HU181736B - Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives - Google Patents

Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181736B
HU181736B HU801889A HU188980A HU181736B HU 181736 B HU181736 B HU 181736B HU 801889 A HU801889 A HU 801889A HU 188980 A HU188980 A HU 188980A HU 181736 B HU181736 B HU 181736B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzoxepin
racemic
hydrogen
tetrahydro
formula
Prior art date
Application number
HU801889A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich-Wilhelm Ohlendorf
Klaus-Ulrich Wolf
Wilhelm Kaufmann
Henning Heinemann
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HU181736B publication Critical patent/HU181736B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Találmányunk új 3-amino-l-benzoxepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek előállítása.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletü új 3-amino-l-benzoxepin-származékok, cisz-transz· -izomeijeik és savaddíciós sóik előállítására (mely io képletben
R] és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben a végállásban fenilcsoporttal helyette- 15 sít ve lehet; vagy a végállásban metoxicsoporttal helyettestett 2—5 szénatomos alkilcsoport; vagy Rí és R2 közül az egyik hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent és a másik a végállásban —NR7R8 általános képletü cső- 20 porttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel - ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport — vagy az Rí és R2 helyén levő alkilcsoportok a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-csoportot képeznek;
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel vagy R3 és R4 együtt oxigénatomot jelentenek;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport).
A fenti új vegyületek meglepő módon a gyomor motilitására kedvező hatást fejtenek ki.
Azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot jelent, a karbinol- és aminocsoport térállásától függően cisz- illetve transz-konfigurációjú racemátokra szétválaszthatok.
Az (I) általános képletü vegyületek legalább egy királis szénatomot tartalmaznak és racém, valamint D- és L-alakban fordulhatnak elő. Találmányunk az (I) általános képletü vegyületek racém formáinak valamint a D- és L-antipódok előállítására egyaránt kiterjed.
Az Rí és R2 helyén levő, adott esetben helyettesített alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és legfeljebb 5 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil-, izopentil-, neopentilcsoport). Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) 25 általános képletü vegyületek, melyekben Rj és R2 közül az egyik jelent helyettesített alkilcsoportot, míg a másik hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel.
Az R7 és R8 helyén levő alkilcsoportok 1-5 30 szénatomot tartalmaznak.
-1181736
A fenil-gyűrűn levő R5 és R6 halogén-helyettesítő pl. fluor-, jód-, vagy klór- vagy brómatom lehet. Az alkil- vagy alkoxicsoportbán levő 1—4 szénatomos alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet. A fenil-gyűrű fenti helyettesítője — különösen többszörös helyettesítés esetén — előnyösen metilvagy metoxicsoport — lehet.
Az (1) általános képletü vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon a megfelelő szervetlen vagy szerves savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, ortofoszforsavat, maleinsavat, ciklohexilaminoszulfonsavat, amidoszulfonsavat vagy p-toluol-szulfonsavat alkalmazhatunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü 3-amino-l-benzoxepin-származékokat, sztereoizomeijeiket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékot (mely képletben R1, R2, R5 és R6 jelentése a fent megadott) iners oldószerben, —70 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, valamely hidrid-típusú redukálószerrel redukálunk vagy iners oldószerben hidrogénnel katalitikusán hidrogénezünk, mimellett
a) kívánt esetben a 3,4-helyzetű kettőskötést hidrogénezzük és egyidejűleg az 5-helyzetű ketocsoportot 5-hidroxi-csoporttá redukáljuk és a kapott (I) általános képletü 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékokat izoláljuk;
b) kívánt esetben a 3,4-helyzetű kettőskötést hidrogénezzük és a kapott (I) általános képletü 3-amino-3,4-dihidro-1 -benzoxepin-5(2H)-on-származékot izoláljuk;
c) kívánt esetben egy (I) általános képletü 3-amino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékot a megfelelő (I) általános képletü 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékká redukálunk és a kapott terméket izoláljuk, majd kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított szabad bázist savaddiciós sóvá alakítunk vagy egy savaddiciós sóból a bázist felszabadítjuk, vagy kívánt esetben egy, az a)—c) eljárások bármelyike szerinti előállított (I) általános képletü vegyületet az (I) általános képletü racém-cisz- és racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékokra szétválasztunk és az izomereket adott esetben savaddiciós só alakjában izoláljuk, vagy kívánt esetben utólagos alkilezéssel N-alkil-vegyületet állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletü 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok szintén új vegyületek, melyek önmagukban is értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és elsősorban a gyomor-bél-traktus simaizomzatának görcseire fejtenek ki gátló és szabályozó hatást.
A (II) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletü 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion-származékot (mely képletben Rs és Ré jelentése a fent megadott) o
a) iners oldószerben valamely (IV) általános képletü aminnal reagáltatunk (mely képletben R2 és R2 a fenti jelentésű); vagy
b) iners oldószerben valamely savhalogeniddel történő reagáltatással egy (V) általános képletü vegyületté alakítunk (mely képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) és a kapott vegyületet egy (IV) általános aminnal hozzuk reakcióba, majd a képződő (II) általános képletü vegyületet szabad bázis alakjában izoláljuk és adott esetben savaddiciós sóvá alakítjuk vagy a bázist savaddiciós sójából felszabadítjuk és izoláljuk.
Amennyiben a (II) általános képletü kiindulási anyagot semleges vagy gyengén savas pH értéken — különösen pH = 4—7 tartományban — nátrium-bórhidriddel, vagy savas tartományban — előnyösen pH = 3—4 értéken — nátrium-ciano-bórhidriddel redukáljuk, egy lépésben játszódik le a 3,4-helyzetű kettőskötés lüdrogénezése és az 5-helyzetű oxo-csoport 5-hidroxi-csoporttá történő redukciója. A redukciónál oldószerként pl. dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot, etilénglikol-dimetilétert vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmazhatunk, azonban kis molekulasúlyú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt vagy izopropanolt) is felhasználhatunk. A megfelelő pH-értéket szervetlen vagy szerves savakkal (pl. ecetsavval, p-toluol-szulfonsawal, benzol-szulfonsawal, sósavval vagy kénsavval stb.) állíthatjuk be.
A 3,4-helyzetű kettős kötés hidrogénezését és az
5-helyzetű oxo-csoport egyidejű redukcióját úgy is elvégezhetjük, hogy egy (II) általános képletü vegyületet hidrogénnel, Raney-nikkel jelenlétében, protikus oldószerben (előnyösen etanolban vagy izopropanolban) önmagában ismert módon redukálunk.
A fenti reakció-vezetés mellett (I) általános képletű racém 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékok keletkeznek, melyek a reakcióelegyből a szabad bázis vagy savaddiciós só alakjában izolálhatok.
A karbinol- és amino-csoport tekintetében racém-cisz- és racém-transz-izomerek szétválasztását önmagában ismert módon végezhetjük el a szabad bázis vagy savaddiciós sója megfelelő oldószerből (pl. kis szénatomszámú alkanolok) történő frakcionált kristályosítása útján. A sóképzéshez savként pl. maleinsavat, p-toluolszulfonsavat vagy ciklohexilamino-szulfonsavat alkalmazhatunk. A szétválasztást továbbá a szabad bázis megfelelő oldószerben kovasavgélen vagy alumíniumoxidon történő kromatografálása útján is végrehajthatjuk.
Az (I) általános képletü racém-cisz és racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-1 -benzoxe pin-5 -ol-származékokat önmagában ismert módszerekkel rezolválhatjuk oly módon, hogy a racemátot megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősav, O,O’-dibenzoil-borkősav, mandulasav, di-O-izopropilidén-2-oxo-L-gülonsav) reagáltatjuk, majd a képződő sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk. Az ily módon elkülönített sókból az optikailag aktív bázist felszabadítjuk és kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk. A racém vegyületeket és izomerjeiket illetve ezek savaddiciós sóit megfelelő oldósze-2181736 rekből (pl. kis szénatomszámú alkoholok és/vagy éter) történő átkristályosítással tisztíthatjuk.
A b) eljárás szerint a (II) általános képletü vegyületekben levő 3,4-helyzetű kettőskötést gyengén savas tartományban — előnyösen pH = 4—6 értéken — nátrium-ciano-bórhidriddel oldószeres közegben (pl. kis szénatomszámú alkanolok, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, etilénglikol-dimetiléter vagy dietilénglikol-dimetiléter) hidrogénezzük. A savas közeget pl. ecetsavval, ρ-toluol-szulfonsawal, benzol-szulfonsawal, sósavval vagy kénsawal biztosíthatjuk. A redukciót hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében aprotikus oldószerben (pl. toluol vagy benzol) elvégezve a (II) általános képletü vegyületek
3,4-helyzetű kettőskötése ugyancsak szelektíven telítődik. A szerves oldószeres közegből a racém 3-amino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok savakkal történő reagáltatással savaddíciós sóik alakjában izolálhatok. A kapott racemátok a korábbiakban ismertetett módszerekkel rezolválhatók.
Az ily módon kapott (I) általános képletü vegyületek egyrészről értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, másrészről (I) általános képletü
5-hidroxi-származékok előállításánál felhasználható közbenső termékek. Az oxo-csoportot szokásos redukálószerekkel pl. semleges pH-tartományban nátrium-bórhidriddel, lítiumbórhidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel vagy lítium-tri-szekunder-butil-hidriddel, vagy erősen savas pH-értéken nátrium-cianobórhidriddel egy fent említett oldószerben a fentiekben tárgyalt savak felhasználásával - redukálhatjuk hidroxil csoporttá. A pH beállítását a korábbiakban tárgyalt savakkal végezhetjük el. Az oldószer és redukálószer megfelelő megválasztásával a kívánt racemátban feldúsított terméket nyerhetünk.
Az Rt és R2 illetve R7 és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket utólagos alkilezéssel a kívánt N-alkil-származékokká alakíthatjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a vegyületeket valamely halogén-alkilénnel [lásd Houben-Weyl XI/1 kötet (1957) 24. oldal], dialkil-szulfáttal (pl. dimetil-szulfáttal vagy dietil-szulfáttal) vagy etilén-diszulfáttal (lásd ugyanott 207. oldal), R'—SO3R általános képletü szulfonsav-észterrel (ahol R’ jelentése pl. metil-, fenil- vagy 4-metil-fenil-csoport és R jelentése alkilcsoport — lásd ugyanott 217. oldal) vagy etilénoxiddal vagy propilén-oxiddal (lásd ugyanott 311. oldal) reagáltatjuk. Az alkilezést továbbá valamely aldehiddel vagy ketonnal nátriumdano-bórhidrid mint redukálószer jelenlétében is elvégezhetjük. [lásd J. Org, Chem. 37, 1673 (1972)].
Az (I) általános képletü új vegyületek és sóik - egyrészről fontos közbenső termékek, másrészről értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig elsősorban a gyomor-bél-rendszer motilitászavaraira fejtenek ki kifejezett hatást.
Ismeretes, hogy a gyomor-bél-rendszerrel kapcsolatos panaszok nagyrésze funkcionális zavarokra vezethető vissza. A gyomor-bélrendszer különböző betegségeinek okát egyre fokozódó mértékben motilitászavarokban - elsősorban a gyomor és gyomorzáróizom zavaraiban - látják [lásd: „máj, gyomor, bélrendszer” 8, (1978) 4. sz. 177-182 és 184-190. oldal illetve Internist 20, (1979) 10—17. oldal]. A különböző zavarok patofiziológiai okaival foglalkozó közleményekben mindenekelőtt a duodenogasztrikus reflexért felelős pilorus-inkompetencia foglal el fontos helyet [lásd: Dig. Diseases 21, (1976), 2. sz. 165—173. oldal], így refluxgastritis, ulcus ventriculi és ulcus duodeni, továbbá telítettségi érzés, hányinger és epigasztrikus fájdalmak, illetve zavarok keletkeznek, vagy lefolyásukban súlyosbodnak anélkül, hogy a gyomor-bél-traktusban anatómiailag kimutatható zavarok lennének.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek a fenti hatással rendelkeznek. Állatkísérletekben az (I) általános képletü vegyületek hatására a gyomor perisztaltikus hullámzása erősödik, s a mozgások frekvendája az erősebb, mélyebben átható hullámzások javára csökken. Ezekből a hatásokból a gyomor kiürülésének javulására lehet következtetni.
A farmakológiai kísérleti módszerek leírása
1. Akut toxicitás
Az akut Ί napos toxicitást egyszeri intraperitoneális beadagolás után éber fehér NMRI-egereken határozzuk meg. Az LD50 értékek kiszámítását EDV-n keresztül Probit-analízissel [L. Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe dér Biometrie 153. oldal ff] végezzük el.
2. Gyomor-perisztaltika vizsgálata
A gyomor-perisztaltika meghatározása céljából kb. 200 g súlyú, ketamino-hidroklorid/xilazin narkózisban levő patkányok Véna jugularisába tartányos-katétert és tracheájába tracheális katétert vezetünk. A gyomorba gyomorszondát kötünk be, mely három irányban elforduló csapon keresztül egy Statham-nyomásleadóval (P 23 DB) van összeköttetésben. A gyomrot a piloruson és a cardián ligaturán keresztül lezárjuk. A gyomrot 3 ml 0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldattal töltjük meg. A gyomor által kifejtett nyomáshullámokat Watanabe-multicorder (MC 641) segítségével folyamatosan regisztráljuk. A teszt-vegyületet fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldjuk vagy tilóz MH 50-ben szuszpendáljuk és 20 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adjuk meg. A gyomor nyomáshullámainak a teszt-vegyület beadása előtt és után fellépő amplitúdóit és frekvenciáit összehasonlítjuk.
A kiértékelés azt mutatja, hogy az (I) általános képletü vegyületek beadása után röviddel az amplitúdó számottevő emelkedése következik be. Ez a hatás különbözőképpen kifezett frekvenciasüllyedéssel együtt a gyomron való áthaladás megjavulásához vezet.
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
A = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-2-benzoxepin-5-ol;
A’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-1 -benzoxepin-5-ol;
B = racém-dsz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-8-klór-l -benzoxepin-5-ol;
-3181736
Β’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metnamino-8-klór-l-benzoxepin-5-ol;
C = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopro pilamino-1 -benzoxepin-5 -ol;
C’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropilamino-l-benzoxepin-5-ol;
D - racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzilamino-1-benzoxepin-5-ol;
D’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzilamino-1 -benzoxepin-5-ol;
E = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(7-dimetilamino-propilamino)-l-benzoxepin-5-ol;
E’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(7-dimetilamino-pro pilamino)-1 -benzoxepin-5 -ol;
F = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-dietilamino-1 -benzoxepin-5 -ol;
F’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-dietilamino-1 -benzoxepin-5 -ol;
G = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-klór-l -benzoxepin-5-ol;
G’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7 -klór-1 -benzoxepin-5-ol;
H = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(n-butilamino)-l -benzoxepin-5-ol;
H’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(n-butilamino)-l -benzoxepin-5-ol;
I = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-morfolino-1 -benzoxepin-5-ol;
Γ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-morfolino-l-benzoxepin-5-ol;
K = racém-cisz-2,3,3,4,5-tetrahidro-3-pirrolidino-l-benzoxepin-5-ol;
K’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-pirrolidino-l-benzoxepin-5-ol;
L = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-feniletilamino-1 -benzoxepin-5-ol;
L’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-fenile tilamino-1 -benzoxepin-5 -ol;
M = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7,8-diklór-1 -benzoxepin-5-ol;
M’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7,8-diklór-l -benzoxepin-5-ol;
N = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol;
N’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-benzoxepin-5 -ol;
O = racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-dimetilamino-1 -benzoxepin-5-ol;
0’ = racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-dimetilamino-1 -benzoxepin-5 -ol;
= racém-3-metilamino-3,4-dihidro-l-benz- oxepin-5(2H)-on;
= racém-3-izopropilamino-3,4-dihidro-l-
-benzoxepin-5(2H)-on;
= racém-3-benzilamino-3,4-dihidro-l-benz- oxepin-5(2H)-on;
= racém-3-(7-dimetilamino-propilamino)-
-3,4-dihidro-1 -benzóxepin-5(2H)-on;
= racém-3-dimetilamino-3,4-dihidro-l-benz- oxepin-5(2H)-on;
- racém-3-(v-dimetilamino-propilamino)-7-
-klór-3,4-dihidro-l -benzoxepin-5(2H)-on;
= racém-3-(n-butilamino)-3,4-dihidro-l- benzoxepin-5(2H)-on.
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Táblázat
5 Tesztvegyület Amplitúdófokozódás faktora Frekvenciacsökkenés %-ban LD50 (i.p.) mg/kg
10 A 5,6 3,0 342
A’ 8,8 12,7 285
B 9,6 31,0 200
B’ 4,5 4,0 83
C 6,3 13,0 272
15 C’ 12,5 23,0 664
D 7,6 21,0 92
D’ 12,4 31,0 113
E 22,9 32,0 664
E’ 25,6 18,0 590
20 F 9,5 13,0 183
F’ 8,9 28,0 219
G 13,5 10,0 n.b.
G’ 11,0 26,0 n.b.
H 32,3 36,0 n.b.
25 H’ 15,3 8,0 n.b.
I 0 0 n.b.
I’ 2,2 12,0 n.b.
K 9,7 10,0 n.b.
K’ 18,3 20,0 n.b.
30 L 12,6 21,0 n.b.
L’ 15,9 10,0 n.b.
M 6,9 22,0 n.b.
M’ 6,0 9,0 n.b.
N 8,1 0 n.b.
35 N’ 12,0 30,0 n.b.
0 5,8 7,0 n.b.
O’ 17,2 8,0 n.b.
1 1,6' 8,0 137
2 2,6 16,0 183
40 3 3,6 7,0 253
4 3,7 25,0 272
5 1,3 12,0 285
6 3,4 29,0 296
45 7 6,6 28,0 n.b.
n.b. = nem határoztuk meg.
A fenti táblázat adatai egyértelműen igazolják, 50 hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik már kis dózisban is a gyomor perisztaltikus hullámzásának szignifikáns erősödését idézik elő. Az (I) általános képletű vegyületek csekély toxicitást és nagyfokú hatékonyságot mutatnak, ugyanakkor a 55 szervezet által jól elviselhetők. További előny, hogy a hatás gyorsan fellép.
A megfigyelt farmakológiai hatásokból az a következtetés vonható le, hogy az (I) általános képletű 60 vegyületek és sóik a humán gyógyászatban a gyomor-bél-működés zavarainak (pl. pilorus-sztenózis, duodenogasztrikus reflux, továbbá atonikus állapotok) kiküszöbölésére alkalmazhatók. Ezenkívül felsőhasi fájdalmakhoz, hányingerhez, telítettségi 65 érzéshez és más kellemetlen érzésekhez vezető
-4181736 különböző funkcionális panaszok esetében is kedvező hatás várható. Ide tartoznak továbbá az Ulcus ventriculi és Ulcus duodeni, gasztritis és gyomoridegesség esetén fellépő tünetek is. Az (1) általános képletü vegyületeket továbbá a gyomor-bélcsatorna röntgen-viszgálata során a kontrasztanyagok gyomron át történő kívánt fokozott áthaladásának biztosítására alkalmazhatjuk.
A találmányunk tárgyát képező eljárá sai előállítható (I) általános képletü vegyületeket, sz ereoizomeijeiket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos hordozóés/vagy hígítóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, kapszula, szirup, porampulla, injiciálható vagy infúziós oldat vagy szuszpenzió alakjában) készíthetjük ki. Kúpokat is készíthetünk. Általában előnyösek az orálisan adagolható készítmények.
Az (I) általános képletü vegyületek adagolása több tényezőtől (pl. a betegség fajtájától és súlyosságától, a hatóanyag aktivitásától stb.) függ. Orális adagolás esetén általában kb. 0,1—20 mg, előnyösen kb. 0,5-10 mg egyszeri dózissal megfelelő eredményeket érhetünk el.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
18,8g (0,1 mól) 3 metilamino-1-benzoxepin-5(2H)-onnak 125 ml dioxán és 125 ml ecetsav elegyével képezett, jégfürdőben hűtött oldatához keverés hűtés közben kis részletekben a reakció befejeződéséig nátrium-bórhidridet (kb. 0,4 mól) adunk. A reakció-oldatot jegesvízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Olajos maradék alakjában 16,4g (85%) racém-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l-benzoxepin-5-olt kapunk. A hidroklorid olvadáspontja 152-157 °C (izopropanolból).
Az izomerek szétválasztása céljából a kapott olajat izopropanolban felvesszük és fölös mennyiségű maleinsavat adunk hozzá. A maleinátokat izopropa nolban frakcionált kristályosításnak vetjük alá, majd hidrokloriddá alakítjuk. Ily módon racém-cisz- 2,3,4,5 -1 e trahidro-3-metilamino-1 -benzoxepin-5 -ol -hidrokloridot (op.: 190 °C, metanol-éter elegyből) és racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l-benzoxepin-5-ol-hidrokloridot (op.: 170-173 °C, metanoléter elegyből) kapunk.
2. példa
18,8g (0,1 mól) 3-metilamino-1-benzoxepin-5(2H)-ont 40 g Raney-nikkel jelenlétében 400 ml etanolban 5 órán át 55 bar hidrogénnyomás alatt keverünk. A katalizátort leszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. 7,7 g (40%) racém-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l-benzoxepin-5-olt kapunk olajos maradék alakjában. A vegyületeket a korábbiakban leírt módon választhatjuk szét és jellemezhetjük.
3. példa
94,2 g (0,5 mól) 3-metilamino-l-benzoxepin-5(2H)-onnak 300 ml dioxán és 300 ml jégecet elegyében képezett oldatához hűtés közben 18,9 g (0,3 mól) nátrium-cianobórhidridet adunk kis részletekben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keveijük, majd a reakdó-oldatot jeges vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Sósav-bevezetéssel a racém 3-metilamino-3,4-dihidro-l -benzoxepin-5(2H)-on-hidrokloridot kicsapjuk, majd leszűrjük. Kitermelés: 89,9 g (79%). Op.: 184—186 °C (metanol-éter elegyből).
4. példa
2,3 g (0,01 mól) 3-(n-butilamino)-l-benzoxepm-5(2H)-on és 10 ml metanol oldatához nyomnyi brómkrezolzöldet adunk. Ezután az indikátor átcsapásáig kb. 3 n metanolos sósavat csepegtetünk hozzá. Az oldathoz 0,65 g nátrium-cianobórhidrid (0,01 mól) 10 ml metanollal képezett oldatát adjuk lassan szobahőmérsékleten, majd további 1—2 órán át a reakció befejeződéséig keveijük. Ezután metanolos sósav hozzácsepegtetésével a sárga indikátorszint fenntartjuk, majd az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, dimetil-amin bevezetésével meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd sósavat vezetünk be. A kiváló racém 3-(n-butil-amino)-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidrokloridot leszűrjük és átkristályositjuk. Kitermelés: 2,0 g (74,1%). Op.: 154-159 °C (izopropanol-éter elegyből).
5. példa
27,9 g (0,1 mól) 3-feniletilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ont 25 g Raney-nikkel jelenlétében 350 ml toluolban 20 órán át 150 bar hidrogénnyomáson keverünk. A katalizátort leszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metanolban felvesszük. Sósavgáz bevezetése után 14,6 g (46%) racém-3-feniletilamino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroldoridot kapunk. Op.: 160 °C (bomlás; metanolból).
6. példa
A 3—5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi kiindulási anyagokat használjuk fel:
3-metilamino-7-metil-1 -b enzoxepin-5(2H)-on;
3-metilamino-7-etil-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-metilamino-7-bróm-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-me tilamino-7 -metoxi-1 -benzoxepin-5 (2H)-on;
-511
3-metilamino-8-metoxi-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-pirrolidino-l-benzoxepin-5(2H)-on; 3-metilamino-7,8-diklór-l -benzoxepin-5(2H)-on;
3-metilamino-7,8-dimetil-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-izopropilamino-1 -benzoxepin-5 (2H)-on;
3-benzilamino-l -benzoxepin-5(2H)-on;
3-dimetilamino-1 -b enzoxepin-5 (2H)-on;
3-piperidino-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-morfolino-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-(7-dimetilamino-propilamino)-7-klór-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-(y-dimetilamino-propilamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-(d-dimetilamino-etilarnino)-l-benzoxepin-
-5(2H)-on;
3-amino-l -benzoxepin-5(2H)-on;
3-((3-metoxi-etilamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on;
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
racém-3-metilamino-3,4-dihidro-7-metil-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 183-185 °C (bomlás);
racém-3-metilamino-3,4-dihidro-7-etil-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 146-148 °C;
racém-3-metilamino-3,4-dihidro-7-bróm-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 193-195 °C (bomlás);
racém-3-metilamino-3,4-dihidro-7-metoxi-1 -benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 178-180 °C (bomlás);
racém-3-metilamino-3,4-dihidro-8-metoxi-l -benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 168—170 °C;
racém-3-pirrolidino-3,4-dihidro-1 -benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 128—130 °C;
racém-3-metiIamino-3,4-dihidro-7,8-diklór-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 194 °C (bomlás);
racém-3-metilamino-3,4-dihidro-7,8-dimetil-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 206 °C (bomlás);
racém3-izopropilamino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 171-175 °C;
racém-3-benzilamino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 141—145 °C;
racém-3-dimetilamino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-maleinát, op.: 107-109 °C;
racém-3-piperidino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 154— 156 °C;
racém-3-morfolino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 148—150 °C;
racém-3-(7-dimetilamino-propilamino)-3,4-dihidro-7-klór-l-benzoxepin-5(2H)-on-dihidroklorid-monohidrát, op.: 150—154 °C;
racém-3-(T-dimetilamino-propilamino)-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-dihidroklorid, op.: 154-158 °C;
5 racém-3-(í?-dimetilamino-etilamino)-3,4-dihidro-1 -benzoxepin-5(2H)-on-dihidroklorid, op.: 150-157 °C;
racém-3-amino-3,4-dihidro-l -benzoxepin-5(2H)-on10 -hidroklorid, op.: 211 °C (bomlás);
racém-3-(0-metoxi-etilamino)-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidroklorid, op.: 133-135 °C.
7. példa
33,5 g (0,1 mól) racém-3-(7-dimetilamino-propil20 amino)-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on- dihidroklorid 300 ml metanollal képezett oldatához a reakció befejeződéséig hűtés közben kis részletekben nátrium-bórhidridet adunk. A reakció-oldatot sósavval megsavanyítjuk és szárazra pároljuk. A maradé25 kot vízben felvesszük, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 23,8 g (90%) racém 2,3,4,5-tetrahidro-3-(7-di30 metilamino-propilamino)-l-benzoxepin-5-olt kapunk olaj alakjában.
A fenti terméket kovasavgélen kromatografáljuk, majd dimaleinátot képezünk. Ily módon racém-cisz35 -2,3,4,5-tetrahidro- Xy-dimeíüamino-propilamino)-l-benzoxepin-5-ol-dimaleinátot (op.: 169—170 °C, metanolból) és racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(7-dimetilamino-propilamino)- 1 -benzcxe pin-5-ol-dimaleinátot (op.: 157—159°C, metanolból) kapunk.
8. példa g (0,5 mól) racém-3-metilamino-3,4-dihidro-l45 -benzoxepin-5(2H)-onnak 550 ml toluol és 300 ml hexán elegyével képezett oldatához forralás közben 550 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-triszekunder butil-bórhidrid oldatot csepegtetünk olyan ütemben, hogy az oldat fonásban maradjon. Az adagolás 50 befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, metanolos sósav becsepegtetésével megsavanyítjuk, a metanolos fázist elválasztjuk és a toluol-hexán elegyet metanolos sósavval ismét extraháljuk. Az extraktumokat bepároljuk, 55 diklórmetánban és 10%-os nátrium-karbonát oldatban felvesszük, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, 67,6 g (70%) olajszerű racém-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l- benzoxepin-5-olt 60 kapunk, mely 82 súlyrész racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l-benzoxepm-5-olból és 18 súlyrész racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-1 -benzoxepin-5-olból áll. A vegyületeket a korábbiakban leírt módszerekkel választhatjuk szét és jelle65 mezhetjük.
-613
9. példa
3,9 g (0,02 mól) racém transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l-benzoxepin-5-ol, 80 ml acetonitril és
17,1 ml 35%-os vizes formaldehid-oldat elegyéhez
3,9 g (0,06 mól) nátrium-cianobórhidridet adunk.
A reakcióelegyhez 2,1 ml jégecetet adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot 270 ml éterrel hígítjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban felvesszük és a racém transz-2,3,4,5 -tetrahidro-3-dimetilamino-1 -b enzoxepin-5-olt maleinátja alakjában izoláljuk. Kitermelés:
3,9 g (60%). Op.: 157-158 °C (metanol-éter elegyből).
10. példa
A fenti példákban ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként valamely alábbi vegyületet alkalmazunk:
3-amino-l -benzoxepin-5(2H)-on;
3-(n-butilamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-benzilamino-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-feniletilamino-1 -benzoxepin-5 (2H)-on;
3-dimetilamino-1 -benzoxepin-5(2H)-on;
3-dietilamino-1 -benzoxepin-5 (2H)-on;
3-pirrolidino-1-benzoxepin-5(2H)-on;
3-piperidino-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-morfolino-l -benzoxepin-5(2H)-on;
3-metilamino-7-etil-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-metilamino-7-klór-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-metilamino-8-klór-1 -benzoxepin-5(2H)-on;
3-metilamino-7-bróm-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-metilamino-7-metoxi-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-metilamino-7-klór-8-metil-l-benzoxepin-5(2H)-on;
3-(v-dimetilamino-propilamino)-7 -klór-1 -benzoxepin-5(2H)-on;
3-(/3 j/J-dimetil^-dimetilamino-propilamino)-1 -benzoxepin-5(2H)-on;
3-(0-metoxi-etilamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on; 3-metilamino-7-metil-l-benzoxepin-5(2H)-on; 3-metilamino-8-metoxi-1 -benzoxepin-5 (2H)-on; 3-metilamino-7,8-diklór- l-benzoxepin-5(2H)-on; 3-metilamino-7,8-dimetil-l-benzoxepin-5(2H)-on;
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő: racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-íüdroklorid, op.: 222 °C (bomlás); racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 160-162 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(n-butilamino)-l-benzoxepin-5-ol-p-toluolszulfonát op.: 148-150 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(n-butilamino)-l-benzoxepin-5-ol-p-toluol-szulfonát, op.: 187-189 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzilamino-l-benzoxepin-5-ol-maleinát, op.:176-178 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzilamino-1-benzoxepin-5-ol-maleinát, op.: 133-135 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-feniletilamino-1 -benzoxepin-5-ol-maleinát, op.: 162—164 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-feniletilamino-l-benzoxepin-5-ol-maleinát, op.: 182—184 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-dimetilamino-l-benzoxepin-5-ol-maleinát, op.: 176—179 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-dimetilamino-l-benzoxepin-5-ol-maleinát, op.: 157-158 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-dietilamino-l-benzoxepin-5-ol-p-toluol-szulfonát, op.: 185-187 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-dietilamino-l -benzoxepin-5-ol-p-toluol-szulfonát, op.: 130-131 °C;
racém-cisz-2,3,4,5 -tetrahidro-3-pirrolidino-1 -benzoxepin-5-ol-p-toluol-szulfonát, op.: 163-165 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-pirrolidino-l-benzoxepin-5-ol-p-toluol-szulfonát, op.: 158-160 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-piperidino-l-benzoxepin-5-ol-p-toluol-szulfonát, op.: 178-179 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-piperidino-l-benzoxepin-5-ol-p-toluol-szulfonát, op.: 142-144 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-morfolino-1-benzoxepin-5-ol-p-toluol-szulfonát, op.: 154-156 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-morfolino-1 -benzoxepin-5-ol-p-toluol-szulfonát, op.: 145-146 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-etil-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 138-140 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-etil-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 197-198 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3 -metilamino-7-klór-1 -benzoxepin-5 -ol-hidroklorid, op.: 172-173 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-klór-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 242 °C (bomlás);
racém-cisz-2,3,4,5 -tetrahidro-3-metilamino-8-klór-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 194-195 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-8-klór-1 -benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 189-190 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7 -bróm-1 -benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 186-188 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-bróm-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 243 °C (bomlás);
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-me toxi-1 -benzoxepin-5 -ol-hidroklorid, op.: 198-200 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-metoxi-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 223-225 °C;
racém-cisz-2,3,4,5 -tetrahidro-3-metilamino-7-klór-8-metil-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 233 °C (bomlás);
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-klór-8-metil-1 -benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 243 °C (bomlás);
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(7-dimetilamino-propilarnino)-7 -klór-1 -benzoxepin-5 -ol-dihidroklorid, op.: 168-170 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(ű j3-dimetil^-dimetilamino-propilamino)-benzoxepin-5-ol-dimaleinát, op.: 151-153 °C;
racém-transz-2,3,4,5 -tetr ahidro-3-(/3 β -dimetil-T-dimetilamino-propilamino)-l-benzoxepin-5-ol-dimaleinát, op.: 122—124 °C;
racém-cisz-2,3,4,5 -tetrahidro-3-(/3-metoxi-etilamino)-1 -benzoxe pin-5 -ol-ciklohexilaminoszulfonát, op.: 162-164 °C;
racém-transz-2,3,4,5 -tetrahidro-3-((3-metoxi-etilamino)-1-benzoxepin-5-ol-ciklohexilaminoszulfonát, op.: 132—133 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-metil-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 199-200 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7-metil-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 204-205 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-8-metoxi-1 -benzoxepin-5 -ol-hidroklorid, op.: 152-153 °C;
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-8-metoxi-1 -benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 139-141 °C;
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7,8-diklór-1 -benzoxepin-5 -ol-hidroklorid, op.: 245 °C (bomlás);
racém-transz-2,3,4,5 -tetrahidro-3-metilamino-7,8-diklór-l -benzoxepin-5 -ol-hidroklorid, op.: 246 °C (bomlás);
racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7,8-dimetil-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 198 °C (bomlás);
racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-7,8-dimetil-l-benzoxepin-5-ol-hidroklorid, op.: 208 °C (bomlás).
11. példa
Hatóanyagként 10 mg racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-metilamino-l- benzoxepin-5-olt tartalmazó, alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség (súlyrész)
Hatóanyag 10
Laktóz 65
Szárított kukoricakeményítő 40
Oldható keményítő 4
Magnézium-sztearát 1
összsúly: 120 súly rész
A hatóanyagot a laktózzal és a kukoricakeményítővel összekeverjük. A kapott keveréket az oldható keményítő 15%-os vizes oldatával nedvesítjük és granuláljuk. A nedves masszát 1,6 mm-es szitán visszük át, majd 40°C-on tálcákon szárítjuk végül 1,0 mm-es szitán átvisszük. A kapott granulátumot a magnézium-sztearáttal összekeverjük, majd a kapott keveréket kapszulázzuk. A kapszulák összsúlya 120 mg, hatóanyagtartalma 10 mg.

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás (I) általános képletü új 3-amino-l-benzoxepin-származékok, cisz-transz-izomeijeik és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
    Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben a végállásban fenilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy a végállásban metoxicsoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoport; vagy Rí és R2 közül az egyik hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a másik a végállásban —NR2R8 általános képletü csoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel - ahol R7 és Rg jelentése
    ΥΊ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport — vagy az Rí és R2 helyén levő alkilcsoportok a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képeznek; R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel vagy R3 és R4 együtt oxigénatomot jelentenek;
    Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékot (mely képletben Rj, R2, Rs és R« jelentése a fent megadott) iners oldószerben, -70 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, valamely hidrid-típusú redukálószerrel redukálunk, vagy iners oldószerben hidrogénnel katalitikusán hidrogénezzünk, mimellett
    a) kívánt esetben a 3,4-helyzetű kettőskötést hidrogénezzük és egyidejűleg az 5-helyzetű ketocsoportot 5-hidroxi-csoporttá redukáljuk és a kapott (I) általános képletü 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékot izoláljuk;
    b) kívánt esetben a 3,4-helyzetű kettőskötést hidrogénezzük és a kapott (I) általános képletü 3-amino-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékot izoláljuk;
    c) kívánt esetben egy (I) általános képletü 3-amino-3,4-dihidro-l -benzoxepin-5(2H)-on-származékot a megfelelő (I) általános képletü 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino- l-benzoxepin-5-ol-származékká redukálunk és a kapott terméket izoláljuk, majd kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított szabad bázist savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy savaddíciós sóból a bázist felszabadítjuk, vagy kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületet az (I) általános képletü racém-cisz- és racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-1 -b enzoxepin-5-ol-származékokra szétválasztunk és az izomereket adott esetben savaddíciós só alakjában izoláljuk, vagy kívánt esetben utólagos alkilezéssel N-alkil-vegyületet állítunk elő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3,4-helyzetű kettőskötés hidrogénezését és az 5-helyzetű oxo-csoport redukcióját semleges vagy gyengén savas közegben nátrium-bórhidriddel végezzük el.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót savas közegben nátrium-cianobórhidriddel végezzük el.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében, protikus oldószerben — előnyösen etanolban vagy izopropanolban - végezzük el.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3,4-helyzetű kettőskötés hidrogénezését gyengén savas közegben nátrium-cianobórhidriddel végezzük el.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést hidrogénnel, Raney-nikkel jelenlétében, aprotikus oldószerben — előnyösen toluolban vagy benzolban — végezzük el.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 5-helyzetű ketocsoportnak 5-helyzetű hidroxilcsoporttá történő redukcióját semleges pH-értéken nátrium-bórhidriddel, lítium-bórhidriddel, lítium-aluminiumhidriddel, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium hidriddel vagy lítiumtri-szekunder-butil-bórhidriddel végezzük el.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót erősen savas pH-tartományban nátriumcianobórhidriddel végezzük el.
  9. 9. Az 1-3., 5. és 7-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciónál oldószerként valamely kis szénatomszámú alkanolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, etilénglikol-dimetilétert vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmazunk és a pH-t ecetsavval, p-toluolszulfonsawal, benzolszulfonsavval, sósavval vagy kénsavval állítjuk be.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja racém-cisz- illetve racém-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3A-l-benzoxepin-5-ol-származékok előállítására (mely képletben A jelentése amino-, metilamino-, dimetilamino-, dietilamino-, 0-metoxi-etilamino-, izopiopilamino-, n-butilamino-, benzilamino-, feniletilamino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino-, γ-dimetilamino-propilamino- vagy βj3-dimetil-γ-dimetilamino-propilamino-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja racém-cisz- illetve racém-transz-2,3,4,5- tetrahidro-3-metilamino-7B,8C-l-benzoxepin-5-ol-származékok előállítására (mely képletben B jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, metil·, etil- vagy metoxicsoport és C jelentése hidrogénatom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja racém cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-(7- dimetilamino-propilamino)-7-klór-l-benzoxepin-5-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja racém 3-A-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok előállítására (mely képletben A jelentése amino-, metilamino-, dimetilamino-, izopropilanúno-, η-butilamino-, benzilamino-, feniletilamino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino-, /3-metoxi-etilamino-, 0-dimetilamino-etilamino- vagy γ-dimetilamino-propilamino-csoport), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, racém-3-metilamino-3,4-dihidro-7B,8C-1 -benzoxepin-5(2H)-on-származékok előállítására, (mely képletben B jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, metil-, etil- vagy metoxicsoport és C jelentése hidrogénatom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    -919
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja racém-3-(y-dimetilamino-propilamino)- 3,4-dihidro-7-klór-l-benzoxepin-5(2H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  16. 16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü ve- gyületet (mely képletben Rí, R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy cisz-transzizomerjét vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy 5 folyékony, szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU801889A 1979-08-02 1980-07-29 Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives HU181736B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792931399 DE2931399A1 (de) 1979-08-02 1979-08-02 Neue 3-amino-1-benzoxepin-derivate und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181736B true HU181736B (en) 1983-11-28

Family

ID=6077478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801889A HU181736B (en) 1979-08-02 1980-07-29 Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4279904A (hu)
EP (1) EP0024560B1 (hu)
JP (1) JPS5649374A (hu)
AT (1) ATE3038T1 (hu)
AU (1) AU532394B2 (hu)
CA (1) CA1161857A (hu)
DD (1) DD154018A5 (hu)
DE (2) DE2931399A1 (hu)
DK (1) DK152044C (hu)
ES (1) ES8104269A1 (hu)
FI (1) FI802384A (hu)
GR (1) GR69358B (hu)
HU (1) HU181736B (hu)
IE (1) IE50100B1 (hu)
IL (1) IL60552A (hu)
NO (1) NO155135C (hu)
NZ (1) NZ194329A (hu)
PH (1) PH15870A (hu)
PT (1) PT71600A (hu)
SU (1) SU1017170A3 (hu)
ZA (1) ZA804548B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556656A (en) * 1978-10-23 1985-12-03 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
DE3440295A1 (de) * 1984-11-05 1986-05-15 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen
DE3440296A1 (de) * 1984-11-05 1986-05-15 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU597671B2 (en) * 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
CN103554077B (zh) * 2013-10-29 2014-12-17 云南烟草科学研究院 一种色酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593760A1 (de) * 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3991082A (en) * 1975-03-03 1976-11-09 Warner-Lambert Company 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers
US4153612A (en) * 1977-10-31 1979-05-08 The Upjohn Company 2-Benzoxepins

Also Published As

Publication number Publication date
DD154018A5 (de) 1982-02-17
SU1017170A3 (ru) 1983-05-07
JPS6360750B2 (hu) 1988-11-25
US4279904A (en) 1981-07-21
EP0024560A1 (de) 1981-03-11
AU532394B2 (en) 1983-09-29
ES493926A0 (es) 1981-04-01
NO155135C (no) 1987-02-18
JPS5649374A (en) 1981-05-02
IE801386L (en) 1981-02-02
NO155135B (no) 1986-11-10
CA1161857A (en) 1984-02-07
GR69358B (hu) 1982-05-20
DE2931399A1 (de) 1981-02-26
PH15870A (en) 1983-04-13
EP0024560B1 (de) 1983-04-13
DK333380A (da) 1981-02-03
DK152044C (da) 1988-06-20
ES8104269A1 (es) 1981-04-01
PT71600A (en) 1980-08-01
ATE3038T1 (de) 1983-04-15
NZ194329A (en) 1982-05-25
AU6039080A (en) 1981-02-05
DK152044B (da) 1988-01-25
IL60552A0 (en) 1980-09-16
DE3062741D1 (en) 1983-05-19
IE50100B1 (en) 1986-02-19
NO802325L (no) 1981-02-03
ZA804548B (en) 1981-07-29
FI802384A (fi) 1981-02-03
IL60552A (en) 1984-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI61875B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer
JP2562503B2 (ja) プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
JPS5874673A (ja) 三環式エ−テル化合物及びその製法並びに該化合物を有効成分とする製剤
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
HU198016B (en) Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU186560B (en) Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives
CA1264741A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists
HU181736B (en) Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives
US3535315A (en) Aminoalkyl derivatives of 6,11-dihydrodibenzo-(b,e)-oxepine and -thiepine
US3758691A (en) Illness new substituted hydroxyphenyl-alkylamines in the treatment of mental
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
GB2032423A (en) N - phenyl-indoline derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them
US4110472A (en) Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes
EP0182608A2 (en) Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them
JPS6055505B2 (ja) 新規オキシムエ−テル化合物及びその製造方法
PL84226B1 (hu)
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
HU181774B (en) Process for preparing 1-amino-2-propanol derivatives
US3767802A (en) Substituted esters of phenyl acetic acids in treating pain and inflammation
US3929871A (en) 1-(3-Hydroxy-4-alkyl-phenyl)-alkylamines(-2) and the salts thereof
JPS62190156A (ja) ベンゼン融合β−ジケトシクロアルキレンの対称性Ｏ−置換ジオキシム、それらの調製方法およびそれらの薬物への適用