CZ291775B6 - Způsob racemátového štěpení tramadolu - Google Patents
Způsob racemátového štěpení tramadolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291775B6 CZ291775B6 CZ1997156A CZ15697A CZ291775B6 CZ 291775 B6 CZ291775 B6 CZ 291775B6 CZ 1997156 A CZ1997156 A CZ 1997156A CZ 15697 A CZ15697 A CZ 15697A CZ 291775 B6 CZ291775 B6 CZ 291775B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tramadol
- tartaric acid
- enantiomers
- enantiomer
- racemic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob racem tov ho Üt pen tramadolu, p°i kter m se racemick s l tramadolu p°evede na b zi, kyselinou L-(+)-vinnou se sr en m odd l (-)-enanciomery tramadolu a z mate n ho louhu po vysr en kyselinou vinnou se izoluje (+)-enanciomer tramadolu uvoln n m z tramadolov b ze a n sledn²m p°eveden m na jinou s l ne vinnou.\
Description
Tramadolhydrochlorid - hydrochlorid (lRS,2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu, zaujímá mezi centrálně působícími analgetiky zvláštní postavení, protože tato účinná látka silně tlumí bolesti, aniž by vyvolávala vedlejší účinky známé pro opioidy (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993). Tramadol je racemátem a sestává ze stejného množství (+) a (-)enantiomeru. Je známo, že enantiomery tramadolu mají zajímavý farmakologický profil, odlišující se od tramadolu. (+)-enantiomer se vyznačuje analgetickým účinkem opiového druhu, který je ve srovnání s tramadolem výrazně silnější, zatímco v případě (-)enantiomerů se pozoruje výrazné tlumení opětné recepce noradrenalinu.
Výroba enantiomerů tramadolu za použití reagencie kyseliny dibenzoylvinné k racemátovému štěpení se popisuje vArzneim. -Foresch./Drug. Res. 28 (I), 114 (1978). Nevýhodou u tohoto procesuje použití velmi drahých chirálních pomocných reagencií kyseliny dibenzoylvinné. Tuto sloučeninu je možné v racemátovém štěpení použít opětovně jen se značnými potížemi, protože se během alkalického zpracování diastereomemích solí dibenzoylových skupin částečně odštěpuje. Navíc jsou k izolaci enantiomerů tramadolu potřebné optické antipody kyseliny dibenzoylvinné: k získání (+)-enantiomeru tramadolu se musí srážet kyselinou (-)-O,O-dibenzoyl-L-vinnou; k získání (-)-enantiomeru tramadolu se musí srážet kyselinou (+)-O,O-dibenzoyl-D-vinnou.
Úkol, který stál u zrodu vynálezu, proto spočívá ve vývoji způsobu racemátového štěpení tramodolu, kterým by bylo možné získat enantiomery tramadolu s konstantně vysokými výtěžky a vysokou čistotou enantiomerů při vyloučení známých nevýhod spojených s použitím kyseliny dibenzoylvinné.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní objeveno, že s použitím cenově příznivé L-(+)-kyseliny vinné jsou splněny vysoké požadavky na vyvíjený proces.
Tomu odpovídá jako předmět vynálezu způsob racemátového štěpení tramadolu, který se vyznačuje tím, že se racemická sůl tramadolu převede na bázi, kyselinou L-(+)-vinnou se srážení oddělí (-)-enantiomery tramadolu a z matečného louhu po vysrážení kyselinou vinnou se izoluje (+)-enantiomer tramadolu uvolněním ztramadolové báze a následným převedením na jinou sůl než vinnou.
Ke způsobu podle vynálezu je obzvláště vhodný jako edukt racemický hydrochlorid tramadolu. Ten se ve vodném roztoku za přídavku alkalických hydroxidů, s výhodou hydroxidu sodného, a extrakcí organickým rozpouštědlem, příkladně dichlormethanem a/nebo diethyletherem, převede na racemický tramadol. Následně se získaná báze smísí s kyselinou L(+)-vinnou s výhodou v přítomnosti organického rozpouštědla, obzvláště výhodně v přítomnosti alifatického alkoholu o Ci-C5. Tvořící se tartrát (-)-enantiomerů tramadolu se oddělí od vytvořeného tartrátu (+)enantiomerů tramadolu obzvláště krystalízací a následně se v případě potřeby izoluje uvolněním tramadolové báze za výše uvedených podmínek a převedením na nějakou tramadolovou sůl rozdílnou od tartrátu, s výhodou na hydrochlorid.
-1 CZ 291775 B6
I
i.
(+)-Enantiomer tramadolu rozpustný v matečném louhu ve formě tartrátové soli se izoluje uvolněním tramadolové báze za výše uvedených podmínek a následným převedením na nějakou tramadolovou sůl rozdílnou od tartrátu, obzvláště na hydrochlorid tramadolu.
Přeměna tramadolové báze na hydrochlorid se může provádět koncentrovanou kyselinou solnou nebo plynným chlorovodíkem v organickém rozpouštědle, příkladně acetonu, dioxanu, diethyletheru a/nebo diizopropyletheru, nebo ve směsi trimethylchlorsilan/voda v rozpouštědle, příkladně 2-butanonu.
Způsob podle vynálezu je možné provádět s příznivými náklady a s ohledem na životní prostředí. Ve srovnání s racemátovým štěpením pomocí kyseliny dibenzoylvinné se vyznačuje způsobem podle vynálezu tím, že k racemátovému štěpení je potřebná pouze jedna enantiomemí forma kyseliny vinné, totiž cenově příznivá kyselina L-(+)-vinná. Pomocí kyseliny L-(+)-vinné se mohou enantiomery získat ve více jak 85 % výtěžku, vztaženo na použitý racemát, a s čistotou více jak 98 %. Navíc má kyselina L-(+)-vinná ve srovnání s kyselinou dibenzoylvinnou nižší hmotnost podle vzorce o faktor 2,4, což má za následek, že jsou značně redukovány odpadní produkty. Dále se mohou matečné louhy po uvolnění tramadolové báze vrátit do procesu racemátového štěpení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid (-)-(1 S,2S)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu (-1)
H
1. Stupeň: Uvolnění racemické báze kg (10 mg) hydrochloridu (lRS,2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklojexanolu (1) se suspenduje ve 4 800 ml vody a přidá se 1,6 kg roztlučeného ledu. Za míchání se přikape 1300 ml 36-38% vodného roztoku hydroxidu sodného (technického). Následně se extrahuje s pomocí 7000 ml dichlormethanu a po oddělení fází dalšími 2000 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po destilačním oddělení rozpouštědla se získá 2630 g (99 % teorie) (lRS,2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)cyklohexanolu jako sirupu.
2. Stupeň: Srážení kyselinou L-(+)-vinnou
2630 g (10 mol) báze z prvního stupně se rozpustí ve 2400 ml ethanolu a přidá se roztok sestávající z 1500 g (10 mol) kyseliny L-(+)-vinné a 11 200 ml ethanolu. Ke krystalizaci se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát 24 hodin při teplotě 4 °C. Vypadlé krystaly se odsají a promyjí 6400 ml ethanolu o teplotě 4 °C. Po vysušení krystalizátu při teplotě místnosti ve vakuu 6 MPa se získá 2050 g (49 % vztaženo na celkové množství použité racemické báze) (1 S,2S)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)cyklohexanol-L-(+)-tartrátu o teplotě tání 173 až 175 °C (hodnota otáčivosti [a]D RT =-12,2 (c = 1,01; methanol).
-2CZ 291775 B6
3. Stupeň: Uvolnění báze se soli kyseliny L-(+)-vinné
2050 g (4,95 mol) (lS,2S)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanol-L(+)-tartrátu ze stupně 2 se rozpustí ve 4000 ml vody a smíchá se s 900 g rozdrceného ledu. Za míchání se přikape 1000 ml 36-38% vodného roztoku hydroxidu sodného (technického). Následně se extrahuje s pomocí 2500 ml dichlomethanu a po oddělení fází dalšími 500 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po destilačním oddělení rozpouštědla se získá 1280 g (99 % teorie) (lS,2S)-2-dimethylaminomethyl-l-(3methoxy-fenyl)-cyklohexanolu jako sirupu.
4. Stupeň: Převedení (lS,2S)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (-1).
1280 g (4,86 mol) bází získané ze stupně 3 se rozpustí v 16 1 2-butanonu a za míchání se přidá 88 ml (4,9 mol) vody a 621 ml (532 g; 4,9 mol) trimethylchlorsilanu. Ke krystalizaci se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát 24 hodin při teplotě 4 °C. Vypadlá pevná látka se odsaje, promyje 5000 ml 2-butanonu o teplotě 4 °C a vysuší se při teplotě 90 °C ve vakuu 6 MPa až do konstantní hmotnosti. Získá se 1390 g (95 % teorie vztaženo na použitou bází ze stupně 3 a 92 % vztaženo na podíl enantiomerů použitého racemátu ze stupně 1) hydrochloridu (-1) jako bezbarvé krystaly.
Teplota tání: 172 až 173 °C.
Hodnota otáčivosti: [a]D RT = -29,6 (c = 1,00; methanol).
Příklad 2
Hydrochlorid (+)-(lR,2R)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu (+1)
1. Stupeň: Uvolnění báze z matečných louhů po srážení kyselinou L-(+)-vinnou
Ethanolické matečné louhy a promývací fáze ze srážení kyselinou L-(+)-vinnou (příklad 1,
2. stupeň) se spojí. Po destilačním oddělení rozpouštědla se zbytek (2080 g) rozpustí ve 2500 ml vody a přidá se 900 g roztlučeného ledu. Za míchání se přikape 1000 ml 36-38% vodného roztoku hydroxidu sodného (technického). Následně se extrahuje s pomocí 2700 ml dichlormethanu a po oddělení fází dalšími 700 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po destilačním oddělení rozpouštědla se získá 1340 g (99 % teorie) (1R, 2R)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu jako sirupu.
2. Stupeň: převedení (lR,2R)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (+1)
1340 g (5,09 mol) báze získané ze stupně 1 se rozpustí v 17,5 1 2-butanonu a za míchání se přidá 105 ml (5,8 mol) vody a 670 ml (573 g; 5,3 mol) trimethylchlorsilanu. Ke krystalizaci se
-3CZ 291775 B6 *
l i.
míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá při této teplotě stát 24 hodin. Vypadlá pevná látka se odsaje, promyje 5000 ml 2-butanonu a vysuší se při teplotě 90 °C ve vakuu (6 MPa) až do konstantní hmotnosti. Získá se 1350 g (88% teorie vztaženo na použitou bázi ze stupně 1 a 89 % vztaženo na podíl enantiomerů použitého racemátu z příkladu 1, stupně 1) hydrochloridu (+1) jako bezbarvé krystaly.
Teplota tání: 171 až 172 °C.
Hodnota otáčivosti: [a]D RT = +29,6 (c = 1,00; methanol).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob racemátového štěpení tramadolu, vyznačující se tím, že se racemická sůl tramadolu převede na bázi, kyselinou L-(+)-vinnou se srážením oddělí (-)-enantiomery tramadolu a z matečného louhu po vysrážení kyselinou vinnou se izoluje (+)-enantiomer tramadolu uvolněním z báze a následným převedením na jinou sůl než tartrát.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se použije racemický hydrochlorid tramadolu.
- 3. Způsob podle jednoho nebo obou nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že se použije kyselina L-(+)-vinná v přítomnosti organického rozpouštědla, s výhodou v přítomnosti alifatického alkoholu o C|-C5.
- 4. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se (-)-enantiomery tramadolu oddělí krystalizací.
- 5. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, vy zn a č u j í c í se t í m, že se (-)- a (+)-enantiomery tramadolu izolují jako hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19601745A DE19601745C1 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ15697A3 CZ15697A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ291775B6 true CZ291775B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=7783112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997156A CZ291775B6 (cs) | 1996-01-19 | 1997-01-17 | Způsob racemátového štěpení tramadolu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723668A (cs) |
| EP (1) | EP0787715B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09216858A (cs) |
| KR (1) | KR100505527B1 (cs) |
| CN (1) | CN1131203C (cs) |
| AR (1) | AR005391A1 (cs) |
| AT (1) | ATE189205T1 (cs) |
| AU (1) | AU711750B2 (cs) |
| BR (1) | BR9700094A (cs) |
| CA (1) | CA2195370C (cs) |
| CO (1) | CO4520185A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291775B6 (cs) |
| DE (2) | DE19601745C1 (cs) |
| DK (1) | DK0787715T3 (cs) |
| ES (1) | ES2145373T3 (cs) |
| GR (1) | GR3032489T3 (cs) |
| HU (1) | HU223067B1 (cs) |
| IL (1) | IL120028A (cs) |
| IN (1) | IN182218B (cs) |
| MY (1) | MY116583A (cs) |
| NO (1) | NO306059B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299999A (cs) |
| PE (1) | PE29898A1 (cs) |
| PL (1) | PL187403B1 (cs) |
| PT (1) | PT787715E (cs) |
| RU (1) | RU2192407C2 (cs) |
| SI (1) | SI0787715T1 (cs) |
| SK (1) | SK281612B6 (cs) |
| UA (1) | UA45343C2 (cs) |
| UY (1) | UY24439A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97369B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2130079B1 (es) | 1997-07-10 | 2000-01-16 | Esteve Labor Dr | Resolucion de aminas |
| IE980512A1 (en) | 1997-07-15 | 1999-10-20 | Russinsky Ltd | A product and process |
| DE19821039A1 (de) | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| GB9826540D0 (en) | 1998-12-02 | 1999-01-27 | Darwin Discovery Ltd | Process |
| KR100342919B1 (ko) * | 1999-10-21 | 2002-07-04 | 박노중 | 트랜스체 염산 트라마돌의 분리 제조방법 |
| JP2004513091A (ja) * | 2000-10-03 | 2004-04-30 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 異なる速度の複数の医薬活性成分の送達系 |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| CA2440920C (en) * | 2001-03-16 | 2012-01-24 | David Bar-Or | Use of tramadol to delay ejaculation |
| US6649783B2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
| US6780891B2 (en) | 2001-11-30 | 2004-08-24 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
| US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| AU2006209209B2 (en) | 2005-01-26 | 2012-07-19 | Allergan, Inc. | 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity |
| EP1785412A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-16 | IPCA Laboratories Limited | Tramadol recovery process |
| US20080261991A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-10-23 | Dmi Biosciences, Inc. | Reducing Side Effects of Tramadol |
| AU2008216356C1 (en) | 2007-02-12 | 2014-07-24 | Aytu Bioscience, Inc. | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
| DE102013009114A1 (de) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Franz Gerstheimer | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen |
| KR102136004B1 (ko) | 2018-06-18 | 2020-07-22 | (주)센텍코리아 | 감지부의 잔존 수명을 추정할 수 있는 음주측정기 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2528267A (en) * | 1950-10-31 | Eobeet j | ||
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| IL50080A (en) * | 1975-07-29 | 1979-07-25 | Beecham Group Ltd | 4-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-7-one-2-car boxylic acid derivatives and their preparation |
| GB9017390D0 (en) * | 1990-08-08 | 1990-09-19 | Norgine Ltd | Improvements in or relating to propylamine derivatives |
| JPH06122686A (ja) * | 1992-10-12 | 1994-05-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ラセミ体の光学分割法 |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19601745A patent/DE19601745C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-22 MY MYPI96004865A patent/MY116583A/en unknown
- 1996-12-18 PE PE1996000930A patent/PE29898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-21 SI SI9630150T patent/SI0787715T1/xx unknown
- 1996-12-21 DK DK96120726T patent/DK0787715T3/da active
- 1996-12-21 AT AT96120726T patent/ATE189205T1/de active
- 1996-12-21 DE DE59604295T patent/DE59604295D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 PT PT96120726T patent/PT787715E/pt unknown
- 1996-12-21 EP EP96120726A patent/EP0787715B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 ES ES96120726T patent/ES2145373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 NZ NZ299999A patent/NZ299999A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 CO CO96068520A patent/CO4520185A1/es unknown
- 1996-12-31 US US08/775,396 patent/US5723668A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-07 AR ARP970100069A patent/AR005391A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-09 IN IN45CA1997 patent/IN182218B/en unknown
- 1997-01-10 UY UY24439A patent/UY24439A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 BR BR9700094A patent/BR9700094A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-16 ZA ZA9700369A patent/ZA97369B/xx unknown
- 1997-01-16 HU HU9700141A patent/HU223067B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CZ CZ1997156A patent/CZ291775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 RU RU97100948/04A patent/RU2192407C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 KR KR1019970001203A patent/KR100505527B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 UA UA97010175A patent/UA45343C2/uk unknown
- 1997-01-17 NO NO970211A patent/NO306059B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 AU AU12232/97A patent/AU711750B2/en not_active Ceased
- 1997-01-17 CA CA002195370A patent/CA2195370C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 IL IL12002897A patent/IL120028A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CN CN97102069A patent/CN1131203C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 SK SK68-97A patent/SK281612B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 JP JP9006903A patent/JPH09216858A/ja active Pending
- 1997-01-17 PL PL97318003A patent/PL187403B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-27 GR GR20000400183T patent/GR3032489T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291775B6 (cs) | Způsob racemátového štěpení tramadolu | |
| CA2195372C (en) | A method of preparing the enantiomers of o-demethyltramadol | |
| EP2403823B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
| AU2011222644A1 (en) | Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol | |
| US6323368B1 (en) | Process | |
| CZ13580U1 (cs) | Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi | |
| US7507861B2 (en) | Process for the preparation of atomoxetine hydrochloride | |
| EP1074539B1 (en) | Process for producing optically active 3,3,3,-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid, and salt thereof | |
| US20100312010A1 (en) | Process for the Preparation of (S)-Pregabalin | |
| US20040073057A1 (en) | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters | |
| MXPA97000483A (en) | Procedure for the optic resolution of ramatic blend mixtures | |
| CZ295016B6 (cs) | Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu | |
| MXPA01005466A (en) | Process for the resolution of tramadol | |
| EP1673335A2 (en) | Process for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140117 |