FI76083C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76083C FI76083C FI821141A FI821141A FI76083C FI 76083 C FI76083 C FI 76083C FI 821141 A FI821141 A FI 821141A FI 821141 A FI821141 A FI 821141A FI 76083 C FI76083 C FI 76083C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cis
- formula
- trans
- preparation
- carbonylmethylene
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 4-ethylpiperazin-1-yl Chemical group 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical group C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHMDVZIZBUTIE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound CN1CCN(C(=O)CCl)CC1 OTHMDVZIZBUTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITCDFVWOJCMJKS-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)N)(P(=O)(ON1CCN(CC1)C)O)CC Chemical compound C(C)C(C(=O)N)(P(=O)(ON1CCN(CC1)C)O)CC ITCDFVWOJCMJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DZNOBLZTGURFBE-UHFFFAOYSA-N [2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)oxyphosphinic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)CP(O)(=O)ON1CCN(C)CC1 DZNOBLZTGURFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 76083
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5,6-di-hydro-ll-alkyleenimorfantridin-6-onien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee 5,6-dihydro-ll-alkyleenimorfantri- din-6-onien valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina.
On tunnettua, että 5 , ll-dihydro-6H-pyrido/~l, 3-b7 -/1,4./bentsodiatsepin-6-oni-tyyppisillä trisyklisillä 10 rengassysteemeillä on arvokkaita ominaisuuksia (Arzneim. -Forsch. 27, 356 (1977); DE-hakemusjulkaisu 27 25 501, DE-hakemusjulkaisu 27 24 478), joilla on merkitystä maha- ja pöhjukaissuolihaavan hoidossa. EP-hakemusjulkaisussa 19 157 on kuvattu 5,6-dihydro-ll-alkyleenimorfantri-15 din-6-oneja, jotka ovat välituotteita terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistuksessa.
Nyt todettiin, että 5,6-dihydro-ll-alkyleenimor-fantridin-6-oneilla, joilla on kaava I, " /”\ g
,ς H C-N N-RJ
Δ D II v / O N-' jossa R ja R merkitsevät vetyä, klooria tai metyyliä ja 30 R^ on vety tai Cj^-alkyyli, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä cis-trans-isomeereinä Ia ja Ib: 2 76083 r2“€C0-r1
5 Χί-R3 R-N V CTtI
o — N-f o la lb 1Q R-* on edullisesti etyyli- ja varsinkin metyyliryhmä.
Seuraavat yhdisteet mainittakoon erityisen tehokkaina : cis,trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyyli-metyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni, ^2 cis-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylimetyleeni- 5,6-dihydromorfantridin-6-oni, cis,trans-11-(4-etyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylimety-leeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni, cis,trans-2-kloori-11-(4-etyylipiperatsin-l-yyli)karbo-2o nyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni, cis,trans-2-metyyli-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni.
Näistä yhdisteistä pidetään edullisina cis-iso-meerejä.
22 Keksinnön mukaisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) yhdiste, jolla on kaava II, H ?, 3° 11 /c\
H C-Z
II
o 35 1 2 jossa R ja R ovat edellä määritellyt ja Z on nukleo-fuginen reaktiivinen ryhmä, saatetaan reagoimaan piperat-siinin kanssa, jolla on kaava Ha li 3 3 76083 ΗΗ N-R Ha 5 jossa on edellä määritelty, tai b) 5,S-dihydromorfantridiini-6,11-dioni, jolla on kaava V, o 15 jossa Rx ja R ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan fosfonaatin kanssa, jolla on kaava VI, R0 n o 20 \° 0 / \
P-CH-C-N N-R VI
ro7 2 v_y 25 jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia ja R^ on edellä määritelty, Wittig-reaktion olosuhteissa iner-tissä liuottimessa siten, että läsnä on mooliekvivalentti emästä 20-80°C:n lämpötilassa ja näin saatu yhdiste mah-lisesti erotetaan puhtaaksi cis- ja trans-isomeeriksi 30 ja/tai mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi.
Nukleofugisena reagoivana ryhmänä Z tulevat kysymykseen halogeeniatomit, erityisesti kloori.
Reaktio a) tapahtuu tarkoituksenmukaisesti, kun 35 läsnä on mooliekvivalentti tertiääristä amiinia, kuten esim. trietyyliamiinia, inertissä liuottimessa, kuten 4 76083 syklisessä tyydyttyneessä eetterissä, erityisesti tetra-hydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai polaarisessa ap-roottisessa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformami-dissa, lämpötiloissa 0-150°C, edullisesti 20-80°C, ja 5 reaktio on yleensä päättynyt 3-10 tunnin kuluessa.
Mahdollisesti voidaan myös menetellä siten, että käytetään ylimäärin kaavan Ha mukaista amiinia, joka toimii samanaikaisesti liuottimena ja mahdollisesti happoa sitovana aineena.
10 Reaktio b) saatetaan edullisesti tapahtumaan käyt täen dimetyyliformamidia liuottimena. Emäkseksi soveltuu erityisesti natriumalkoholaatti, natriumhydridi, natriumamidi tai metalliorgaaninen yhdiste, kuten n-bu-tyylilitium.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan yleensä kitei nä ja ne voidaan kiteyttää uudelleen tavanomaisista orgaanisista liuottimista, edullisesti alemmasta alkoholista, kuten etanolista, tai alemmasta esteristä, edullisesti etikkahapon etyyliesteristä, tai ne voidaan puh-20 distaa pylväskromatografiaa käyttäen.
Kaavan VI mukaisia fosfonaatteja voidaan valmistaa - mikäli ne eivät ole tunnettuja - Arbusow-reaktiol-la vastaavasta halogeenialkyylihappoamidista ja trial-kyy lifosflitistä.
25 Cis-trans-isomeeriseos voidaan erottaa jakoki- teytyksellä tai pylväskromatografiällä. Jakokiteytys voi tapahtua alemmassa esterissä, edullisesti etikkahapon etyyliesterissä, tai alemmassa yksiarvoisessa alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa. Pylväskroma-30 tografinen erotus onnistuu erityisesti silikageelillä käyttäen metyleenikloridia tai seosta, joka koostuu metyleenikloridista ja metanolista tilavuussuhteen ollessa välillä 99:1 - 85:15.
Yksittäisten isomeerien järjestys määritetään 35 esimerkiksi röntgenrakenenanalyysin avulla.
5 76083
Mahdollisesti muutetaan saadut keksinnön mukaiset yhdisteet fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoaddi-tiosuolaksi. Tavanomaisina fysiologisesti hyväksyttävinä orgaanisina tai epäorgaanisina happoina tulevat kysee-5 seen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, fosfori-happo tai rikkihappo ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipiini-happo tai bentsoehappo tai ne voidaan saada selville 10 esim. julkaisusta Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 66, sivut 1-5 (1977).
Happoadditiosuoloja saadaan yleensä sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla vapaaseen emäkseen tai sen liuoksiin vastaavaa happea tai sen liuoksia orgaa-15 nisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa tai propanolissa tai alemmassa ketonissa kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa tai eetterissä kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanis-20 sa. Kiteiden parempaa erottumista varten voidan myös käyttää mainittujen liuottimien seoksia.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita saadaan siten, että cis,trans-ll-karboksimetyleeni-5,6-dihydromorfan-tridin-6-oni, jolla on kaava III, '-βζ®-'1
C
30 \:OOH
, 1 ? jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan tavanomaisella tavalla ylimäärällä tionyylikloridia 35 huoneen lämpötilassa karboksyylihappohalogenidiksi.
6 76083
Kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan saippuoimalla vastaavat esterit (DE-hakemusjulkaisu 29 18 832) alkoholipitoisella alkalilipeällä 40-49°C:ssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden fysiolo-5 gisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat lääkkeitä, jotka soveltuvat arvokkaina lääkeaineina sellaisten sairaustilojen hoitoon, jotka liittyvät patologisesti kohonneeseen mahahapon eritykseen - kuten esim. maha-ja pöhjukaissuolihaavan hoitoon.
10 Mahahapon erityksen estyminen ilmenee mahan li makalvon pH-arvon kohoamisena. Sitä tutkitaan ryhmiltä, jotka käsittävät 5 hereillä olevaa naaraspuolista Sprague-Dawley-rottaa (paino 160-180 g). Eläimet eivät saa viimeisten 48 tunnin aikana ollenkaan ravintoa 15 (vettä vapaasti), ja niille annetaan eri suuruisia annoksia testiaineita (subkutaanisesti). Tunnin kuluttua ne nukutetaan käyttäen heksoharbitaali-Na:ta (46,4 mg/kg intravenööristi annosteltuna). Lopuksi johdetaan pH-elektrodi (Philips-spesiaali-elektrodi, tyyppiä CJP) 20 mahalaukkuun ja pH-arvo mitataan mahan limakalvon pinnalta (käsittelemättömien eläinten pH-arvo: 1,40 - 0,02; N = 200). Lineaarisesta reagressiosta annettujen annosten logaritmien ja pH-arvon kohoamisen välillä määritetään ED 0,75:nä se annos, joka aikaansaa ver-25 rattuna käsittelemättömiin kontrollieläimiin pH-arvon kohoamisen keskimäärin 0,75:llä.
Mahahaavan muodostumista ehkäisevän vaikutuksen tutkimiseksi saavat ryhmät, jotka käsittävät 10 naaras-puolista Sprague-Dawley-rottaa (paino 160-180 g) 1 mg/kg 30 reserpiiniä intraperitoneaalisesti ja tämän jälkeen niitä pidetään 18 tunnin ajan ilman ravintoa (vettä vapaasti). Tämän ajan kuluttua eläimet saavat 21,5 mg/kg indometasiiniä intraperioneaalisesti ja testiainetta suun kautta ja lopuksi niitä pidetään 6 tunnin ajan 35 8°C:n lämpötilassa ja tämän jälkeen ne tapetaan. Maha laukut leikataan pois ja määritetään haavaisten lima- 7 76083 kalvovaurioiden kokonaispinta. Lineraarisista regressioista annettujen annosten logaritmien ja haavaumapinnan suhteellisen pienenemisen välillä - ottaen huomioon kontrollieläimet - määritetään ED 50 %:na se annos, 5 joka saa aikaan haavaumapinnan pienenemisen 50 %:lla.
Antikolinergisten sivuvaikutusten (mustuaislaa-jentuma, sylejnerityksen estyminen) toteamiseksi saavat ryhmät, jotka käsittävät 5-10 naaraspuolista Sprague-Dawley-rottaa (paino 160-200 g), testiainetta subkutaa-10 nisesti (ihon kautta). Tunnin kuluttua mitataan mustu-aisten läpimitta. Lopuksi eläimet saavat 0,6 mg/kg Carbachol'ia intraperitoneaalisesti. 5 minuutin kuluttua imetään Carbachol-stimulaation johdosta erittynyt sylki 4 cm leveän yleisindikaattoripaperiliuskan (Merck) 15 avulla. Mittana syljen erittymiselle toimii emäksisen syljen johdosta siniseksi värjäytynyt indikaattoripape-rin pinta. Oletetaan, että syljen eritys on estynyt testiaineiden johdosta, jos paperin siniseksi värjäytynyt pinta on yli 50 % pienempi kuin kontrolleissa.
20 Annosten logaritmien ja syljen erityksen estymisen tiheyden välillä vallitsevat lineaariset suhteet, joiden tulkinta tapahtuu viahtoehtoisesti Probit-analyysiä käyttäen. ED 50:ksi määritetään se annos, joka aikaansaa syljen erityksen estymisen 50 %:n suhteellisella 25 yleisyydellä.
Mustuaista laajentavassa vaikutuksessa ovat lineaariset regressiot annoslogaritmien ja mustuaisten läpimitan lisääntymisen välillä mm:nä, josta lasketaan ED 2 mm:nä se annos, joka suurentaa mustuaisen läpimittaa 30 2 mm:llä.
Vertailuaineena toimii pirentsepiini (5,11-di-hydro-ll-^J4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli7-6H-pyrido/2,3-B7/Ύ,?7bentsodiatsepin-6-oni; DE-patentti-julkaisu 1 795 183).
35 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet saa vat aikaan mahahapon erityksen estymisen, joka ilmenee annoksesta riippuvaisena pH-arvon kohoamisena mahalaukun 8 76083 limakalvon ulkopinnalla (taulukko 1). Edelleen ne estävät mahahaavan muodostumisen (taulukko 2). Molemmissa testeissä ovat aineet vaikutukseltaan parempia kuin tunnettu lääkeaine pirentsepiini (DE-patenttijulkaisu 5 1 795 183). Tämän lisäksi niillä on korkeampi vaikutus- aine-spesifiteetti kuin pirentsepiinillä; se ilmenee oleellisesti suurempana etäisyytenä, joka vallitsee eritystä estävien annosten ja niiden annosten välillä, jotka aiheuttavat ei-toivottuja antiklonergisiä sivu-10 vaikutuksia kuten mustuaisten laajenemista tai syljen erityksen estymistä (taulukko 1).
Taulukko 1: Mahahaponerityksen estyminen ja antikoliner-ginen vaikutus rotalla 15__________
Testimalli Esim. 1 Esim. 1 Pirentsepiini cis/ cis ___trans___
Mahahapon erityksen ED 0,75__0,005__0,032__Q,Q86_ estyminen__S.V.__>1,6__2/7__1^0_ 2 0 Mustuaista laajentava vaikutus ED 2 nm__>215__198__1/5_ ED 0,75nm/ >3900 6200 Ϊ9 __ED 0,75____
Syljeneritystä estävä vaikutus ED 50 90 50 2,0 25 ED 50/ 1800 “16ÖÖ 23 _ED 0,75_
Subkutaaninen annostelu; S.V. = suhteellinen vaikutus Vaikuttavat annokset yksikköinä mg/kg
Taulukko 2: Mahahaavan muodostumista ehkäisevä vaikutus JU rotalla
Esimerkki ED 50 % S.V.
_mg/kg_ l,cis/trans 2,1 3,1 l,cis 1,7 3,8 pirentsepiini 6,5 1,0 35 Suun kautta tapahtuva annostelu; S.V. = suhteellinen vaikutus tl 9 76083
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan tämän vuoksi käyttää hoidettaessa sellaisia sairaustiloja, joihin liittyy patologisesti kohonnut mahahapon eritys.
5 Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisina galeenisina antomuotoina, kiinteinä tai nestemäisinä, kuten tabletteina, kapseleina, jauheina, granulaatteina, lääkerakeina tai liuoksina. Näitä valmistetaan tavanomaisella tavalla. Vaikuttaviin aineisiin voidaan tällöin 10 sekoittaa tavanomaisia galeenisia apuaineita, kuten talkkia, arabikumia, sakkaroosia, laktoosia, vilja- tai ! maissitärkkelystä, perunajauhoa, magnesiumstearaattia, alginaatteja, tragacanth-kumia, carraghenaatteja, poly-vinyylialkoholeja, polyvinyylipyrrolidonia, vesipitoisia 15 tai vedettömiä kanta ja-aineita kostutusaineita, dispergoin-tiaineita, emulgaattoreita ja/tai säilöntäaineita (vrt. L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics). Näin saadut valmisteet sisältävät vaikuttavaa ainetta normaalisti 0,001-99 paino-%.
20 Edullisena pidetyt valmisteet ovat antomuotona, joka soveltuu oraaliseen annosteluun. Tällaisia antomuo-toja ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, lääkera-keet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset, suspensiot ja kestomuodot. Kysymykseen tulevat myös parenteraaliset ' 25 valmisteet, kuten infuusioliuokset. Edelleen mainit takoon valmisteina esimerkiksi myös peräpuikot.
Vastaavia tabletteja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavaan aineeseen tunnettuja apuaineita, esim. inerttejä laimennusaineita, kuten 30 dekstroosia, sokeria, sorbitolia, mannitolia, polyvi- nyyli pyrrolidonia, kalsiumkarbonaattia, kalsiumfosfaat-tia tai maitosokeria, hajotusaineita, kuten maissia, tärkkelystä tai algiinihappoa, sideaineita kuten tärkkelystä tai gelatiineja, liukuaineita, kuten magnesium-35 stearaattia tai talkkia ja/tai kestovaikutuksen saavuttamiseksi käytettäviä aineita, kuten karboksipolymety-leeniä, karboksimetyyliselluloosaa, selluloosa-asetaatti- 76083 ίο ftalaattia tai polyvinyyliasetaattia. Tabletit voivat myös koostua useammista kerroksista.
Vastaavasti voidaan lääkerakeita valmistaa päällystämällä lääkerakeiden sisukset, jotka on valmistettu 5 vastaavasti kuten tabletit, tavallisesti lääkerakeiden päällysteissä käytetyillä aineilla, esim. kollidonilla tai shcellackalla, arabikumilla, talkilla titaanidioksidilla tai sokerilla. Tällöin voi myös lääkerakeen päällyskuori koostua useammista kerroksista, jolloin 10 voidaan käyttää edellä tablettien kohdalla mainittuja apuaineita.
Liuokset tai suspensiot, jotka sisältävät keksinnön mukaisia vaikuttavia aineita voivat lisäksi sisältää makua parantavia aineita, kuten vanilliinia tai 15 appelsiiniuutetta. Ne voivat tämän lisäksi sisältää suspensoimisaineita, kuten natriumkarboksimetyylisel-luloosaa, tai säilöntöaineita, kuten p-hydroksibentso-aatteja. Vaikuttavia aineita sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että vaikuttavaan ai-20 neeseen sekoitetaan inerttiä kantaja-ainetta kuten maitosokeria tai sorbitolia ja suljetaan gelatiinikap-seleihin. Sopivia peräpuikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tarkoitukseen soveltuvien kantaja-aineiden, kuten neutraalirasvojen tai polyetyleeni-25 glykolin tai niiden johdannaisten kanssa.
Yhdisteiden annostus on riippuvainen potilaan iästä, tilasta ja painosta sekä annostelutavasta. Yleensä on päivittäinen annos vaikuttavaa ainetta 5-100, edulisesti 10-80 mg.
30 Esillä olevaa keksintöä selvennetään seuraavil- la suoritusesimerkeillä. Cis,trans-isomeeriseosten sulamispisteet voivat tällöin vaihdella riippuen cis-trans-määräsuhteista.
n 76083
Esimerkki 1
Cis- ja trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni A. Lähtöaineen valmistus 5 30,0 g:aan (108 mmol) 11-karbometoksimetyleeni- 5.6- dihydromorfantridin-6-onia 150 ml:ssa etanolia lisätään 200 ml 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja sekoitetaan 2 tunnin ajan refluksointilämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja haihdu- 10 tetaan vesisuihkupumpun tyhjiössä suunnilleen puoleen. Sen jälkeen tehdään happameksi väkevällä suolahapolla jäähdyttäen samalla jäillä, saostuvat kiteet imusuoda-tetaan ja pestään hyvin vedellä. Eristetään 27 g (94 %) cis-trans-ll-karboksimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-15 6-onia, sp. 258-260°C.
31.0 g:aan (124 mmol) näin valmistettua yhdistettä lisätään 200 ml tionyylikloridia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Tunnin kuluessa muodostuu liuos.
Sen jälkeen kun on edelleen sekoitettu 1 tunnin ajan 20 poistetaan tionyylikloridi tislaamalla öljypumpun tyhjiössä, jäännös liuotetaan pieneen määrään tolueenia ja liuotin poistetaan jälleen tislaamalla täydellisesti. Jäljelle jäävä cis,trans-ll-kloorikarbonyylimetyleeni- 5.6- dihydromorfantridin-6-oni (saanto 99 %) on riittä-25 vän puhdasta käytettäväksi jatkoreaktioissa.
B. Lopputuotteen valmistus 35.1 g:aan (124 mmol) 11-kloorikarbonyylimety-leeni-5,6-dihydromorfantridin-6-onia (cis,trans-iso-meeriseos) 140 mlsssa dimetyyliformamidia lisätään an- 30 noksittain ja hyvin sekoittaen 12,9 g (129 mmol) N- metyylipiperatsiinia ja 12,5 g (124 mmol) trietyyliamii-nia ja sekoitetaan 2 tunnin ajan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu täydellisesti tyhjiössä, jakouutetaan jäännös 35 metyleenikloridiin ja veteen, vesipitoinen faasi saatetaan laimealla natriumhydroksidiliuoksella heikosti 76083 12 emäksiseksi, vesipitoista faasia uutetaan vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään perusteellisesti vedellä. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saadaan 36 g raakatuotetta.
5 Puhtaan cis,trans-isomeeriseoksen valmistamisek si raakatuote puhdistetaan pylväskromatografisesti (si-likageeli, metyleenikloridi/metanoli 95/5). Eristetään 34.0 g (75 %) cis,trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni·H20, 10 sp. 125-128°C.
Cis,trans-isomeerien erottamiseksi digeroidaan 16.0 g isomeeriseosta 200 ml:11a kiehuvaa etikkahappo-etyyliesteriä ja liukenemattomat aineosat imusuodate-taan kuumassa. Saadaan 7,0 g värittömiä kiinteitä ai- 15 neita, jotka koostuvat ohutkerroskromatogrammin mukaan (silikageeli, eluointiaine tolueeni/metanoli 85/15) etupäässä ei-poolisesta cis-isomeeristä, ja jotka kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä. Sp.: 229-231°C.
20 Suodoksen haihduttamisen jälkeen jäännös liuo tetaan niin suureen määrään kiehuvaa etikkahappoetyyli-esteriä, että kaikki juuri liukenee. Kylmässä kiteytyvä 1. fraktio koostuu yleensä isomeeriseoksesta.
Tämän jälkeen jäljelle jäävästä emäliuoksesta kiteytyy 25 kuitenkin noin 5 g voimakkaasti rikastunutta polaarista trans-isomeeriä.
Kiteyttämällä vielä kerran uudelleen etikkahappoetyyliesteristä saadaan puhdas trans-isomeeri värittömien kiteiden muodossa. Sp.: 219-221°C.
30 Molemmat isomeerit sisältävät 1/4 moolia kide- vettä. Geometristen isomeerien järjestys määritettiin röntgenrakenne-analyysin avulla.
13 76083
H ?, H O
N Γ1 n " ®5°) 8¾ 0 w v__/ 5 cis trans
Vastaavasti kuin esimerkissä 1. valmistettiin: 10 2. cis,trans-11-(4-etyylipiperatsin-l-yyli)- karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni-0,5 H^O, sp.: 112-115°C.
3. cis,trans-2-metyyli-ll-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6- 15 oni.0,5 H20, sp. 115-117°C.
4. cis,trans-2-metyyli-11-(4-etyylipiperatsin-l-yyli) karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni*0,5 H20 sp. 116-117°C.
5. cis,trans-3-metyyli-ll-(4-metyylipiperatsin-20 1-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin- 6-oni·0,5 H2O.0,5 HC1, sp. 117-118°C.
6. cis,trans-3-metyyli-ll-(4-etyylipiperatsin-l-yyli) karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni*H20, sp. 216-220°C.
25 7. cis,trans-2-kloori-ll-(4-metyylipiperatsin- 1-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-dihdyromorfantridin-6-oni-0,5 H20, sp. 230-232°C.
8. cis,trans-2-kloori-ll-(4-etyylipiperatsin-l-yyli) karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromorfanitridin-6-30 oni, sp.: 230-233°C.
Esimerkki 9 cis,trans-ll-piperatsin-l-yylikarbonyylimetyleeni- 5,6-dihydromorfantridin-6-oni·2 H20 7,0 g (25 mmol) 11-kloorikarbonyylimetyleeni-35 5,6-dihydromorfantridin-6-onia (cis,trans-isomeeriseos) 14 76083 50 ml:ssa dimetyyliformamidia tiputetaan hyvin sekoittaen liuokseen, jossa on 7,8 g (91 mmol) piperatsiinia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sekoitetaan 3 tunnin ajan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Sen jäl-5 keen kun liuotin on tislattu täydellisesti öljypumpun tyhjiössä pois, jakouutetaan jäännös metyleenikloridiin ja veteen vesipitoinen faasi tehdään laimealla natrium-hydroksidiliuoksella heikosti emäksiseksi, vesipitoista faasia uutetaan vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla 10 ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä perusteellisesti. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saadaan raakatuote.
Puhtaan cis,trans-isomeeriseoksen valmistamiseksi raakatuote puhdistetaan pylväskromatografiaa käyttä-15 en (silikageeli, eluointiaine metyleenikloridi/metano-li 95/5). Näin saadaan 31 % värittömiä kiteitä, sp.
150-152°C (hajoaa).
Esimerkki 10
cis,trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyyli-20 metyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni· I^O
A. Wittig-fosfaatin valmistus 20,0 g:aan (177 mmol) klooriasetyylikloridia 200 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 0°C:ssa hyvin sekoittaen 17,7 g (177 mmol) N-metyylipiperatsiinia ja 25 sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos tehdään sen jälkeen 10-%:isella natrium-hydroksidiliuoksella heikosti emäksiseksi, sekoitetaan vielä 15 min ajan huoneen lämpötilassa, orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoista faasia uutetaan vielä kak-30 si kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan noin 200 ml:ksi.
Tähän l-klooriasetyyli-4-metyylipiperatsiinin metyleenikloridiliuokseen lisätään 147 g (885 mmol) 35 trietyylifosfiittia ja tislataan metyleenikloridi täytekappale kolonnin läpi normaalipaineessa. Sen jälkeen kuumennetaan 2 tunnin ajan säilyttäen kolonnitis- n 15 76083 laus 140°C:ssa (etyleenikloridin poisto tislaamalla).
Sen jälkeen kun trietyylifosfiitti on varovasti tislattu pois öljypumpun tyhjiössä, puhdistetaan jäännös pylväs-kromatografiaa käyttäen (silikageeli, eluointiaine mety-5 leenikloridi/metanoli 95/5). Eristetään 15 g (31 %) di-etyyli-4-metyylipiperatsin-l-yylifosfonasetamidia keltaisena öljynä.
B. Lopputuotteen valmistus 7,2 g (32,4 mmol) 5,6-dihydromorfantridiini-10 6,11-dionia liuotetaan 40 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitetaan tyypiatmosfäärissä. Sitten tiputetaan hitaasti samanaikaisesti 13,3 g (48,0 mmol) dietyyli-4-metyylipiperatsin-l-yylifosfonasetamidia ja 8,4 g (48,0 mmol) natriummetylaattia (30 %) liuotettuna 15 20 ml:aan dimetyyliformamidia (värin lisääntyminen ja lämpötilan kohoaminen osoittavat Wittig-reaktion alkamisen). Kun seosta on sekoitettu 12 tuntia huoneen lämpötilassa poistetaan liuotin öljypumpun tyhjiössä ja jäännös jakouutetaan veteen ja metyleenikloridiin.
20 Orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen puhdistetaan raakatuote pylväskromatografiaa käyttäen (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli 95/5). Eristetään 4,1 g (35 %) cis,trans-11-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyyli-metyleeni-5,6-dihydromorfantridin-6-oni.H20, sp.: 111-25 115°C.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5,6-dihydro-ll-alkyleenimorfantridin-6-onien valmistami-5 seksi, joilla on kaava I, i° Il / \ H^Cv"C-N N-R3 · \_/ 15 jossa R^ ja R2 merkitsevät vetyä, klooria tai metyyliä ja r3 on vety tai C^_3~alkyyli, ja/tai niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) yhdiste, jolla on kaava II, b| ΙΛ-“1 ii
25 X / \ H NC-Z H O 1 9 30 jossa R ja R ovat edellä määritellyt ja Z on nukleo-fuginen reaktiivinen ryhmä, saatetaan reagoimaan pipe-ratsiinin kanssa, jolla on kaava Ha 3 HN N-R Ha
35 V_/ 17 760 8 3 jossa on edellä määritelty, tai b) 5,6-dihydromorfantridiini-6,11-dioni, jolla on kaava V, H ° C "II k1 o 10 jossa R ja R ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan fosfonaatin kanssa, jolla on kaava VI, RO . O O r------ \ 15 " " / \ 3 ^>p-ch2-c-n N-R VI RO"^ jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia ja R3 on edellä määritelty, Wittig-reaktion olosuhteissa iner-20 tissä liuottimessa siten, että läsnä on mooliekvi-valentti emästä 20-80°C:n lämpötilassa ja näin saatu yhdiste mahdollisesti erotetaan puhtaaksi cis- ja trans-isomeeriksi ja/tai mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan cis-muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ll-(4-metyy- 30 lipiperatsin-l-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-dihydromor-fantridin-6-oni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis-ll-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylimetyleeni-5,6-di- 35 hydromorfantridin-6-oni. ie 76083
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813113094 DE3113094A1 (de) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3113094 | 1981-04-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821141A0 FI821141A0 (fi) | 1982-04-01 |
| FI821141L FI821141L (fi) | 1982-10-02 |
| FI76083B FI76083B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76083C true FI76083C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=6129030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821141A FI76083C (fi) | 1981-04-01 | 1982-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399139A (fi) |
| EP (1) | EP0061709B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57192370A (fi) |
| AT (1) | ATE13670T1 (fi) |
| AU (1) | AU548410B2 (fi) |
| CA (1) | CA1176248A (fi) |
| DE (2) | DE3113094A1 (fi) |
| DK (1) | DK159428C (fi) |
| FI (1) | FI76083C (fi) |
| GR (1) | GR74769B (fi) |
| IE (1) | IE52908B1 (fi) |
| NO (1) | NO158675C (fi) |
| ZA (1) | ZA822193B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1207417B (it) * | 1982-03-15 | 1989-05-17 | Menarini Sas | Azepina-6-one ad attivita'composti triciclici derivati dalla farmacologica, e procedimenti di 5,6-diidro-11h-dibenzo (b,e)fabbricazione relativi |
| DE3212794A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP4763158B2 (ja) * | 2001-06-08 | 2011-08-31 | 株式会社岡村製作所 | 連接式間仕切り装置における回転パネル |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3381000A (en) * | 1963-10-16 | 1968-04-30 | Colgate Palmolive Co | Certain 11-basic substituted-5, 6-dihydromorphanthridine compounds |
| US3316245A (en) * | 1965-03-09 | 1967-04-25 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine carboxylic acid and derivatives |
| DE1568217A1 (de) * | 1966-12-16 | 1970-01-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| DE2724478C2 (de) * | 1977-05-31 | 1986-05-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2724501A1 (de) * | 1977-05-31 | 1978-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE4210648A1 (de) * | 1992-03-31 | 1993-10-07 | Niehoff Kg Maschf | Vorrichtung zum Spulenwechsel und insbesondere zum Wechseln einer mit metallischem Stranggut gefüllten vollen Spule gegen eine leere Spule in einer Verlitzmaschine |
-
1981
- 1981-04-01 DE DE19813113094 patent/DE3113094A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-22 GR GR67375A patent/GR74769B/el unknown
- 1982-03-19 US US06/359,936 patent/US4399139A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-22 CA CA000399036A patent/CA1176248A/en not_active Expired
- 1982-03-24 DE DE8282102444T patent/DE3264007D1/de not_active Expired
- 1982-03-24 AT AT82102444T patent/ATE13670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 EP EP82102444A patent/EP0061709B1/de not_active Expired
- 1982-03-31 ZA ZA822193A patent/ZA822193B/xx unknown
- 1982-03-31 DK DK147382A patent/DK159428C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 JP JP57051466A patent/JPS57192370A/ja active Granted
- 1982-03-31 AU AU82206/82A patent/AU548410B2/en not_active Ceased
- 1982-03-31 NO NO821083A patent/NO158675C/no unknown
- 1982-03-31 IE IE765/82A patent/IE52908B1/en unknown
- 1982-04-01 FI FI821141A patent/FI76083C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3113094A1 (de) | 1982-10-21 |
| CA1176248A (en) | 1984-10-16 |
| ZA822193B (en) | 1983-03-30 |
| ATE13670T1 (de) | 1985-06-15 |
| DK147382A (da) | 1982-10-02 |
| DK159428B (da) | 1990-10-15 |
| NO158675C (no) | 1988-10-19 |
| FI821141A0 (fi) | 1982-04-01 |
| IE820765L (en) | 1982-10-01 |
| JPH033661B2 (fi) | 1991-01-21 |
| NO158675B (no) | 1988-07-11 |
| EP0061709B1 (de) | 1985-06-05 |
| AU548410B2 (en) | 1985-12-12 |
| DK159428C (da) | 1991-03-18 |
| US4399139A (en) | 1983-08-16 |
| AU8220682A (en) | 1982-10-07 |
| NO821083L (no) | 1982-10-04 |
| FI821141L (fi) | 1982-10-02 |
| DE3264007D1 (en) | 1985-07-11 |
| IE52908B1 (en) | 1988-04-13 |
| GR74769B (fi) | 1984-07-12 |
| JPS57192370A (en) | 1982-11-26 |
| EP0061709A1 (de) | 1982-10-06 |
| FI76083B (fi) | 1988-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90241B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
| BG65195B1 (bg) | Тетрахидропиридоетери | |
| HU198474B (en) | Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0679641A1 (en) | Sulfonamide and sulfonic ester derivatives each having tricyclic hetero ring | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| KR870001159B1 (ko) | 피라졸-환 알킬화된 피라졸로 퀴놀린의 제조방법 | |
| US4735944A (en) | Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy | |
| FI76083C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6-dihydro-11-alkylenmorfantridin-6-oner. | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| IL32462A (en) | N-substituted lysergamide derivatives | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| EP0270692A1 (en) | Antiarrhythmic agent | |
| IE41916B1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds | |
| US4745111A (en) | Anti-anxiety, anti-agitation, and anti-sleepless states 4-substituted 10-cyanomethylenethieno-[4,3-e]benzoazepine derivatives, compositions, and methods of use therefor | |
| FI62056B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma substituerade nitrobenzofenonderivat | |
| HU192876B (en) | Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0243754B2 (fi) | ||
| US4477451A (en) | 5,6-Dihydro-11-methylenemorphanthridin-6-ones, their preparation and drugs containing these compounds | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds | |
| FI75155C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 10-staellning substituerade 5-cyanmetylendibenso/a,d/cykloheptener. | |
| US4885278A (en) | 5-substituted 10-cyanomethylenethieno(3,4-B)benzazepines | |
| KR850000062B1 (ko) | 아미딘의 제조방법 | |
| US4376773A (en) | 10-Substituted 5-cyanomethylene-10,11-dihydro-dibenzo-[a,d]-cycloheptenes, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| FI60204C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |