RO106742B1 - Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin-gIucozide si procedeu de obținere a acestora - Google Patents
Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin-gIucozide si procedeu de obținere a acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO106742B1 RO106742B1 RO14663990A RO14663990A RO106742B1 RO 106742 B1 RO106742 B1 RO 106742B1 RO 14663990 A RO14663990 A RO 14663990A RO 14663990 A RO14663990 A RO 14663990A RO 106742 B1 RO106742 B1 RO 106742B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound according
- alkyl
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 19
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- -1 2-phenyl-2-thienyl Chemical group 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 6
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical class OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000006863 thiophosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenția se refera la derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin-glucozide, care au formula
structurala V: De asemenea, invenția se mai refera si la un procedeu
de obținere a derivărilor cu formula (V) prin
a) protejarea grupei 4’fenolice, a compusului cu
formula I a: unde R, si R, sunt definiți in revendicarea 1;
b) reacția produsului 4’-fenol protejat, din etapa
(a), cu un compus selectat din grupul constând din
SOj, R^SOjCI si (R7O) P(X) CI, unde R«, R7 si X
sunt definiți in revendicarea 1; c) îndepărtarea
opționala a grupei R7 - protectoare a fosfatului; d)
îndepărtarea opționala a grupei protectoare a
4’-fenolului; e) separarea izomerilor. Acești
compuși sunt utilizări ca medicamente
antitumorale.
Description
Invenția de față se referă la derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin glucozide și la un procedeu de obținere a acestora, precum și la utilizarea lor ca agenți antitumorali sub formă de compoziții farmace- 5 utice.
4’-dimetilpipodofilotoxin glucozidele de formula (I) sunt agenți antitumorali derivați prin formare naturală din lignan, podofilotoxin având formula (II):
a: R1 = H; R2 = CH3 b: R1 = H; R2 = 2 -tienil Metoda pentru sintetizarea lor este descrisă în: Brevet U.S. nr.3524844.
Dintre compușii de formula (I), etoposida I-a și teniposida I-b au fost stabilite pentru folosirea clinică împotriva unei varietăți de tumori incluzând celula mică a plămânului, ovariană, testiculară, a sânului, vezicii, creierului, leucemiei nelimfocitice și bolii lui Hodgkîn.
Brevetele U.S. nr.4547567 și 4716221, descriu compușii cu formula (III):
unde unul din X1 și X2 este OH, și celălalt este o graupă amino, monoalchilamino sau dialchilamino. Se menționează că acești derivați prezintă o solubilitate ridicată în apă.
Seligman și alții (Cancer Chemotherapy
Reports Part I, 1975, 591 233-242) au prezentat prepararea sării disodice a podofilotoxin fosfatului cu formula (IV). în orice caz, fosfatul nu a fost hidrolizat de acidul prostatic la fosfatază și nu a prezentat o toxicitate redusă față de podofilotoxina inițială.
O
Prezenta invenție furnizează compuși antitumorali cu formula (V):
unde R2 este H și R1 este selecționat dintr-un grup constând din (Cl.10) alchil; (C2.l0) alchenil; (C5.6) cicloalchil; 2-fenil 2-tienil;, (C6.10) - arii; (C7.14) - aralchil; (C8.u) aralchenil, unde fiecare din inelele aromatice pot fi nesubstituite sau substituite cu una sau mai multe grupe selectate dintre halogeni, (C,.8) alchil, (Ci.8) alcoxi, hidroxi, nitro și amino; sau Rl și R2 sunt fiecare (Ομ8) alchil; sau R1 și R2 și atomul de carbon la care sunt legați, formează o grupă (C5.6) cicloalchil; R3 și R4 sunt selectați dintr-un grup constând din OH, - OSO2R6 - OSO3H și săruri acceptate farmaceutic ale acestora; - OP(X)(OH)2 și săruri acceptate farmaceutic ale acestuia și - OP(X) (OR7)* unde R6 este hidrogen, (Cb5) alchil, fenil, (C^j) alchil substituit cu fenil, sau fenil (Ct.5) alchil; R7 este o grupă de protecție a fosfatului; X este oxigen sau sulf cu condiția ca R3 și R4 să nu fie amândoi OH; și R5 este H sau o grupă protectoare a fenolului.
Se preferă compușii cu formula V unde R4 este OH și R3 este definit mai sus.
De asemenea, conform invenției, se obțin compuși cu formula (VI) și sărurile acceptabile farmaceutic.
unde R1, R2 și R3 sunt definite mai sus, iar R8 este H sau o sare din aceasta sau R7.
în această descriere, fosfat, fosforilare și termenii înrudiți includ: tiofosfat, tiofosforilare etc., hal, halogenură și halogen se referă la clor, brom și iod; alchil se referă la lanțuri de carbon liniare și ramificate; și notația ”L semnifică gruparea care pleacă, cum ar fi clorul care este de obicei întâlnit în reacțiile de esterificare.
Materiile prime, 4’-dimetiIpipodofilotoxin glucozide (I) pot fi preparate prin procedeele descrise în Brevet U.S. nr.3524844 care este inclus ca referință. Pentru a evidenția eficient grupele hidroxil ale părții de zahăr, este necesar de a bloca întâi grupa fenolică reactivă. Protecția grupei 4’-fenol a compușilor cu formula (I) poate fi realizată prin utilizarea procedeelor cunoscute care includ, de exemplu, formarea eterilor, acetalilor sau esterilor. Selecția grupei protectoare a fenolului nu este restrictivă specific și poate fi oricare dintre grupale protectoare convenționale cunoscute în tehnică. Alegerea grupei protectoare și metodele pentru blocarea și deblocarea grupei fenol sunt prezentate în tratate ca, de exemplu: Proiective Groups în Organic Chemistry, J.F.W. Mc. Omie, Ed. Plenum Press, 1973. Exemple de grupe corespunzătoare pentru protejarea fenolului includ, dar nu sunt limitate la r-butil, benzii, 2-te-trahidro-piranil, 2, 2, 2, - tricloroetoxicarbonil și benziloxicarbonil, ultimul fiind cel preferat.
Grupele hidroxil ale zahărului din 4’-dimetilpipodofilotoxin glucosidă cu formula (I) protejată, pot fi apoi trecute în fosfați, sulfați sau sulfonați, conform prezentei invenții, prin metode convenționale cunoscute în literatură. Reacțiile sunt de obicei nereglospecifice și rezultă un amestec de 2, 3- și 2, 3- bis produse derivate și, de asemenea, în cazul fosforilării și dimerul fosfat cu formula (VI). Amestecul de produse poate fi separat în componenți individuali prin utilizarea tehnicilor cunoscute cum ar fi cromatografia pe coloană. Nu prezintă importanță deosebită la ce punct, în secvența de reacție, este separat amestecul produșilor de reacție.
Fosforilarea poate fi realizată prin reacția 4’-fenol-protejat (I) cu halogenură de fosforil, P(X) (hal)j, într-un solvent organic inert, de exemplu, clorură de metilen sau acetonitril, și în prezența unui acceptator de acid preferabil o bază amină terțiară cum ar fi piridina sau diizopropiletilamină. Amestecul rezultat al diclorfosfaților intermediari poate fi hidrolizat in situ pentru a da monoesteri fosfați, iar dacă hidroliză este condusă în prezența unei baze cum ar fi bicarbonatul de sodiu și altele similare, se obține sarea corespunzătoare a monoester fosfatului. Grupa protectoare a 4’-fenolului este îndepărtată ulterior pentru a se obține fosfații prezentei invenții.
Diclorofosfații intermediarii pot fi, de asemenea, transformați în triesteri - fosfați prin tratament cu un alcool având formula R7OH; unde R7 este o grupă fosfat protectoare. Grupele fosfat protectoare includ, dar nu sunt limitate la, (Cj.s) alchil substituit opțional cu unul sau mai mulți atomi de halogen; fenil substituit opțional cu una sau mai multe grupe selecționate dintre (C,.5) alchil, halogen și nitro; și fenil (Cj.5) alchil unde inelul fenil este substituit opțional ca mai sus. Triesterfosfatul poate fi de asemenea obținut prin tratarea derivatului 4’-fenol protejat cu formula (I) cu un compus cu formula (R7O)2 P(X) - L într-un solvent organic inert în prezența unui receptor de acid. Grupa R7 de la triester fosfat poate fi opțional îndepărtată pentru a da un monoesterfosfat care poate fi imediat transformat într-o sare acceptabilă farmaceutic prin tratarea ei cu o bază cum ar fi bicarbonatul de sodiu. Astfel, grupa R7 de la triester fosfat poate fi aleasă astfel încât poate fi îndepărtată simultan cu grupa protectoare a fenolului sau una poate fi îndepărtată selectiv fără a afecta pe cealaltă.
Sulfații pot fi preparați prin tratarea compusului 4’- fenol protejat cu formula (I) cu trioxid de sulf sau cu un complex al acestuia cum ar fi complexul trioxid de sulf - piridina într-un solvent organic inert la temperatura ambiantă. Grupa fenol este îndepărtată utilizând metodele convenționale binecunoscute în tehnică pentru a da produsul. Derivatul sulfat poate fi imediat transformat în sărurile sale acceptabil farmaceutic prin contactul acestuia cu o sursă de cationi doriți.
Sulfonații prezentei invenții pot fi obținuți similar prin reacția compusului 4’- fenol protejat (I) cu un compus cu formula R6SO2 - L. Reacția este condusă într-un solvent organic inert și în prezența unui acceptor de acid la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și aproximativ —20°C. îndepărtarea grupei fenol protectoare dă produsul final.
Este de înțeles că sinteza compușilor prezentei invenții nu este limitată la procedeele și reactivii schițați mai sus, putând include și alte metode capabile să introducă grupa fosfat sau sulfonat la grupa de zahăr a 4’- dimetilpipodofilotoxin glucozidelor. Condițiile de reacție vor fi bineînțeles variate în funcție de alegerea materialelor inițiale, dar pot fi stabilite de către un cadru calificat fără experimentări excesive.
Compușii din prezenta invenție pot fi utilizați la inhibarea creșterii tumorilor maligne în cazul mamiferelor incluzând omul. Unii compuși, în particular fosfații și sulfonații, pot fi considerați ca promedicamente ale 4’-dimetilpipodofilotoxin glucozidelor și care astfel sunt transformate în medicamentul activ inițial in vivo prin factori fie endogeni sau exogeni. Aceste promedicamente pot fi administrate singure sau în combinații cu un agent capabil să elibereze forma activă in vivo, de exemplu, enzime capabile să desfacă grupele fosfat sau sulfat. Exemple ale enzimelor corespunzătoare includ fosfataze cum ar fi fosfataza - alcalină și sulfataze cum ar fi arii - sulfataza. Enzima poate fi legată la anticorpul specific tumorii pentru a forma conjugatul enzimă - anticorp care poate ti apoi administrat organismului purtător al tumorii înainte de, în același timp cu, sau după administrarea promedicamentului. Promedicamentul plus conjugatul anticorp - enzimă este modul preferat în administrarea promedicamentului sulfat al prezentei invenții. Conjugații anticorp enzimă, metodele pentru prepararea lor și metodele pentru utilizarea lor sunt cunoscute.
Compușii reprezentativi ai prezentei invenții au fost evaluați pentru activitatea antitumorală contra murinei leucemici P 388 transplantabilă. Femele de șoareci CDFX în vârstă de 5 săptămâni au fost inoculate intraperitoneal cu 0,4 ml de fluid ascitic diluat conținând 106 celule de leucemnie limfocitică P 388. Compușii de testare au fost administrați intraperitoneal ca o doză unică în ziua 1 și animalele au fost observate timp de 45 zile. Creșterea procentului timpului mediu de supraviețuire (MST) ai animalelor tratate față de cel al animalelor netratate a fost determinată și reportată ca % T/C. Compușii care prezin10 tă valori % T/C de 125 sau mai mari sunt considerați a avea o activitate antitumorală semnificativă. Tabelul 1 prezintă rezultatele evaluării in vivo-, s-au prezentat numai maximum % T/C și dozele care dau efectul maxim.
Tabelul 1.
Activitatea antitumorală contra leucemiei P 388
| Compus | Doză (mg/kg/zi) | % T/C a MST |
| Etoposide | 120 | 250 |
| XI | 120 | 185 |
| XII | 30 | 120 |
| XIII | 30 | 125 |
| XIV | 60 | 195 |
| XVIII | 30 | 115 |
| XIX | 30 | 100 |
| XXIII | 120 | 175 |
| XXIV | 60 | 130 |
| XXVI | 30 | 130 |
| XXVII | 120 | 105 |
| XXVIII | 10 | 105 |
Citotoxicitatea compușilor din prezenta invenție a fost studiată utilizând celule de melanoma B16. Celulele de melanoma B16 au fost crescute la stadiu logaritmic 20 în mediu esențial Eagle minimum îmbogățit, suplimentat cu ser fetal de vițel (10%) și kanamicinâ (60 mcg/ml). Celulele tumorii au fost recoltate și implantate în cavitățile celor 96 plăci de microtitra- 25 re, cu materiale de testare la o mărime de inoculare d< 3,0 x IO4 celule/ml. Acestea au fost trecute în incubație la 37°C în atmosferă umidificată, cu 5% CO2 și 95% aer pentru 72 h. Activitatea citotoxică față de linia de celule de mai sus a fost determinată colorimertric la 540 nm după colorarea celulelor viabile cu roșu neutral și este redată în termenii de concentrație care inhibă 50% din celulele tumorale (ICso). Valorile ICW mai mari de 100țig/ml sunt considerate în general ca indicând o lipsă de activitate citotoxică.
Tabelul 2.
Citotoxicitatea in vitro fa^ă de B 16 melanoma
| Compus | IC^pg/ml) |
| Etoposide | 0,21 |
| XI | 2,2 |
| XII | 20 |
| XIII | 37 |
| XVII | 0,07 |
| XVIII | 5,4 |
| XIX | 30 |
| XXIII | 0,32 |
| XXIV | 29 |
| XXVI | 8,0 |
„ Invenția prezintă o metodă pentru inhibarea tumorilor mamiferelor, care cuprinde administrarea unei doze eficiente tumor -inhibitoare a unui compus antitumoial cu formula (V) sau (VI) unui orga- 5 nism - gazdă care are o tumoare. In acest scop medicamentul poate fi administrat pe căi convenționale incluzând, dar nu limitate la cele intravenoase, intramusculare, intratum orale, intraarteriale, intralimfatice 10 Și OFale. In anumite cazuri, medicamentul poate fi administrat în combinație cu un anticorp enzimă conjugat care poate activa mediacamentul in vivo.
Un alt aspect al prezentei invenții este 15 o compoziție farmaceutică care cuprinde un compus de formula V sau VI și un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Compoziția antitumorală poate fi realizată sub orice formă farma- 20 ceutică potrivită pentru calea de administrare dorită. Exemplele unor astfel de compoziții includ compoziții solide pentru administrarea orală cum ar· fi tabletele, capsulele, pastilele, pulberi și granule, 25 compoziții lichide pentru administrarea orală cum ar fi soluții, suspensii, siropuri sau elixirurile și preparatele pentru administrația parenterală cum ar fi soluțiile sterile, suspensiile sau emulsiile. Ele pot 30 fi de asemenea realizate în forma unor compoziții solide sterile care pot fi dizolvate în apă sterilă, soluție salină fiziologică sau alte medii injectabile imediat înainte de utilizare.
Dozajele și regtimurile optime, pentru un mamifer gazdă dat, pot fi repede stabilite de cei calificați în această tehnică. Se va aprecia, bineînțeles, că doza efectivă utilizată va diferi după compozița specifică formulată, compusul specific utilizat, modul administrării și locul particular, gazda și afecțiunea ce urmează a fi tratată. Muiți factori care modifică acțiunea medicamentului vor fi luați în considerare inclusiv vârsta, greutatea, sexul, dieta, timpul de administrare, calea de administrare, viteza de execuție, condiția pacientului, combinațiile de medicament, sezitivitățile reacției și severitatea bolii.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor agenți cu activitate antitumorală.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1. a) Prepararea a 4’-0-benziloxicarbonil etoposidă (VII)
Benzilcloroformiatul (1,98 ml, 15 mmol) s-a adăugat timp de 30 min într-un amestec de etoposidă (5,88 g, 10 mmol) și piridină (10 ml) în clorură de metilen (100 ml) ținută la -15°C.
Amestecul a fost agitat la -15°C timp de o oră, spălat succesiv cu 5% HC1, soluție bicarbonat de sodiu și apă și apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat rezultând 8,05 g produs brut care a fost purificat pe coloană cu silicagel (5% metanol - clorură de metilen) obținându-se 6,93 g (96%) de 4’- 0 benziloxicarbonil etoposidă sub formă de semisolid necolorat, punct de topire = 152 ... 155°C.
IRvm„ (Nujol) cm'1: 3200 - 3600 (OH, 1760 (lactonă 4’ - 0 - benziloxicarbonil), 1600 (aromatic)
1H rmn (60 MHz, CDClj) δ 7,36 (5 H, s, OCO2 CH2Ph), 6, 81 (1 H, s, 5 - H), 6,50 (1 H, s, 8 H), 6,25 (2H, s, 2’ și 6’ - H), 5,94(2H, br.s, O-CH2-O), 5,23 (2H,s, -OCO2CH2Ph), 4,89(14,d, J= 4 Hz, 4-H), 3,66 (6H, s,3’, 5’-OCHj) 2,8-3,0 (2H, m,2, 3-OH, D2O înlocuit); 1,38 (3H, d, J = 5 Hz, 7” - CH3)
b) fosfor ilare a a 4’-0-benziloxicarbonil etoposidă
Oxiclorură de fosfor (280 μΐ, 3 mmol), a fost încet adăugată într-o soluție rece (0°C) de 4’-0-benziloxicarbonil etoposidă (1,511 g, 2,1 mmol) în clorură de metilen uscată (10 ml) și piridinâ (10 ml), iar amestecul a fost agitat la 0°C timp de 45, min. Apoi s-a adăugat alcool benzilic (620 μΐ, 6 mmol) și s-a încălzit amestecul de reacție la temperatura camerei, iar după ce a fost agitat timp de două ore, s-a diluat cu clorură de metilen (50 ml), s-a spălat cu apă și s-a uscat pe sulfat de sodiu. Solventul a fost evaporat în vid pentru a da 2,40 g de produs semi-solid brut conținând trei componenți (cromatografie pe strat subțire de silicagel: R7 0,66, 0,54 și 0,46) care au fost separați prin cromatografie pe silicagel (1% metanol - clorură de metilen). Fracțiunile prezentând un spot cu Rt—0,66 au fost combinate și evaporate în vid pentru a da
435 g (21%) de 4’-benziloxicarbonil etoposidă 3 - dibenzil fosfat ester (VIII). Similar, fracțiunile cu Rf 0,54 și 0,46 au dat 352 mg (21%) de bis (4’-benziloxicarboniletoposid 3-0-) benzii fosfat ester (IX) §i respectiv 262 mg (13%) de 4'-benziloxicarbonil etoposidă 2-dibenzil fosfat ester (X).
IR v max (Nujol) cm1
VIII 3300 (br), 1760, 1600
IX 3300 (br), 1760, 1600
X 3350, 1760, 1600
c) Prepararea sării disodice a 3 -și 2etoposidă fosfaților și a sării sodice a bis (etoposidil -3-) fosfatului
O soluție de 4’-benziloxicarbonil etoposid 3-dibenzil fosfat ester (270 mg) în metanol (20 ml) și acetat de etil (20 ml) conținând paladiu 10% pe cărbune (50 mg) a fost hidrogenată la 1 at timp de o oră. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare și filtratul a fost concentrat în vid pentru a da 188 mg de produs semisolid, care a fost triturat cu acetat de etil pentru a da 145 mg (79%) de etoposidă 3-dihidro fosfat sub forma unei pulberi brun deschis. O probă de 135 mg din produsul de mai sus a fost dizolvat în-tr-o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu (33,6 mg în 2 ml apă) și liofilizată pentru a da 140 mg de sare disodică de etaposidă 3-fosfat (compusul XI) sub forma unei pulberi gri; puritatea estimată: 95% determinată prin HPLC (Lichrosorb RP-18, 70% MeOH-H2O), punct de topire = 262 ... 263°C (dese.).
IR v max (Nujol) cm'1: 3377 (br), 1762, 1615
UV λ max (MeOH) nm (ε): 238 (sh, 13000), 285 (4010)
SIMS m/z: 713 (M + Hf
Conform procedeului de mai sus, 97 mg 4’-benziloxicarbonil etoposidă 2-dibenzil fosfat ester a fost hidrogenat obținându-se 70 mg (cca. 100%) sare disodică de etoposidă 2-fosfat (compusul XII) sub formă de pulbere gri.
Puritate estimată: 95% prin HPLC
Punct de topire 255 ... 257°C (dese.)
IR v ^(KBr) cm1: 3460, 1772, 1615
UV λ nm (ε): 240 (sh, 12600), 284 (3740)
SIMS m/z 713 (Μ + H)*, 735 (M + +Na)+
Similar, 135 mg de bis (4’-benziloxicarbonil etoposidă-3-) benzii fosfat ester a fost hidrogenat pentru a da 60 mg (58%) de sare sodică de bis (etoposidă3-) fosfat (compusul XIII) sub forma unei pulberi gri deschis. Puritatea estimată: 95% prin HPLC.
Punct de topire 265 ... 266°C (dese.)
IR v (KBr) cm1: 3460, 1772, 1620
UV λ (MeOH) nm (ε): 240 (sh, 24600), 285 (7730)
SIMS m/z: 1262 (Μ + H)\ 1285 (M + +Na + 1)*
Exemplul 2. a) Tosilarea 4’-benziloxicarbonil etoposidei
4- dimetilamino piridină (200 mg) și clorură de tosil (870 mg, 4,6 mmol) au fost adăugați la o soluție de 4’-benziloxicar'oonil etoposidă (produs, conform exemplului 1, etapa a, 2,2 g, 3 mmol) în piridină uscată (50 ml) la 0°C, iar amestecul a fost agitat timp de 3 zile la temperatura camerei.
5- au adăugat amestecului site moleculare (4 Â) și clorură de tosil suplimentară (870 mg, 4,6 mmol) și s-a continuat agitarea pentru o săptămână la temperatura camerei. La sfârșitul perioadei precipitatul a fost filtrat, s-a diluat cu CH2CI2, s-a spălat cu apă, HC1 5%, soluție apoasă NaHCOj și apă, s-a uscat pc sulfat de sodiu anhidru și apoi s-a concentrat în vid pentru a da un produs solid (2,35 g) conținând trei cornponenți (cromatografie pe strat subțire de silicagel: Rf = 0,8; 0,6 și 0,4) care a fost separat prin cromatografie pe coloană de silicagel (2% MeOH-CH2 CI2).
Fracțiunile care prezintă un spot cu Rf = 0,8 au fost combinate și evaporate în vid pentru a da 602 mg (19%) de 4’-ben14 ziloxicarbonil etoposidă 2, 3-ditosilat (XIV), sub formă de pulbere necolorată. Similar, fracțiunile cu Rf = 0,6 și Rf = 0,4 au dat 690 mg (26%) 4’-benziloxicarbonil etoposidă 3-tosilat (XV) și respectiv 156 mg (6%) 4’-benziloxicarbonil etoposidă 2tosilat (XVI) sub forma unei higroscopice fără culoare.
4’-benziloxicarbon.il etoposidă 3 - tosilat (XV)
Punct de topire 145 ... 148°C
Analiza elementară pentru: C^H^OpS· •3H2O
- calculat: C=56,77; H=5,41; S=3,44
- găsit: C=56,84; H=4,9l; S=3,90 4’-benziloxicarbonil etoposidă 2-tosilat (XVI)
Punct de topire 135 ... 139°C
Analiza elementară pentru C^H^OpS· •3H2O
- calculat: C=56,77; H=5,41; S=3,44
- găsit: C=56,61; H=4,89; S=3,70 4’-benziloxicarbonil etoposidă 2, 3ditosilat (XIV)
Punct de topire 149 ... 152°C b) Prepararea etoposidei 3 -și 2 tos ilarilor și a 2, 3 - ditosilatului
O soluție de 4’-benziIoxicarbonil etoposidă 3 - tosilat (47 mg. 0,05 mmol) în ' etanol - acetonă (4: 1, 2, 5 ml) sub agitare, a fost hidrogenată la 1 at timp de o oră în prezență de paladiu 10% pe carbon (40 mg). Catalizatorul a fost filtrat, iar Filtratul a fost concentrat în vid pentru a da etoposidă 3 - tosilat (compusul XVII) (42 mg, cca 100%) sub forma unei pulberi fără culoare care a fost apoi recristalizată din metanol pentru a da produsul sub formă de cristale necolorate.
Puritatea estimată 90% prin HPLC
Punct de topire 175... 178°C
IR v (KBr) cm'1 3500 (br), 1780,
1600
UV λ (MeOH) cm (ε) 245 (sh,
10260), 284 (3900)
Analiza elementară pentru C% Hw O15S:
- calculat: C=58,21; H=5,16; S=4,32
- găsit: C=57,80; H=5,14; S=4,43 Conform cu procedeul de mai sus, 100 mg (0,09 mmol) 4’-benziloxicarbonil etoposidă 2 - tosilat a fost hidrogenat pentru a da 114 mg (100% etoposidă 2 tosilat (compusul XVIII) pulbere fără culoare care a fost recristalizată din metanol pentru a da produsul sub forma unor cristale higroscopice.
Puritatea estimată 90% prin HPLC
Punct de topire 210 ... 212°C
IR v (KBr) cm1 3500 (br), 1780, 1600
UV λ (MeOH) nm (ε) 243 (sh, 4560), 282 (1450)
Analiza elementară pentru:
H2O
- calculat: C=56,83; H=5,30; S=4,21
- găsit: C=56,87; H=5,37; S=4,19
Similar, 80 mg (0,08 mmol) 4’-benziloxicarbonil etoposidă 2, 3 - ditosilat a fost hidrogenat pentru a da 72 mg (100%) etoposidă 2, 3 - . ditosilat (compusul XIX) siib forma unei pulberi fără culoare care a fost recristalizată din metanol pentru a da produsul sub, formă de cristale fără culoare.
Puritatea estimată 90% prin HPLC
Punct de topire 169 ... 171UC
IR v max (KBr) cm1 3400 (br.), 1770, 1600
UV λ (MeOH) nm (ε) 245 (sh, 11750), 284(3840)
Exemplul 3. a. Mesilarea 4’-benziloxicarbonil etoposidei
S-a adăugat clorură de mesil (270 μΐ, 2,8'mmol) unei soluții de 4’-benziloxicarbonil etoposidă (1,00 g, 1,4 mmol) în piridină uscată (50 ml) și amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost diluat cu acetat de etil; spălat cu apă, 5% HC1, soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și apă, uscat pe sulfat de sodiu și apoi filtrat. Filtratul a fost concentrat în vacuum rezultând un solid brut (1,4 g) conținând 3 componenți (silicagel TLC: Rf 0,51, 0,44 și 0,40) care au fost separați pe coloană cromatografică cu silicagel (1% metanol clorură de metilen). Fracțiunile arătând un spot cu Rf = 0,51 au fost combinate și evaporate în vacuum pentru a da 440 mg (36%) de 4’-benziloxicarbonil etoposidă 2, 3 dimesilat (XX). In mod similar, fracțiunile cu Rf = 0,44 și 0,40 au furnizat 314 mg (32%) de 4’-benziloxicârbonil etoposidă 3mesilat (XXI) și 248 mg (26%) de 4’-benziloxicarbonil etoposidă 2-mesilat (XXII), sub forma unor pulberi tară culoare.
4'-benziloxicarbonil etoposidă 3 - mesilat (XXI)
Punct de topire 167 ... 170°C
Analiza elementară pentru: C^H^O^S. 1/2 H2O
- calculat: C=56,36; H=4,98; S=3,96
- găsit: C=56,23; H=5,06; S=4,14
4'- benziloxicarbonil etoposidă 2 mesilat (XXII)
Punct de topire 159 ... 161°C; higroscopică Analiza elementară pentru: C^H^OpS. 3H2O
- calculat: C=55,13; H=5,ll; S=3,87
- găsit: C=55, 29; H=5,00; S=4,00
4' - benziloxicarbonil etoposidă 2, 3 dimesilat
Punct de topire 226 ... 228°C
Analiza elementară pentru C3qH42O1qS2. 1/2 H2O
- calculat: C=52,76; H=4,77; S=7,22
- găsit: C=52,78; H=4,77; S=7,3l
b. prepararea etoposidei 3 - și 2 mesilați
O soluție de 4’-benziloxicarbonil etoposidă 3-mesilat (60 mg, 0,07 mmol) în etanol -acetonă (4:1,2,5 ml)agitată, a fost hidrogenată la 1 at timp de o oră în prezență de paladiu 10% pe carbon (30 mg). După ce catalizatorul a fost filtrat, filtratul a fost concentrat în vacuum pentru a furniza etoposidă 3 - mesilat (compusul XXIII) sub forma unei pulberi fără culoare
Puritate estimată: 90% prin HPLC.
Punct de topire 226 ... 229°C
IR v (KBr) cm1 3500 (br), 1770, 1610
UV λ max (MeOH) nm (ε) 740 (sh, 12.900), 286 (3,950) în mod similar, 30 mg (0,04 mmol) de 4’-benziloxicarbonil etoposidă 2 - mesilat a fost hidrogenată pentru a da 23 mg (94%) de etoposidă 2 - mesilat (compusul XXIV) sub formă de pulbere fără culoare.
Puritate estimată 95% prin HPLC.
Punct de topire 179 ... 181°C
IR v (KBr) cm4 3500 (br), 1770, 1620
UV λ (MeOH) nm (ε) 240 (sh, 12.200), 285 (3,950)
Exemplul 4. Ln amestec de 4’-benziloxicarbonil etoposidă (350 mg, 0,5 mmol) și clorură de difenilfosfonil (322 mg, 1,2 mmol) a fost agitat la temperatura camerei 2 zile; diluat cu clorură de metilen (50 ml); spălat cu apă, 10% HC1 și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu; și apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost evaporat în vacuum rezultând 4’benziloxicarbonil etoposidă 3-difenil fosfat (XXV) sub forma unui semi-solid brut (290 mg). O soluție a acestui semisolid (190g) agitată, a fost hidrogenată la 1 at cu paladiu 10% pe carbon drept catalizator. După ce catalizatorul a fost filtrat, filtratul a fost concentrat în vacuum rezultând 131 mg semi-solid brut care a fost apoi cromatografiat pe o coloană cu silicagel (1% metanol - clorură de metilen) pentru a furniza 59 mg(20%) de etoposidă 3-difenil fosfat (compusul XXVI).
Puritate estimată: 80% prin HPLC.
Punct de topire =126 ... 130°C
IR v max (Nujol) cm4 3350, 1770, 1600
FAB MS m/z 820 (M')
Exemplul 5. Prepararea sulfaților de sodiu ai 3 - și 2”-etoposidei
Unei soluții de 4’-benziloxicarbonil etoposidă (500 mg, 0,69 mmol) în piridină uscată (20 ml), sub atmosferă de argon, i s-a adăugat un complex trioxid de sulf - piridină (330 mg, 2,07 mmol). După agitare la temperatura camerei timp de 3 h, s-a adăugat suplimentar complexul trioxid de sulf - piridină (250 mg, 1,59 mmol) și s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 h. Amestecul a fost concentrat în vacuum sub 40°C, rezultând un ulei brut (1,2 g) care a fost cromatografiat pe o coloană cu silicagel (2% MeOH - CH2Cl2) obținându-se un amestec de 2- și 3 - sulfați (411 mg). O soluție a acestui amestec (400 mg, 0,49 mmol) în C2H5OH - acetonă (4:1, 15), agitată, a fost hidrogenată cu paladiu 10% pe carbon (400 mg) la 1 at. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare și filtratul s-a concentrat în vacuum rezultând 370 mg de amestec de regioizomeri, care s-au separat prin cromatografie pe coloană cu fază inversă C18, pentru a da 52 mg (16%) 3sulfat (XXVII), 107 tng(32%) 2 - sulfat (XXVIII) și 138 mg de aceste amestecuri. 3-sulfat a fost trecut printr-o coloană cu rășină Dowex 5ON (Na+) cu apă. Fracțiunile solubile în apă au fost liofilizate pentru a da sarea de sodiu corespunzătoare compusului XXVII sub formă de pulbere fără culoare. în mod similar, sarea de sodiu a compusului XXVIII a fost obținută sub forma unei pulberi fără culoare.
XXVII: pt. 223 - 225°C. Puritate estimată: 90% prin HPLC
IR v (KBr) cm4 3440, 1770, 1620
UV λ (MeOH) nm (ε) 240 (sh, 11.600), 284 (3,670)
SIMS m/z 691 (M + Hf, 713 (M + + Na)'
XXVIII p.t. 246-247°C Puritate estimată: 95% prin HPLC
I.R. v (KBr) cm4 3450, 1770, 1620
UV λ (MeOH) nm (ε) 240 (sh, 11, 200), 285 (3,650) SIMS m/z 691 (M + H)\ 713 (Μ + Na/ piele 1 ... 5 sunt arătate mai jos:
Structurile compușilor preparați fnexem-
| Ex. | Compus | R1 | R5 | R8 |
| lb | IX | ch3 | CBZ | Bz |
| lc | XIII | ch3 | H | Na' |
(V)
| Ex. | Compus | R1 | R3 | R4 | R5 |
| 1 a | VII | ch3 | - OH | - OH | CBZ* |
| 1 b | VIII | ch3 | (BzO)2P02- | - OH | CBZ |
| 1 b | X | ch3 | OH | (BzO)2PO2- | CBZ |
| 1 c | XI | ch3 | (NaO)2PO2- | - OH | Η |
| 1 c | XII | CHj | - OH | (NaO)2PO2- | H |
| 2 a | XIV | ch3 | pCH3-C6H4-SOj | pCH3-C6H4-SO3 | CBZ |
| 2 a | XV | ch3 | pCH3-C6H4-SOj | OH | CBZ |
| 2 a | XVI | ch3 | - OH | pCHj-C6H4-SO3- | CBZ |
| 2 b | XVII | CHj | pCH3-C6H4-SOj | OH | H |
| 2b | XVIII | CHj | OH | pCHj-C6H4-SO3- | H |
| 2 b | XIX | CHj | pCHj-C6H4-SO3 | pCH3-C6H4-SOj- | H |
| 3 a | XX | CHj | CHjSOj- | CHjSOj- | CBZ |
continuare tabel
| Ex. | Compus | R1 | R3 | R4 | R5 |
| 3 a | XXI | CH, | CH3SOj- | OH | CBZ |
| 3 a | XXV | CH3 | OH | CH3SO3- | CBZ |
| 3 b | XXIII | CHj | CH3SO3- | OH | H |
| 3 b | XXIV | ch3 | OH | CH3SO3- | H |
| 4 | XXV | ch3 | (PhO)2PO2 | OH | CBZ |
| 4 | XXVI | CHj | (PhO)2PO2 | OH | H |
| 5 | XXVII | CH, | BaSO4- | OH | H |
| 5 | XXVIII | CHj | OH | NaSO4- | H |
CBZ = benziloxicarbonil; Bz - benzii
Exemplul 6. Procedeele generale descrise în exemplele 1 la 5 sunt repetate cu teniposidă în loc de etoposidă pentru a furniza analogi de teniposidă ai compușilor VII - XXVIII (de pildă R1 este 2 tienil).
Revendicări
Claims (31)
1. Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin-glucozide, caracterizați prin aceea că, au formula structurală:
în care R2 este H iar R1 este selectat dintrun grup constând Jin (Cbiu) alchil; (C2.10) alchenil; (C5.6) cicloalchil; 2-furil; 2tienil; (C6.10) arii; (C7.14) aralchil; și (C8.I4) ar-alchenil, unde fiecare din inelele aromatice poate fi nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe selectate dintre halogen (Cb8) alchil, (Cb8) alcoxi, hidroxi, nitro și amino; sau R1 și R2 suni fiecare (Cb8) alchil; sau R1 și R2 și carbonul la care sunt atașați pentru a forma o grupă (C,^) cicloalchil; R3 și R4 sunt selectați din grupul constând din -OH, - OSO2R6, 5 OSOjH și sărurile acestora acceptibile farmaceutic și -OP(X) (OR7)2, unde R6 este hidrogen, (Cb5) alchil, fenil, (Cb5) alchil fenil substituit sau fenil (C,.s) alchil; R7 este o grupă protectoare a fosfatului; X este
10 oxigen, sau sulf cu condiția câ R3 și R4 să nu fie amândoi OH; și R' este H sau o grupă protectoare pentm fenol.
2. Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxinglucozide, conform revendicării 1, caracte15 rizați prin aceea că, au formula generală I:
în care:
R2 este H și R1 este selectat din grupul constând din (Cbl0) alchil; (C2.10) alchenil; (C5.6) cicloalchil; 2-furil; 2-tienil; (C6.10) arii; (C7.14) ar-alchil; și (C8.14) ar-alchenil unde fiecare din inelele aromatice poate fi nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe selectate dintre halogen, (Cb 8) alchil, (C^s) alcoxi, hidroxi, nitro, și amino; sau R1 și R2 sunt fiecare (Ct.8) alchil; sau R1 și R2 și carbonul la care ei sunt atașați pot forma o grupă (C5.6) cicloalchil, R3 și R4 sunt selectați din grupul constând din OH-OSO2R6, - OP(X) (OH)2 și sărurile lor acceptabile farmaceutic, și -OP(X) (OR7)2, unde R6 este hidrogen, (C[.5) alchil, fenil, (Cb5) alchil fenil substituit sau fenil (Q.s) alchil; R7 este o grupă protectoare a fosfatului; X este oxigen sau sulf; cu condiția ca R3 și R4 să nu fie amândoi OH; și R5 este H sau o grupă protectoare a fenolului.
3. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, R2 este H și R1 este 2-tienil.
4. Compus, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, R2 este H iar R1 este 2-tienil.
5. Compus, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, R2 este H iar R1 este metil.
6. Compus, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, R3 și R4 sunt selețtate independent din grupul constând din OH,-OSO2R6, și -OP (X) (OR7)2 unde R6, R7 și X sunt definite anterior cu condiția ca R3 și R4 să nu fie amândouă OH.
7. Compus, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, R3 și R4 sunt independent OH sau -OP(X) (OH)2 unde X este definit mai sus cu condiția ca R3 și R4 să nu fie amândoi OH, sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
8. Compus, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, R3 este OH, R5 este H, iar R4 este -OP(O) (OH)2; sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
9. Compus, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, R4 este OH, R5 este H, și R3 este -OPfO) (OH)2; sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
10. Derivat, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că, compusul poate fi sub formă de sare disodică.
11. Derivat, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, compusul poate fi sub forma de sare disodică.
12. Compus, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că, R7 este selecționat din grupul constând din (C^j) alchil ’ substituit, opțional cu unul sau mai mulți atomi de halogen; fenil substituit opțional cu una sau mai multe grupe selectate dintre (Cj.j) alchil, halogen și nitro; iar fenil (Q.j) alchil unde ciclul fenil este substituit opțional cu una sau mai multe grupe selecționate dintre (Ομ5) alchil, halogen și nitro.
13. Compus, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, R5 este benziloxicarbonil.
14. Compus, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, R? este H.
15. Compus, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că, R4 este OH.
16. Compus, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, R3 este -OSO2
- (p-tolil).
17. Compus, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, R3 este -OSO2-ch3.
18. Compus, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, R3 este -OP(O) (O-C6H5)2.
19. Compus, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că, R3 este OH.
20. Compus, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, R4 este -OSO2- (p-tolil).
21. Compus, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, R4 este -OSO2- CH3.
22. Compus, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, R4 este -OP(O) (O-QsHsh.
23. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, R2 și R' sunt fiecare H, RJ este metil, R3 este -OSO3H, iar R4 este OH; sau o sare a acestuia accep106742 tibilă farmaceutic.
24. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, R2 și R5 sunt fiecare H, R1 este metil, R4 este-OSOjH și R3 este OH; sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
25. Compus, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, R2 și R5 sunt fiecare H, R1 este 2-tienil, R3 este -OSO3H, și R4 este OH; sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
26. Compus, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, R2 și R? reprezintă fiecare H, R1 este 2-tienil, R4 este -OSO3H și R3 este OH; sau o sare farmaceutică acceptabilă a acestuia.
27. Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin-glucozide, caracterizați prin aceea că, se utilizează la inhibarea tumorilor la mamifere prin administrarea compusului sub forma unei compoziții având un suport farmaceutic convențional și în anumite cazuri putând fi administrat în combinație cu un anticorp enzimă conjugat.
28. Procedeu pentru prepararea compusului, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele::
a) protejarea grupei 4’ - fenolice a compusului cu formula I a:
unde R1 și R2 sunt definiți în revendicarea 1; apoi
b) reacția produsului 4’-fenol protejat din etapa (a) cu un compus selectat din grupul
5 constând din SO3, R6SO2C1 și (R7 O)P(X) CI unde R6, R7 și X sunt definiți în revendicarea 1;
c) îndepărtarea opțională a grupei R7 protectoare a fosfatului;
10 d) îndepărtarea opțională a grupei protectoare a 4’-fenolului; și
e) separarea izomerilor.
29. Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxinglucozide, conform revendicării 1, carac15 terizați prin aceea că, au formula structurală VI:
o sare farmaceutic acceptabilă, sau R7, R1,
30 R2, R5 și R7 au semnificațiile de mai sus.
30. Compus, conform cu revendicarea
27, caracterizat prin aceea că, R1 este metil, R2, Rs și R8 \reprezintă H; sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
35 31. Compus, conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că, este sarea de sodiu a compusului 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO14663990A RO106742B1 (ro) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin-gIucozide si procedeu de obținere a acestora |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO14663990A RO106742B1 (ro) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin-gIucozide si procedeu de obținere a acestora |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO106742B1 true RO106742B1 (ro) | 1993-06-30 |
Family
ID=20127969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO14663990A RO106742B1 (ro) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin-gIucozide si procedeu de obținere a acestora |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO106742B1 (ro) |
-
1990
- 1990-12-27 RO RO14663990A patent/RO106742B1/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006230B1 (ko) | 에피포도필로톡신 배당체의 4'-포스페이트 유도체 | |
| HU206221B (en) | Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JP2009502986A (ja) | エリアニン塩及びその調製方法、並びにそれを含む薬物組成物 | |
| KR900006217B1 (ko) | 에피포도필로톡신 배당체의 질소함유 유도체 | |
| US20140155334A1 (en) | Polyphosphate and pyrophosphate derivative of saccharides | |
| KR920001692B1 (ko) | 에피포도필로톡신 글루코시드의 인산 및 술폰산당 | |
| AU618536B2 (en) | Novel 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| PT787135E (pt) | Derivados hidrossoluveis de epipodofilotoxina, processo para sua preparacao, sua utilizacao a titulo de medicamento e sua utilizacao destinada aos tratamentos anticancerosos | |
| RO106742B1 (ro) | Derivați de 4’-dimetilpipodofilotoxin-gIucozide si procedeu de obținere a acestora | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| PT1607399E (pt) | Bis-(n,n'-bis-(2-haloetil)amino)fosforamidatos como agentes antitumorais | |
| CN115260256A (zh) | 一种甘露糖磷酸化衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA2325523A1 (en) | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals | |
| WO2003006028A1 (en) | Novel immunosuppressants |