JPH0585558B2

JPH0585558B2 -

Info

Publication number: JPH0585558B2
Application number: JP1282077A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Oonuma; Tetsuo Yamazaki; Hideo Kamei; Takayuki Naito; Soorunia Maaku
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-10-31
Filing date: 1989-10-31
Publication date: 1993-12-07
Also published as: PT92152A; KR920001692B1; ZA898224B; PT92152B; IL92149A0; NO894304L; YU207389A; PL161731B1; HU207734B; NO171728C; DK540089A; HUT51286A; NO894304D0; CN1071929A; KR900006359A; NO171728B; OA09141A; AU4394489A; JPH02178299A; AU624189B2

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、糖残基に各種置換基を持つ4′−デメ
チルエピポドフイロトキシングルコシド類及びそ
の抗腫瘍剤としての用途に関する。〔従来技術〕式の4′−デメチルエピポドフイロトキシング
ルコシドは、天然物由来のリグナン、ポドフイロ
トキシンから誘導された抗腫瘍剤である。その
合成法は

【式】ａ：R¹＝Ｈ；R²＝CH₃ ｂ：R¹＝Ｈ；R²＝２−チエニル

【式】 Keller−Juslen et al.に与えられた米国特許第
3524844号に記載されている。式の化合物のう
ち、エトポシド（ａ）及びテニポシド（ｂ）
は肺微小細胞、卵巣、睾丸、乳房、膀胱、脳、非
リンパ性白血病、及びホジキン病を含む広範な腫
瘍に対して有用であることが臨床的に確立されて
いる。米国特許第4547567号及び米国特許第4716221号
は式の化合物を開示している。

【式】（上式中X₁及びX²の一方は、OHで、他方は
アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルア
ミノ基である）。これらの誘導体の塩酸塩は高い
水溶性を示すと言われている。 Seligman et al.（Cancer Chemotherapy
Reports Part ，1975、59：233−242）は、
ポドフイロトキシンホスフエートジナトリウム塩
（）の製造を報告している。しかしながら、こ
のホスフエートは前立腺の酸性ホスフアターゼよ
り加水分解されず、親化合物のポドフイロトキシ
ンよりも毒性を軽減するには到らなかつた。

〔発明の開示〕

本発明は、式（）の抗腫瘍化合物を提供する
ものである。

【式】（上式中 R²はＨで且つR¹は（C_1-10）アルキルでありR³
及びR⁴は、OH，−OSO₂R⁶及び−OP（Ｘ）（OR⁷）
₂からなる群から選ばれる（式中R⁶は水素原子、
（C_1-5）アルキル、フエニル、（C_1-5）アルキル置
換フエニル、またはフエニル（C_1-5）アルキル；
R⁷は１個以上のハロゲン原子で任意に置換され
た（C_1-5）アルキル；任意に（C_1-5）アルキル、
ハロゲン、及びニトロから選ばれた１個以上の基
で置換されたフエニル；及びフエニル（C_1-5）ア
ルキル（そのフエニル環は任意に（C_1-5）アルキ
ル、ハロゲン、及びニトロから選ばれた１個以上
の基で置換されている）からなる群から選ばれた
もので；Ｘは酸素原子または硫黄原子である）；
但し、R³とR⁴は両方がOHとなることはない；及
び R⁵はＨである）。具体的により好ましいものとしては、式の化
合物（式中R⁴はOHで、R³は上記で定義したとお
りのものである）を提供するにある。更に、本発明は、式（）の化合物及びその薬
学的に許容しうる塩を提供する。

【化】（上式中R¹，R²、及びR⁵は上記で定義したと
おりのものであり、R⁸はＨまたはその塩である
か、あるいはR⁷である）。本発明を次により詳細に説明する。他に格別な
説明のない限り、ここで使用されている「ホスフ
エート」、「リン酸化」及び関連した用語は、「チ
オホスフエート」、「チオリン酸化」等を包含して
いる；「ハロ」、「ハライド」、及びハロゲンは、塩
素原子、臭素原子及び夭素原子を示している；
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を示
している；そして標記「−Ｌ」は脱離基で、クロ
ライドのようなものを意味し、それは普通エステ
ル化反応で用いられる。出発物質、4′−デメチルエピポドフイロトキシ
ングルコシド（）は、米国特許第3524844号に
記載された方法により製造することができ、この
文献はここにおいて参考として含められる。該糖
部分のヒドロキシル基の誘導体化を効果的に行う
ためには、最初に反応性の高いフエノール基を保
護することが必要である。化合物（）の4′−フ
エノール基の保護は、例えばエーテル類、アセタ
ール類あるいはエステル類の形成を含んだ公知の
方法を用いて行うことができる。そのフエノール
保護基を選ぶにあたつては特に制限はないが、当
該分野で知られた慣用の保護基であればどんなも
のであつてよい。保護基の選択法及びフエノール
基を保護あるいは脱保護する方法については、
「Protective Groups in Organic Chemistry」，
J.F.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，1973のよ
うな文献に記載されている。適当なフエノール保
護基の例としては、それのみには限定されない
が、ｔ−ブチル、ベンジル、２−テトラヒドロプ
ラニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル及びベンジルオキシカルボニルがあげられ、
特に最後のものが好ましい。次にこのように保護された4′−デメチルエピポ
ドフイロトキシングルコシド（）の糖ヒドロキ
シ基は、文献で知られた通常の方法によつて本発
明のホスフエート類、あるいはスルホネート類に
変換されることができる。該反応は通常非特異的
であり、2″−，3″−、及び2″，3″−ビス誘導体生
成物を生じ、リン酸化の場合には式（）のホス
フエート二量体をも生じる。その生成物の混合物
はカラムクロマトグラフイー法のような当該分野
で知られた方法を用いてそれぞれの成分に分ける
ことができる。反応生成物の混合物を反応工程の
いかなる時点で分離するかは特に問題ではない。リン酸化は4′−フエノールの保護された化合物
（）とハロゲン化合物ホスホリル、Ｐ（Ｘ）（ハ
ロゲン）₃とを、不活性有機溶媒、例えばメチレン
クロライドまたはアセトニトリル中で、そして酸
受容体存在下で、好ましくはピリジンまたはジイ
ソプロピルエチンアミンのような第三級アミン塩
基存在下で反応させることにより実施することが
できる。得られたジクロロホスフエート中間体の
混合物はそのまま加水分解されて、ホスフエート
モノエステルを与えることができる；もしその加
水分解を重炭酸ナトリウム等のような塩基存在下
で行うと、相当するホスフエートモノエステルの
塩が得られる。次に4′−フエノールの保護基を除
去した後、本発明のホスフエートを得る。ジクロロホスフエート中間体はまた式R⁷OHの
アルコールと処理して、ホスフエートトリエステ
ルに変換することもできる。R⁷は任意に１個以
上のハロゲン原子で置換された（C_1-5）アルキ
ル；任意に（C_1-5）アルキル、ハロゲン、及びニ
トロから選ばれた１個以上の基で置換されたフエ
ニル；及びフエニル（C_1-5）アルキル（そのフエ
ニル環は任意に上記のもので置換されている）で
あるが、この他当該分野に慣用のホスフエート保
護基となりうる基を用いうることも当業者には容
易に理解されよう。該ホスフエートトリエステル
はまた4′−フエノールの保護された化合物（）
を式（R⁷Ｏ）₂Ｐ（Ｘ）−Ｌの化合物で不活性有機
溶媒中、酸受容体の存在下に処理して得ることも
できる。該ホスフエートトリエステルのR⁷基は
任意に除去され、ホスフエートモノエステルにで
き、それは重炭酸ナトリウムのような塩基で処理
されて容易に薬学的に許容しうる塩に変換するこ
とができる。このように、該ホスフエートトリエ
ステルのR⁷基はフエノールの保護基と同時に除
去するかあるいは他の官能基に何ら影響を及ぼさ
ない方法で選択的に除去できるように選ばれるこ
とができる。スルフエート類は4′−フエノール保護された化
合物（）を三酸化硫黄または三酸化硫黄−ピリ
ジン錯体のようなその複合体で不活性有機溶媒中
常温で処理して製造することができる。該フエノ
ール保護基は当該分野でよく知られた通常の方法
を用いて除去され、生成物が得られる。スルフエ
ート誘導体はそれを所望の陽イオン源と反応さ
せ、容易にその薬学的に許容しうる塩に変換する
ことができる。本発明のスルホネート類は、4′−フエノールの
保護された化合物（）を式R⁶SO₂−Ｌの化合物
と反応させることにより同様にして得ることがで
きる。該反応は不活性有機溶媒中、酸受容体存在
下室温から約−20℃までの温度で行われる。フエ
ノールの保護基を除去して、最終生成物が得られ
る。本発明の化合物の合成は、上記で述べた方法及
び試薬に限定されず、その4′−デメチルエピポド
フイロトキシンの糖部分にホスフエート基あるい
はスルホネート基を導入することのできる他の方
法をも包含しうることは理解されるべきである。
その反応条件ももちろん出発物質により変えるこ
とができ、当業者であれば格別の実験をすること
なしに確認することができる。本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物宿主
の悪性腫瘍の生育を阻止するのに使用することが
できる。そのうちのある種の化合物、特にホスフ
エートは、4′−デメチルエピポドフイロトキシン
グルコシドのプロドラツグと考えられ、宿主内で
の内因的なあるいは外因的に供給せられた因子に
よつて生体内（in vivo）で活性な母体薬物に変
わると考えられる。これらのプロドラツグは単独
であるいはin vivoで活性な形態のものを遊離す
ることのできる薬剤、例えばホスフエート基を開
裂させることのできる酵素と一緒に投与されるこ
とができる。適当な酵素の例としてはアルカリ性
ホスフアターゼのようなホスフアターゼ類があげ
られる。該酵素は、腫瘍に特異的な抗体と結合さ
せられて、酵素−抗体コンジユゲートを形成せし
め、次にそれを該プロドラツグの投与前、あるい
は同時に、あるいはその後に腫瘍を有する宿主に
投与することができる。プロドラツグと抗体−酵
素コンジユゲートは本発明のプロドラツグを投与
するにあたり好適な手法である。抗体−酵素コン
ジユゲート、その製造方法及びその使用法は、
1988年６月29日に米国に出願した米国特許出願第
211301号、及びそのもとの出願である1988年２月
26日に米国に出願した米国特許出願第161068号並
びに1987年８月４日に米国に出願した米国特許出
願第081382号の我々の出願に詳細に開示されてい
る。これらの出願はここにおいて参考として含め
られる。生物活性本発明の代表的な化合物について、ネズミの移
植可能な白血病株P388に対する抗腫瘍活性で評
価した。５週令の雄CDF₁マウスに10⁶個のリンパ
性白血病P388細胞を含有する希釈腹水液0.4mlを
腹腔内接種した。試験化合物は第１日目に１回に
腹腔内投与され、動物は45日間観察された。処理
動物の中間の生存時間（MST）のコントロール
動物のMSTに対する増加パーセントを測定し％
Ｔ／Ｃとして記録した。125以上の％Ｔ／Ｃを示
す化合物を有意な抗腫瘍活性を持つものとした。
表はin vivoでの評価の結果を示している；最
大の％Ｔ／Ｃ値及び最大の効果を示す投与量のみ
が示されている。化合物〜は本発明の
化合物である。

【表】

【表】本発明の化合物の細胞毒性をB16メラノーマ細
胞を用いて調べた。B16メラノーマ細胞はウシ胎
児血清（10％）及びカナマイシン（60mcｇ／ml）
を添加したイーグルMEM中で対数域に生育せし
める。腫瘍細胞を集め、試験物質と共に3.0×10⁴
細胞／mlの接種量を96穴マイクロタイタープレー
トのウエル中に移植した。それを37℃で72時間５
％CO₂及び95％空気の湿度を高めた雰囲気下で培
養した。上記セルラインに対する細胞毒活性をニ
ユウトラルレツドによる生存細胞の染色後540nm
での比色測定し、細胞の生育を50％阻止する濃度
（IC₅₀）として記録した。100μｇ／mlより大きな
IC₅₀値は一般的にいつて細胞毒性がないものとさ
れている。化合物〜は本発明の化合物
である。

【表】本発明の化合物は、マウスでの毒性試験の結果
からみて、その有効量の範囲では毒性が認められ
ない。例えば化合物のマウスでの急性毒性試
験の結果ではLD₅₀＞120mg／Kgであつた。本発明は、腫瘍阻止有効量の式またはの抗
腫瘍化合物を担癌宿主に投与することからなる哺
乳動物の腫瘍を阻止する方法を提供するものであ
る。この目的のためには、該薬剤は、静脈内、筋
肉内、腫瘍内、リンパ管内投与及び経口投与を含
む通常の方法により投与することができるが、こ
れら投与方法に限定されるものではない。ある場
合には、該薬剤はin vivoでそれを活性化するこ
とのできる抗体−酵素コンジユゲートと一緒に投
与されることができる。さらに、本発明は式またはの化合物及び医
薬として許容される担体を含有する医薬組成物を
提供するにある。該抗腫瘍組成物は所望の投与ル
ートに適したいかなる医薬形態になされていても
よい。そのような組成物の例としては、錠剤、カ
プセル剤、丸剤、粉末剤及び顆粒剤のような経口
投与用の固体組成物、溶液剤、懸濁剤、シロツプ
剤またはエリキシル剤のような経口投与用の液体
組成物、及び滅菌溶液剤、懸濁剤またはエマルジ
ヨン剤のような非経口投与用の調整物があげられ
る。それはまた使用直前に滅菌水、生理的食塩水
または他の滅菌の注射可能な媒質に溶解すること
のできる滅菌固体組成物の形態に製造されること
ができる。当業者は、投与される哺乳動物の宿主に対する
至適投与量及び治療法を容易に決定することがで
きる。もちろん、使用される実際の投与量を製剤
化された特定の組成物、使用された特定の化合
物、適用の方法及び処理を施されいる特定の部
位、宿主及び病気に応じて変えうることは容認さ
れよう。該薬剤の作用に影響を与える数多くの要
因であつて、年令、体重、性別、食事、投与間
隔、投与方法、排泄速度、患者の状態、薬剤の組
合せ、感受性及び病気の程度を包含するものが考
慮されよう。本発明の化合物は、例えば一般的に１日当り５
mgないし60mgの投与することができる。このよう
な投与量は必要に応じそれ以上にしたり、それ以
下にしたりすることができるばかりでなく、１日
当り数回に分けて投与することができる。次なる実施例は説明のためのものであつて、幾
つかの参考のための例を含む。特に本発明の狭い
意味での実施例は；実施例1cの化合物、実施例2bの化合物
、実施例2bの化合物、実施例2bの化合物
、実施例3bの化合物、実施例3bの化
合物、実施例４の化合物、である。これらは本発明の理解を助けるためにあ
り、本出願に添付された特許請求の範囲に示され
たその発明の範囲を限定するものであると理解す
べきではない。実施例１ａ 4′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルエトポシ
ド（）の製造ベンジルクロロホルメート（1.98ml，15mmol）
を30分間かけて、エトポシド（5.88ｇ，10mmol）
及びピリジン（10ml）のメチレンクロライド
（100ml）混合物の−15℃に保たれた中へ加えた。
混合物をさらに１時間−15℃で攪拌した後反応液
を順次５％HC、重炭酸ナトリウム水溶液及び
水で洗滌し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を蒸発させ、8.05ｇの粗生成物を得、こ
れをシリカゲルカラム（５％メタノール−メチレ
ンクロライド）で精製し、6.93ｇ（96％）の4′−
Ｏ−ベンジルオキシカルボニルエトポシドを無色
半固体として得た。m.p.152−155℃。 IRν_nax（ヌジヨール）cm^-1：3200−3600（OH），
1760（ラクトン及び4′−Ｏ−ベンジルオキシ
カルボニル），1600（芳香族）。 ¹H NMR（60MHz、，CDCl₃）δ7.36（5H，ｓ，
OCO₂CH₂Ph）、6.81（1H，ｓ，５−Ｈ）、6.50
（1H，ｓ，８−Ｈ）、6.25（2H，ｓ，2′−and6′−
Ｈ）、5.94（2H，br.s，Ｏ−CH₂−Ｏ）、5.23（2H，
ｓ，−OCO₂CH₂Ph）、4.89（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，
４−Ｈ）、3.66（6H，ｓ，3′，5′−OCH₃）、2.8−
3.0（2H，ｍ，2″，3″−OH，D₂Ｏ変換可能）、
1.38（3H，ｄ，Ｊ＝５Hz，7″−CH₃）。ｂ 4′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルエトポシ
ドのリン酸化オキシ塩化リン（280μ，3mmol）を、4′−Ｏ
−ベンジルオキシカルボニルエトポシド（1.511
ｇ，2.1mmol）の乾燥メチレンクロライド（10
ml）及びピリジン（10ml）の冷溶液（０℃）にゆ
つくりと加え、混合物を０℃で45分間攪拌した。
次にベンジルアルコール（620μ，6mmol）を
加え、反応混合物を室温にまで暖め、２時間攪拌
した後、メチレンクロライド（50ml）で希釈し、
水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を減圧下蒸発させ、2.40ｇの三成分（シリカゲル
TLC：Rf0.66，0.54及び0.46）を含有する粗半固
体状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフイ
ー法（１％メタノール−メチレンクロライド）に
よつて分離した。Rf0.66のスポツトを示す分画を
一緒にして、減圧下濃縮し、435mg（21％）の
4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド3″−ホ
スフエートジベンジルエステル（）半固体物
として得た。同様にして、Rf0.54及び0.46の分画
はそれぞれ352mg（21％）のビス（4′−ベンジル
オキシカルボニルエトポシド−3″−Ｏ−）ホスフ
エートベンジルエステル（）及び262mg（13％）
の4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド2″−
ホスフエートジベンジルエステル（）を与え
た。 IRν_nax（ヌジヨール）cm^-1：：3300（br），1760，1600。：3300（br），1760，1600。：3350，1760，1600。ｃ 3″−及び2″−エトポシドリン酸二ナトリウム
及びビス（エトポシジル−3″−）リン酸ナトリ
ウムの製造 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド3″−
ホスフエートジベンジルエステル（270mg）のメ
タノール（20ml）及び酢酸エチル（20ml）の溶液
に、炭素担持10％パラジウム触媒（50mg）を加
え、この混合物を１時間１気圧で水素化を行つ
た。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮して
188mgの半固体状物を得、それを酢酸エチルで研
磨（トリチユレート）して、145mg（78％）のエ
トポシド3″−二水素ホスフエートを輝褐色粉末と
して得た。上記生成物135mgを重炭酸ナトリウム水溶液
（２mlの水に33.6mgを溶解）に溶解し、凍結乾燥
し、140mgのエトポシド3″−リン酸二ナトリウム
（化合物）を灰色粉末として得た；推定純
度：95％HPLC（LiChrosorbRP−18，70％
MeOH−H₂Ｏ）。m.p. 262−263℃（分解）。 IRν_nax（ヌジヨール）cm^-1：3377（br），1762，
1615。 UVλ_nax（MeOH）nm（ε）：238（sh，13000）、
285（4010）。 SIMSm／ｚ：713（Ｍ＋Ｈ）⁺。上記方法に従つて、97mgの4′−ベンジルオキシ
カルボニルエトポシド2″−ホスフエートジベンジ
ルエステルを水素化し、70mg（約100％）のエト
ポシド2″−リン酸二ナトリウム（化合物）を
灰色粉末として得た。推定純度：95％HPLC。
m.p.255−257℃（分解）。 IRν_nax（KBr）cm^-1：3460，1772，1615。 UVλ_naxnm（ε）：240（sh，12600）、284（3740）。 SIMSm／ｚ：713（Ｍ＋Ｈ）⁺、735（Ｍ＋Na）⁺。同様にして、135mgのビス（4′−ベンジルオキ
シカルボニルエトポシド−3″−）ホスフエートベ
ンジルエステルを水素化して、60mg（58％）のビ
ス（エトポシド−3″−）リン酸ナトリウム（化合
物）を灰白色粉末として得た。推定純度：95
％HPLC。m.p.265−266℃（分解）。 IRν_nax（KBr）cm^-1：3460，1772，1620。 UVλ_nax（MeOH）nm（ε）：240（sh，24600）、
285（7730）。 SIMSm／ｚ：1262（Ｍ＋Ｈ）⁺、1285（Ｍ＋Na＋
１）⁺。実施例２ａ 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシドの
トシル化４−ジメチルアミノピリジン（200mg）及びト
シルクロライド（870mg，4.6mmol）を、4′−ベ
ンジルオキシカルボニルエトポシド（実施例１、
工程ａの生成物、2.2ｇ，3mmol）の乾燥ピリジ
ン（50ml）溶液に０℃で加え、混合物を室温で３
日間攪拌した。モレキユラーシーブ（４Å）及び
さらなるトシルクロライド（870mg，4.6mmol）
を混合物中に加え、室温で１週間攪拌した。最後
に沈殿をろ過して取り除き、ろ液をCH₂Ｃ₂で
希釈し、水、５％HC溶液、NaHCO₃水溶液、
そして水の順で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、次に減圧下濃縮して三成分（シリカゲル
TLC：Rf0.8，0.6及び0.4）を含む粗製固体（2.35
ｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフイー
法（２％MeOH−CH₂Ｃ₂）で分離した。Rf0.8
のスポツトを示す分画を一緒にし、減圧下蒸発さ
せ、602mg（19％）の4′−ベンジルオキシカルボ
ニルエトポシド2″，3″−ジトシレート（）を
無色粉末として得た。同様にして、Rf0.6及ぶ
Rf0.4の分画から、それぞれ690mg（26％）の4′−
ベンジルオキシカルボニルエトポシド3″−トシレ
ート（）及び156mg（６％）の4′−ベンジル
オキシカルボニルエトポシド2″−トシレート（
）を吸湿性無色粉末として得た。 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド3″−
トシレート（） m.p.145−148℃。元素分析C₄₄H₄₄O₁₇Ｓ・3H₂Ｏとしての計算値：
C56.77，H5.41，S3.44。測定値：C56.84，H4.91，S3.90。 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド2″−
トシレート（） m.p.135−139℃。元素分析C₄₄H₄₄O₁₇Ｓ・3H₂Ｏとしての計算値：C56.77，H5.41，S3.44。測定値：C56.61，H4.89，S3.70。 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド2″，
3″−ジトシレート（） m.p.149−152℃。ｂエトポシド3″−及び2″−トシレート及び2″，
3″−ジトシレートの製造 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド3″−
トシレート（47mg，0.05mmol）のエタノール−
アセトン（４：１，2.5ml）攪拌溶液を炭素担持
10％パラジウム触媒（40mg）の存在下１時間１気
圧で水素添加した。触媒をろ過して取り除き、ろ
液を減圧下濃縮してエトポシド3″−トシレート
（化合物）（42mg、約100％）を無色粉末とし
て得、次にこれをメタノールから再結晶して、無
色結晶として生成物を得た。推定純度：90％
HPLC。 m.p.175−178℃。 IRν_nax（KBr）cm_-13500（br），1780，1600。 UVλ_nax（MeOH）nm（ε）245（sh，10260），284
（3900）。元素分析C₃₆H₃₈O₁₅Ｓとしての計算値：C58.21，H5.16，S4.32。測定値：C57.80，H5.14，S4.43。上記の方法に従つて、100mg（0.09mmol）の
4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド2″−ト
シレートを水素化し、114mg（約100％）のエトポ
シド2″−トシレート（化合物）の無色粉末を
得、それをメタノールから再結晶して、生成物を
吸湿性結晶として得た。推定純度：90％HPLC。
m.p.210−212℃。 IRν_nax（KBr）cm_-13500（br），1780，1600。 UVλ_nax（MeOH）nm（ε）243（sh，4560），282
（1450）。元素分析C₃₆H₃₈O₁₅Ｓ・H₂Ｏとしての計算値：C56.83，H5.30，S4.21。測定値：C56.87，H5.37，S4.19。同様にして、80mg（0.08mmol）の4′−ベンジ
ルオキシカルボニルエトポシド2″，3″−ジトシレ
ートを水素添加し、72mg（約100％）のエトポシ
ド2″，3″−ジトシレート（化合物）を無色粉
末として得、これをメタノールから再結晶して、
生成物を無色結晶として得た。推定純度：90％
HPLC。m.p.169−171℃。 IRν_nax（KBr）cm_-13400（br），1770，1600。 UVλ_nax（MeOH）nm（ε）245（sh，11750），284
（3840）。実施例３ａ 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシドの
メシル化メシルクロライド（270μ，2.8mmol）を4′−
ベンジルオキシカルボニルエトポシド（1.00ｇ，
1.4mmol）の乾燥ピリジン（50ml）溶液中に加
え、混合物を室温で１晩攪拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、順次水で洗い、５％HC
溶液、重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、そして水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次にろ過し
た。ろ液を減圧下濃縮し、三成分（シリカゲル
TLC：Rf0.51，0.44及び0.40）を含有する粗製の
固体（1.4ｇ）を得、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー法（１％メタノール−メチレン
クロライド）によつて分離精製した。Rf0.51のス
ポツトを示す画分を集め、減圧下蒸発処理し、
440mg（36％）の4′−ベンジルオキシカルボニル
エトポシド2″，3″−ジメシレート（）を得
た。同様にして、Rf0.44及び0.40の画分はそれぞ
れ314mg（32％）の4′−ベンジルオキシカルボニ
ルエトポシド3″−メシレート（）及び248
mg（26％）の4′−ベンジルオキシカルボニルエト
ポシド2″−メシレート（）を無色粉末とし
て与えた。 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド3″−
メシレート（） m.p.167−170℃。元素分析C₃₈H₄₀O₁₇Ｓ・１／2H₂Ｏとしての計算値：C56.36，H4.98，S3.96。測定値：C56.23，H5.06，S4.14。 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド2″−
メシレート（） m.p.159−161℃。吸湿性元素分析C₃₈H₄₀O₁₇Ｓ・3H₂Ｏとしての計算値：C55.13，H5.11，S3.87。測定値：C55.29，H5.00，S4.00。 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド2″，
3″−ジメシレート m.p.226−228℃。元素分析C₃₉H₄₂O₁₉S₂・１／2H₂Ｏとしての計算値：C52.76，H4.77，S7.22。測定値：C52.78，H4.77，S7.31。ｂエトポシド3″−及び2″−メシレートの製造 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド3″−
メシレート（60mg，0.07mmol）のエタノール−
アセトン（４：１，2.5ml）の攪拌液を炭素担持
10％パラジウム触媒（30mg）の存在下１時間１気
圧で水素添加した。触媒をろ過して取り除いた後
ろ液を減圧下濃縮し、エトポシド3″−メシレート
（化合物）を無色粉末として得た。推定純
度：90％HPLC。m.p.226−229℃。 IRν_nax（KBr）cm_-13500（br），1770，1610。 UVλ_nax（MeOH）nm（ε）740（sh，12900），286
（3950）。同様にして、30mg（0.04mmol）の4′−ベンジ
ルオキシカルボニルエトポシド2″−メシレートを
水素添加して、23mg（94％）エトポシド2″−メシ
レート（化合物）を無色粉末として得た。
推定純度：95％HPLC。 m.p.179−181℃。 IRν_nax（KBr）cm_-13500（br），1700，1620。 UVλ_nax（MeOH）nm（ε）240（sh，12200），
285（3950）。実施例４ 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド
（350mg，0.5mmol）及びジフエニルホスホニルク
ロライド（322mg，1.2mmol）の混合物を２日間
室温で攪拌し、メチレンクロライド（50ml）で希
釈し、水、10％HC溶液、重炭酸ナトリウム水
溶液の順で洗い、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下蒸発させ、4′−ベンジルオキ
シカルボニルエトポシド3″−ジフエニルホスフエ
ート（）を粗製半固体状物として得た。こ
の半抗体状物（190mg）の攪拌溶液を触媒として
炭素担持10％パラジウムを用い１気圧で水素添加
した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮
し、131mgの粗製の半固体状物を得、次にこれを
シリカゲルカラム（１％メタノール−メチレンク
ロライド）のクロマトグラフイーにかけ、59mg
（20％）のエトポシド3″−ジフエニルホスフエー
ト（化合物）を得た。推定純度：80％
HPLC。m.p.126−130℃。 IRν_nax（ヌジヨール）cm_-13350，1770，1600。 FABMSm／z820（M⁺）。実施例５ 3″−及び2″−エトポシドスルフエートの製造 4′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド
（500mg，0.69mmol）の乾燥ピリジン（20ml）の
溶液にアルゴン気流下三酸化硫黄−ピリジン錯体
（330mg，2.07mmol）を加えた。室温で３時間攪
拌した後、さらに三酸化硫黄−ピリジン錯体
（250mg，1.59mmol）を加え、室温で15時間攪拌
した。混合物を40℃以下で減圧下濃縮し、粗製油
状物（1.2ｇ）を得、これをシリカゲルカラム
（２％MeOH−CH₂Ｃ₂）のクロマトグラフイー
にかけ、2″−及び3″−スルフエートの混合物
（411mg）を得た。この混合物（400mg，
0.49mmol）のEtOH−アセトン（４：１，15ml）
の攪拌溶液を１気圧で炭素担持10％パラジウム
（400mg）を用い水素添加した。触媒をろ過して取
り除き、ろ液を減圧下濃縮し、370mgの位置異性
体の混合物を得、これをC₁₈−逆相カラムクロマ
トグラフイー法によつて分離処理し、52mg（16
％）の3″−スルフエート体（），107mg（32
％）の2″−スルフエート体（）及び138mg
のこれらの混合物を得た。該3″−スルフエート体
は水を溶出液としてDowex50W（Na₊）樹脂のカ
ラムを通し、水に溶解性の分画を凍結乾燥し、相
当する化合物のナトリウム塩を無色粉末と
して得た。同様にして、化合物のナトリウ
ム塩が無色粉末として得られた。：m.p.223−225℃。推定純度：90％
HPLC。 IRν_nax（KBr）cm^-13440，1770，1620。 UVλ_nax（MeOH）nm（ε）240（sh，11600），
284（3670）。 SIMSm／z691（Ｍ＋Ｈ）⁺，713（Ｍ＋Na）⁺。：m.p.246−247℃。推定純度：95％
HPLC。 IRν_nax（KBr）cm^-13450，1770，1620。 UVλ_nax（MeOH）nm（ε）240（sh，11200），
285（3650）。 SIMSm／z691（Ｍ＋Ｈ）⁺，713（Ｍ＋Na）⁺。実施例１−５で製造された化合物の構造は次の
ようである。

【表】

【化】実施例６実施例１〜５に記載された一般的な方法をエト
ポシドに代えてテニポシドを用いて繰り返し、化
合物−のテニポシド類縁体（即ち、R¹
は２−チエニルである）を得る。製剤例実施例に記載の本発明の化合物30mgをとり、無
菌条件下に注射用蒸留水を加えて５mlの容量に
し、注射剤としてアンプルに封入する。

Claims

【特許請求の範囲】１次式を有する化合物【化】（上式中、 R²はＨで且つR¹は（C_1-10）アルキルであり； R³は及びR⁴は独立にOH，OSO₂R⁶、及び−
OP（Ｘ）（OR⁷）₂からなる群から選ばれるか、ま
たはR³は【式】で且つR⁴はOHであり； R⁵はＨで；R⁶は水素原子、（C_1-5）アルキル、
フエニル、（C_1-5）アルキル置換フエニル、また
はフエニル（C_1-5）アルキルで；R⁷は１個以上
のハロゲン原子で任意に置換された（C_1-5）アル
キル；任意に（C_1-5）アルキル、ハロゲン、及び
ニトロから選ばれた１個以上の基で置換されたフ
エニル；及びフエニル（C_1-5）アルキル（そのフ
エニル環は任意に（C_1-5）アルキル、ハロゲン、
及びニトロから選ばれた１個以上の基で置換され
ている）からなる群から選ばれたもので；R⁸は
Ｈまたはその薬学的に許容しうる塩またはR⁷
で；R⁹は基【化】で；Ｘは酸素原子または硫黄原子である；但し、
R³とR⁴は両方がOHとなることはない）。２該R⁷が１個以上のハロゲン原子で任意に置
換された（C_1-5）アルキル；任意に（C_1-5）アル
キル、ハロゲン、及びニトロから選ばれた１個以
上の基で置換されたフエニル；及びフエニル
（C_1-5）アルキル（そのフエニル環は任意に
（C_1-5）アルキル、ハロゲン、及びニトロから選
ばれた１個以上の基で置換されている）からなる
群から選ばれたものである請求項１に記載の化合
物。３該R⁵がＨである請求項１に記載の化合物。４該R⁴がOHである請求項３に記載の化合物。５該R³が−OSO₂−（ｐ−トリル）である請求
項４に記載の化合物。６該R³が−OSO₂−CH₃である請求項４に記載
の化合物。７該R³が−OP（Ｏ）（Ｏ−C₆H₅）₂である請求項
４に記載の化合物。８該R³がOHである請求項３に記載の化合物。９該R⁴が−OSO₂−（ｐ−トリル）である請求
項８に記載の化合物。１０該R⁴が−OSO₂−CH₃である請求項８に記
載の化合物。１１該R⁴が−OP（Ｏ）（Ｏ−C₆H₅）₂である請求
項８に記載の化合物。１２該化合物が次式を有する化合物【化】（上式中R⁸はＨまたはその薬学的に許容しう
る塩またはR⁷で；R¹，R²，R⁵、及びR⁷は請求項
１で定義されたとおりものである）である請求項１に記載の化合物。１３該R¹がメチルで、R²，R⁵及びR⁸がＨであ
るもの；またはその薬学的に許容しうる塩である
請求項１２に記載の化合物。１４該化合物がナトリウム塩である請求項１３
に記載の化合物。１５次式を有する化合物を有効成分として含有
する抗腫瘍剤。【化】（上式中、 R²はＨで且つR¹は（C_1-10）アルキルであり； R³及びR⁴は独立にOH，OSO₂R⁶、及び−OP
（Ｘ）（OR⁷）₂からなる群から選ばれるか、または
R³は【式】で且つR⁴はOHであり； R⁵はＨで；R⁶は水素原子、（C_1-5）アルキル、
フエニル、（C_1-5）アルキル置換フエニル、また
はフエニル（C_1-5）アルキルで；R⁷は１個以上
のハロゲン原子で任意に置換された（C_1-5）アル
キル；任意に（C_1-5）アルキル、ハロゲン、及び
ニトロから選ばれた１個以上の基で置換されたフ
エニル；及びフエニル（C_1-5）アルキル（そのフ
エニル環は任意に（C_1-5）アルキル、ハロゲン、
及びニトロから選ばれた１個以上の基で置換され
ている）からなる群から選ばれたもので；R⁸は
Ｈまたはその薬学的に許容しうる塩またはR⁷
で；R⁹は基【化】で；Ｘは酸素原子または硫黄原子である；但し、
R³とR⁴両方がOHとなることはない）。１６次式を有する化合物を有効成分として含有
する請求項１５記載の抗腫瘍剤【化】（上式中R⁸はＨまたはその薬学的に許容しう
る塩またはR⁷で；R¹は（C_1-10）アルキルで；R²
はＨで；R⁵はＨで；及びR⁷は１個以上のハロゲ
ン原子で任意に置換された（C_1-5）アルキル；任
意に（C_1-5）アルキル、ハロゲン、及びニトロか
ら選ばれた１個以上の基で置換されたフエニル；
及びフエニル（C_1-5）アルキル（そのフエニル環
は任意に（C_1-5）アルキル、ハロゲン、及びニト
ロから選ばれた１個以上の基で置換されている）
からなる群から選ばれたものである）