1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoportot; fenoxi-karbonil-csoportot; fenoxi-tio-karbonil-csoportot; tieno-karbonil-csoportot; piridil-karbonil-csoportot; metil-piridil-karbonil-csoportot; 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot; benzoilcsoportot; fenacetilcsoportot; egy CO-CR10R'10-NR11R'11 általános képletű • ·····♦« • · · · « ··4 9
99··» » * • ·· ···· ·· ····
- 11 csoportot; egy CR10R'10COR12 általános képletű csoportot; egy (CH2)tCOR12 általános képletű csoportot; szubsztituálatlan vagy R14 és R'14 csoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot; szubsztituálatlan vagy R14 és R'14 csoporttal szubsztituált tiokarbamoilcsoportot; vagy heterociklusos csoportot, így pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, piridil- vagy tiazolilcsoportot; vagy
R8 és R9 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt hidantoin-, Nmetil-hidantoin- vagy egy a következők közül választott heterociklusos csoportot alkot: pirrol-l-il-, delta-3pirrolin-l-il-, pirrolidin-l-il- vagy izoindolin-2-ilcsoport, ahol a benzolgyűrű lehet szubsztituálatlan vagy halogénatómmal, 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metilvagy metoxicsoporttal szubsztituált;
rí° és R'10 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, vagy R10 és R'10 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot;
R11 és R'11 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R12 jelentése hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, formil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilesöpört;
« ·
R14 és R’14 jelentése 1-7 szénatomos adott esetben R15 csoporttal szubsztituált alkilcsoport, adott esetben R·15 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport, vagy
R14 és R'14 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot a következők közül: morfolin-, tiomorfolin-, piperazin-, azetidin-, pirrolidin-, piperidin- vagy perhidroazepin-, az említett heterociklusos csoportok adott esetben egy vagy több metilcsoporttal, egy fenilcsoporttal, egy szabad vagy védett aminocsoporttal szubsztituálva vannak;
r15 jelentése fenil-, piridil-, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, szabad vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal észteresített karboxilcsoport;
r«15 jelentése hidroxilcsoport, szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport;
m értéke 1, vagy amikor R6 jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, m lehet 2, 3 vagy 4 is, vagy (R6)m jelenthet m számú szubsztituenst, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport;
p és q értéke egész szám, összegük 3 és 6 közötti, t értéke 2-5 egész szám;
t' értéke 0-3 egész szám;
X jelentése oxigénatom, S(O)n általános képletű csoport,
NR13 vagy N(O)R13 általános képletű csoport;
• «· • « · * · · • · · · · •··· · · » • ·· » · · ·
- 13 n értéke Ο, 1 vagy 2;
azzal a megkötéssel, hogy amikor
- R1 és R2 jelentése a fenti, kivéve a benzilcsoporttal szubsztituált ureidocsoportot, vagy az egy fenil-, egy benzil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tioureidocsoportot;
- R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, benzil- vagy cikloalkil-metil-csoport, amely utóbbiban a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; vagy
- R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)pX(CH2)q~ általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR13 általános képletű csoport, vagy
- R3 és R4 jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3-10 szénatomos telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált, szubsztituálatlan vagy egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 3-5 szénatomos spirocikloalkilcsoporttal szubsztituált karbociklusos csoport; akkor
- R5 és R6 jelentése a következőktől eltérő: hidrogénatom; halogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport; trifluor-metilcsoport; cianocsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; hidroxilamino-csoport; hidroxilcsoport; karboxilcsoport; OR7 általános képletű csoport; SR7 általános képletű csoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; forrnilesöpört; 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; fenoxi-karbonil-csoport;
benzil-oxi-karbonil-csoport; R'6 és R6 csoporttal szubsztituált karbamoilesöpört; szabad vagy egy vagy két 1-7 széna• · · ♦ · ««· β ·♦·· · · · , » • ·· *««· «· ··*♦
- 14 tomos alkilcsoporttal szubsztituált tiokarbamoilcsoport;
szulfamoilcsoport, alkil-szulfamoil vagy dialkil-szulfamoilcsoport, amelyben az alkilrész 1-7 szénatomos; SO2R'7 általános képletű csoport; alkil-szulfonamido-csoport, amelyben az alkilrész 1-7 szénatomos; COR'7 általános képletű csoport; NR8R9 általános képletű csoport; CO-NH-CH(R10)-COR12 általános képletű csoport; adott esetben az R5 és/vagy R6 szubsztituensben lévő fenilcsoport egyszeresen vagy többszörösen 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal, halogénatommal, szulfamoil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfamoil-, karboxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos szénatomos alkilkarbonil-oxi-csoporttal, formil-oxi-csoporttal vagy imidazolilcsoporttal szubsztituálva lehet;
és az említett R5 és/vagy R6 csoportban:
- R'6 és R6 jelentése hidrogénatom; 1-7 szénatomos adott esetben R'6 csoporttal szubsztituált alkilcsoport; fenilcsoport; piridilcsoport; metil-piridil-csoport; piperidin-4il-csoport; metil-piperidin-4-il-csoport;
- R·6 jelentése hidroxilcsoport; cianocsoport; szabad vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált karboxilcsoport; fenilcsoport; piridilcsoport; metil-piridil-csoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport;
- R7 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport; benzilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; 1-7 szénatomos omega-halogén-alkilcsoport; 1-7 szénatomos polihalogén-alkil-csoport; 1-6 szén- *·· • · ·
- 15 atomos alkil-karbonil-csoport; forrnilesöpört; 1-7 szénatomos szabad vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észteresített omega-karboxi-alkil-csoport; 2-7 szénatomos omega-amino-alkil-csoport, amelyben az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy ammóniumion alakban van;
- R'7 jelentése adott esetben 4-es helyzetben R7 csoporttal szubsztituált piperazin-l-il-csoport; adott esetben 4-es helyzetben R'7 csoporttal szubsztituált piperidinocsoport; adott esetben 3-as helyzetben R'7 csoporttal szubsztituált azetidin-l-il-csoport;
- R”7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy 1-3 szénatomos alkil-karbonil-csoport;
- R,7 jelentése megegyezik R”7 jelentésével vagy szabad vagy védett aminocsoport;
- R8 és R9 jelentése hidrogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport; benzilesöpört; R9 jelenthet továbbá 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot; formilcsoportot; cikloalkil-karbonil-csoportot, amelyben a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; cikloalkil-tio-karbonil-csoportot, amelyben a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; omega-amino-(2-3 szénatomos)alkil-karbonil-csoportot; omega-hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-karbonil-csoportot; omega-benzil-oxi-(l-3 szénatomos)alkil-karbonil-csoportot; fenoxi-karbonil-csoportot; tienokarbonil-csoportot; píridil-karbonil-csoportot; metil-piridil-karbonil-csoportot; 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot; benzoilcsoportot; egy CO-CR10R'10-NR11R’11 általános képletű csoportot; egy CR10R'10COR12 általános képletű cső ···· portot; egy (CH2)tCOR12 általános képletű csoportot; vagy karbamoilcsoportot, amely adott esetben egy fenil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van;
- t” értéke 1 és 3 közötti egész szám;
- R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilesöpört;
- R11 és R'11 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
- R12 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport;
- R13 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport; benzilesöpört; 1-3 szénatomos alkil-karbonilcsoport; forrnilesöpört; 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport.
Amikor a találmány szerinti vegyület egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaz, a találmány vonatkozik a vegyület valamennyi optikai izomerjére.
Amikor a találmány szerinti vegyület axiális, ekvatoriális típusú konformációs izomereket tartalmaz, a találmány vonatkozik a vegyület valamennyi konformerre.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek olyan szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sók, amelyek az (I) általános képletű vegyület megfelelő elválasztását vagy kristályosítását segítik elő, például a pikrinsavval, oxálsawal, vagy optikailag aktív savval, például a mán dulasawal vagy a kámforszulf onsawal alkott sók, továbbá a fiziológiailag alkalmazható sók, például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-szulfát; maleát, fumarát vagy a 2-naftil-szulfonát.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak a szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sók is, például az alkáli- vagy alkáliföldfémsók, így a nátrium-, kálium-, kálciumsók, ezek közül előnyösek a nátrium- és káliumsók, vagy egy aminnal, például a trometamollal alkotott sók, vagy az argininnel, lizinnel vagy bármely fiziológiailag alkalmas aminnal alkotott sók.
Találmányunk értelmében halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk, előnyös a fluor- vagy a klóratom. Aminocsoport védőcsoporton például a következő csoportokat értjük: 1-4 szénatomos alkil-, például metil- vagy tercierbutil-csoport, benzhidrilcsoport, tritilcsoport, benzoilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, például acetilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy tercier-butoxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil- vagy benzilcsoport, vagy szubsztituált benzilcsoport, például paranitrobenzil-, paraklór-benzil- vagy parametoxi-benzil-csoport.
Találmányunk értelmében 1-4 szénatomos illetve 1-3, 1-5, 1-6, 2-6, 1-7 vagy 2-7 szénatomos alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot értünk.
Adott esetben kondenzált telített vagy telítetlen 3-12 szénatomos karbociklusos csoporton különböző monociklusos vagy triciklusos szerkezetű gyűrűs szénhidrogéncsoportokat értünk, például ilyenek a ciklobután, ciklopentán, ciklohexán, cikloheptán, ciklooktán, indán, hexahidroindán, adamantán, norbornán, norbornén, dihidrofenalén, triciklo[5.2.1.02'6]dekán, triciklo[5.2.1.O2«6]dec-8-én, biciklo[2.2.l]heptán, biciklo[3.3.l]nonán.
Találmányunk értelmében amikor R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált gyűrűs szénhidrogéncsoportot alkot, amely hidroxilcsoporttal helyettesítve van, akkor a hidroxilcsoport helyettesítői közül előnyösek a következők: metil-, etil-, metoxi-metil-, metoxi-etil-, fenil-metoxi-metil-, tetrahidrofuranil- és tetrahidropiranilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 az indol-2-on-csoport 5-ös helyzetében található és R2 jelentése hidrogénatom.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése az indol-2-on-csoport 5-ös helyzetében lévő klóratom, fluoratom vagy etoxicsoport és R2 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos karbociklusos csoportot alkot; különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt cikloheptán, adamantán, triciklo[5.2.1.02-6]dekán, triciklo[5.2.1.02'6]dec-8-én, biciklo[2.2.l]heptán, biciklo[3.3.1]nonán-csoportot vagy szubsztituálatlan vagy 3-5 szénatomos spiro-cikloalkil-csoporttal vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ciklohexáncsoportot alkot.
- 19 Igen előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt metoxi-, etoxi- vagy 2-metoxietoxi-csoporttal szubsztituált ciklohexáncsoportot alkot.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, ahol R5 és R6 a fenilcsoport 2,4-helyzetében található.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése orto-helyzetű metoxicsoport és R6 jelentése parahelyzetű:
- (piperidin-l-il)-karboxamido-,
- (2-ciano-prop-2-il)-karbonil-,
- pirrolidin-l-il-,
- 3,3-dietil-guanidino-, vagy
- Ν’,N'-dietil-tioureido-csoport.
Leírásunkban és a példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
DCM: diklór-metán éter: dietil-éter izoéter: izopropil-éter
Boc: tercier-butoxi-karbonil
Me, MeO: metil, metoxi
Et, EtO: etil, etoxi
Pr, iPr, nPr: propil, izopropil, n-propil
Bu, iBu, tBu: butil, izobutil, tercier-buti1
Ph: fenil
Bz: benzil
Ts: tozil
Ac: acetil
AcOEt: etil-acetát
AcOH: ecetsav
HC1: sósav
MeOH: metanol
EtOH: etanol
DMF; dimetil-formamid
THF: tetrahidrofurán
DMSO: dimetil-szulfoxid
DIPEA: diizopropil-etil-amin
NaOH: nátrium-hidroxid
NaHCŰ3: nátrium-hidrogén-karbonát
TEA: trietil-amin
TFA: trifluor-ecetsav
TMEDA: tetrametil-etilén-diamin
Lawesson-reagens: 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4difoszfetán-2,4-diszulfid
F: olvadáspont sóoldat: telített vizes nátrium-klorid oldat
CCM: vékonyrétegkromatográfiás eljárás
HPLC: nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárás sósavas víz: híg, kb 1 n sósavoldat
ΤΑ: s z obahőmér s ék 1 et
Eb: forráspont
NMR: mágneses magrezonancia s: szingulett se: széles szingulett d: dublett t: triplett q: kvadruplett m: tömör mp: multiplett
Találmányunk vonatkozik a találmány szerinti vegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárásra is. Az eljárást úgy végezzük, hogy
1) θζίΥ (II) általános képletű, 3-as helyzetben diszubsztitutált 1,3-dihidro-indol-2-ont, ahol R·1, R'2, R’3 és R'4 jelentése sorrendben megegyezik Rl, R2, R3 illetve R4 jelentésével, amelyek jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, vagy R1, R2, R3 illetve R4 prekurzorai, egy (III) általános képletű benzol-szulfonil-halogeniddel, ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom és R'5 RIV jelentése sorrendben vagy megegyezik R5 és R6 jelentésével, amelyek jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, vagy R5 és R6 prekurzorai, reagáltatunk, és
2) amikor R·1 jelentése megegyezik Rl jelentésével, R'2 jelentése R2 jelentésével, R'3 jelentése R3 jelentésével, R’4 jelentése R4 jelentésével, R'5 jelentése R5 jelentésével és rIV r6 jelentésével, a kapott (I) általános képletű vegyületet izoláljuk,
3) vagy amikor R’1, R'2, R'3, R'4, R'5 és/vagy RÍV közül valamelyik szubsztituens az R1, R2, R3, R4, R5 és/vagy R6 szubsztituens prekurzora, a kapott (I')-nek nevezett vegyületet, az egy vagy több R'1, R'2, R'3, R'4 R'5 és/vagy RIV csoport sorrendben R1, R2, R3, R4, R5 és/vagy R6 csoporttá történő alakításával (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és
4) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
Az 1) lépésben a reakciót vízmentes oldószerben, például DMF-ben vagy THF-ben végezzük fémhidrid, például nátriumhidrid jelenlétében, vagy alkoholét, például kálium-tercierbutilát jelenlétében.
A (II) általános képletű 1,3-dihidro-indol-2-on-származékok ismert vegyületek vagy különböző ismert eljárásokkal előállíthatok.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R'1 és/vagy R'2 jelentése halogénatom, és R'3 és R’4 a kapcsolódó szénatommal együtt spirociklobután-, spirociklohexán- vagy spirocikloheptáncsoportot alkot, például a D. W. Robertson és munkatársai, J. Med. chem., 1987, .30(5) , 824-829 irodalmi helyről ismertek. Ezen kívül az 5-klór-3-spirociklopentánindol-2-on az US-3,947,451. számú szabadalmi leírásból ismert.
Azon (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R'3 és R'4 együttesen szénhidrogéncsoportot alkot, az ún. Brunner-reakciót használhatjuk (lásd R. F. Moore és S.G.P. Plánt, J. Chem. Soc., 1951, 3475-3478), így olyan (II) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol CR3R4 jelentése ciklopentán- vagy ciklohexáncsoport.
Ezt a reakciót egy (IV) általános képletű fenil-hidrazidszármazék, ahol R'1, R'2, R'3 és R'4 jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben, ciklizálásával végezzük, például kinolinban kálcium-oxid jelenlétében végzett melegítéssel.
A (IV) általános képletű fenil-hidrazid az idézett irodalmi hely szerint úgy állítható elő, hogy egy (V) általá23
nos képletű hidrazinszármazékot, ahol R’1 és R'2 jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben, egy (VI) általános képletű sav-halogeniddel, ahol R'3 és R·4 jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben, reagáltatnak.
Abban az esetben, amikor R'3 és R'4 a kapcsolódó szénatommal együtt polikondenzált gyűrűs szénhidrogéncsoportot, például norbornán- vagy norbornéncsoportot alkot, ismert eljárással (lásd J. Wolff és munkatársai, Tetrahedron, 1986, 42. (15), 4267-4272) először a (IV) általános képletű vegyület lítiumsóját állítják elő lítiumtartalmú reagenssel, például Nbutil-lítiummal, inért oldószerben, például tetrahidrofuránba, alacsony hőmérsékleten, majd ezután végzik a gyűrűzárást, oldószerben, például naftálinban, preniténben (1,2,3,4-tetrametil-benzol) végzett melegítéssel.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R·1, valamint R’2 jelentése hidrogénatom, és a CR,3R'4 csoport adamantáncsoportot jelent, ismertek (lásd I. Fleming és munkatársai, J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1991, 3, 617-626). Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R’3 és R’4 a kapcsolódó szénatommal együtt adamantáncsoportot alkot, és R'1 és R'2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az idézett helyen ismertetett eljárással előállíthatok.
Az (V) általános képletű hidrazinszármazékok ismertek vagy ismert eljárással előállíthatok. Ugyanez érvényes a (VI) általános képletű sav-halogenidekre.
A (II) általános képletű, 3-as helyzetben diszubsztituált
1,3-dihidro-indol-2-on-származékokat egy (VII) általános képletű 1,3-dihidro-indol-2-onból is, ahol R'1 és R'2 jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben, előállíthatók különböző eljárásokkal.
Például az A. S. Kende és J. C. Hodges, Synth. Commun., 1982, 12(1), 1-10 irodalmi helyről ismert eljárás szerint alkilezőszert adagolnak megfelelő oldószerben. Például olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R'3 jelentése megegyezik R'4 jelentésével, a reakciót tetrahidrofuránban -75 °C-on végzik TMEDA jelenlétében, alkil-lítium, például butil-lítium adagolásával, majd egy R,3-Hal általános képletű halogeniddel végzett reakcióval. Amikor R'3 és R’4 jelentése egymástól eltérő, az alkilező lépést két lépcsőben lehet elvégezni, két különböző R,3-Hal és R,4-Hal általános képletű alkil-halogeniddel. Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’3 és R'4 együtt -(CH2)n~ általános képletű csoportot alkot, amelyben n értéke 3 és 12 közötti szám, egy Z(CH2)nz általános képletű vegyületet alkalmaznak, ahol Z jelentése nukleofil csoport, például halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, tozil-oxi- vagy mezil-oxicsoport. Az eljárás egyik változata szerint úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót egy (VII) általános képletű vegyület és egy alkálifém-alkoholát, például kálium-tercier-butilát reagáltatásával végezzük -40 °C-on, majd egy Z(CH2)nz általános képletű vegyületet adagolunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
Ugyanígy állítjuk elő azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R'3 és R'4 a kapcsolódó szénatommal együtt
4-8 szénatomos egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 3-5 szénatomos spirocikloalkilcsoporttal szubsztitu • · · ált karbociklusos csoportot alkot.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R’3 és R'4 jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy fenilcsoport, ismertek, a DE-3,300,522. számú szabadalmi leírás például 5alkoxi-3,3-dimetil-indol-2-on-származékokat ismertet.
Amikor R'3 és R'4 együtt egy -(CH2)pX(CH2)q- általános képletű csoportot alkot, ahol p, q és X jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, egy (II) általános képletű,
3-as helyzetben diszubsztituált 1,3-dihidro-indol-2-ont állíthatunk elő egy (VII) általános képletű, 3-as helyzetben szubsztituálatlan 1,3-dihidro-indol-2-onból egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol Z jelentése a fenti, X, p és q jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben. A reakciót alkoholét, például kálium-tercier-butilát jelenlétében, vízmentes oldószerben, például THF-ben végezzük.
Amikor X jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal, 1-7 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal vagy 1-7 szénatomos alkil-karbamoil-csoporttal szubsztituált nitrogénatom, az X csoporton a szubsztitúciós reakciót elvégezhetjük a (II) általános képletű 1,3-dihidro-indol-2-on-származékon vagy a végső (I) általános képletű vegyületen olyan vegyületből kiindulva, amelyben a nitrogénatom nincs szubsztituálva (X=NH).
Amikor tehát X jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, akkor először olyan (II) vagy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol X jelentése NH-csoport, majd a megfelelő klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk a vegyületeket, és így állítjuk elő a kívánt (II) vagy (I) általános képletű vegyületet. Ugyanígy • · ·
9
- 26 olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése alkil-karbonil-csoporttal szubsztituált nitrogénatom, egy (II) vagy (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése NH-csoport, 1-7 szénatomos alkil-izocianáttal reagáltatunk.
Olyan (II) vagy (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, illetve formilcsoport, egy olyan (II) vagy (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése NH-csoport, savkloriddal vagy sav-anhidriddel, illetve hangyasavban reagáltatunk ecetsav jelenlétében.
Amikor X jelentése kénatom vagy R13-csoporttal szubsztituált nitrogénatom, úgy is eljárhatunk, hogy először egy (II1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R*1, R’2, Z, p és q jelentése a fenti, majd egy kén-hidrogénsőval vagy egy H2NR13 általános képletű aminnal nukleofíl szubsztitúciós reakciót végzünk oldószerben, például alkoholban, dietil-éterben, dimetil-formamidban vagy az említett oldószerek elegyében 5 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (II’) általános képletű 1,3-dihidro-indol-2-on-származékokat a megfelelő diolokból állíthatjuk elő szabad formában vagy védett formában, ezeket például tetrahidropiran-2-il-csoporttal védhetjük. A reakciót dibróm-trifenil-foszforánnal a J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, 1619 irodalmi helyen ismertetett eljárással végezhetjük.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R'3 és R'4 a kapcsolódó szénatommal együtt pirrolidin- vagy N-alkilpirrolidin-, piperidin- vagy N-alkil-piperidin-csoportot
- 27 alkot, az M. J. Kornet, J. Med. Chem,, 1976, 19(7) , 892-899 irodalmi helyről ismertek. A (4) képletű horszfilin például ismert alkaloid (lásd A. jossang és munkatársai, J. Org. Chem., 1991, 56(23), 6527-6530).
Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R'3 és R'4 a kapcsolódó szénatommal együtt triciklo[5.2.1.02'6]dekán, triciklo[5.2.1.02<6]dec-8-én csoportot alkot, egy (VII) illetve (VII·) vagy (VII) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, reagáltatunk. Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az említett karbociklusos csoportok szubsztituálva vannak, olyan (VII') és (VII) vegyületeket alkalmazunk, amelyek egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva vannak.
Olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R'3 és R'4 a kapcsolódó szénatommal együtt triciklo [5.2.1.02»6] dékáncsoportot alkot, olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol R'3 és R·4 a kapcsolódó szénatommal együtt triciklo[5.2.1.02·6]dec-8-én csoportot alkot, például csontszénre vitt palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel is előállíthatunk.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt triciklo[5.2.1.02·6]dékán-csoportot alkot, ugyancsak előállíthatunk például csontszénre vitt palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületekből, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt triciklo[5.2.1.02«6]dec-8-én csoportot alkot.
Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, • · · · ·
- 28 ahol R'3 és R'4 a kapcsolódó szénatommal együtt indán- illetve hexahidroindáncsoportot alkot, egy (VII) illetve (VIII1) vagy (VIII”) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése ugyanaz, mint a (VIII) általános képletben, reagáltatunk. Ha olyan (II) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol az indán- vagy a hexahidroindáncsoport szubsztituálva van, akkor olyan (VIII·) és (VIII”) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van.
Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R'3 és R'4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen, adott esetben kondenzált egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált karbociklusos csoportot alkot, ahol a szubsztituens jelentése egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy egy a következők közül választott csoport: acetál formában védett oxocsoport, 3-5 szénatomos spirocikloalkilcsoport, egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxi-alkil-csoporttal, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos, trifenil-metoxi-alkil-csoporttal, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos, fenil-alkoxi-alkil-csoporttal, amelyben az alkoxirész 1-2 és az alkilrész 1-4 szénatomos, tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranilcsoporttal szubsztituálva van, A. S. Kende és J. C. Hodges fentebb már idézett eljárását vagy annak valamely változatát alkalmazhatjuk. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen, adott esetben kondenzált egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált karbociklusos csoportot • ·
- 29 alkot, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol az egy vagy több hidroxilcsoport 1-5 szénatomos alkoxialkil-csoporttal, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos, tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranilcsoporttal szubsztituálva van, a védőcsoportot eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítását savas közegben végezzük, például szerves vagy szervetlen sav jelenlétében, alkoholos vagy éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban 15 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A védőcsoport eltávolítását például végezhetjük sósav vagy piridínium-toluol-szulfonát jelenlétében alkoholban.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen, adott esetben kondenzált egy vagy két omega-hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal szubsztituált karbociklusos csoportot alkot, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületről, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált egy vagy két 1-5 szénatomos alkoxi(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált, a védőcsoportot eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítását savas közegben, például trifluor-ecetsavban, oldószerben, például DCM-ben végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen, adott esetben kondenzált egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy vagy két 1-5 szénatomos alkoxi(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituált karbociklusos • · ·· · * · · · • · · · « ··« « ····· ·· · · • ·« ···· · · ··*«
- 30 csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált karbociklusos csoportot alkot, alkilezünk. Ehhez különösen jól használhatók az olyan hatékony alkilezőszerek, mint például az alkil-trifluor-metánszulfonátok. A reakciót oldószerben, például DCM-ben vagy szén-tetrakloridban végezzük bázis, például
2,6-di-terc-butil-piridin jelenlétében, ismert módon (lásd Carbohydrate Research, 1975, 44 C5-C7). Az alkil-trifluormet ánszulf oná tokát alkil-jodidokból állíthatjuk elő trifluormetánszulfonsav sójával, például ezüstsójával végzett reakcióval (lásd Chemical Reviews, 1977, 77).
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen, adott esetben kondenzált egy vagy két formiloxi- vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált karbociklusos csoportot alkot, olyan (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen, adott esetben kondenzált egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált karbociklusos csoportot alkot, dimetilszulfátos reakcióval, cézium-karbonát jelenlétében, illetve sav-halogeniddel vagy sav-anhidriddel végzett reakcióval.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt triciklo[5.2.1.02-6]-dekán-
8,9-diolt alkot, előállíthatjuk úgy is, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatom- 31 - mai együtt triciklof 5.2.1.02>6]dec-8-én csoportot alkot, metaklór-perbenzoesawal reagáltatunk szobahőmérsékleten, oldószerben, például DCM-ben, majd az intermedierként kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt triciklo[5.2.1.02·6]-dekán-8,9-etoxi-csoportot alkot, vízben visszafolyató hűtő alatt, kénsav jelenlétében vagy lúgos közegben forralva hidrolizáljuk.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R'3 és R'4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen adott esetben szubsztituált oxocsoporttal vagy egy -(CH2)pX(CH2)q~ általános képletű csoporttal, amelyben X jelentése SO vagy S02~csoport, vagy NORi3 általános képletű csoport, szubsztituált karbociklusos csoportot alkot, ismert oxidációs reakciókkal állíthatjuk elő a megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületekből, ahol R’3 és R'4 a kapcsolódó szénatommal együtt vagy 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált hidroxilcsoporttal szubsztituált karbociklusos csoportot, vagy -(CH2)pX(CH2)q- általános képletű csoportot, amelyben X jelentése kénatom vagy NrI3 általános képletű csoport, alkot.
Például a szekunder alkoholok ketonná történő oxidálását végezhetjük króm-oxid komplexek, például piridínium-klór-kromát jelenlétében, inért oldószerben, például metilén-kloridban, vagy egyéb oxidálószerekkel, például DMSO-val a Tetrahedron, 1978, 34 1651 irodalmi helyen ismertetett eljárással.
A kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek (vagyis ahol X jelentése kénatom vagy NRi3 általános képletű csoport) oxidálását hidrogén-peroxid jelen• · · · · ··· a ····· ·· · · • ♦« ···· · 4 ···»
- 32 létében vagy persavak, például perecetsav vagy metaklór-perbenzoesav jelenlétében végezhetjük inért oldószerekben, például ketonban vagy ecetsavban 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Amikor R'3 és R'4 jelentése egyidejűleg fenilcsoport, akkor a (II) általános képletű vegyületek előállítására a Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 415-432 irodalmi helyen ismertetett eljárást alkalmazhatjuk.
A (VII) általános képletű 1,3-dihidro-indol-2-on-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárással előállíthatok. Az ismert eljárások közül megemlíthetjük például a J. V. RajanBabu, J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712 irodalmi hely szerinti eljárást.
A benzolgyűrűn R'1, R’2 helyén bizonyos szubsztituenseket tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket prekurzorként használhatjuk más R'1, R'2 szubsztituenseket tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításához. Például az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R'1 és/vagy R·2 hidrogénatom, ismert reagensekkel nitrálhatjuk; ezeket a vegyületeket RC0C1 általános képletű sav-kloridokkal acilezhetjük is (a képletben R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport), Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében, így olyan (II) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol R'1 és/vagy R'2 jelentése COR általános képletű csoport. R'1 helyén nitrocsoportot és R'2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből katalitikus hidrogénezéssel R’1 helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
A (III) általános képletű benzolszulfonil-halogenideket ·· *4 * *·* • ·»··4»··
44·· · ·«·· ···· · · ·· r • ·· ··4 · ······ ismert eljárással állítjuk elő. Például a 4-dimetil-aminobenzol-szulfonil-kloridot a C. N. Sukenik és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858 irodalmi helyen leírt eljárással készítjük. Általánosságban az olyan (III) általános képletű benzolszulfonil-halogenidek, ahol R'5 jelentése dimetil-amino-csoport, ismert vegyületek vagy ismert eljárással előállíthatók; a p-benzil-oxi-benzolszulfonil-kloridot az EP229,566. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítjuk elő.
Az alkoxi-benzolszulfonil-kloridokat nátrium-alkoxibenzolszulfonátokból állítjuk elő, amely utóbbi vegyületeket nátrium-hidroxi-benzolszulfonátok és alkil-halogenidek reakciójával készítjük.
A 2,4-dimetoxi-benzolszulfonil-kloridot a J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008 szerint állítjuk elő.
A halogén-alkoxi-benzolszulfonil-kloridokat az US 2,540,057. számú szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
A (III') általános képletű benzolszulfonil-halogenideket, ahol Alk jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Rv jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, 1-7 szénatomos omega-halogénalkil-, 1-7 szénatomos polihalogén-alkil-, benzil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észteresített 1-7 szénatomos omega-karboxialkil-csoport, a D. Hofmann és munkatársai, Liebigs Ann. Chem., 1982, 287-297 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
• · · • ··· « • * ··· · • * · V • ••4 ·· · ♦·*
- 34 Az 1,3-helyzetben YRV és OAlk szubsztituenseket tartalmazó benzolszármazékokat trimetil-szilil-klór-szulfonáttal reagáltatjuk oldószerben, például DCM-ben szobahőmérsékleten. Ezután az R. Passerini és munkatársai, Gazz. Chim. Ital., 1960, 90, 1277-89 eljárását alkalmazzuk, majd például alkálifém-karbonáttal semlegesítést végzünk, majd a kapott vegyületet halogeniddel, például P0C13-mal reagáltatjuk, és így kapjuk meg a kívánt benzolszulfonil-halogenidet.
Azokat a (III) általános képletű benzolszulfonil-halogenideket, ahol az R'5 szubsztituens alkoxi-karbonil-, fenoxikarbonil-, benzil-oxi-karbonil-, alkil-tio-, fenil-tio-, benzil-tio-csoportot vagy egy SR7 általános képletű csoportot, ahol R7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, jelent, a Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184 irodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő az R'5 csoporttal szubsztituált anilinszármazékból, az anilinszármazékot magát pedig a megfelelő nitroszármazékból készítjük.
A nitrobenzoesav-származékok ismertek. Ezen sav megfelelő észteresítésével a megfelelő alkil- és fenil-észtereket készíthetjük el.
A benzol-diszulfonil-dihalogenidek (vagyis azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol R'5 jelentése S02Hal csoport) ismertek vagy ismert módon előállíthatok. A 2,4-dimetoxi-benzol-1,5-diszulfonil-diklorid például az R. J. W. Cremlyn, J. Chem. Soc. C, 1969, 1344 irodalmi helyről ismert.
A halogén-alkoxi-benzolszulfonil-kloridokat (vagyis azokat a (III) általános képletű vegyületeket, ahol R'5 jelentése omega-halogén-alkoxi-csoport), olyan találmány szerinti vegyü• · · · 4 ·*« V *··· · « · · · * ·· ·«·· ·· ··»«»
- 35 letek előállítására használjuk, amelyek képletében az R5 szubsztituens szubsztituálatlan vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált omega-amino-alkoxi-csoport. A reakciót az 1. reakcióvázlaton szemléltethetjük, ahol Alk' jelentése
2-7 szénatomos alkilcsoport, A és A' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Az R1, R2, R5 és/vagy R6 szubsztituensek bizonyos jelentései esetén a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk olyan (I’) általános képletű prekurzorokból, amelyek R’1, R'2, R'5 és/vagy RVI szubsztituenst tartalmaznak, amely szubsztituenseket az R1, R2, R5 és/vagy R6 csoportok prekurzorainak nevezünk, szakember számára ismert eljárásokat alkalmazva.
A következő leírásunkban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyek R1 és/vagy R5 szubsztituenst tartalmaznak. Ugyanilyen eljárással állíthatók elő azok a vegyületek, ahol az R2 és/vagy R6 szubsztituensek jelentései megegyeznek az R1 és R5 jelentéseivel.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és/vagy R5 jelentése hidroxilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel állíthatjuk elő, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, (I’) általános képletű vegyületből, ahol R’1 és/vagy R'5 jelentése benzil-oxi-csoport. Ezek a vegyületek előállíthatók olyan (I’) általános képletű analóg vegyületekből is, ahol R'1 és/vagy R'S jelentése aminocsoport. Ez a reakció a J. Org. Chem., 1977, 42, 2053 irodalmi helyről ismert.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és/vagy R5 jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, közvetlenül a találmány szerinti eljárással állíthatjuk elő megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű vegyületekből.
Az olyan (I') általános képletű vegyületekből, ahol R·1 és/vagy R'5 jelentése hidroxilcsoport, előállíthatók olyan (I) általános képletű vegyületek is, ahol R1 és/vagy R5 jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport. A reakciót 1-7 szénatomos alkilhalogeniddel végezhetjük bázis, például fém-hidrid vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, például K2CO3 vagy CS2CO3 jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. Hasonlóképpen azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és/vagy R5 jelentése omegaamino-alkoxi-csoport, olyan vegyületekből állítjuk elő, ahol R'l és/vagy R’5 jelentése hidroxilcsoport, omega-klór-alkilamin segítségével; az olyan vegyületeket pedig, ahol R1 és/vagy R^ jelentése omega-hidroxi-alkoxi-csoport, klór-alkilalkohol segítségével állíthatjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és/vagy R5 jelentése 0(0¾) 20H csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (I') általános képletű vegyületet, ahol R1 és/vagy R5 jelentése hidroxilcsoport, etilén-karbonáttal reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és/vagy R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy formil-oxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (I1) általános képletű vegyületet, ahol R1 és/vagy R5 jelentése hidroxilcsoport, sav-halogeniddel vagy sav-anhidriddel reagáltatunk, vagy például hangyasavval diciklohexil-karbodiimid jelenlétében (lásd J. Huang és munkatársai, J. Chem. Res(S), 1991, 292293) .
• ·
- 37 Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése OR7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1-7 szénatomos omega-karbamoil-alkil-csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, olyan (I') általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol R'5 jelentése 0Rv általános képletű csoport, amelyben Rv jelentése 1-7 szénatomos omega-karboxi-alkil-csoport, amely 1-7 szénatomos alkilcsoporttal észteresítve van. Ezt a műveletet ismert módon, megfelelően választott amin segítségével végezzük el.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R5 jelentése 1-7 szénatomos monoalkil-aminocsoport, egy (I') általános képletű vegyületet, ahol R'1 és/vagy R'5 jelentése aminocsoport, egy aldehiddel vagy egy ketonnal reagáltatunk és savas közegben redukálószer, például nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében; azonos reakcióval állítjuk elő azokat az (I) általános képletű vegyületeket is, ahol R1 és/vagy R$ jelentése dialkil-amino-csoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol r5 jelentése benzilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben maga is szubsztituálva van, vagy 3-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, egy (I') általános képletű vegyületet, ahol R'5 jelentése amino- vagy alkil-amino-csoport, benzil-kloriddal vagy
3-8 szénatomos klór-alkénnel reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése delta-3-pirrolin-l-il-csoport, úgy állítjuk elő, hogy (!') általános képletű vegyületet, ahol R'5 jelentése aminocsoport, bázis, például trietil-amin jelenlétében, inért atmoszférában cisz-1,4-diklór-but-2-énnel reagáltatunk. Ezután hidrogénezéssel állítjuk elő az R5 helyén pirrolidin-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. Az (I1) általános képletű vegyületek, ahol R'5 jelentése aminocsoport, és a cisz-1,4-diklór-but-2-én reakcióját levegőn is elvégezhetjük bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében. A reakció ilyen körülmények között egy R5 helyén delta-3-pirrolin-l-ilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és egy R5 helyén pirrol-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület keverékét eredményezi. A vegyületeket kromatográfiás eljárással választhatjuk szét.
R5 helyén izoindolin-2-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (I') általános képletű vegyületeket, ahol R'5 jelentése aminocsoport, α,α’-dibróm-oxilollal reagáltatunk bázis, például trietil-amin jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban, forralás közben.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése l-metil-2,4-dioxo-imidazolin-3-il-csoport (az NR8R9 csoport jelentése N-metil-hidantoin-csoport), két lépésben állítjuk elő: először olyan (I') általános képletű vegyületet, ahol R'5 jelentése fenoxi-karboxamido-csoport, bázis, például trietil-amin jelenlétében szarkozinnal reagáltatunk, majd a kapott (I*) általános képletű vegyületet, ahol R'8 jelentése N’-karboxi-metil-N'-metil-ureido-csoport, vákuumban 100 °C-on forraljuk, és így gyűrűzárási reakcióba visszük.
Hasonló módon az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése 2,4-dioxo-imidazolin-3-il-csoport (NR8R9 je39 lentése hidantoincsoport), egy (I') általános képletű vegyület, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, és glicin reakciójával állítjuk elő.
Amikor R'1 és/vagy R'5 aminocsoportot jelent, nitrozálást is végezhetünk, például salétromossav vagy nátrium-nitril jelenlétében, és így olyan (I') általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ahol R'1 és/vagy R*5 jelentése diazóniumsó. Ismert eljárással állítjuk elő ezekből a vegyületekből az olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és/vagy R5 jelentése cianocsoport, halogénatom vagy 1-7 szénatomos tioalkilcsoport. Végül olyan (I') általános képletű vegyületekből, ahol R'1 és/vagy R'5 jelentése aminocsoport, ismert módon állíthatunk elő olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és/vagy R5 jelentése RCONH-, ROCONH-, RNHCONH- vagy RSO2NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-7 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, közvetlenül előállíthatok a találmány szerinti eljárással. Ezekből ismert módon állíhatunk elő olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése karboxilesöpört.
Az R'5 helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyületekből katalitikus hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületek is előállíthatok, ahol R5 jelentése karboxilesöpört. Tionil-halogeniddel olyan (I’) általános képletű vegyületek állíhatók elő, ahol R’5 jelentése halogén-karbonil-csoport. Ezekből a vegyületekből egy HNR,6R6 általános képletű vegyülettel olyan (I) általános képletű vegyületek állíhatók elő, ahol R5 jelentése R'6 és R”6 csoporttal szubsztituált karbamoilesöpört. Az olyan (I') általános képletű vegyületeket, ahol R'5 jelentése fenoxi-karbonil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is felhasználhatjuk, ahol R^ jelentése fenil-karbamoilvagy 1-7 szénatomos alkil-karbamoil-csoport. Ezt a reakciót anilinnel vagy 1-7 szénatomos alkil-aminnal végezzük. A fenilcsoporton szubsztituált anilinnal illetve az alkilcsoporton szubsztituált alkil-aminnal olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol R5 jelentése a fenilcsoporton R6tal szubsztituált fenil-karbamoil- illetve az alkilcsoporton R”6-tal szubsztituált alkil-karbamoil-csoport.
Hasonló módon az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése CONHCR10R'10COR12 általános képletű csoport, olyan (I') általános képletű vegyületekből állítjuk elő, ahol R’5 jelentése COCl-csoport vagy fenoxi-karbonil-csoport. A reakciót egy H2NCR10R'10COR12 általános képletű általános képletű vegyülettel végezzük.
Az R5 helyén COR'7 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő R·5 helyén fenoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I·) általános képletű vegyületekből állítjuk elő R,7H általános képletű vegyülettel.
Olyan (I1) általános képletű vegyületből, ahol R'5 jelentése nitrocsoport, katalitikus hidrogénezéssel, például platina-oxid vagy Raney-nikkel vagy csontszénre vitt palládium jelenlétében vagy kémiai redukcióval, például ón vagy vas jelenlétében savas közegben olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol R5 jelentése aminocsoport. Ebből
azután szakember számára jól ismert reakciókkal szubsztituált aminocsoportot tartalmazó vegyületeket állíthatunk elő.
Például amikor olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R5 jelentése NR8R9 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, egy (I') általános képletű vegyületet, ahol R’5 jelentése aminocsoport, benzoil-kloriddal reagáltatunk, ahol a fenilcsoport a megfelelő szubsztituenst tartalmazza. A reakciót amin, például trietil-amin jelenlétében végezzük. Ha reagensnek például 4-klór-szulfonil-benzoilkloridot használunk az R'5 helyén 4-klór-szulfonil-benzamidocsoportot tartalmazó (I·) általános képletű vegyületek előállítására, akkor ammóniával vagy 1-4 szénatomos alkil-aminnal olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol R5 jelentése 4-szulfamoil-benzamido- illetve 4-alkil-szulfamoil-benzamido-csoport. Ugyanígy ha egy R71R'11NCR10R'10COC1 általános képletű sav-kloridot és egy R'5 helyén NHR8 általános képletű csoportot tartalmazó (I1) általános képletű vegyületet reagáltatunk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R5 jelentése egy COCR10R'10NR11R*11 általános képletű csoporttal szubsztituált NR8 általános képletű csoport.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R5 jelentése NR8R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil- illetve formilcsoport, akkor egy R’5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyületet a megfelelő anhidriddel vagy megfelelő sav-kloriddal, illetve hangyasavval reagáltatunk
- 42 ecetsav-anhidrid jelenlétében.
Olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése alkil-szulfonamido-csoport, egy R’5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyület és egy alkil-szulfonil-halogenid reakciójával állíthatunk elő.
Az R·5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I·) általános képletű vegyületek olyan vegyületek előállítására is felhasználhatók, ahol ez az aminocsoport egy ((¾) t“C0R12 általános képletű csoporttal van helyettesítvel. Ebben az esetben egy (I') általános képletű vegyületet réz(II)-klórid jelenlétében egy Hal-(CH2) fCOOAlk általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, például brómatom, és Alk jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk, adott esetben a kapott észtert savvá vagy amiddá alakítjuk. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^ jelentése NHCO(CH2)t·CO2H általános képletű csoport, amelyben t' értéke 2 vagy 3, egy R'5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyület és egy anhidrid, például borostyánkősavanhidrid vagy glutársav-anhidrid reakciójával állíthatunk elő. Adott esetben a kapott savat észterré vagy amiddá alakítjuk.
Ha egy (I’) általános képletű vegyületet, ahol R'5 jelentése aminocsoport, etil-oxalil-kloriddal, illetve propán-disav-monoetil-észter-monokloriddal reagáltatunk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R5 jelentése -NHCOC02Et vagy -NHCOCH2CO2Et csoport.
Ha egy olyan (I') általános képletű vegyületet, ahol R'5 jelentése aminocsoport, klór-hangyasav-(1-7 szénatomos)-alkilészterrel vagy fenil-észterrel reagáltatunk, akkor olyan (I) • · ·
- 43 általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R5 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport.
Ugyanígy ha az R'5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I·) általános képletű vegyületet fenoxi-tiokarbonil-kloriddal reagáltatjuk, akkor R5 helyén fenoxi-tiokarbonil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő.
Ha egy R'5 helyén fenoxi-karbonil- vagy fenoxi-tiokarbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoportot tartalmazó (I1) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatunk, akkor R5 helyén ureido- vagy tioureidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ha egy ilyen (I') általános képletű vegyülettel megfelelően helyettesített anilint vagy megfelelően helyettesített 1-7 szénatomos mono- vagy dialkil-amint reagáltatunk, akkor olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R5 jelentése megfelelően helyettesített N'-fenil-ureido-csoport, N'-alkil-ureido- vagy Ν’,Ν'-dialkil-ureido-csoport, ahol az alkilrész megfelelően helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése ureido (-NHCONR14R'14) vagy tioureido (-NHCSNR14R'14) csoport, úgy előállíthatjuk, hogy egy olyan (I') általános képletű vegyületet, ahol R’5 jelentése fenoxi-karbonil-aminoilletve fenoxi-tiokarbonil-amino-csoport, egy NHR14R'14 általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése ureido (-NHCONR14R'I4) vagy tioureido (-NHCSNR14R*14) csoport, olyan (I1) általános képletű vegyületekből, ahol R’5 jelentése aminocsoport, is előállíthatjuk egy karbamoil-kloriddal (C1CONR14R'14) illetve tiokarbamoil-kloriddal reagáltatva .
Az R5 helyén tioureidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk olyan (I·) általános képletű vegyületekből is, ahol R’S jelentése ureidocsoport, a Lawesson-reagens segítségével.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése guanidinocsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyszeresen fenil- vagy benzilcsoporttal helyettesítve van, olyan (I') általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R'5 jelentése fenoxamidocsoport, a reakciót cián-amiddal vagy annak a nitrogénatomon megfelelően szubsztituált származékával végezzük.
Ha egy (I1) általános képletű vegyületet, ahol R'5 jelentése aminocsoport, foszgén jelenlétében megfelelő aminnal reagáltatunk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ahol R5 jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése alkil-karbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy R'5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I·) általános képletű vegyületeket alkil- vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal • · ·
- 45 szubsztituált szulfamoilcsoport, ügy állítjuk elő, hogy egy (I') általános képletű vegyületet, ahol R'5 jelentése halogénszulfonil-csoport, ammóniával vagy 1-7 szénatomos alkil-aminnal reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek vazopresszin receptorokkal szembeni affinitását in vitro a C. J. Lynch és munkatársai, J. Bioi. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851 irodalmi helyen ismertetett eljárással határoztuk meg. Az eljárás abból áll, hogy megfigyeljük a patkány máj membránok Vj_ helyeihez rögzített tríciummal jelzett vazopresszin kiszorítását. A találmány szerinti vegyületeknek a tríciummal jelzett vazopresszin kötődését 50 %-osan meggátló koncentrációja (CI50) igen alacsony, egészen 10-7 mólig változó.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek V2 receptorokkal szembeni affinitását szarvasmarha vesemembrán preparátumon mértük a P. Crause és munkatársai, Molecular and Cellular endocrinology, 1982, 28, 529-541 és az F.L. Stassen és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 223, 50-54 irodalmi helyen leírt eljárás egy változata szerint. A találmány szerinti vegyületek a tríciummal jelzett arginin vazopresszin kapcsolódását a membrán készítmény receptoraihoz gátolják. A találmány szerinti vegyületek CI50 értéke alacsony, egészen 10-9 mólig változik.
A találmány szerinti vegyületek antagonista hatását a V2 receptorokkal szemben az adenilát-cikláz aktivitás meghatározására szolgáló teszttel mutattuk ki az M. Laburthe és munkatársai, Molecular Pharmacol., 1986, 29, 23-27 irodalmi helyen ismertetett eljárás egy változata szerint. Szarvasmarha vese46 membrán preparátumot használtunk, valamennyi terméket 10 percig 37°C-on inkubáltun önmagában vagy AVP (arginin-vazopreszszin) jelenlétében, 3xl0“8 mól koncentrációban. A képződő gyűrűs AMP-t (gyűrűs adenozin-monofoszfát) rádióimmunológiai módszerrel határoztuk meg. Azt a koncentrációt mérjük, amely 50%ban gátolja a 3xl0-8 mól AVP által indukált adenilát-cikláz stimulációt. Ezek a meghatározott koncentráció értékek (CI50) 10”7 mól nagyságrendűek, de 10-8 mól értéket is mértünk.
A találmány szerinti vegyületek vazopresszin receptorokkal szembeni agonista vagy antagonista hatását orális úton adagolva patkánynál mértük (OFA, Sprague-Dawley fajtájú), amelyeknek feleslegben adtunk vizet és vazopresszinnel kezeltük őket. A találmány szerinti vegyületek antagonista hatását ugyancsak meghatároztuk normális módon hidratált patkányoknál (OFA vagy Sprague-Dawley fajta) a Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791 irodalmi helyen ismertetett módszerrel. Bizonyos vegyületeknél 10 mg/kg dózisban már diuretikus hatást tapasztaltunk.
Ugyancsak megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek affinitását az oxitocin receptorokkal szemben. In vitro határoztuk meg terhes patkányok emlőmirigy membrán preparátumának receptoraihoz kötődő jódizotópot tartalmazó oxitocin analóg kiszorítását. Az eljárást, amelynek egy változatát alkalmaztuk J. Eland és munkatársai ismertették (lásd Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207). A találmány szerinti vegyületek CI50 értékei elérik a 10-8 mólt.
A találmány szerinti vegyületek hatásosak különböző úton, például orális úton történő adagolás után.
A vegyületekkel a farmakológiailag hatásos dózisokban a toxicitásnak semmilyen jelét nem tapasztaltuk.
A találmány szerinti vegyületek tehát különböző vazopresszin-függő vagy oxitocin-függő betegségek kezelésére vagy megelőzésére használhatók. Ilyen betegségek például a szívérrendszeri betegségek, például a magas vérnyomás, a tüdő magas vérnyomás, a szívelégtelenség, a szívinfarktus, a koronaérgörcs, főként dohányosoknál, instabil anginák és PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), a szívischémia, a vérzési rendellenességek, főként a haemofília, a Von Willebrand szindróma; a központi idegrendszerrel kapcsolatos megbetegedések, migrén, agyi érgörcs, agyvérzés, agyi ödémák, depresszió, nyugtalanság, pszichotikus állapotok, például memóriazavarok; a veserendszer megbetegedései, például ödémák, veseérgörcs, a vesekéreg elhalása, hiponátrémia, hipokalémia, Schwartz Bartter szindróma; a gyomorrendszer betegségei, például a gyomorérgörcs, májcirrózis, fekélyek, a hányás patológiája, például a hányinger, beleértve a kemoterápiával kapcsolatos hányingert is, a közlekedési rosszullétek, továbbá az antidiuretikus hormon (SIADH) nem megfelelő kiválasztásának szindrómája, a diabetes insipidus és a bevizelés. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a szexuális viselkedés zavarai kezelésére is; nőknél a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók vérzési zavarok vagy koraszülés kezelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá kis sejtes tüdőrák, a hiponátrémiával kapcsolatos agybántalom, a Raynaudbetegség, a tüdőszindróma, a glaukóma kezelésére, továbbá műtét, főként hasműtét utáni kezelésekre.
• ·
- 48 Találmányunk vonatkozik azon gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatékony dózisban tartalmaznak valamely találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját és megfelelő vivőanyagokat.
A vivőanyagokat az adott gyógyszerészeti kiszerelési forma és a kívánt adagolás módja függvényében választjuk meg.
A találmány szerinti orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, intratracheális, intranazális, transzdermális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletű hatóanyagokat vagy sóikat - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti -, adagolhatjuk adagolási egység formában, szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal keverve, állatoknak és embereknek, a fent említett zavarok vagy betegségek megelőzésére vagy kezelésére. A megfelelő egységnyi adagot tartalmazó kiszerelési formák közül megemlítjük az orális adagolásra alkalmas formákat, például ilyenek a tabletták, a kapszulák, porok, granulátumok, orális adagolásra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók, szublingvális, bukális, intratracheális, intranazális adagolási formák, továbbá a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmas formák és a rektális adagolásra alkalmas kiszerelési formák. Topikális adagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket krémekben, kenőcsökben, oldatokban használhatjuk.
A kívánt megelőző vagy gyógyhatás eléréséhez a hatóanyag dózisa naponta testtömeg-kilogrammonként 0,01-50 mg közötti.
Az egységnyi dózist tartalmazó kiszerelési formák 0,51000 mg, előnyösen 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak megfe• . . ; · · · · · .
··«· · * · ··· · • ·· ·:·.
- 49 lelő gyógyszerészeti vivőanyaggal összekeverve. Ezt az egységnyi dózist tartalmazó kiszerelési formát naponta 1-5 alkalommal adagolhatjuk, oly módon, hogy napi 0,5-5000 mg-ot, előnyösen 1-2500 mg-ot adagolunk.
Amikor a szilárd készítményt tabletta formájában állítjuk elő, akkor a hatóanyagot megfelelő gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnéziumsztearáttal, talkummal, gumi-arábikummal vagy hasonlókkal keverjük össze. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal, cellulózszármazékkal vagy egyéb megfelelő anyaggal, vagy kezelhetjük ezeket oly módon, hogy nyújtott vagy késleltetett hatásuk legyen és a hatóanyagot folyamatosan, előre meghatározott mennyiségben adják le.
Kapszulát úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel összekeverjük és a kapott keveréket lágy vagy kemény kapszulákba töltjük.
Szirup vagy elixír formában vagy cseppenben történő adagoláshoz a készítmény a hatóanyagon kívül édesítőszert, előnyösen kalóriamentes édesítőszert, fertőtlenítőszert, például metil-parabent vagy propil-parabent, továbbá ízesítő- vagy megfelelő színezőanyagokat tartalmazhat.
A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítő- vagy szuszpenziót elősegítő szerekkel összekeverve tartalmazzák, ilyenek például a polivinil-pirrolidon. A készítmények tartalmazhatnak ezen kívül édesítőszereket vagy ízjavító szereket.
Rektális adagoláshoz kúpokat alkalmazunk, amelyeket a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaó-
- 50 vajjal vagy polietilén-glikolokkal készítünk.
Parenterális adagoláshoz vizes szuszpenziót, izotóniás sóoldatot vagy steril és injektálható oldatot használunk, amely gyógyszerészetileg kompatibilis diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaz.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszula formában is, adott esetben egy vagy több hordozó- vagy adalékanyaggal együtt.
A találmány szerinti készítmények a fenti (I) általános képletű vegyületeken vagy azok gyógyszerészetileg alkalmazható sóin kívül egyéb, az említett zavarok vagy betegségek kezelésére használható hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk az olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik tehát, amelyek több hatóanyag keverékét tartalmazzák, ahol a hatóanyagok közül az egyik a találmány szerinti vegyület.
A találmány szerint tehát előállíthatunk olyan gyógyszerkészítményeket, amelyek egy a találmány szerinti vegyületet és egy olyan vegyületet tartalmaznak, amely a renin-angiotenzin rendszerre hat, például konverziós enzim inhibitort, angiotenzin II antagonistát, renin-inhibitort. A találmány szerinti vegyületet keverhetjük továbbá például perifériás értágítóval, kalcium-inhibitorral, béta-blokkolóval, α-1-blokkolóval vagy diuretikummal. Az ilyen készítmények jól használhatók magas vérnyomás vagy szívelégtelenség kezelésére.
Két találmány szerinti vegyületet is keverhetünk egy készítményen belül, egy receptorra specifikus antagonistát, θΰΥ V2 receptorra specifikus antagonistával, vagy egy V]_
- 51 receptorra specifikus antagonistát egy oxitocinra specifikus antagonistával.
Az ilyen keverékek erősítik a találmány szerinti vegyületek gyógyhatását.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
1,3-dihidro-indol-2-on-származékok előállítása
1. preparátum
1.3- Dihidro-4,6-dimetil-3-spirociklohexán-indol-2-on
A vegyületet a Moore et Plánt, J. Chem., Soc., 1951, 3475 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
ml kinolin és 10 g kálcium-oxid elegyét inért atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 30 perc alatt hozzáadunk 5 g ciklohexán-karbonsav-3,5-dimetil-fenil-hidrazidot (amely olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol R·1 és r*2 jelentése CH3 csoport, CR'3R'4 jelentése ciklohexán). A reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges sósavra öntjük. Etil-acetáttal extrahálunk, a szerves fázist normál sósavval, majd vízzel semlegesre mossuk, majd megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna színű szilárd anyagot kapunk, amelye izoéterben eldörzsölünk, és így a kívánt vegyülethez jutunk. O.p. : 223°C.
Ugyanilyen módon különböző kiindulási hidrazidokat alkalmazva állítjuk elő az 1. táblázatban feltüntetett különböző
1.3- dihidro-indol-2-on-származékokat. A vegyületeket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként DCM-et használva, vagy alumínium-oxidon oszlopkromatográfiás eljárással DCM-et vagy izoétert használva tisztítjuk.
1. táblázat (II) általános képletű vegyületek
R'1 r.2 cr,3r2 * 4 O.p. (°C)
Cl-5 H ciklobután 191
Cl-5 H ciklopentán 189
Cl-5 H ciklohexán 186
H H ciklohexán 123-124
CH3-5 H ciklohexán 164
CH3O-5 H ciklohexán 226
Cl-6 H ciklohexán 168
CF3O-5 H ciklohexán 164
C6H50-5 H ciklohexán 160
2. preparátum
Az 1. táblázatban szereplő 1,3-dihidro-3-spirociklohexánindol-2-ont indol-2-onból alkilezéssel is előállíthatjuk A.S. Kende és J.C. Hodges eljárása szerint vagy egy a következőkben ismertetett eljárásváltozat szerint.
g 1,3-dihidro-indol-2-on 900 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -40 °C-on inért atmoszférában hozzáadunk 101 g kálium-tercier-butilátot. A reakcióelegy hőmérsékletét egy óra alatt hagyjuk 0 °C-ig emelkedni, majd azt -60 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 52 g 1,5-dibróm-pentán 50 ml THF-fel készített oldatát. Az elegyet 30 percig -60 ’C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, hozzáadunk 30 ml vizet és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 500 ml DCM-mel és 200 ml vízzel felvesszük, majd az
«a * • · aa ·
- 53 oldhatatlan részeket leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/éter elegyet használunk. A kapott vegyületet heptánból átkristályosítjuk, így 34 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 123-124 °C.
Egyéb 1,3-dihidro-indol-2-on-származékokból kiindulva egyéb alkilezőszerek felhasználásával hasonló eljárást alkalmazhatunk.
Például a (VII) általános képletű vegyületek közül az 5klór-1,3-dihidro-indol-2-on a Wright, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 221 irodalmi helyről és a RajanBabu, J. Org. Chem., 1986, 51. 1704 irodalmi helyről ismert. A 4-klór-l, 3-dihidro-indol-
2-ont 2-klór-6-nitro-toluolból állíthatjuk elő a J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 221 irodalmi helyen leírt eljárással.
Az 1,3-dihidro-5-metoxi-indol-2-ont 4-metoxi-anilinből állíthatjuk elő a J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5512 irodalom szerint. Hasonló módon a megfelelő anilinszármazékból kiindulva különböző 1,3-dihidro-indol-2-onokat állíthatunk elő.
3. preparátum
5-Etoxi-l,3-dihidro-indol-2-on
A - 3-Metil-tio-5-etoxi-l,3-dihidro-indol-2-on
12,5 g klór 400 ml DCM-mel készített oldatát -70 ’C-ra lehűtjük, hozzáadjuk 23,6 g metil-tio-etil-acetát 60 ml DCMmel készített oldatát. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 48,3 g 4-etoxi-anilin 120 ml
DCM-mel készített oldatát. A reakcióelegyet -70 °C körüli hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, hozzáadunk 39,3 ml trietil-amint, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml izopropanol és 20 ml koncentrált sósav elegyével felvesszük. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és a csapadékot elválasztjuk. A szűrletet bepároljuk és így kapjuk a kívánt vegyületet.
B - 5-Etoxi—1,3-dihidro-indol-2-on
Az előző lépésben előállított szilárd anyagot 1500 ml izopropanolban feloldjuk és a metil-tio-csoportot eltávolítjuk 100 g Raney-nikkel jelenlétében (80-100 m2/g) visszafolyató hűtő alatt forralva 3 órán keresztül nitrogénatmoszférában. Az elegyet talkumon leszűrjük, 1000 ml izopropanollal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Toluolos átkristályosítás után g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 156 °C.
Hasonló módon a megfelelő anilinekből a következő vegyü leteket állítjuk még elő:
5-benzil-oxi-l,3-dihidro-indol-2-on
5-n-propil-l,3-dihidro-indol-2-on
5-etil-l,3-dihidro-indol-2-on
5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-1,3-dihidro-indol-2-on
5-trifluor-metil-1,3-dihidro-indol-2-on
5-fluor-1,3-dihidro-indol-2-on
O.p.: 152
O.p.: 136
O.p.: 152
O.p.: 145
O.p.: 193
O.p.: 143
°C °C °C °C °C °c
A 2. preparátumban ismertetett eljárással a kiindulási
1,3-dihidro-indol-2-onokat és az alkilezőszereket változtatva állítjuk elő a 2. táblázatban feltüntetett (II) általános képletű vegyületeket is.
2. táblázat (II) általános képletű vegyületek
R'1 r.2 CR,3R4 O.p. (°C) alkilezőszer
Cl-5 H ciklohexán 186-189 Br(CH2)5Br
Cl-5 H cikloheptán 202 Br(CH2(6Br
Cl-5 H 4,4-dimetilciklohexán 180 TsO(CH22C(CH3)2-(CH2)20Ts
Cl-5 H hexahidroindán-2 223 cisz-dijód-metil-1,2-ciklohexán
CH3O-5 H 4,4-dimetilciklohexán 202 TsO(CH2)2C(CH3)2-(CH2)2-OTs
2, táblázat (II) általános képletű vegyületek
R’i R’2 CR'3R*4 O.p. alkilezőszer
Cl-5 H indán -2 228 űCiX'dibróm -métj/ orthoxrl^n
Cl-5 H C(CH3)2 160 ch3i
Cl-5 H C(CH2CH3)2 156 ch3ch2i
Cl-5 H C(n Pr)2 158 nPrl
Cl-5 H C(iBu)2 164 iBuI
Cl-5 H N-méti| pipéridin -4 260 C1(CH2)2N(CH3)-(CH2)2C1
Cl-5 H tetrah idrop ι rán -4 223 I(CH2)2O(CH2)2I
Cl-4 H cí clohexán 215 Br(CH2)sBr
BzO-5 H c( clohexán 162 Br(CH2)sBr
H H C(CH2C6H5)2 206 C6H5CH2Br
Cl-5 H C(n-pent 1)2 142 CH3(CH2)4Br RrCHj CH,Rr
Cl-5 H 2,3-dihydro fenalén -2 - ÓÓ
BzO-5 H 4,4-dimétil c i clohexán 154 TsO(CH2 )2C(CH3)2- (CH2)2OTs
Cl-5 H 4-spirociclopentán' 202 (CH2)2OTs (CH2)2OTs
nPr-5 H cl clohexán 151 Br(CH2)5Br
EtO-5 H N-tBu pipéridin -4 - (CH2)2Br tBu-Nl ^(CH2)2Br
••·· · · · ··· · * ····:».
2. táblázat (II) általános képletű vegyületek
Rj R’2 CR’3R’4 O.p. alkilezőszer
Cl-5 H N-Bz pipéridir. -4 165 ^(CH2)2Br Bz-N ^(CH2)2Br
Cl-5 H N--f éni’l pipéridin -4 188 (CH2)2CI CfiHs-N ^(CH2)2a
Cl-5 H >□0 300 ch2oso->ch->
^C.H2OSO2CH3
EtO-5 H 4,4-diéti 1 132 TsO(CH2)2C(C2H5)2
c i clohexan (CH^OTs
EtO-5 H ciclohexán 163 Br(CH2)5Br
EtO-5 H 4,4-diméti| 178 TsO(CH2)2C(CH3)2-
ciclohexán (CH2)2OTs
EtO-5 H c i cloheptán· 139 Br(CH2)ftBr
Et-5 H 4,4-diméti 1 160 TsO(CH2)2C(CH3)2-
ciclohexán (CH2)2OTs
CF3CH2O H 4,4-diméti | 164 idem
-5 ciclohexán
H H 4,4-diméti | ciclohexán 169 idem
CF3-5 H 4,4-diméthyl ciclohexán 211 idem
F-5 H 4,4-diméti | ciclohexán 171 idem
• · ····
2. táblázat (II) általános képletű vegyületek
4. preparátum
1,3-Dihidro-3-spiroadamantán-indol-2-on
A vegyületet 2-bróm-anilinből és adamantán-2-ónból állítjuk elő az I. Felming és munkatársai, Tetrahedron Letters, 1982, 2053-2056 irodalmi helyen ismertetett eljárással.
• · ····
5♦ preparátum
5-Klór-l,3-dihidro-3,3-difenil-indol-2-on
A vegyületet a Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 415-431 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítjuk elő oly módon, hogy 5-klór-izatint alumínium-klórid jelenlétében benzollal reagáltatunk. O.p.: 281 °C.
6. preparátum
1,3-Dihidro-5-nitro-3-spirociklohexán-indol-2-on
A vegyületet a J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 499 szerint állítjuk elő 1,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on nitrálásával. O.p.: 192 °C.
Ugyanilyen módon 1,3-dinitro-3-spiroadamantán-indol-2-onból kiindulva állítjuk elő az 1,3-dihidro-5-nitro-3-spiroadamantán-indol-2-ont. O.p.: >260 °C.
Előállítjuk az 1,3-dihidro-5-nitro-spiro-4,4-dimetilciklohexán-indol-2-ont is. O.p.: 195 °C.
7. preparátum
5-Amino-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
A vegyületet a J. Chem. Soc., 1951, 3475 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő az elő preparátum szerint előállított 1,3-dihidro-5-nitro-3-spirociklohexán-indol-2-on redukciójával. O.p.: 176 °C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő az 5-amino-l,3-dihidro-3spiroadamantán-indol-2-ont is. O.p.: 245 °C.
8. preparátum
5-Fluor-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
A - 5-Diazónium-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-ontetrafluor-borát g 5-amino-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on 9,2 ml 6 n sósavval készített oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 2,27 g nátrium-nitrit 2,6 ml vízzel készített oldatát, majd 2,54 g nátrium-tetrafluor-borát 9 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 5 percig keverjük, a képződött csapadékot leszűrjük, 0 °C-ra lehűtött 3 ml metanollal készített 5 %-os tetrafluorborát oldattal, majd 5 ml éterrel mossuk. A kapott sót vákuumban szobahőmérsékleten foszfor-pentoxid jelenlétében szárítjuk.
B - 5-Fluor-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on g A) lépésben előállított vegyületet 5 ml xilolba helyezünk és az elegyet 2 órán keresztül 115 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, toluollal mossuk, a szűrlethez 0,1 g aktívszenet adunk. Szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,45 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet pentánból átkristályosítunk. O.p.: 114 ’C.
9. preparátum
5-Ciano-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
4,78 g kálium-cianidot és 4,95 g réz(II)-cianidot 40 ml
DMSO-ban szobahőmérsékleten feloldunk. Az elegyet 15 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 4,15 g előző A) lépésben előállított diazóniumsót. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml étert, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/éter elegyet használunk. A kapott kívánt vegyületet heptánból átkristályosítjuk. 1,4 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 216 °C.
10. preparátum
5-Klór-l,3-dihidro-3-spiroadamantán-indol-2-on g adamantán-2-karbonsav-klór-fenil-hidrazidot tetrahidrofuránban feloldunk, majd -40 °C-on hozzáadunk 2,5 ml 1,6 mólos hexánnal készített n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 5 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és 30 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Hozzáadunk 30 ml 1,2,3,4-tetrametil-benzolt és visszafolyató hűtő alatt egy órán keresztül forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot normál sósavoldattal felvesszük, éterrel extraháljuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként DCM-et használunk. 0,3 g kívánt vegyületet kapunk viasz formájában, amelyet izoéterből kristályosítunk. O.p.: 249 °C.
11. preparátum
5-Klór-3-ciklohexil-l,3-dihidro-3-metil-indol-2-on
A Synth. Commun. 1982, 12 (1), 1-10 irodalmi helyen • ·
- 62 ismertetett eljárással állítjuk elő először az 5-klór-3-ciklohexil-1, 3-dihidro-indol-2-ont, majd ebből metil-jodiddal a kívánt vegyületet.
12. preparátum
5-Acetil-l , 3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on g 1,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-ont 35 ml 1,2diklór-etánnal készített oldatát 5 °C-ra lehűtjük, hozzáadjuk 2,56 g acetil-kloridot, majd 8,25 g vízmentes alumínium-kloridot. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a közeget 50 g jéggel hidrolizáljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán/etil-éter elegyet használunk. 3,6 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 192 °C.
13. preparátum
5-Klór-l, 3-dihidro-3-spiro (4-tetrahidrotiopirán) -indol-2-on
A - 5-Klór-l,3-dihidro-3,3-di(2-bróm-etil)-indol-2-on
12,4 g trifenil-foszfin 70 ml DCM-mel készített oldatát lehűtjük, lassan hozzáadunk 7,66 g brómot, majd 4,58 g 2. táblázatban szereplő 5-klór-l,3-dihidro-3,3-di[2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etil]-indol-2-ont. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 60 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, 60 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM-et használunk. 3,12 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 215 °C.
B - 5-Klór-l,3-dihidro-3-spiro(4-tetrahidrotiopirán)-indol-
2-on
Inért atmoszférában 3 g A) lépésben előállított vegyületet 3,2 ml DMF-ben feloldunk, hozzáadunk 2 g nátrium-szulfidmonohidrátot és az elegyet 2 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 6 ml vizet adunk hozzá és DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként DCMet használunk. 2,02 kívánt vegyületet kapunk.
NMR (200 MHz, CDC13~ban): 8,12 ppm: s: 1H; 7,2 ppm: m: 2H; 6,8 ppm: d: 1H; 3,25 ppm: m: 2H; 2,65 ppm: m: 2H; 2 ppm: m: 4H.
14. preparátum
5-Etoxi-l,3-dihidro-3-spiro[4-(metoxi-metil-oxi)-ciklohexán]indol-2-on
A - 3-(Metoxi-metil-oxi)-pentán-1,5-diol
270 ml 1 mólos híg tetrahidrofuránnal készített lítiumalumínium-hidrid oldatot 540 ml vízmentes THF-ben 0 °C-ra lehűtünk, majd hozzáadjuk 63 g 3-(metoxi-metil-oxi)-glutársav64 dietil-észter (amelyet a J. L. Gras, Synthesis, 1985, 74 szerint állítunk elő) 400 ml THF-fel készített oldatát. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és egymás után hozzáadunk 9 ml vizet, 30 ml 15 %-os NaOH oldatot, majd újra 9 ml vizet. A szervetlen sókat leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Vákuumdesztilláció után 24 g kívánt vegyületet kapunk. F.p.: 125 °C 1,2 Pa nyomáson.
B - 3-(metoxi-metil-oxi)-1,5-ditozil-oxi-pentán g paratoluol-szulfonil-klorid és 38 ml trietil-amin 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadjuk 18 g előző lépés szerint előállított vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, etilacetáttal extrahálunk, majd ez utóbbit vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat 250 ml éterrel és 200 ml 2 n nátriumhidroxiddal felvesszük és az elegye 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 45 g kívánt vegyületet kapunk ciklohexánból végzett kristályosítás után. O.p.: <50 °C.
C - 5-Etoxi-l,3-dihidro-3-spiro[4-(metoxi-metil-oxi)ciklohexán]-indol-2-on
A vegyületet a 2. preparátumban ismertetett eljárással az előző lépésben előállított vegyületből és 5-etoxi-l,3-dihidro65 indol-2-onból állítjuk elő. A kívánt vegyületet izomerelegy formájában nyerjük ki. O.p.: 98 °C.
15. preparátum
5—Etoxi-1,3-dihidro-3-spiro[4-triciklo[5.2.1.02·6]dekán]indol-2-on g 2. táblázatban szereplő 5-etoxi-l,3-dihidro-3-spiro[4-triciklo[5.2.1.O2'6]dec-8-én]-indol-2-on, 1,5 g 10 %-os csontszénre vitt palládium és 160 ml metanol elegyét 40 °C-on 20 bar nyomáson 16 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort cellitszűrőn leszűrjük, MeOH-val mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,95 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 236 °C.
16. és 17. preparátum
5-Etoxi-l,3-dihidro-3-spiro(-4-metoxi-ciklohexán)-indol-2-on A kevésbé poláros és a polárosabb izomer
A - 3-Metoxi-pentán-l,5-diol g 3-hidroxi-glutársav-dietil-észter és 33 ml 2,6-diterc-butil-piridin 500 ml DCM-mel készített oldatához 25 ml metil-trifluor-metil-szulfonátot adunk és az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, hozzáadunk 500 ml 0,5 n sósavoldatot, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott kapott maradékot 200 ml vízmentes THF-fel felvesszük, leszűrjük, majd a szűrletet -5 °C-ra lehűtjük. Ekkor lassan hozzá66 adunk 160 ml 1 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-alumínium-hidrid oldatot, az elegyet 16 órán keresztül keverjük és közben hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni. A reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd egymás után hozzáadunk 5,5 ml vizet, 18 ml 15 %-os NaOH oldatot, majd újra 5,5 ml vizet. A szervetlen sókat leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Vákuumdesztilláció után kapjuk meg a kívánt vegyületet. Fp.: 104 °C 1,5 Pa nyomáson.
B - 3-Metoxi-l,5-ditozil-oxi-pentán g paratoluol-szulfonil-klorid, 26 ml trietil-amin és
120 ml THF elegyét 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 10 g előző lépésben előállított vegyületet és az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 120 ml vizet adunk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat 200 ml éterrel és 200 ml 2 n NaOH oldattal felvesszük és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ciklohexánból végzett kristályosítás után 26 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 58 °C.
C - 5-Etoxi-l,3-dihidro-3-spiro(-4-metoxi-ciklohexán)-indol-
2-on, A kevésbé poláros és a polárosabb izomer
A vegyűleteket a 2. preparátumban leírt módon állítjuk elő 11,85 g 5-etoxi-l,3-dihidro-indol-2-onból, 34 g kálium- tercier-butilátból és 26 g előző lépésben előállított vegyületből. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A következő két izomert izoláljuk:
- a kevésbé poláros izomer a 16. preparátum szerinti vegyület O.p.: 173 °C;
- a polárosabb izomer: a 17. preparátum szerinti vegyület O.p.: 186 °C.
Az általános részben ismertetett eljárással állítjuk elő az I. táblázatban feltüntetett benzolszulfonil-kloridokat is.
I. táblázat (5) általános képletű vegyületek
¥ RV O.p. °C
S ch3 85
O CH2Bz 95
O CH2CO2Et 89
O (CH2)3Br 106-108
A fentiekben ismertetett különböző 1,3-dihidro-indol-2on-származékokból és a megfelelő benzolszulfonil-kloridokból állítjuk elő a találmány szerinti vegyületeket a következő példákban alkalmazott eljárásokkal.
1. és 2» példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-[2-metoxi-4-(pirrol-l-il)-benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on és
5-etoxi-l,3-dihidro-l-[2-metoxi-4~(delta-3-pirrolin-l-il)benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on
A) 5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitro-benzolszulfonil)-3spirociklohexán-indol-2-on g 5-etoxi-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 10-15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük jégfürdővel. Két óra alatt hozzáadunk 2,4 g 60 %-os olajos nátrium-hidridet, majd több részletben 30 perc alatt 18 g 2-metoxi-4-nitro-benzolszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott szuszpenziót jeges nátrium-klorid oldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szárazra pároljuk, majd a maradékot melegen 200 ml izoéterből kristályosítjuk. 23 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 160 °C.
Ezt a vegyületet a következő eljárással is előállíthatjuk: A') 5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitro-benzolszulfonil)-
3-spirociklohexán-indol-2-on g 5-etoxi-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -50 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 7,2 g kálium-tercier-butilátot és az elegyet tovább keverjük, miközben hőmérsékletét hagyjuk 0 °C-ig emelkedni, majd újra lehűtjük -50 °C-ra és hozzáadjuk
16,2 g 2-metoxi-4-nitro-benzolszulfonil-klorid THF-fel készí- tett oldatát. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml vizet adunk hozzá és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A vizes fázist DCM-mel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet izoéterből melegen végzett kristályosítás után kapjuk meg.
Ez utóbbi eljárással a megfelelő 1,3-dihidro-indol-2onokból kiindulva állítjuk elő a II. táblázatban feltüntetett nitroszármazékokat is.
II. táblázat (6) általános képletű vegyületek
R1 CR3R4 Op. vagy NMR
Cl- 4,4-dimetil-ciklohexán 169
EtO- 4,4-dimetil-ciklohexán 110
F- 4,4-dimetil-ciklohexán 137
CF3 4,4-dimetil-ciklohexán
Cl- cikloheptán 137
EtO- cikloheptán 125
Cl- 4-tetrahidropirán 212
Cl 4-tetrahidropirán 116
II. táblázat folytatása
* : NMR (200 MHz, DMSO-ban):
1,3 ppm: t: 3H; 1,3· -1,5 ppm: mt: 6H; 2,2 ppm: mt: 4H;
3,7 ppm: s: 3H; 4,0 ppm ·· q: 2H; 7,0 ppm: mt: 2H; 7,6 ppm:
d: 1H; 7 ,9 ppm: mt: 2H; 8,2 ppm: d: 1H.
B) 1-(4-amino-2-metoxi-benzolszulfonil)-5-etoxi-l,3-dihidro-3spirociklohexán-indol-2-on g A) lépésben előállított vegyületet, 20 g vasport, 70 ml vizet és 70 ml 96 %-os alkoholt tartalmazó szuszpenziót forrásig melegítünk. 30 perc alatt hozzáadjuk 7 ml koncentrált sósav 35 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 15 ml nátrium-hidroxidot, majd DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist cellitszűrőn leszűrjük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. A maradékot melegen kristályosítjuk 100 ml izoéter/etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyéből. 15,8 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 177 °C.
• t • 44·· ·· 4 · • *4 44·· ·4 ····
- 71 A vegyületet a következő eljárással is előállíthatjuk:
B') 1-(4-amino-2-metoxi-benzolszulfonil)-5-etoxi-l,3-dihidro3-spirociklohexán-indol-2-on
0,5 g A) lépésben előállított vegyület 10 ml EtOH-val készített oldatát 5 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,8 g ml koncentrált sósavat és 0,4 g ónport. Az elegyet 45 percig 40 °Con melegítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. NaOH hozzáadásával semlegítjük a reakcióelegyet, etil-acetáttal extrahálunk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, cellitszűrőn leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/MeOH 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet kapjuk.
Ez utóbbi eljárással állítjuk elő a következő III. táblá zatban felsorolt anilinszármazékokat is.
• · ·
III. táblázat (7) általános képletű vegyületek
B) A fenti B) lépés szerint előállított vegyületet előállíthatjuk a megfelelő nitroszármazékból 2 órán át 50 °C-on 1 bar nyomáson 10 %-os csontszénre vitt palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel.
C) 5-Etoxi-1,3-dihidro-l- [2-metoxi-4- (pirrol-l-il) -benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on és 5-etoxi-l,3dihidro-1-[2-metoxi-4-(delta-3-pirrolin-l-il) -benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on
500 ml B) lépésben előállított vegyület, 10 ml DMF, 0,3 g nátrium-karbonát és 300 mg cisz-1,4-diklór-but-2-én elegyét 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert ledesztilláljuk, a kapott maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/heptán 99:5 térfogatarányú elegyét, majd tiszta DCM-et használunk. 70 mg kevés poláros vegyületet kapunk, amely az 1. példa szerinti vegyület, olvadáspontja 174 ’C, majd 60 mg polárosabb vegyületet nyerünk ki, ez a 2. példa szerinti vegyület, olvadáspontja 170 ’C.
A fenti II. és III. táblázatban feltüntetett vegyületekből a C) lépésben előállított vegyülettel analóg találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő.
3. példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-[2-metoxi-4-(pirrolidin-l-il)-benzolszulfonil]-3-spirocíklohexán-indol-2-on
450 mg 2. példa szerinti vegyületet 25 ml 95 %-os etanolban és 25 ml etil-acetátban 150 mg 5 %-os csontszénre vitt palládium jelenlétében 35 ’C-on 40 bar nyomáson 4 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A kívánt vegyület izoéterből kristályosodik. 110 mg kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 185 ’C.
4. példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-[4-(izoindolin-2-il) -2-metoxi-benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on
500 mg 1. példa B) lépésben előállított vegyület, 10 ml • · ·»
- 74 DMF, 0,5 ml TEA és 310 mg α,α’-dibróm-ortoxilol elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként először DCM-et, majd DCM/AcOEt 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyület izoéterből kristályosodik. 170 mg terméket kapunk. O.p.: 190 °C.
5. példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-[2-metoxi-4-(((3-metil)-tién-2-il)karboxamido)-benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on
500 mg 1. példa B) lépése szerint előállított vegyület, 10 ml DCM, 2 ml piridin és 250 mg 3-metil-tiofén-2-karbonsavklorid elegyét 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM-et használunk. A kívánt vegyület izoéterből kristályosodik. 0,21 g terméket kapunk. O.p.: 174 °C.
6. példa l-[4-(N-Benzil-karbamoil)-2-metoxi-benzolszulfonil]-5-etoxi-
1,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
A) 3-Metoxi-4-[(5-etoxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-spirociklohexán- indol-l-il)-szulfonilj-benzoesav-benzil-észter
11,8 g 5-etoxi-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,4 g nátrium-hidridet. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 17 g 4-klór-szulfonil-
3-metoxi-benzoesav-benzil-észtert és a reakcióelegyet további egy órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 400 ml vizes alkoholra öntjük (50:50 térfogatarányú elegy) . A képződő csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, majd alkoholból átkristályosítjuk. 22,65 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 135 ’C.
B) 3-Metoxi-4-[(5-etoxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-spirociklohexánindol-1-il)-szulfonil]-benzoesav
22,65 g előző lépésben előállított benzil-észter 600 ml etil-acetáttal készített oldatához 2,5 g 10 %-os olajos csontszénre vitt palládiumot adunk, majd az elegyet 2 órán keresztül 40 °C-on atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Az oldhatatlan részeket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A kívánt vegyület pentánból kristályosodik. 18,3 g terméket kapunk. O.p.: 181 °C.
C) 3-Metoxi-4-[(5-etoxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-spirociklohexánindol-l-il)-szulfonil]-benzoil-klorid
2,3 g előző lépésben előállított savat 20 ml tionilkloridban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a kapott terméket tisztítás nélkül DCM-es oldatban használjuk fel a következő reakciólépéshez .
• ·· · • ·
D) l-[4-(N-Benzil-karbamoil)-2-metoxi-benzolszulfonil]-5etoxi-1,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
500 mg előző lépésben előállított vegyület és 200 mg benzil-amin 20 ml DCM-mel 0,5 ml TEA-val készített elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 1 n sósavoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kívánt vegyület izoéterből kristályosodik. 440 mg kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 196 °C.
A 6. példa szerinti vegyület nem tartozik a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közé, de a C) lépésben előállított intermediert felhasználjuk a 8. példa szerinti vegyület előállításához.
A 6. példa D) lépése szerinti eljárást pedig a megfelelő aminok alkalmazásával felhasználjuk a 44-54. példa szerinti vegyületek előállításához is.
7. példa l-[4-(2-Karbamoil-pirrolidin-l-il-karbonil)-2-metoxi-benzolszulfonil]-5-klór-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
A) 4-[(5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-spirociklohexán-indol-l-il)szulfonil]-3-metoxi-benzoesav-fenil-észter g 5-klór-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on, 50 ml THF és 115 mg nátrium-hidrid elegyét nitrogénáramban 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 1,5 g 2metoxi-4-fenoxi-karbonil-benzol-szulfonil-kloridot és az elegyet még 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A re
- 77 akcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 30 ml vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként izoéter/hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,4 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 165 °C.
B) 1-[4-(2-Karbamoil-pirrolidin-l-il-karbonil)-2-metoxibenzol-szulfonil]-5-klór-l,3-dihidro-3-spirociklohexánindol-2-on
300 mg előző lépésben előállított vegyület, 500 mg (L) — prolin-amid-hidroklorid, 1 ml TEA és 20 ml prehnitén elegyét egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal felvesszük, 1 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/MeOH 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,09 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 142 °C.
8. példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-[2-metoxi-4-(2-metoxi-karbonil-pirrolidin-l-il-karbonil)-benzolszulfonil]-3-spirociklohexánindol-2-on
500 mg 6. példa C) lépése szerint előállított 3-metoxi-4[(5-etoxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-spirociklohexán-indol-l-il)szulfonil]-benzoil-klorid, 500 mg (L)-prolin-metil-észterhidroklorid, 0,5 ml TEA és 20 ml DCM elegyét egy órán kérész • ·«·«·«»« • » · · · · ····· · · · * » · «·«« ·· ····
- 78 ~ tül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/MeOH 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 300 mg kívánt vegyületet kapunk, amelyet NMR spektrumával jellemzünk.
NMR spektrum 200 MHz-en DMSO-ban (2,5 ppm):
1,25 ppm: t: 3H;
1,3-2,35 ppm: m: 14H;
3,1-3,7 ppm: m: 8H;
3,8 ppm: q: 2H;
4,35 ppm: mt: 1H;
6,7-8 ppm: m: 6H.
9. példa
1-[4-(Ν’-ciklopentil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-5etoxi-1,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
A) 5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-fenoxi-karboxamidobenzolszulfonil)-3-spirociklohexán-indol-2-on g 1. példa B) lépésben előállított 1-(4-amino-2-metoxibenzolszulfonil)-5-etox-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2on, 3,6 ml klór-hangyasav-fenil-észter és 120 ml dietil-éter elegyét 5 °C alatt hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadjuk 960 mg nátrium-hidroxid 16 ml vízzel készített oldatát és az elegy hőmérsékletét keverés közben 24 óra alatt hagyjuk emelkedni. A csapadékot leszűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM-et használunk. A kívánt termék olvadáspontja • f ····««« • · · · « ··· · «-··· · * · · · * « Β · »· « ·· *·*·
- 79 181 °C.
Β) 1-[4-(Ν’-ciklopentil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-5etoxi-1,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on g előző lépésben előállított vegyületet 40 ml abszolút etanolban és 30 ml DCM-ben feloldunk. Hozzáadunk 2 ml ciklopentil-amint és az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a maradé kot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluens ként DCM/AcOEt 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,8 g kívánt vegyületet kapunk, amely izoéterből kristályosodik. O.p.: 195 °C.
10, példa
5-Klór-l,3-dihidro-l-[4-(Ν',N’-dietil-ureido)-2-metoxi-benzol szulfonil]-3-spiro(4-tetrahidrotiopirán-l-oxid)-indol-2-on A 9. példában az A) és B) lépésben leírtak szerint járunk el.
A) 5-Klór-l,3-dihidro-l-[4-(Ν',N'-dietil-ureido)-2-metoxibenzolszulfonil]-3-spiro(4-tetrahidrotiopirán)-indol-2-on
O.p.: 214 °C 5-klór-l,3-dihidro-l-[4-amino-2-metoxibenzolszulfonil]-3-spiro(4-tetrahidrotiopirán)-indol-2-onból kiindulva, amelynek olvadáspontja 229 °C.
B) 5-Klór-l,3-dihidro-l-[4-(Ν',Ν'-dietil-ureido)-2-metoxibenzolszulfonil]-3-spiro(4-tetrahidrotiopirán-l-oxid)indol-2-on
0,45 g A) lépésben előállított vegyület, 0,2 g nátrium80 • ······«* • · · · 9 ··· · • ••· · · · · » • »♦ ·»·· ·» *··· perjodát 3 ml metanol és 2 ml víz elegyét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletből a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. DCM-mel extrahálunk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,4 g kívánt vegyületet izolálunk. O.p.: 217 °C.
11. példa
5-Klór-l,3-dihidro-l-[4-(N' ,N' -dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-3-spiro(4-tetrahidrotiopirán-l,1-dioxid) -indol-2-on 0,45 g 10. példa szerint előállított vegyület és 0,5 g metaklór-perbenzoesav 10 ml DCM-mel készített elegyét 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 12 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, és így 0,35 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 211 °C.
12. példa
1- [4- (N' -ciklopentil-tioureido) -2-metoxi-benzolszulfonil] -5etoxi-1,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
A 9. példa szerint előállított vegyületet 1,5 g Lawessonreagens jelenlétében 50 ml toluolba helyezzük. Az elegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a toluolt eltávolítjuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szi- 81 likagélen tisztítjuk, eluensként DCM-et, majd DCM/etil-acetát elegyet használunk, a térfogatarányt 90:10-ig változtatjuk. A kívánt vegyület izoéterből kristályosodik. O.p.: 197 “C.
13. példa
1- [4- (3- (N-boc-amino) -azetidin-l-il-karboxamido) -5-metoxi-benzolszulfonil]-2-etoxi-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
A) l-Benzhidril-3-(N-Boc-amino)-azetidin g 3-amino-l-benzhidril-azetidin és 5 g (Boc)20 130 ml dioxánnal és 4 ml TEA-val készített elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kívánt vegyület izoéterből kristályosodik. 6 g terméket kapunk.
B) 3-(N-Boc-amino)-azetidin-hidroklorid g előző lépésben előállított vegyület, 3 ml 95 %-os etanol, 700 mg palládium-hidroxid és 3 ml koncentrált sósav elegyét 2 órán keresztül 2 bar nyomáson 35-40 °C-on hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A kívánt vegyület izoéterből kristályosodik. 3,4 g terméket kapunk.
C) l-[4-(3-(N-boc-amino)-azetidin-l-il-karboxamido)-5-metoxibenzolszulfonil]-2-etoxi-l, 3-dihidro-3-spirociklohexánindol-2-on
500 mg 9. példa A) lépésben előállított vegyület, 20 ml abszolút alkohol, 15 ml DCM, 250 mg B) lépésben előállított vegyület és 0,5 ml TEA elegyét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/AcOEt 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyület izoéterből kristályosodik. 200 mg terméket kapunk. O.p.: 156 ’C.
14. példa l-[4- (N' -karboxi-metil-Ν'-metil-ureido) -2-metoxi-benzolszulfonil]-5-etoxi-l,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
500 mg 9. példa A) lépésében előállított vegyület, 20 ml abszolút etanol, 15 ml DCM, 1,5 g szarkozin és 2 ml trietilamin elegyét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot meleg etil-acetáttal felvesszük és az oldhatatlan részeket leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként először tiszta DCM-et, majd DCM/MeOH 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet NMR spektrumával jellemezzük.
NMR spektrum 200 MHz-en DMSO-ban (2,5 ppm):
1,3 ppm: t: 3H;
1,4-2,1 ppm; m: 10H;
2,95 ppm: s: 3H;
3,5 ppm: s: 3H;
3,9 ppm: s: 2H;
ppm: q: 2H;
6,7-7,9 ppm: m: 6H;
9,45 ppm: s.e.: 1H.
15. példa
5-Etoxi-l, 3-dihidro-l-[2-metoxi-4- (l-metil-2,4-dioxo-imidazolin-3-il)-benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on
Az előző példa szerint előállított vegyületet 24 órán keresztül 100 ’C-on végzett forralással ciklizáljuk. 230 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 200 °C.
16. példa
1—[4-(Ν', Ν'-Dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-5-etoxi-
1,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
A) 5-Etoxi-l,3-dihidro-1-(2-metoxi-4-fenoxi-tiokarboxamidobenzolszulfonil)-3-spirociklohexán-indol-2-on
500 mg 9. példa A) lépése szerint előállított vegyület, 900 mg fenoxi-tiokarbonil-klorid, 30 ml éter, 8 ml víz, 120 mg nátrium-hidroxid és 20 ml DCM elegyét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM-et használunk. A termék izoéterből kristályosodik. 140 mg kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 157 °C.
B) 1-[4-(N',N'-Dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-5etoxi-1,3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on
140 mg A) lépésben előállított vegyület, 20 ml abszolút etanol, 5 ml DCM és 1 ml dietil-amin elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként először DCM-et, majd DCM/AcOEt elegyét használjuk egészen 90:10 térfogatarányú elegyig változtatjuk a térfogatarányt. A kívánt vegyület izoéterből kristályosodik. 105 mg terméket kapunk. O.p.: 167 °C.
17. példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-guanidino-benzolszulfonil)-
3-spirociklohexán-indol-2-on
500 mg 1. példa B) lépése szerint előállított vegyület,
125 mg cián-amid, 7 ml etil-acetát, 1 ml etanol és 0,2 ml 20 %-os etanolos sósavoldat elegyét egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként először DCM-et, majd metanolt használunk. Az izolált termék dietil-éterben megszilárdul. 2 n NaHCO3 oldatot adunk hozzá, majd a kapott bázist etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a kívánt vegyület izoéterből szilárd alakban kiválik. 0,055 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 235 °C.
18. példa
5-Etoxi-l, 3-dihidro-l-[2-metoxi-4- (N-metil-karbamoil-metoxi) benzolszulf onil ] -3-spirociklohexán-indol-2-on
A) Kálium-2-metoxi-4-(etoxi-karbonil-metoxi)-fenil-szulfonát g 3-metoxi-fenoxi-ecetsav-etil-észter és 30 ml DCM elegyéhez 0 °C-on 20 perc alatt hozzáadjuk 7,5 ml trimetilszilil-szulfonil-klorid 30 ml DCM-mel készített oldatát. Az elegye hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben keverjük, majd 2 óra elteltével 30 g jeget adunk hozzá és a keverést folytatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és pH=7 eléréséig kálium-karbonátot adunk hozzá. A képződött fehér csapadékot leszűrjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk. 3,1 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet NMR spektrumával jellemzőnk.
B) 2-Metoxi-4-(etoxi-karbonil-metoxi)-fenil-szulfonil-klorid
3,1 g előző lépésben előállított vegyület 30 ml foszforoxi-kloriddal készített oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd jéggel felvesszük. Etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, normál nátrium-hidroxid oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A termék izoéterből kristályosodik. 2,5 kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 89 ’C.
C) 3-Metoxi-4-[ (5-etoxi-2,3-dihidro-2-oxo-3-spirociklohexánindol-l-il)-szulfonil]-fenoxi-ecetsav-etil-észter
0,5 g 5-etoxi-l, 3-dihidro-3-spirociklohexán-indol-2-on, 5 ml THF és 60 mg nátrium-hidrid elegyét 15 percig 15 °C-on keverjük, hozzáadunk 0,66 g előző lépésben előállított vegyületet. A keverést további 15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, majd izoéterből kristályosítjuk.
0,85 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 160 °C.
D) 5-Etoxi-l,3-dihidro-l-[2-metoxi-4-(N-metil-karbamoilmetoxi)-benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on
0,5 g előző lépésben előállított vegyület, 15 ml 33 %-os metanolos metil-amin és 15 ml etanol elegyét 4 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az oszlopon DCM-mel mossuk, majd etil-acetáttal eluálunk. 0,1 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 192-195 °C.
19. példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-[2-metoxi-4-(N-metil-N-(2-metil-allil)amino)-benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on
A) 5—Etoxi—1,3-dihidro-l-[2-metoxi-4-(N-metil-amino-benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on g 1. példa B) lépése szerint előállított vegyületet jeges fürdőn 10 ’C-ra lehűtünk, majd 6 ml 37 %-os vizes formaldehidben és 40 ml acetonitrilben feloldunk. Hozzáadunk
1,7 g 85 %-os tisztaságú nátrium-ciano-bórhidridet, majd 0,5 ml ecetsavat. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az acetonitrilt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, majd kétszer tisztítjuk kromatográfiás eljárással szilikagélen. Először DCM/heptán 85:15 térfogatarányú elegyével, majd DCM-mel, végül DCM/AcOEt 98:2 térfogatarányú elegyével eluálunk. 0,36 g kívánt vegyületet kapunk.
o.p.; 157 °C.
B) 5-Etoxi-1,3-dihidro-l-[2-metoxi-4-(N-metil-N-(2-metilallil) -amino) -benzolszulfonil]-3-spirociklohexán-indol-2-on
500 mg előző lépésben előállított vegyület, 10 ml dimetil-formamid, 0,5 ml dietil-amin és 0,5 ml 3-klór-2-metilpropén elegyét 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM-et használunk. A kívánt vegyület pentánból kristályosodik. 190 mg kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 118 °C.
Az előző példákban ismertetett eljárással állítjuk elő a
3. táblázatban feltüntetett találmány szerinti, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületeket is.
3. táblázat (8) általános képletű vegyületek
Példaszám R] CR3R4 Ró O.p. OQ
20 (a) Cl- c í clohexán N — 179
21 (a) EtO- 4,4-dimétíl c i clohexán 2^ 167
22 (b) Cl- ci clohexán EtOCOCH2NHCONH- 167
• · ·
Példaszál 1 n R] CR3R4 Rfi O.p. ·ο£
23 Cl- c i clohexán “Λ 139
(b) < 3- N-CONH-
V _J 1 Me
24 EtO- c i clohexán 150
(0 2~N-CONH- __/ 1
Me
25 EtO- c i clohexán / λ 197
(c) Me- N N-CONH-
26 EtO- ci clohexán MeONCONH1 177
(c) Me
27 EtO- ci clohexán MeNH(CH2)2NCONH- 170
(c) Me hidroklorid
monoh í drát
28 EtO- ci clohexán HONCONH| 185
(c) Me
29 EtO- ci clohexán hoch2ch2nconh- 128
(c) Me
30 EtO- ci clohexán 139
(c) __^N-CONH-
31 EtO- ci clohexán 210
(c) < N-CONH-
• ·
Példaszán ' Rí CR3R4 Ró o.p.c
32 EtO- ciclohexán Γ Λ 190
(0 0 N-CONH-
J
33 (c) EtO- c í clohexán s N-CONH- 212
V_ J
34 EtO- ciclohexán 179
(c) c N-CONH-
35 EtO- c i clohexán / —λ 146
(c) Me —< N-C0NH-
36 EtO- ciclohexán .Me 198
(c) c ~\ N-CONH-
ide
37 EtO- ciclohexán 208
(c) MeN(CH2)2NCONH hidroklorid
Me Et monohidrát
38 EtO- c i clohexán Λ 195
(0 Ph-Ύ n-conh-
39 EtO- c i clohexán MeN(CH2)2NCONH- 200
(c) Me Me fumarát
• ·
- 91 *··
Példaszám Rí CR3R4 Ró O.p
49 EtO- ciclohexán <1 143
(e) /3 i ch2nhco-
50 EtO- ciclohexán EtO(CH2)2NHCO- 166
(e)
51 EtO- ciclohexán h2ncoch2nhco- 245
(e)
52 EtO- ciclohexán Et2N-COCH2NHCO- 161
(e)
53 EtO- ciclohexán (Et2N-COCH2)2NCO- 141
(e)
54 EtO- c iclohexán NC-C(Me)2NHCO- 198
(e)
55 EtO- ciclohexán Et2NC(NH)NH- 137
(f) hidroklorid
hemihi drát
56 (g) Cl- (CH 2)2O /C\ (CH2)2O_^ > 0 CH3O- 136
• · · ·
Példaszám Rí CR3R4 Ró 0 Ρ·ο{2
57(1) (b) EtO- O?’ och3 Et2NCONH- 88
58 (1) (h) EtO- Ü Et2NCONH- 8 130
a) A vegyületet a 2. példa C) lépése szerinti eljárással állítjuk elő, a reakciót inért atmoszférában végezzük, bázisként trietil-amint használunk.
b) A vegyületet a 9. példa A), majd B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő megfelelő aminoszármazékokat vagy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket alkalmazva.
c) A vegyületet a 9. példa B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő megfelelő aminoszármazékokat vagy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket alkalmazva.
d) A vegyületet a 16. példa A), majd B) lépése szerint állítjuk elő.
e) A vegyületet a 6. példa D) lépése szerint állítjuk elő megfelelő aminokat alkalmazva.
f) A vegyületet a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő Ν,Ν-dietil-cián-amidot alkalmazva.
g) A vegyületet az 1. példa A) lépése szerinti eljárással állítjuk elő 2,2-dimetoxi-benzolszulfonil-kloridot és megfe * ·
- 93 ~ lelő indol-2-ol-származékot alkalmazva.
h) A vegyületet a 68. példa szerinti eljárással állítjuk elő az 57. példa szerint előállított vegyületből (izomer elegyből).
1) izomer elegy
59. példa
5-Etoxi-l-[4-(N',N’-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1,3-dihidro-3-spiro(4-oxo-ciklohexán)-indol-2-on, 0,25 hidrát
0,3 g 68. példa szerint előállított vegyület, 0,5 g piridínium-klór-kromát és 1,5 ml DCM elegyét 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, a DCM-t vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/MeOH 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,26 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 100 °C.
60. példa
5-Fluor-l,3-dihidro-l-[2-metoxi-4-(delta-3-pirrolin-l-il)benzolszulfonil]-3-spiro(4,4-dimetil-ciklohexán)-indol-2-on
A vegyületet a 2. példa C) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő. A reakciót inért atmoszférában végezzük, bázisként trietil-amint alkalmazunk.
61. példa
5-K16r-3, 3-dihidroxi-etil-l, 3-dihidro-l-(2,4-dimetoxi-benzolszulfonil)-indol-2-on
A vegyületet a J. Org. Chem., 1977, 42, 3772 irodalmi helyen leírt eljárás szerint állítjuk elő. 0,92 g 56. példa szerinti vegyülethez (lásd 3. táblázat) 0,037 g piridíniumtoluol-szulfát 12 ml etanollal készített oldatát adjuk és az elegyet 55 °C-on 3 órán keresztül forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárássál szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM-et használunk. A kívánt vegyületet melegen kristályosítjuk ciklohexán/etilacetát 50:50 térfogatarányú elegyéből. O.p.: 166 °C.
62. és 63. példa
5-Etoxi-l, 3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitro-benzolszulfonil) -3spiro[4- (metoxi-metil-oxi) -ciklohexán]-indol-2-on kevésbé poláros izomer és polárosabb izomer
A vegyületeket az 1. példa A') lépése szerinti eljárással állítjuk elő 5-etoxi-l, 3-dihidro-3-spiro[ 4-(metoxi-metil-oxi) ciklohexán]-indol-2-onból. A kapott vegyületet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A következő két izomert választjuk el:
- a kevésbé poláros izomer, a 62. példa szerinti vegyület, o.p.: 127 °C,
- a polárosabb izomer, a 63. példa szerinti vegyület,
O.p.: 118 °C.
·· ·· • · · · **· · • · •· ·«·· • · • · ··
64. és 65. példa
1-(4-Amino-2-metoxi-benzolszulfonil)-5-etoxi-l,3-dihidro-3spiro[4-(metoxi-metil-oxi)-ciklohexán]-indol-2-on a kevésbé poláros izomer és a polárosabb izomer
A vegyületeket az 1. példa B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő, a 62. és 63. példa szerint előállított vegyület keverékből azok kromatográfiás elválasztása előtt. A kapott terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A következő két izomert izoláljuk:
- a kevésbé poláros izomer: a 64. példa szerinti vegyület, o.p. : 103 ’C,
- a polárosabb izomer: a 65. példa szerinti vegyület, O.p.: 111 ’C.
66. példa
5-Etoxi-l-[4-(N·, N'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1,3-dihidro-3-spiro[4-(metoxi-metil-oxi)-ciklohexán]-indol-2on, a kevésbé poláros izomer
A vegyületet a 9. példa A), majd B) lépése szerint állítjuk elő, a 64. példa szerint előállított vegyületből kiindulva és a 2. lépésben dietil-amint alkalmazva. A kapott terméket ciklohexán/etil-acetát elegyből kritályosítjuk át. Olvadáspont: 160 ’C.
67. példa
5-Etoxi-l-[4-(N',N’-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1,3-dihidro-3-spiro[4-(metoxi-metil-oxi)-ciklohexán]-indol-2- 96 -
on, a polárosabb izomer
A vegyületet a 9. példa A), majd B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő a 65 példában előállított vegyületből kiindulva, a 2. lépésben dietil-amint alkalmazva. A kapott terméket ciklohexán/etil-acetát elegyből kritályosítjuk át. Olvadáspont: 137 °C.
68. példa
5-Etoxi-l- [ 4-(N1,N'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1,3-dihidro-3-spiro(4-hidroxi-ciklohexán)-indol-2-on monohidrát, a kevésbé poláros izomer
2,2 g 66. példa szerint előállított vegyület 6 ml metanollal és 1,2 ml koncentrált sósavval készített oldatát 50 °Con 30 percig melegítjük. A reakcióélégyhez 10 ml vizet adunk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szülfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/MeOH 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. Ciklohexán/etil-acetát elegyből végzett átkristályosítás után
1,9 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 138 °C.
69. példa
5-Etoxi-l-[4-(N',N’-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1,3-dihidro-3-spiro(4-hidroxi-ciklohexán)-indol-2-on monohidrát, a polárosabb izomer
A 67. példa szerint előállított vegyületből kiindulva a 68. példában leírt eljárással állítjuk elő a vegyületet. A kívánt vegyületet ciklohexán/etil-acetát elegyből végzett át·«··
- 97 kristályosítás után izoláljuk. O.p.: 144 °C.
70. példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitrobenzolszulfonil)-3spiro(4-metoxi-ciklohexán)-indol-2-on, a polárosabb izomer
A vegyületet az 1. példa A') lépésében leírt eljárással állítjuk elő 5-etoxi-l,3-dihidro-3-spiro(4-metoxi-ciklohexán)indol-2-onból, a polárosabb izomerből (a 17. preparátum szerinti vegyület). A kívánt vegyület olvadáspontja 141 °C.
71. példa
1- (4-Amino-2-metoxi-benzolszulfonil)-5-etoxi-l,3-dihidro-3spiro(4-metoxi-ciklohexán)-indol-2-on, a polárosabb izomer
A vegyületet az 1. példa B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő a 70. példában leírt vegyületből kiindulva. O.p.: 199 °C.
72. példa
5-Etoxi-l-[4-N' (Ν'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]- l,3-dihidro-3-spiro(4-metoxi-ciklohexán)-indol-2-on, a kevésbé poláros vegyület
A) 5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitrobenzolszulfonil)-3spiro(4-metoxi-ciklohexán)-indol-2-on, a kevésbé poláros vegyület
A vegyületet az 1. példa A') lépése szerinti eljárással állítjuk elő a 16. példa szerinti preparátumból (a kevésbé poláros izomerből).
B) l-(4-Amino-2-metoxi-benzolszulfonil)-5-etoxi-l,3-dihidro-3spiro(4-metoxi-ciklohexán)-indol-2-on, a kevésbé poláros izomer
A vegyületet az 1. példa B”) lépése szerint állítjuk elő az előző lépés szerint előállított vegyületből.
C) 5-Etoxi-l-[4-N'(Ν'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-1,3-dihidro-3-spiro(4-metoxi-ciklohexán)-indol-2-on, a kevésbé poláros izomer
A vegyületet a 9. példa A), majd B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő az előző lépés szerint előállított vegyületből dietil-amint alkalmazva. O.p.: 118 °C.
73. példa
5-Etoxi-l-[4-(N1,N'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1,3-dihidro-3-spiro(4-metoxi-ciklohexán)-indol-2-on, a polárosabb izomer
A vegyületet a 9. példa A), majd B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő a 71. példa szerint előállított vegyületből, a 2. lépésben dietil-amint alkalmazva. A kívánt vegyületet ciklohexán/etil-acetát elegyből végzett átkristályosítás után izoláljuk. O.p.: 164 °C.
74. példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitrobenzolszulfonil)-3spiro(4-hidroxi-ciklohexán)-indol-2-on, a polárosabb izomer
2,2 g 63. példa szerint előállított vegyület, 1,2 ml koncentrált sósav és 6 ml metanol elegyét egy órán keresztül 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, a képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 °Con megszárítjuk. 1,3 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 135 °C.
75. példa
5-Etoxi-l-[4 -(Ν', Ν'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1,3-dihidro-3-spiro (4-etoxi-ciklohexán)-indol-2-on
A) 5-Etoxi-l,3-dihidro-1-(2-metoxi-4-nitrobenzolszulfonil)-3spiro (4-etoxi-ciklohexán) -indol-2-on
0,25 g 5-etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitro-benzolszulfonil)-3-spiro(4-hidroxi-ciklohexán)-indol-2-on (amelyet a 74. példa szerinti eljárással állítunk elő a 62. és 63. példa szerint előállított, a kromatográfiás elválasztás előtt kapott izomerelegyből), 0,6 ml 2,6-di-terc-butil-piridin, 0,37 ml trifluor-metánszulfonsav-etil-észter DCM-mel készített oldatát 40 °C-on 6 órán keresztül keverjük. A reakcióé légyhez 5 ml 5 n sósavat adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist háromszor mossuk 0,5 n sósavval, majd telített vizes nátriumklorid oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,5 g kívánt vegyületet kapunk olaj formájában, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
B) 1-(4-Amino-2-metoxi-benzolszulfonil)5-etoxi-l,3-dihidro-3spiro (4-etoxi-ciklohexán) -indol-2-on
A vegyületet az 1. példa B') lépése szerinti eljárással állítjuk elő az előző lépésben előállított vegyület kémiai re
100 dukciójával. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/MeOH 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyület olvadáspontja 110 °C.
C) 5-Etoxi—1,3-dihidro-l- (2-metoxi-4-fenoxi-karboxamidobenzolszulfonil) -3-spiro (4-etoxi-ciklohexán) -indol-2-on
A vegyületet a 9. példa A) lépése szerinti eljárással állítjuk elő az előző lépésben előállított vegyületből kiindulva. A kívánt vegyületet a következő lépéshez tisztítás nélkül használjuk fel.
D) 5-Etoxi-l-[4- (Ν',N1-dietil-ureido) -2-metoxi-benzolszul- f onil] -1,3-dihidro-3-spiro(4-etoxi-ciklohexán) -indol-2-on
A vegyületet a 9. példa B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő az előző lépésben előállított vegyületből és dietil-aminból. A kívánt vegyület olvadáspontja 121 °C.
76. példa
5-Etoxi-l- [4-(Ν',N1 -dietil-ureido) -2-metoxi-benzolszulfonil]-
1,3-dihidro-3-spiro[4-(2-metoxi-etil-oxi) -ciklohexán] -indol-
2-on
A) 5-Etoxi-l, 3-dihidro-l- (2-metoxi-4-nitrobenzolszulf onil) -3spiro[4-(2-metoxi-etil-oxi)-ciklohexán]-indol-2-on
0,2 g 5-etoxi-l, 3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitrobenzolszulfonil)-3-spiro(4-hidroxi-ciklohexán)-indol-2-on, 2 g l-jód-2metoxi-etán, 0,9 ml 2,6-di-terc-butil-piridin, 2,15 g ezüsttrifluor-metánszulfonát, 17 ml CC14-gyel és 8 ml DCM-mel ♦ · ·
- 101 készített elegyét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml 0,1 n HCl-t adunk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexánt használunk. 0,36 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
B) 1-(4-Amino-2-metoxi-benzolszulfonil)-5-etoxi-l,3-dihidro-
3-spiro[4-(2-metoxi-etil-oxi)-ciklohexán]-indol-2-on
A vegyületet az 1. példa B') lépése szerinti eljárással állítjuk elő az előző lépésben előállított vegyület redukciójával. A kívánt vegyület olvadáspontja 118 °C.
C) 5-Etoxi-l, 3-dihidro-l-(2-metoxi-4-fenoxi-karboxamidobenzolszulfonil)-3-spiro[4-(2-metoxi-etil-oxi)-ciklohexán]indol-2-on
A vegyületet a 9. példa A) lépése szerinti eljárással állítjuk elő az előző lépésben előállított vegyületből. A kívánt vegyületet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használjuk fel.
D) 5-Etoxi-l-[4-(N',N*-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-1,3-dihidro-3-spiro[4-(2-metoxi-etil-oxi)-ciklohexán]indol- 2-on
A vegyületet a 9. példa B) lépése szerinti vegyületből állítjuk elő az előző lépésben előállított vegyületből és • ·
- 102 - dietil-aminból. A kívánt vegyület olvadáspontja 98 °C.
77. példa
5-Etoxi-l-[4-(N*,N'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1.3- dihidro-3-spiro(4-n-propil-oxi-ciklohexán)-indol-2-on
A vegyületet a 76. példa A) lépése szerinti eljárással állítjuk elő 5-etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitrobenzolszulfonil)-3-spiro(4-hidroxi-ciklohexán)-indol-2-onból és 1jöd-propánból benzolban, majd a B, C) és D) lépéseket is elvégezzük. A kívánt vegyület olvadáspontja 115 °C.
78. példa
5-Etoxi-l-[4-(N',N'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1.3- dihidro-3-spiro[4-izopropil-oxi-ciklohexán]-indol-2-on hemihidrát
A vegyületet a 76. példa A) lépése szerinti eljárással állítjuk elő 5-etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitrobenzolszulfonil)-3-spiro(4-hidroxi-ciklohexán)-indol-2-onból és 2j ód-propánból, majd a B, C) és D) lépéseket is elvégezzük. A kívánt vegyület olvadáspontja 130 °C.
79. példa
5-Etoxi-l-[4-(N',N'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1.3- dihidro-3-spiro[4-(2-terc-butil-oxi-etil-oxi-ciklohexán]indol-2-on
A vegyületet a 76. példa A) lépése szerinti eljárással állítjuk elő 5-etoxi-l,3-dihidro-l-(2-metoxi-4-nitrobenzolszulfonil)-3-spiro(4-hidroxi-ciklohexán)-indol-2-onból és 1103 jód-2-terc-butil-oxi-etánból, majd elvégezzük a B), C) és D) lépést is. A kívánt vegyületet izoláljuk. O.p.: 103 °C.
80. példa
5-Etoxi-1-[4-(Ν',N·-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1.3- dihidro-3-spiro[4-(2-hidroxi-etil-oxi)-ciklohexán]-indol-
2-on
0,35 g 79. példa szerint előállított vegyület, 4 ml trifluor-ecetsav és 15 ml DCM elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 40 ml telített vizes NaHC03 oldatot adunk, majd dekantálás után a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/MeOH 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet izoláljuk. O.p.: 109 °C.
81. példa
5—Etoxi-l-[4-(N',N'-dietil-ureido)-2-metoxi-benzolszulfonil]-
1.3- dihidro-3-spiro(4-formil-oxi-ciklohexán)-indol-2-on, a polárosabb izomer
0,25 g 69. példa szerint előállított vegyület, 0,18 g cézium-karbonát, 0,45 ml dimetil-szulfát és 12 ml dimetilformamid elegyét 40 °C-on 12 órán keresztül melegítjük. 10 ml vizet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen
104 tisztítjuk. Eluensként DCM-et használunk. 0,2 g kívánt vegyületet kapunk ciklohexán/etil-acetát elegyből végzett átkristá lyosítás után. O.p.: 155 °C.
82. példa
5-Etoxi-l-[4- (Ν',N' -dietil-ureido) -2-metoxi-benzolszulfonil]-
1,3-dihidro-3-spiro[4-acetoxi-ciklohexán)-indol-2-on, a polárosabb izomer g 69. példa szerint előállított vegyület, 0,75 g 4dimetil-amino-piridin, 3 ml ecetsav-anhidrid és 5 ml DCM elegyét 5 órán keresztül 40 °C-on melegítjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, DCM-mel extraháljuk, vízzel, vízmentes magnézium szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/ciklohexán elegyet használunk. A kívánt terméket izoéterből végzett átkristályosítás után izoláljuk. O.p.: 140 °C.
83. példa
5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2,4-dimetoxi-benzolszulfonil) -3-spiro(8,9-dihidroxi-triciklo[5.2. 1.02· 6]dekán-4)-indol-2-on
A) 5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2,4-dimetoxi-benzolszulfonil)-3spiro(8,9-epoxi-triciklo[5.2.1.02·6]dekán-4)-indol-2-on
0,3 g 5-etoxi-l,3-dihidro-l-(2,4-dimetoxi-benzolszulfonil)-3-spiro(triciklo[5.2.1.02·8]dec-8-én-4)-indol-2-on, 0,2 metaklór-perbenzoesav és 20 ml DCM elegyét 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 15 ml telített
105 vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd dekantáljuk, DCM-mel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM-et használunk. Aceton/DCM elegyből végzett átkristályosítás után 0,25 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 263 °C.
B) 5-Etoxi-l,3-dihidro-l-(2,4-dimetoxi-benzolszulfonil)-3spiro(8,9-dihidroxi-triciklo[5.2.1.02»6]dekán-4)-indol-2-on
0,2 g előző lépésben előállított vegyület, 20 ml víz, 2 ml koncentrált kénsav és 20 ml tetrahidrofurán elegyét 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet telített vizes NaHCO3 hozzáadásával semlegesítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot DCM-mel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/MeOH 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,17 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 150 °C.

Claims (4)

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 és R2 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-7 szénatomos omega-halogén-alkoxi-csoport; halogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport; trifluor-metil-csoport; 1-7 szénatomos alkoxiesoport; 1-7 szénatomos polihalogén-alkoxi-csoport; 2-7 szénatomos ómega-hidroxi-alkoxi-csoport; omegametoxi-alkoxi-csoport, amelyben az alkilrész 2-7 szénatomos; 2-7 szénatomos szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált omega-amino-alkoxi-csoport; 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport; cikloalkilmetoxi-csoport, amelyben a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos; fenoxiesoport; benzil-oxi-csoport; 1-7 szénatomos alkil-tio-csoport; fenil-tio-csoport; nitrocsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; cianocsoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; formilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport; forrni1-oxi-csoport; 1-7 szénatomos alkil-szulfonamido-csoport; fenil-szulfonamidocsoport; benzil-szulfonamido-csoport; 1-7 szénatomos alkil-amido-csoport; 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilamido-csoport; szubsztituálatlan vagy fenil-, benzilvagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ureidocsoport; szubsztituálatlan vagy 1-fenil-, 1-benzil- vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tioureidocsoport;
R3 és R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos
107 • ·· cikloalkilcsoport, fenilcsoport; benzilesöpört; cikloalkil-metil-csoport, amelyben a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos; 2-7 szénatomos omega-hidroxi-alkil-csoport, amelyben a hidroxilcsoport adott esetben szubsztituálva van, a szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; fenil-alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxiesoport 1-2 szénatomos és az alkilcsoport 1-4 szénatomos; tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranilcsoport; vagy
R3 és R4 együtt egy -(CH2)pX(CH2)q~ általános képletű csoport vagy
R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált, szubsztituálatlan vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéngyűrű, a szubsztituens jelentése egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoport; egy oxocsoport; egy 3-5 szénatomos piro-cikloalkilcsoport; egy vagy két szabad vagy szubsztituált hidroxilcsoport; itt a szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-alkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos; omegahidroxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos; trifenil-metoxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos; fenil-alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-2 szénatomos, az alkilrész 1-4 szénatomos; tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, formil- vagy 1-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport;
R5 és R6 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-7 szénatomos
- 108 alkilcsoport; trif luor-metil-csoport; cianocsoport; nitrocsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; hidroxilamino-csoport; hidroxilcsoport; karboxilesöpört; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1fenil- vagy 1-benzil-csoporttal szubsztituált guanidinocsoport; OR7 általános képletű csoport; SR7 általános képletű csoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; forrni lesöpört; 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; fenoxi-karbonil-csoport; benzil-oxi-karbonil-csoport; R'6 és R6 csoporttal szubsztituált karbamoilesöpört; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiokarbamoilesöpört; szulfamoilcsoport; alkil-szulfamoil- vagy dialkil-szulfamoil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-7 szénatomos; SO2R’7 általános képletű csoport; alkil-szulfonamido-csoport, ahol az alkilrész 1-7 szénatomos; fenil-szulf onamido-csoport; benzil-szulfonamido-csoport; COR'7 általános képletű csoport; NR8R9 általános képletű csoport; CO-NH-CR10R'10-COR12 általános képletű csoport; adott esetben az R5 és/vagy R6 szubsztituensben szereplő fenilcsoport lehet egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva, ahol a szubsztituens jelentése 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, szulfamoilcsoport, alkilszulf amoilcsoport, amelyben az alkilrész 1-7 szénatomos, karboxilesöpört, alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkilrész 1-7 szénatomos, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, vagy imidazolilcsoport;
• ·
- 109 R·6 és R6 jelentése hidrogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy R*6 csoporttal szubsztituálva lehet; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van; fenilcsoport; piridilcsoport; metil-piridil-csoport; piperidin-4-il-csoport; metil-piperidin-4-il-csoport; pirrolidin-l-il-csoport; vagy
R'6 és R6 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot alkot, amely hidroxi-metil-csoporttal, szabad karbamoilcsoporttal vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van;
r· 6 jelentése hidroxilesöpört; 1-7 szénatomos alkoxicsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; szabad karbamoilesöpört; vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport vagy olyan karbamoilcsoport, amelyben a két szubsztituens a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy perhidroazepinocsoportot alkot; cianocsoport; szabad vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzalcsoporttal észteresített karboxilcsoport; fenilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adamantilesöpört; heterociklusos csoport, amely lehet piridil-, metil-piridil-, furanil-, tetrahidrofuranil-, tienil-, metil-tienil-, pirrolidino-, piperidino- vagy perhidroazepinocsoport;
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport;
benzilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; 2-7 • ·
- 110 szénatomos alkenilcsoport; 2-7 szénatomos ómega-halogénalkilcsoport; 1-7 szénatomos polihalogén-alkil-csoport;
2- 7 szénatomos omega-hidroxi-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; forrnilesöpört; 1-7 szénatomos szabad vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észteresített ómega-karboxi-alkil-csoport; 2-7 szénatomos omega-amino-alkil-csoport, amelyben az aminocsoport szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van vagy ammóniumion formában van;
1-7 szénatomos szabad vagy egy vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált omega-karbamoil-alkil-csoport;
R'7 jelentése szubsztituálatlan vagy 4-es helyzetben egy R7 csoporttal szubsztituált piperazin-l-il-csoport; szubsztituálatlan vagy 4-es helyzetben egy R”'7 csoporttal szubsztituált piperidinocsoport; szubsztituálatlan vagy
3- as helyzetben egy R’7 csoporttal szubsztituált azetidin-l-il-csoport; szubsztituálatlan vagy egy R'”'7 csoporttal szubsztituált pirrolidinocsoport;
R”7 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil- vagy forrnilesöpört;
R'7 jelentése megegyezik R7 jelentésével vagy szabad vagy védett aminocsoport;
R·'7 jelentése megegyezik R'7 jelentésével vagy szabad vagy
1-7 szénatomos alkilcsoporttal észteresített karboxilcsoport ;
R8 és R9 jelentése hidrogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport; benzilesöpört; fenilcsoport; R9 jelenthet továbbá 3-8 szénatomos alkéncsoportot; 1-6 szénatomos alkil-karbonil
111 csoportot; formilcsoportot; 1-6 szénatomos alkil-tio-karbonil-csoportot; cikloalkil-karbonil-csoportot, amelyben a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; cikloalkil-tio-karbonilcsoportot, amelyben a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; omega-amino-(2-6 szénatomos) -alkil-karbonil-csoportot; omega-hidroxi-(1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoportot; omega-benzil-oxi- (1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoportot; fenoxi-karbonil-csoportot; fenoxi-tio-karbonil-csoportot; tieno-karbonil-csoportot; piridil-karbonil-csoportot; metil-piridil-karbonil-csoportot; 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot; benzoilcsoportot; fenacetilcsoportot; egy CO-CR1OR'10-NR1]-R'11 általános képletű csoportot; egy CR10R'10COR12 általános képletű csoportot; egy (CH2)tCOR12 általános képletű csoportot; szubsztituálatlan vagy R14 és R'14 csoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot; szubsztituálatlan vagy R14 és R·14 csoporttal szubsztituált tiokarbamoilcsoportot; vagy heterociklusos csoportot, így pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, piridil- vagy tiazolilcsoportot; vagy
R8 és R9 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt hidantoin-, Nmetil-hidantoin- vagy egy a következők közül választott heterociklusos csoportot alkot: pirrol-l-il-, delta-3pirrolin-l-il-, pirrolidin-l-il- vagy izoindolin-2-ilcsoport, ahol a benzolgyűrű lehet szubsztituálatlan vagy halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metilvagy metoxicsoporttal szubsztituált;
rIO θΞ rí 10 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy • ·
- 112 benzilcsoport, vagy R10 és R'10 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot;
R11 és R'11 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
r12 jelentése hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport;
r!3 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, forrni1-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilesöpört;
R14 és R'14 jelentése 1-7 szénatomos adott esetben R35 csoporttal szubsztituált alkilcsoport, adott esetben R'15 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adamantilesöpört, vagy
R14 és R'14 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot a következők közül: morfolin-, tiomorfolin-, piperazin-, azetidin-, pirrolidin-, piperidin- vagy perhidroazepin-, az említett heterociklusos csoportok adott esetben egy vagy több metilcsoporttal, egy fenilcsoporttal, egy szabad vagy védett aminocsoporttal szubsztituálva vannak;
R15 jelentése fenil-, piridil-, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxiesoport, szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, szabad vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal észteresített karboxilcsoport;
• ·
- 113 R·15 jelentése hidroxilcsoport, szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport;
m értéke 1, vagy amikor R6 jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, m lehet 2, 3 vagy 4 is, vagy (R6)m jelenthet m számú szubsztituenst, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport;
p és q értéke egész szám, összegük 3 és 6 közötti, t értéke 2-5 egész szám;
t' értéke 0-3 egész szám;
X jelentése oxigénatom, S(O)n általános képletű csoport, NR13 vagy N(0)R13 általános képletű csoport;
n értéke 0, 1 vagy 2;
azzal a megkötéssel, hogy amikor
- R1 és R2 jelentése a fenti, kivéve a benzilcsoporttal szubsztituált ureidocsoportot, vagy az egy fenil-, egy benzil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tioureidocsoportot;
- R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, benzil- vagy cikloalkil-metil-csoport, amely utóbbiban a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; vagy
- R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)pX(CH2)q- általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR13 általános képletű csoport, vagy
- R3 és R4 jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3-10 szénatomos telített vagy telítetlen adott esetben kondenzált, szubsztituálatlan vagy egy vagy több 1-7 szénatomos • ·· *
- 114 alkilcsoporttal vagy egy 3-5 szénatomos spirocikloalkilcsoporttal szubsztituált karbociklusos csoport; cikkor
- R5 és R6 jelentése a következőktől eltérő: hidrogénatom; halogénatom; 1-7 szénatomos alkilcsoport; trifluor-metalcsoport; cianocsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; hidroxilamino-csoport; hidroxilcsoport; karboxilesöpört; OR7 általános képletű csoport; SR7 általános képletű csoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; formilcsoport; 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; fenoxi-karbonil-csoport; benzil-oxi-karbonil-csoport; R'6 és R6 csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiokarbamoilesöpört;
szulfamoilcsoport, alkil-szulfamoil vagy dialkil-szulfamoilcsoport, amelyben az alkilrész 1-7 szénatomos; SC^R’7 általános képletű csoport; alkil-szulfonamido-csoport, amelyben az alkilrész 1-7 szénatomos; COR'7 általános képletű csoport; NR8R9 általános képletű csoport; CO-NH-CH(R10)-COR12 általános képletű csoport; adott esetben az R5 és/vagy R6 szubsztituensben lévő fenilcsoport egyszeresen vagy többszörösen 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal, halogénatommal, szulfamoil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfamoil-, karboxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos szénatomos alkilkarbonil-oxi-csoporttal, formil-oxi-csoporttal vagy imidazolilcsoporttal szubsztituálva lehet;
és az említett R5 és/vagy R6 csoportban:
- R'6 és R,,e jelentése hidrogénatom; 1-7 szénatomos adott
115 esetben R'6 csoporttal szubsztituált alkilcsoport; fenilcsoport; piridilcsoport; metil-piridil-csoport; piperidin-4il-csoport; metil-piperidin-4-il-csoport;
- R1 6 jelentése hidroxilcsoport; cianocsoport; szabad vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált karboxilesöpört; fenilcsoport; piridilcsoport; metil-piridil-csoport; szabad vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport;
- R7 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport;
benzilesöpört; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; 1-7 szénatomos omega-halogén-alkilcsoport; 1-7 szénatomos polihalogén-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport; forrnilesöpört; 1-7 szénatomos szabad vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észteresített omega-karboxi-alkil-csoport; 2-7 szénatomos omega-amino-alkil-csoport, amelyben az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy ammóniumion alakban van;
- R’7 jelentése adott esetben 4-es helyzetben R7 csoporttal szubsztituált piperazin-l-il-csoport; adott esetben 4-es helyzetben R'7 csoporttal szubsztituált piperidinocsoport; adott esetben 3-as helyzetben R”,7 csoporttal szubsztituált azetidin-l-il-csoport;
- R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy
1-3 szénatomos alkil-karbonil-csoport;
- R”'7 jelentése megegyezik R7 jelentésével vagy szabad vagy védett aminocsoport;
- R8 és R8 jelentése hidrogénatom; 1-7 szénatomos alkil116 csoport; fenilcsoport; benzilcsoport; R9 jelenthet továbbá
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot; forrnilesoportot; cikloalkil-karbonil-csoportot, amelyben a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; cikloalkil-tio-karbonil-csoportot, amelyben a cikloalkilrész 3-7 szénatomos; omega-amino-(2-3 szénatomos)alkil-karbonil-csoportot; omega-hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-karbonil-csoportot; omega-benzil-oxi-(1-3 szénatomos)alkil-karbonil-csoportot; fenoxi-karbonil-csoportot; tienokarbonil-csoportot; piridil-karbonil-csoportot; metil-piridil-karbonil-csoportot; 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot; benzoilesoportot; egy CO-CR10R· 10-NR1:LR'11 általános képletű csoportot; egy CR10R*10COR12 általános képletű csoportot; egy (CH2)tC0R12 általános képletű csoportot; vagy karbamoilesoportot, amely adott esetben egy fenil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van;
- t értéke 1 és 3 közötti egész szám;
- R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benz ilcsoport;
- R11 és R’11 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
- R12 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport;
- R13 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport; benzilcsoport; 1-3 szénatomos alkil-karbonilcsoport; forrnilesöpört; 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilesöpört,
117 és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése az 1,3-dihidro-indol-2-on-csoport 5ös helyzetében klóratom, fluoratom vagy etoxicsoport, és R2 jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt 3-12 szénatomos karbociklusos csoportot alkot.
4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt cikloheptán-, adamantán-, triciklo[5.2.1.02»6]dec-8-én, triciklo[5.2.1.02·6]dekán, biciklo[2.2.1]heptán, biciklo[3.3.l]nonán, szubsztituálatlan vagy 3-5 szénatomos spirocikloalkil- vagy egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ciklohexáncsoportot alkot.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 és R4 a kapcsolódó szénatommal együtt metoxi-, etoxi- vagy 2-metoxi-etoxi-csoporttal szubsztituált ciklohexáncsoportot alkot.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése orto-helyzetű metoxicsoport, és R6 jelentése para-helyzetű piperidin-l-il-karboxamido-, 2-ciano-prop-2-il-karbonil-, pirrolidin-l-il-, 3,3·· · ··· * « • ··· ·· • · · · * · · • · « «· ·«··
- 118 dietil-guanidino- vagy Ν’,Ν'-dietil-tioureido-csoport.
7. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
1) egy (II) általános képletű, 3-as helyzetben diszubsztitutált 1,3-dihidro-indol-2-ont, ahol R'1, R'2, R'3 és R'4 jelentése sorrendben megegyezik R1, R2, R3 illetve R4 jelentésével, amelyek jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, vagy R1, R2, R3 illetve R4 prekurzorai, egy (III) általános képletű benzol-szulfonil-halogeniddel, ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom és R'5 RIV jelentése sorrendben vagy megegyezik R5 és R6 jelentésével, amelyek jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, vagy R5 és R6 prekurzorai, reagáltatunk, és
2) amikor R'1 jelentése megegyezik R1 jelentésével, R'2 jelentése R2 jelentésével, R'3 jelentése R3 jelentésével, R'4 jelentése R4 jelentésével, R·5 jelentése R8 jelentésével és rIV r6 jelentésével, a kapott (I) általános képletű vegyületet izoláljuk,
3) vagy amikor R’1, R'2, R'3, R'4, R·5 és/vagy RIV közül valamelyik szubsztituens az R3-, R2, R3, R4, R5 és/vagy R6 szubsztituens prekurzora, a kapott (I')-nek nevezett vegyületet, az egy vagy több R'3-, R'2, R’3, R'4 R'5 és/vagy RIV csoport sorrendben R3·, R2, R3, R4, R8 és/vagy R8 csoporttá történő alakításával (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és
4) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyü-
119 letet sójává alakítjuk.
8. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak.
9. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy második hatóanyagot tartalmaznak.
10. Gyógyszerkészítmények, amelyek az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül két vegyületet tartalmaznak, amelyek közül az egyik a receptor specifikus antagonistája, a másik a V2 receptor specifikus antagonistája.
11. Gyógyszerkészítmények, amelyek az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül két vegyületet tartalmaznak, amelyek közül az egyik a Vj receptor specifikus antagonistája, a másik az oxitocin specifikus antagonistája.
HU9402232A 1993-07-30 1994-07-29 1-benzene-sulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT70408A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9309404A FR2708605A1 (fr) 1993-07-30 1993-07-30 Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402232D0 HU9402232D0 (en) 1994-09-28
HUT70408A true HUT70408A (en) 1995-10-30

Family

ID=9449794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402232A HUT70408A (en) 1993-07-30 1994-07-29 1-benzene-sulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0636608A1 (hu)
JP (1) JPH07247269A (hu)
KR (1) KR950003271A (hu)
CN (1) CN1107467A (hu)
CA (1) CA2129215A1 (hu)
FI (1) FI943570A (hu)
FR (1) FR2708605A1 (hu)
HU (1) HUT70408A (hu)
IL (1) IL110482A (hu)
NO (1) NO301824B1 (hu)
NZ (1) NZ264122A (hu)
RU (1) RU2141476C1 (hu)
TW (1) TW375609B (hu)
ZA (1) ZA945656B (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2740136B1 (fr) * 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5880137A (en) * 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
FR2757157B1 (fr) * 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
BR9815576A (pt) * 1997-11-20 2001-07-17 Harvard College Compostos substituìdos de difenil indanona, indana, e indola e análogos do mesmo, composição farmacêutica baseada nos referidos compostos, métodos de inbibição da proliferação célular em mamìferos e de tratamento ou prevenção de um distúrbio
US6800658B2 (en) 1997-11-20 2004-10-05 Children's Medical Center Corporation Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment of prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
US6992079B2 (en) 1997-11-20 2006-01-31 President Fellows of Harvard College Substituted 11-phenyl-dibenzazepine compounds useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
IL136225A0 (en) 1997-11-20 2001-05-20 Nuchem Pharmaceuticals Inc Substituted 11-phenyl-dibenzazepine compounds useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
US6291449B1 (en) 1998-09-23 2001-09-18 Children's Medical Center Corporation Use of 11-phenyl-dibenzazepine compounds to treat diarrhea or scours
CA2319649A1 (en) 1998-01-28 1999-08-05 Mitsunori Waki Preventives or remedies for vision disorders
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
AU4168999A (en) * 1998-06-19 2000-01-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ocular tension lowering agents and phosphoric ester derivatives
US6159959A (en) * 1999-05-06 2000-12-12 American Home Products Corporation Combined estrogen and antiestrogen therapy
FR2807038B1 (fr) * 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6673790B1 (en) 2000-04-03 2004-01-06 Sanofi-Synthelabo Indolin-2-one derivatives, preparation and their use as ocytocin receptor ligands
ATE305454T1 (de) 2000-07-05 2005-10-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Nichtpeptidische substituierte spirobenzoazepine als vasopressin antagonisten
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
DE10222034A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Tetrahydroisochinolin-Derivate
DE10229777A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
DE10300099A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Indol-Phenylsulfonamid-Derivate
AR044782A1 (es) 2003-06-17 2005-10-05 Ortho Pharma Corp Espirobenzazepinas sustituidas utiles como antagonistas de los receptores de vasopresina
DE10335449A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag Bicyclische Indolinsulfonamid-Derivate
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
AU2005237520B2 (en) 2004-04-27 2012-01-19 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
FR2875499B1 (fr) * 2004-09-20 2006-10-27 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives pyridiniques d'indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0519013A2 (pt) 2004-12-13 2009-11-03 Lilly Co Eli composto ou esteroisÈmeros únicos, misturas de esteroisÈmeros, sais, tautÈmeros ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CA2593044A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
DE102005014936A1 (de) * 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
TWI315304B (en) * 2006-08-31 2009-10-01 Univ Taipei Medical Indoline-sulfonamides compounds
US7825111B2 (en) 2006-09-22 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spiroheterocycles
EP2078022B1 (en) * 2006-09-22 2011-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Spiro benzazepines used as vasopressin antagonists
EP2073806B1 (en) 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
FR2930249B1 (fr) * 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU2009239116B2 (en) * 2008-04-24 2013-05-30 Msd K.K. Long-chain fatty acid elongation enzyme inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2246326A1 (de) 2009-05-02 2010-11-03 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von Oxindolen und ortho-substituierten Anilinen und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für Synthesen
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
KR101783471B1 (ko) * 2010-05-10 2017-09-29 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 치환된 1,3-디하이드로-2ｈ-인돌-2-온의 제조방법
WO2012028162A1 (de) 2010-09-01 2012-03-08 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von oxindolen und ortho-substituierten anilinen und ihre verwendung als zwischenprodukte für synthesen
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
CN114213396B (zh) * 2022-01-27 2023-03-24 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803217A (en) * 1986-12-24 1989-02-07 Merck & Co., Inc. Hapalindolinone compounds as vassopressin antagonists
EP0450761A1 (en) * 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
FR2686878B1 (fr) * 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2141476C1 (ru) 1999-11-20
NZ264122A (en) 1996-07-26
FI943570A0 (fi) 1994-07-29
FI943570A (fi) 1995-01-31
AU6878994A (en) 1995-02-09
IL110482A0 (en) 1994-10-21
FR2708605A1 (fr) 1995-02-10
CN1107467A (zh) 1995-08-30
CA2129215A1 (en) 1995-01-31
EP0636608A1 (fr) 1995-02-01
NO301824B1 (no) 1997-12-15
RU94027576A (ru) 1996-05-27
HU9402232D0 (en) 1994-09-28
TW375609B (en) 1999-12-01
NO942834D0 (no) 1994-07-29
NO942834L (no) 1995-01-31
IL110482A (en) 1999-04-11
ZA945656B (en) 1995-03-09
KR950003271A (ko) 1995-02-16
JPH07247269A (ja) 1995-09-26
AU684791B2 (en) 1998-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70408A (en) 1-benzene-sulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5618833A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5849780A (en) 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5663431A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
RU2135469C1 (ru) Производные n-сульфонил-2-оксо-индола, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция, имеющая агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина
US5726322A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
AU679535B2 (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives
EP0950047B1 (fr) Derives d&#39;indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0873309B1 (fr) Derives 3-spiro-indolin-2-one comme ligands des recepteurs de la vasopressine et/ou de l&#39;ocytocine
CA2608419A1 (en) Substituted n-arylpyrrolidines as selective androgen receptor modulators
JPH0717611B2 (ja) スピロインダニルカンファースルホニルオキシトシン拮抗剤のアミド置換誘導体
FR2920023A1 (fr) Derives de l&#39;indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee