JPS58225096A - ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法 - Google Patents
４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法Info
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- JPS58225096A JPS58225096A JP10852782A JP10852782A JPS58225096A JP S58225096 A JPS58225096 A JP S58225096A JP 10852782 A JP10852782 A JP 10852782A JP 10852782 A JP10852782 A JP 10852782A JP S58225096 A JPS58225096 A JP S58225096A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４′−ハロゲンエトキシカルボニル−４′−デ
メテルーエビポドフイロトキシンーβ−Ｄ−。
メテルーエビポドフイロトキシンーβ−Ｄ−。
２．３−ジー０−ハロゲノエトキシカルボニル−４゜６
−エチリデングルコシド（１）のハロゲノエトキシカル
ボニル基を還元により除去することを特徴とする４′−
デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−エチリデン
グルコシド（■）の製造法に関する。
−エチリデングルコシド（１）のハロゲノエトキシカル
ボニル基を還元により除去することを特徴とする４′−
デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−エチリデン
グルコシド（■）の製造法に関する。
（１） （１）Ｃ式
中Ｘはハロゲンを示し、ｍ ｌｄ Ｏ−２の整数、ｎ
ｉｉ ｌ −３の整数であり、かつｍ ＋ ｎ ： ３
である）で表わ°サワるハロゲノエトキシカルボニル基
ヲ示す〕 上記式（１）で示これる化合物は抗Ｍ瘍活性を有する植
物成分ポドフィロトキシンから誘導される新規物質であ
り、又、−上記式（■）で示さｊする化合物はＶＰ−１
６と呼ばわ、抗腫瘍活性を有し、制癌剤として有用な物
質である。
中Ｘはハロゲンを示し、ｍ ｌｄ Ｏ−２の整数、ｎ
ｉｉ ｌ −３の整数であり、かつｍ ＋ ｎ ： ３
である）で表わ°サワるハロゲノエトキシカルボニル基
ヲ示す〕 上記式（１）で示これる化合物は抗Ｍ瘍活性を有する植
物成分ポドフィロトキシンから誘導される新規物質であ
り、又、−上記式（■）で示さｊする化合物はＶＰ−１
６と呼ばわ、抗腫瘍活性を有し、制癌剤として有用な物
質である。
化合物（ｍ）の製造法としては次の工程によるものが既
に知られている。（特公昭４６−３’７Ｂ３’ｉ’号公
報診照） （Ｉｌｌ） （式中Ｒはホルミル又はアセチル、ｍθは前記と同じ、
φはフェニル基を示す。） しかしながらこの方法はＲの除去に長時間を要し、２０
−３０時間反応させてもその除去は完全になしえないた
め、収率が悪く、又、Ｒの除去お、１’ Ｕ ４’ −
位のカルボベンゾキシ基の除去という２王程を必要とし
、ざらにカルボベンゾキシ基ヲ除去するに当り、パラジ
ウム−木炭を触媒に用いる為に、大ｂｉの合成の場合反
応が完結しにくかったり、又触媒除去の際発火等の危険
性がある等の欠点を崩しでおり、Ｔ条約製法としては好
ましくない。
に知られている。（特公昭４６−３’７Ｂ３’ｉ’号公
報診照） （Ｉｌｌ） （式中Ｒはホルミル又はアセチル、ｍθは前記と同じ、
φはフェニル基を示す。） しかしながらこの方法はＲの除去に長時間を要し、２０
−３０時間反応させてもその除去は完全になしえないた
め、収率が悪く、又、Ｒの除去お、１’ Ｕ ４’ −
位のカルボベンゾキシ基の除去という２王程を必要とし
、ざらにカルボベンゾキシ基ヲ除去するに当り、パラジ
ウム−木炭を触媒に用いる為に、大ｂｉの合成の場合反
応が完結しにくかったり、又触媒除去の際発火等の危険
性がある等の欠点を崩しでおり、Ｔ条約製法としては好
ましくない。
−そこで本発明者らは上記欠点のない化合物（Ｉｆ）の
製法について種々検討した結果、式（１）で示さＪ］る
化合物を原料とすると、２位、３位および４′−位の水
酸基の保護基であるノ・ロゲノエＩ・キシカルボニル基
Ａの除去を〇−室温程度の温和な条件で１５分−２時間
という短時間で１．−挙にしかも安全に行うことができ
、収率よく肖純度で化合物（１１）が製Ｊ告できること
を見い出した。
製法について種々検討した結果、式（１）で示さＪ］る
化合物を原料とすると、２位、３位および４′−位の水
酸基の保護基であるノ・ロゲノエＩ・キシカルボニル基
Ａの除去を〇−室温程度の温和な条件で１５分−２時間
という短時間で１．−挙にしかも安全に行うことができ
、収率よく肖純度で化合物（１１）が製Ｊ告できること
を見い出した。
本発明はｌ：６ピ知見に基づいて兇成されたものである
。
。
本発明において２−位、３−位および４′−位のハロゲ
ンエトキシカルボニル基Ａは同一であってもよく、又、
異なっていてもよい。Ｘとしては塩素、臭素、ヨウ素な
どがあげられる。・・ロゲノエトキシカルポニル基とし
てはそのβ−位に塩素、臭素、ヨウ素を１−３個有する
ものが好ましく、例えばβ−アイオドエトキシカルボニ
ル基、β、β−ジクロロエトキシカルボニル基、β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル基、β、β、β−
トリブロモエトキシカルボニル基などがあげられるが、
β。
ンエトキシカルボニル基Ａは同一であってもよく、又、
異なっていてもよい。Ｘとしては塩素、臭素、ヨウ素な
どがあげられる。・・ロゲノエトキシカルポニル基とし
てはそのβ−位に塩素、臭素、ヨウ素を１−３個有する
ものが好ましく、例えばβ−アイオドエトキシカルボニ
ル基、β、β−ジクロロエトキシカルボニル基、β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル基、β、β、β−
トリブロモエトキシカルボニル基などがあげられるが、
β。
β、β−トリクロロエトキシカルボニル基が好ましい０
本発明において還元は例えば電解還元法により、又は亜
鉛系の触媒を用いる方法などにより行なわれる。亜鉛系
の触媒としては例えば亜鉛末、亜鉛−銅、亜鉛−銀、亜
鉛−水銀などをあげることができる。その使用部は化合
物（１）に対し、５〇−１５０Ｗ／Ｗ ％程度で充分で
ある。又、溶媒としては酢酸、メタノール、エタノール
等の有機酸又はアルコール類が使用され、場合により補
助賠媒として水、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
を用いてもよい。反応温度は特に限定されないが酢酸の
場合はＯ℃〜室温、アルコールの場合は還流温度で行な
われる。反応に要する時間は用いる溶媒、温度により異
なるが１５分〜２時間が適当である。
鉛系の触媒を用いる方法などにより行なわれる。亜鉛系
の触媒としては例えば亜鉛末、亜鉛−銅、亜鉛−銀、亜
鉛−水銀などをあげることができる。その使用部は化合
物（１）に対し、５〇−１５０Ｗ／Ｗ ％程度で充分で
ある。又、溶媒としては酢酸、メタノール、エタノール
等の有機酸又はアルコール類が使用され、場合により補
助賠媒として水、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
を用いてもよい。反応温度は特に限定されないが酢酸の
場合はＯ℃〜室温、アルコールの場合は還流温度で行な
われる。反応に要する時間は用いる溶媒、温度により異
なるが１５分〜２時間が適当である。
本発明方法によるとハロゲノエトキシカルボニルノ、ｌ
の除去が極めて容易におこなわれるので、目的物（１１
）を高純度で得ることができる。そのため、反Ｌｊ、、
終ｒ後の精製も極めて容易であり、例えば単に水で６；
浄し、必要ならば簡単な再結晶をするだけで充分である
。
の除去が極めて容易におこなわれるので、目的物（１１
）を高純度で得ることができる。そのため、反Ｌｊ、、
終ｒ後の精製も極めて容易であり、例えば単に水で６；
浄し、必要ならば簡単な再結晶をするだけで充分である
。
本発明において出発原料として使用する式日）の化合物
は植物Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ ｅｍｏｄｉ Ｗａｌｌ
が生産する抗１１＋ｌＩｍ活「１物質ポドフイロト
キシンから得ら７する４′−デメチル−エピポドフィロ
トキシン（ＩＮ）（牛５公昭４．３−６４６９号公報参
照）を原料とし、例えば次の反応経路を経て合成される
。
は植物Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ ｅｍｏｄｉ Ｗａｌｌ
が生産する抗１１＋ｌＩｍ活「１物質ポドフイロト
キシンから得ら７する４′−デメチル−エピポドフィロ
トキシン（ＩＮ）（牛５公昭４．３−６４６９号公報参
照）を原料とし、例えば次の反応経路を経て合成される
。
−−−−−−一−−−−−→ （１）
〔式中Ａ、ｍｓは前記と同じ〕
即ち、４′−デメテルーエビボドフィロトキシン（Ｎ）
に不活性溶媒中でハロゲノエトキシカルボニルクロリド
を反応させてイｑられる４′−ハロゲノエトキシカルボ
ニル−４′−デメテルーエビボドフィロトキシン（Ｖ）
を三弗化硼素エチルエーテレートの存在下、不活性な有
機溶媒中、０℃より低い温度で４．６−０−エチリデン
−２，３−ジー０−ハロゲノエトキシカルボニル−β−
Ｄ−グルコビラノース（■）と縮合させることにより（
１）を合成した。
に不活性溶媒中でハロゲノエトキシカルボニルクロリド
を反応させてイｑられる４′−ハロゲノエトキシカルボ
ニル−４′−デメテルーエビボドフィロトキシン（Ｖ）
を三弗化硼素エチルエーテレートの存在下、不活性な有
機溶媒中、０℃より低い温度で４．６−０−エチリデン
−２，３−ジー０−ハロゲノエトキシカルボニル−β−
Ｄ−グルコビラノース（■）と縮合させることにより（
１）を合成した。
ここで、化合物（Ｖｌ）は新規化合物であり、４，６−
〇−エテリテンー１−０−ベンジルオキシカルボニル−
β−Ｄ−グルコビラノース（■］）を原料トし、例えば
次の反応経路を軒で合成される。
〇−エテリテンー１−０−ベンジルオキシカルボニル−
β−Ｄ−グルコビラノース（■］）を原料トし、例えば
次の反応経路を軒で合成される。
（Ｖｌｌ） （■）Ａ
（Ｖｌ）
〔式中Ａ、φｔ４１前記と同じ〕
即ち、４．６−０−エチリデン−１−０−ペンジルレオ
キン力ルボニルーβ−Ｄ−グルコビラノースを小話ｔ７
１．溶媒中、例えばノ・ロゲノエトキシカルポニルクロ
リドと反応させて４． ６ − ０−エチ１ノデンー１
−０−ベンジルオキシカルボニル−２．３−シ０−ハロ
ゲノエトキシカルボニル−β−１１−グルコビラノース
（Ｘ引とし、次いで接触還元すればよい。
キン力ルボニルーβ−Ｄ−グルコビラノースを小話ｔ７
１．溶媒中、例えばノ・ロゲノエトキシカルポニルクロ
リドと反応させて４． ６ − ０−エチ１ノデンー１
−０−ベンジルオキシカルボニル−２．３−シ０−ハロ
ゲノエトキシカルボニル−β−１１−グルコビラノース
（Ｘ引とし、次いで接触還元すればよい。
以下に実施例、１シびに参考例を掌げて本発明を具体的
に説明する。
に説明する。
実施例
４′−デメテルーエピボドフイロトキシンーβ−り一エ
テリデングルコシド（ｎ）の製法４′−β，β，βート
リクロロエトキシカルボニル−４′−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−βーＤー２，３ージー０ーβ，β，
β−トリクロロエトキンカルボニル−４，’６ー０ーエ
チリテングルコント（１）（１００ｙ）を酢酸−ジオキ
ｖン（ ２ｍｅｌ二］ ）に溶解させ、その溶液に亜鉛
末（ １００■）を加えて室温で１時間攪拌する。反応
終了後クロロホルム（ｌＯｍｇ＞を加えてろ過する。ク
ロロホルム層を水（３＋１１／Ｘ２）で洗い、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥する。乾燥後溶媒を減圧下留去す
ると結晶を得る。収址４ ４ ｗｑ （収率８５％）こ
こで得られた結晶のＴＬＣのＲｆ値（シリカゲル、展開
溶媒 クロロホルム：メタノール−２０＝１）、■．
Ｒ，ＮＭＲは特公昭４ ６−３ ７ ８ ３ ’７の方
法により得られた物質のそわと同一であった。
テリデングルコシド（ｎ）の製法４′−β，β，βート
リクロロエトキシカルボニル−４′−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−βーＤー２，３ージー０ーβ，β，
β−トリクロロエトキンカルボニル−４，’６ー０ーエ
チリテングルコント（１）（１００ｙ）を酢酸−ジオキ
ｖン（ ２ｍｅｌ二］ ）に溶解させ、その溶液に亜鉛
末（ １００■）を加えて室温で１時間攪拌する。反応
終了後クロロホルム（ｌＯｍｇ＞を加えてろ過する。ク
ロロホルム層を水（３＋１１／Ｘ２）で洗い、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥する。乾燥後溶媒を減圧下留去す
ると結晶を得る。収址４ ４ ｗｑ （収率８５％）こ
こで得られた結晶のＴＬＣのＲｆ値（シリカゲル、展開
溶媒 クロロホルム：メタノール−２０＝１）、■．
Ｒ，ＮＭＲは特公昭４ ６−３ ７ ８ ３ ’７の方
法により得られた物質のそわと同一であった。
ｍ．ｐ．２４５−２４９℃ Ｒｆ＝０．２１参考例
４′−β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル−４
′−デメチルーエビボドフイロトキシ／−β−Ｄ−２，
３−ンー０−β、β、β−トリクロロエトキシカルボニ
ル−４，６−０〜エチリデン グルコシド（１）の製法 （］、） ］４．６−０−エチリデンー１−０ペンジ
ルオキン力ルボニル−２，３−ジー０−β、β、β−ト
リクロロエトキシカルボニル−β−Ｄ−／ｌ’ルコビラ
ノース（νｍ）の製法 ４．６．−０−エチリデン−１−０−ペンジルオキン力
ルボニルーβ−Ｄ−グルコビラノース（■）（ｌｆ）の
無水ピリジン（１，５９）と無水塩化メチレン（ｌｏａ
ｄ）の溶液に水冷下β、β、β−トリクロロエトキシカ
ルボニルクロＩＪ ）’ （１，４ｒ、１． ｒ’ 当
ｌｆｉ： ）の無水塩化メチレン（３ｔｎｅ）の溶液を
滴下し、反応液を徐々に室温にもどし１．室温で１６時
間反応させる。反応終了後反応液を水’（５＃Ｉｅｘ２
）で洗い、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。乾燥後溶媒を減圧下で留去して得られるすると目
的物（■）を白い泡状物質として得る。
′−デメチルーエビボドフイロトキシ／−β−Ｄ−２，
３−ンー０−β、β、β−トリクロロエトキシカルボニ
ル−４，６−０〜エチリデン グルコシド（１）の製法 （］、） ］４．６−０−エチリデンー１−０ペンジ
ルオキン力ルボニル−２，３−ジー０−β、β、β−ト
リクロロエトキシカルボニル−β−Ｄ−／ｌ’ルコビラ
ノース（νｍ）の製法 ４．６．−０−エチリデン−１−０−ペンジルオキン力
ルボニルーβ−Ｄ−グルコビラノース（■）（ｌｆ）の
無水ピリジン（１，５９）と無水塩化メチレン（ｌｏａ
ｄ）の溶液に水冷下β、β、β−トリクロロエトキシカ
ルボニルクロＩＪ ）’ （１，４ｒ、１． ｒ’ 当
ｌｆｉ： ）の無水塩化メチレン（３ｔｎｅ）の溶液を
滴下し、反応液を徐々に室温にもどし１．室温で１６時
間反応させる。反応終了後反応液を水’（５＃Ｉｅｘ２
）で洗い、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。乾燥後溶媒を減圧下で留去して得られるすると目
的物（■）を白い泡状物質として得る。
収量１・７７ｇ（収率８７％）
■、 Ｒ−９ｃＨＣ”’ １７ Ｂ ０．１５１０．１
２ Ｂ ０．１１００．８２５ｏｎ−’ａｘ − Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣ：１３） δ： １．３０（３
Ｈ，ｄ Ｊ＝５Ｈｚ）ＣＨ旦−ＣＨ＜。−４，７０（２
Ｈ，ｓ ） −０−Ｃ−０−ＣＨ２１’：Ｃ１３ハ
− ４、’７５ （’ ２ Ｈ，θ） −０−Ｃ−ＯＣＨ２
ＣＣ１３− ５，１５（２Ｈ−ｓ ）−〇−Ｃ０ＣＨ２φ− ’７．３３（５Ｈ，θ） −ｏ−ルーＯＣＨＣＨ２１」 （２） ４．６−０−エチリデン−２，３−ジー０−
β。
２ Ｂ ０．１１００．８２５ｏｎ−’ａｘ − Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣ：１３） δ： １．３０（３
Ｈ，ｄ Ｊ＝５Ｈｚ）ＣＨ旦−ＣＨ＜。−４，７０（２
Ｈ，ｓ ） −０−Ｃ−０−ＣＨ２１’：Ｃ１３ハ
− ４、’７５ （’ ２ Ｈ，θ） −０−Ｃ−ＯＣＨ２
ＣＣ１３− ５，１５（２Ｈ−ｓ ）−〇−Ｃ０ＣＨ２φ− ’７．３３（５Ｈ，θ） −ｏ−ルーＯＣＨＣＨ２１」 （２） ４．６−０−エチリデン−２，３−ジー０−
β。
β、β−） ＋７ クロロエ、トキシカルボニルーβ−
Ｄ−グルコビラノース（Ｖｌ）の製法 水（５／Ｒ＆’）に塩化パラジウム（５０ｗｑ）を溶解
し、メタノール（１０ｍｌ＞添加後病液を室温かつ常圧
で水素添加する。次いで上澄液を、沈澱したパラジウム
金属から傾潟して分離し、パラジウムをθミ意深くメタ
ノール（ｌｏｗｅｘ３）で洗滌し、ついでアセＩ・ン（
ｊ５ａ＋ｅｘ３）で洗滌する。得られｌこパラジウム触
媒を乾燥アセトン（ｌＯ＃Ｉｇ）に懸濁略せ、次いで（
１）で得られた４、 ６−０−エチリデン−１−０−−
＜ンジルオキシカルボニルー２，３−．）−０−β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル−β−Ｉ）−グル
コビラノース（■）（’Ｔｏｏ■）を加えて水素添加を
行なう。反応終了後触媒をろ別、乾燥アセト７ （１０
ｍｌ ）で洗滌し、減圧上濃縮すると目的物（Ｖｌ）を
白い泡状物質として得る。
Ｄ−グルコビラノース（Ｖｌ）の製法 水（５／Ｒ＆’）に塩化パラジウム（５０ｗｑ）を溶解
し、メタノール（１０ｍｌ＞添加後病液を室温かつ常圧
で水素添加する。次いで上澄液を、沈澱したパラジウム
金属から傾潟して分離し、パラジウムをθミ意深くメタ
ノール（ｌｏｗｅｘ３）で洗滌し、ついでアセＩ・ン（
ｊ５ａ＋ｅｘ３）で洗滌する。得られｌこパラジウム触
媒を乾燥アセトン（ｌＯ＃Ｉｇ）に懸濁略せ、次いで（
１）で得られた４、 ６−０−エチリデン−１−０−−
＜ンジルオキシカルボニルー２，３−．）−０−β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル−β−Ｉ）−グル
コビラノース（■）（’Ｔｏｏ■）を加えて水素添加を
行なう。反応終了後触媒をろ別、乾燥アセト７ （１０
ｍｌ ）で洗滌し、減圧上濃縮すると目的物（Ｖｌ）を
白い泡状物質として得る。
収１．ｉ： ５６０〜（１１に率約１００係）Ｘ、Ｒ，
）”ＨＣｌ３ ３６００．３３００． ｌ’ｉ’７０．
１２Ｂ０．１２５０゜ａＸ ８１５ｃ、ｎ−１ 〇− Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２）δ： １．３１ （３Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝４Ｈ２）ＣＨ旦−ＣＨ（ｏ−４、’７ Ｂ
（４Ｈ，ｓ ）−０−Ｃ−０−０Ｍ２ＣＣＩ３ｘ２ハ
− このものは精製することなく次の反応に使用する。
）”ＨＣｌ３ ３６００．３３００． ｌ’ｉ’７０．
１２Ｂ０．１２５０゜ａＸ ８１５ｃ、ｎ−１ 〇− Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２）δ： １．３１ （３Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝４Ｈ２）ＣＨ旦−ＣＨ（ｏ−４、’７ Ｂ
（４Ｈ，ｓ ）−０−Ｃ−０−０Ｍ２ＣＣＩ３ｘ２ハ
− このものは精製することなく次の反応に使用する。
（３） ４’−β、β、β−トリクロルエトキシカル
ボニル−４１−テメテルーエビボドフイロトキシンーβ
Ｄ−２，３−ジーＯ−β、β、β−トリクロルエトキシ
カルボニル−４，６−エチリテングルコシト（＋）の製
法 前ｄピ（２）の方法で得られた４′−トリクロロエトキ
シカルボニル−４′−デメデルーエビボドフイロトキシ
ン（■）（２８８ｍｇ ）を無水塩化エチレン（３ａｔ
）に溶解し、次いで４．６−０−エチリデン−２゜３
− シー ｏ−β、β、β−トリクロロエトキンカルボ
ニル−β−Ｄ−グルコビラノース（ＶＩＭ３０６■。
ボニル−４１−テメテルーエビボドフイロトキシンーβ
Ｄ−２，３−ジーＯ−β、β、β−トリクロルエトキシ
カルボニル−４，６−エチリテングルコシト（＋）の製
法 前ｄピ（２）の方法で得られた４′−トリクロロエトキ
シカルボニル−４′−デメデルーエビボドフイロトキシ
ン（■）（２８８ｍｇ ）を無水塩化エチレン（３ａｔ
）に溶解し、次いで４．６−０−エチリデン−２゜３
− シー ｏ−β、β、β−トリクロロエトキンカルボ
ニル−β−Ｄ−グルコビラノース（ＶＩＭ３０６■。
１．１当量）を加え、−２０℃に冷却する。次いで三弗
化ホウ素ニーテレ−） ＣＯ，ｌ ｌ’ｍｅ、 ４８
％ ＢＦ３）を滴下し一２０℃で１時間攪拌する。反応
終了後無水ピリジン（αｌ ’７ ｄ ）の塩化エチレ
ン（２ａｔ）の溶液を攪拌、冷却しながら滴下する。反
応液に塩化エチレン（ＩＱｓ／）を加え、水（１，ｏＩ
Ｒ１ｘ３．）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
化ホウ素ニーテレ−） ＣＯ，ｌ ｌ’ｍｅ、 ４８
％ ＢＦ３）を滴下し一２０℃で１時間攪拌する。反応
終了後無水ピリジン（αｌ ’７ ｄ ）の塩化エチレ
ン（２ａｔ）の溶液を攪拌、冷却しながら滴下する。反
応液に塩化エチレン（ＩＱｓ／）を加え、水（１，ｏＩ
Ｒ１ｘ３．）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥後溶媒を減圧下で留去し、得られる物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製すると目的物が白い泡
状物質として得られる。収量５２０■（収率９２チ） 更に精製するＫＩ′ｉメタノールより再結晶すればよい
。
ルクロマトグラフィーにより精製すると目的物が白い泡
状物質として得られる。収量５２０■（収率９２チ） 更に精製するＫＩ′ｉメタノールより再結晶すればよい
。
ｍ、ｐ、１６３−１６５°Ｃ
ｘ、ｐ、 ）、＞０Ｈ０１３１７Ｂ０．１６ｘａ、
１４９０． ｘｚ−９ｏ、 １２６０゜ａｘ ”２５ＣＴｎ−１ Ｎ、Ｍ乱（ＣＤＣｌ２） Ｊ ： １．３３（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝４Ｈ２）ＣＨ３−ＣＨ（０−−〇− ３，６９（６Ｈ，ｓ ）−０ＣＨ３Ｘ ２４．６１（２
Ｈ，ｓ ） −０−Ｃｏ −０−ＣＨ，ＣＣｌ３４．７
５ （２Ｈ，ｓ ） −０−Ｃｏ −０−ＣＨ２ＣＣＩ
３４．８１（２Ｈ，ｓ ） −０−ＣＯ−０−Ｃ１，Ｃ
Ｃｌ３特許出願人 日本化薬株式会社 手続補！ト書 昭和５７年７月５ ■ 特許庁長官 若 杉 和 夫殿 １事件の表示 昭和５７年６月２５日提出の特許願（１、発明の名称 ４１−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−り一エ
チリデ／グルコシド３袖正をする者
の新規製造法事件との関係 特許出願人 東京都ｆ代田区丸の内−丁１１２番１号（４０８）日本
化薬株式会社１ 代表者 取締役社長 坂 野 兎 和 ４代 理 人 東京都千代田区丸の内−Ｔｌ１２番１号。
１４９０． ｘｚ−９ｏ、 １２６０゜ａｘ ”２５ＣＴｎ−１ Ｎ、Ｍ乱（ＣＤＣｌ２） Ｊ ： １．３３（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝４Ｈ２）ＣＨ３−ＣＨ（０−−〇− ３，６９（６Ｈ，ｓ ）−０ＣＨ３Ｘ ２４．６１（２
Ｈ，ｓ ） −０−Ｃｏ −０−ＣＨ，ＣＣｌ３４．７
５ （２Ｈ，ｓ ） −０−Ｃｏ −０−ＣＨ２ＣＣＩ
３４．８１（２Ｈ，ｓ ） −０−ＣＯ−０−Ｃ１，Ｃ
Ｃｌ３特許出願人 日本化薬株式会社 手続補！ト書 昭和５７年７月５ ■ 特許庁長官 若 杉 和 夫殿 １事件の表示 昭和５７年６月２５日提出の特許願（１、発明の名称 ４１−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−り一エ
チリデ／グルコシド３袖正をする者
の新規製造法事件との関係 特許出願人 東京都ｆ代田区丸の内−丁１１２番１号（４０８）日本
化薬株式会社１ 代表者 取締役社長 坂 野 兎 和 ４代 理 人 東京都千代田区丸の内−Ｔｌ１２番１号。
０ 油止ｔこより増加する発明の数
なし
７補止の対象
明細書の発明の詳細な説明の欄
８補正の内容
補 正 の 内 容
１、明ａｌｌ ＩＪ、１３ページ、末行の次に次の文章
を追加する。
を追加する。
（３） ４’−β、β、β−トリクロルエトキシカル
ボニル−４１−デメチル−エピポドフィロトキシン（Ｖ
）の製法 ４′−デメチルーエビポドフイロ（・キシン（２ｖ）を
無水塩化エチレン（３３ｍ／）Ｋ、懸濁させ、ついで無
水ピリジン（４４０ｍｙ ） ヲ加えだ後−２０℃に冷
やす。この液にβ、β、β−トリクロルエトキシカルポ
ニルクロリト（１，１７９’）の無水塩化エチレン（３
ｍｌ）の溶液を３０分間を要して滴下し、更に３０分間
攪拌反応させる。反応終了後、反応溶液を水（２０ｍ／
ｘ２）で洗い有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
ボニル−４１−デメチル−エピポドフィロトキシン（Ｖ
）の製法 ４′−デメチルーエビポドフイロ（・キシン（２ｖ）を
無水塩化エチレン（３３ｍ／）Ｋ、懸濁させ、ついで無
水ピリジン（４４０ｍｙ ） ヲ加えだ後−２０℃に冷
やす。この液にβ、β、β−トリクロルエトキシカルポ
ニルクロリト（１，１７９’）の無水塩化エチレン（３
ｍｌ）の溶液を３０分間を要して滴下し、更に３０分間
攪拌反応させる。反応終了後、反応溶液を水（２０ｍ／
ｘ２）で洗い有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥後減圧下に溶媒を留去して得られる粗製生成物をア
セトン／エーテルから再結晶すると目的物（Ｖ）が得ら
れる。収量２．６４ｙ（収率９２チ）。
セトン／エーテルから再結晶すると目的物（Ｖ）が得ら
れる。収量２．６４ｙ（収率９２チ）。
更に精製するにはメタノールから再結晶する。
ｍ、ｐ、 １４１−１４２℃と２１９−２２０℃も
の二重融点をたつ
１７６０．１６１０ｃ＋ｎ−１
Ｎ、ＭＰ （ＣＤＣｌ２）６３．７３（６Ｈ，ｅ） −
０ＣＨ３ｘ２２、同、１４ページ、靭性のｒ（３）Ｊを
１− （４） Ｊに訂正する。
０ＣＨ３ｘ２２、同、１４ページ、靭性のｒ（３）Ｊを
１− （４） Ｊに訂正する。
３、同、同ページ、６行目の１前記（２）」を「前ｉピ
（３）」に訂正する。
（３）」に訂正する。
４、同、同ページ、８行目の「（■）」をｒ （Ｖ）
Ｊに訂正する。
Ｊに訂正する。
５、同、同ページ、９行目の「次いで」を１次いで前記
（２）の方法で得られた」に訂正する。
（２）の方法で得られた」に訂正する。
以 上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｊ・式 （式中Ｘはハ「コゲンを示し、ｍはＯ−２の整数、ｎは
ｌ−３の整数であり、かつｍ ＋ｎ ＝ ３である）で
表わされるハロゲンエトキシカルボニル基を示す〕で表
わされる４′−ハロゲンエトキシカルボニルと番′−デ
メテルーエピボドフイロトキシンーβ−Ｄ−２，３−ジ
ー０−ハロゲノエトキシカルボニル−４，６−エチリデ
ングルコシドのハロゲノエトキシカルボニル基を還元に
より除去することを特徴とする式 〔式中ｍｓは前記と同じ〕で衣わされる４′−デメテノ
Ｖエピポドフィロトキシン−β−り一エテリデングルコ
シドの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10852782A JPS58225096A (ja) | 1982-06-25 | 1982-06-25 | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10852782A JPS58225096A (ja) | 1982-06-25 | 1982-06-25 | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58225096A true JPS58225096A (ja) | 1983-12-27 |
| JPH023798B2 JPH023798B2 (ja) | 1990-01-24 |
Family
ID=14487063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10852782A Granted JPS58225096A (ja) | 1982-06-25 | 1982-06-25 | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58225096A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0162701A2 (en) * | 1984-05-22 | 1985-11-27 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing etoposide and intermediate for use therein |
| US4935504A (en) * | 1987-12-18 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
-
1982
- 1982-06-25 JP JP10852782A patent/JPS58225096A/ja active Granted
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0162701A2 (en) * | 1984-05-22 | 1985-11-27 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing etoposide and intermediate for use therein |
| US4935504A (en) * | 1987-12-18 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| US6420377B1 (en) | 1997-03-12 | 2002-07-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH023798B2 (ja) | 1990-01-24 |
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