CN1161957A - 一种分离曲马多外消旋体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分离曲马多外消旋体的方法。
Description
本发明涉及一种分离曲马多外消旋体的方法。
盐酸曲马多—盐酸(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇—在主要起作用的镇痛药中占有特殊地位，因为这种有效成分作为疼痛的强抑制剂而无众所周知的阿片样物质的副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.267，331(1993))。曲马多是一种外消旋体，由等量的(+)对映体和(-)对映体组成。大家知道，曲马多对映体的药剂外形很有趣，不同于曲马多。(+)对映体的特征为有鸦片样的镇痛效果，与曲马多相比镇痛效果显著增强，而(-)对映体则明显抑制去肾上腺素的吸收。
在Arzeneim.-Forsch./Drug Res.28(I)，114(1978)中描述了用外消旋体分离试剂二苯甲酰-酒石酸制备曲马多对映体的方法。这种方法的缺点是使用非常昂贵的手性附加试剂二苯甲酰-酒石酸。由于这种化合物在非对映体盐的碱处理期间二苯甲酰基部分分离，因此该化合物在外消旋体分离中重新使用有相当大的困难。而且，曲马多对映体的分离需要二苯甲酰-酒石酸的光学对映体：要得到(+)曲马多对映体必须用(-)-O，O’-二苯甲酰-L-酒石酸进行沉淀；要得到(-)曲马多对映体必须用(+)-O，O’-二苯甲酰-D-酒石酸进行沉淀。
因此本发明的根本目的是研制出一种分离曲马多外消旋体的方法，用该方法可以得到稳定高产和高对映体纯度的曲马多对映体，从而避免众所周知的由于使用二苯甲酰-酒石酸而产生的缺点。
我们惊讶地发现，迫切需要研制的方法用便宜的L-(+)-酒石酸完成了。
因此，本发明涉及一种分离曲马多外消旋体的方法，其特征在于，将外消旋的曲马多盐转化为碱，用L-(+)-酒石酸沉淀来分离(-)曲马多对映体，而通过释放曲马多碱、再转化为不同于酒石酸盐的盐，从酒石酸沉淀的母液中分离(+)曲马多对映体。
外消旋的盐酸曲马多特别适于作为本发明方法的原材料。在水溶液中加入碱性氢氧化物、最好是氢氧化钠，将该物质转化为外消旋的曲马多，再用有机溶剂如二氯甲烷和/或乙醚进行提取。得到的碱随后用L-(+)-酒石酸处理，比较好的是在有机溶剂的存在下、最好是在脂族C1-5醇的存在下进行。分离生成的曲马多(-)对映体的酒石酸盐，尤其是通过结晶，使其与生成的曲马多(+)对映体的酒石酸盐分开；如果需要的话，随后在上述条件下通过释放曲马多碱、并转化为不同于酒石酸盐的曲马多盐、最好转化为盐酸盐来分离生成的曲马多(-)对映体的酒石酸盐。
溶于母液中、以酒石酸盐形式存在的(+)曲马多对映体在上述条件下，通过释放碱，再转化为非酒石酸盐的盐、尤其是转化为曲马多的盐酸盐来进行分离。
可以用浓盐酸或气态氯化氢在有机溶剂中，例如在丙酮、二氧六环、乙醚和/或二异丙醚中，或用三甲基氯硅烷/水在溶剂如2-丁酮中，将曲马多碱转化为盐酸盐。
本发明的方法可以经济地、以环境友善的方式来实施。与用二苯甲酰-酒石酸的外消旋体分离方法相比，本发明的方法的区别在于，只有一种酒石酸的对映体形式、即便宜的L-(+)-酒石酸是分离外消旋体所必需的。用L-(+)-酒石酸，就使用的外消旋体而言，可以得到收率高于85％、对映体纯度高于98％的对映体。而且，L-(+)-酒石酸的分子量只有二苯甲酰-酒石酸的2.4分之一，其结果是生成的沉淀产物大大减少。另外，母液在释放曲马多碱后，可以再用于外消旋体的分离过程。
实施例1
盐酸(-)-(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯)-环己醇(-1)
第一步：释放外消旋碱
将3kg(10mole)盐酸(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(1)悬浮于4800ml水中，并用1.6kg碎冰处理。边搅拌边滴加1300ml 36-38％(工业级)苛性苏打溶液。随后混合物用7000ml二氯甲烷提取，在相分离后再用2000ml二氯甲烷提取。合并的有机相通过硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂后，得到2630g(理论值的99％)(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的糖浆。
第二步：用L-(+)-酒石酸沉淀
将第一步得到的2630g(10mole)碱溶于2400ml乙醇中，用由1500g(10mole)L-(+)-酒石酸和11，200ml乙醇组成的溶液处理。混合物在室温下搅拌2小时，并在4℃放置24小时进行结晶。沉淀的结晶经过抽滤，在4℃用6400ml乙醇洗涤。结晶物在室温下真空(60mbar)干燥后，得到2050g(使用的外消旋碱总量的49％)熔点为173-175℃的L-(+)-酒石酸(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(比旋：[α]RT D＝-12.2°(c＝1.01；甲醇))。
第三步：从L-(+)-酒石酸盐中释放碱
将第二步得到的2050g(4.95mole)L-(+)-酒石酸(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇溶于4000ml水中，用900g碎冰处理。边搅拌边滴加1000ml 36-38％(工业级)苛性苏打溶液。随后混合物用2500ml二氯甲烷提取，在相分离后再用500ml二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂后，得到1280g(理论值的99％)(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的糖浆。
第四步：将(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇转化为盐酸盐(-1)
第三步得到的1280g(4.86mole)碱溶于16 12-丁酮中，边搅拌边用88ml(4.9mole)水和621ml(532g；4.9mole)三甲氯硅烷处理。混合物在室温下搅拌3小时，并在4℃放置24小时进行结晶。沉淀的固体经过抽滤，在4℃用5000ml 2-丁酮洗涤，在90℃真空(60mbar)干燥至恒重。得到1390g(相对于第三步使用的碱的理论值的95％，相对于第一步使用的外消旋体对映体含量的理论值的92％)盐酸盐(-1)的无色晶体。
熔点：172-173℃
比旋：[α]RT D＝-29.6°(c＝1.00；甲醇)。实施例2
盐酸(+)-(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(+1)
第一步：从L-(+)-酒石酸沉淀的母液中释放碱
合并来自L-(+)-酒石酸沉淀(实施例1，第二步)的乙醇母液和洗涤相。通过蒸馏除去溶剂后，将残留物(2080g)溶于2500ml水中，用900g碎冰处理。边搅拌边滴加1000ml 36-38％(工业级)苛性苏打溶液。随后混合物用2700ml二氯甲烷提取，在相分离后再用600ml的二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂后，得到1340g(理论值的99％)(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的糖浆。
第二步：将(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇转化为盐酸盐(+1)
第一步得到的1340g(5.09mole)碱溶于17.51 2-丁酮中，边搅拌边用105ml(5.8mole)水和670ml(573g；5.3mole)三甲氯硅烷处理。混合物在室温下搅拌3小时，并在该温度放置24小时进行结晶。沉淀的固体经过抽滤，用5000ml 2-丁酮洗涤，在90℃真空(60mbar)干燥为恒重。得到1350g(相对于第一步使用的碱的理论值的88％，相对于实施例1第一步使用的外消旋体对映体含量的理论值的89％)盐酸盐(+1)的无色晶体。
熔点：171-172℃
比旋：[α]RT D＝+29.6°(c＝1.00；甲醇)。
Claims (5)
1.一种分离曲马多外消旋体的方法，其特征在于，将外消旋的曲马多盐转化为碱，用L-(+)-酒石酸沉淀来分离(-)-曲马多对映体，而通过释放碱，再转化为不同于酒石酸盐的盐，从酒石酸沉淀的母液中分离(+)-曲马多对映体。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，使用外消旋的盐酸曲马多。
3.按照权利要求1和2之一或两者的方法，其特征在于，在有有机溶剂、最好在脂族C1-5醇的存在下使用L-(+)-酒石酸。
4.按照权利要求1到3中的一项或多项的方法，其特征在于，通过结晶分离(-)-曲马多对映体。
5.按照权利1到4中的一个或多个要求的方法，其特征在于，(-)-曲马多对映体和(+)-曲马多对映体以盐酸盐的形式分离。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20031217 Termination date: 20140117 |