SK281612B6

SK281612B6 - Spôsob racemátového štiepenia tramadolu

Info

Publication number: SK281612B6
Application number: SK68-97A
Authority: SK
Inventors: Helmut Buschmann; Werner Winter; Ivars Graudums; Peter Jansen
Original assignee: Grnenthal Gmbh
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1997-01-17
Publication date: 2001-05-10
Also published as: UY24439A1; IL120028A0; MY116583A; BR9700094A; IN182218B; CZ291775B6; CN1131203C; KR100505527B1; NO970211D0; EP0787715B1; HU9700141D0; HUP9700141A2; KR970059155A; CA2195370C; UA45343C2; CN1161957A; DE19601745C1; SI0787715T1; NO306059B1; HUP9700141A3

Abstract

Opisuje sa spôsob racemátového štiepenia tramadolu, pri ktorom sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, kyselinou L-(+)-vínnou sa zrážaním oddelia (-)-enantioméry tramadolu a z materského lúhu po vyzrážaní kyselinou vínnou sa izoluje (+)-enantiomér tramadolu uvoľnením z tramadolovej bázy a následným prevedením na inú soľ ako vínnu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka racemátového štiepenia tramadolu.

Doterajší stav techniky

Tramadolhydrochlorid-( 1 RS,2RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid má medzi centrálne pôsobiacimi analgetikami zvláštne postavenie, pretože táto účinná látka silne tlmí bolesti bez toho, aby vyvolávala vedľajšie účinky známe pre opiáty (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993). Tramadol je racemát a pozostáva z rovnakého množstva (+) a (-) enantioméru. Je známe, že enantioméry tramadolu majú zaujímavý farmakologický profil, odlišujúci sa od tramadolu. (+)-Enantiomér sa vyznačuje analgetickým účinkom ópiového druhu, ktorý je v porovnaní s tramadoíom výrazne silnejší, zatiaľ čo v prípade (-)-enantiomérov sa pozoruje výrazné tlmenie opätovnej recepcie noradrenalínu.

Výroba enantiomérov tramadolu s použitím reagencie kyseliny dibenzoylvínncj na racemátové štiepenie sa popisuje v Arzneim. -Forsch./Drug. Res. 28 (I), 114 (1978). Nevýhodou v tomto procese je použitie veľmi drahých chirálnych pomocných reagencií kyseliny dibenzoylvínnej. Túto zlúčeninu je možné v racemátovom štiepení použiť znova len s veľkými problémami, pretože sa počas alkalického spracovania diastereomémych solí dibenzoylových skupín čiastočne odštiepuje. Navyše sú na izoláciu enantiomérov tramadolu potrebné optické antipódy kyseliny dibenzoylvínnej: na získanie (+)-enantioméru tramadolu sa musi zrážať kyselinou (-)-O,O-dibenzoyl-L•vínnou: na získanie (-)-enantioméru tramadolu sa musi zrážať kyselinou (+)-O,O-dibenzoyl-D-vínnou.

Úloha, ktorá bola na začiatku vynálezu, preto spočívala vo vývoji spôsobu racemátového štiepenia tramadolu, ktorým by bolo možné získať enantioméry tramadolu s konštantné vysokými výťažkami a vysokou čistotou enantiomérov pri vylúčení známych nevýhod spojených s použitím kyseliny dibenzoylvínnej.

Podstata vynálezu

Prekvapujúco sa v súčasnosti zistilo, že s použitím cenovo priaznivej L-(+)-kyseliny vínnej sú splnené vysoké požiadavky na vyvíjaný proces.

Tomu zodpovedá ako predmet vynálezu spôsob výroby racemátového štiepenia tramadolu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, kyselinou L-(+)-vínnou sa zrážaním oddelia (-)-enantioméry tramadolu a z materského lúhu po vyzrážaní kyselinou vínnou sa izoluje (+)-enantiomér tramadolu uvoľnením z tramadolovej bázy a následným prevedením na inú soľ ako vínnu (t. j. tartrát).

Na spôsobu podľa vynálezu je obzvlášť vhodný ako edukt racemický hydrochlorid tramadolu. Tento sa vo vodnom roztoku za prídavku alkalických hydroxidov, výhodne hydroxidu sodného a extrakciou organickým rozpúšťadlom, napríklad dichlórmetánom a/alebo dietyléterom, prevedie na racemický tramadol. Následne sa získaná báza zmieša s kyselinou L-(+)-vínnou, výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla, obzvlášť výhodne v prítomnosti alifatického alkoholu o C_rC₅. Tvoriaci sa tartrát (-)-enantiomérov tramadolu sa oddelí od vytvoreného tartrátu (+)-enantiomérov tramadolu obzvlášť kryštalizáciou a následne sa v prípade potreby izoluje uvoľnením tramadolovej bázy za uvedených podmienok a prevedením na nejakú tramadolovú soľ odlišnú od tartrátu, výhodne na hydrochlorid.

(+)-Enantiomér tramadolu rozpustný v materskom lúhu vo forme tartrátovej soli sa izoluje uvoľnením tramadolovej bázy za uvedených podmienok a následným prevedením na nejakú tramadolovú soľ odlišnú od tartrátu, obzvlášť na hydrochlorid tramadolu.

Premena tramadolovej bázy na hydrochlorid sa môže vykonávať koncentrovanou kyselinou soľnou alebo plynným chlorovodíkom v organickom rozpúšťadle, napríklad acetóne, dioxáne, dietyléteri a/alebo diizopropyléteri, alebo v zmesi trimetylchlórsilán/voda v rozpúšťadle, napríklad 2-butanóne.

Spôsob podľa vynálezu je možné vykonávať s priaznivými nákladmi a s ohľadom na životné prostredie. V porovnaní s racemátovým štiepením pomocou kyseliny dibenzoylvínnej sa vyznačuje spôsob podľa vynálezu tým, že na racemátové štiepenie je potrebná iba jedna enantioméma forma kyseliny vínnej, totiž cenovo priaznivá kyselina L-(+)-vínna. Pomocou kyseliny L-(+)-vínnej sa môžu enantioméry získať vo viac ako 85 % výťažku, vzťahujúc na použitý racemát, a s čistotou viac ako 98 %. Navyše má kyselina L-(+)-vínna v porovnaní s kyselinou dibenzoylvínnou nižšiu hmotnosť podľa vzorca o faktor

2,4, čo má za následok, že sú značne redukované odpadové produkty. Ďalej sa môžu materské lúhy po uvoľnení tramadolovej bázy vrátiť do procesu racemátového štiepenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (-)-(1 S, 2S)-2-Dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid (-1)

1. Stupeň: Uvoľnenie racemickej bázy kg (10 mól) (lRS,2RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (1) sa suspenduje v 4 800 ml vody a pridá sa 1,6 kg rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1 300 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 7 000 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 2 000 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 2 630 g (99 % teórie) (1 R,2RS)-2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.

2. stupeň: Zrážanie kyselinou L-(+)-vínnou

630 g (10 mól) bázy z prvého stupňa sa rozpustí v 2 400 ml etanolu a pridá sa roztok pozostávajúci z 1 500 g (10 mól) kyseliny L-(+)-vínnej a 11 200 ml etanolu. Ku kryštalizácii sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodín pri teplote 4 °C. Vypadnuté kryštály sa odsajú a premyjú 6 400 ml etanolu s teplotou 4 °C. Po vysušení kryštalizátu pri teplote miestnosti vo vákuu 6 kPa sa získa 2 050 g (49 %, vzťahujúc na celkové

SK 281612 Β6 množstvo použitej racemickej bázy) (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol-L-(+)-tartrátu s teplotou topenia 173 - 175 °C (hodnota otáčavosti [a]_D ^RT = -12,2 (c = 1,01; metanol).

3. stupeň: Uvoľnenie bázy so soľou kyseliny L-(+)-vínnej

050 g(4,95 mól) (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol-L-(+)-tartrátu zo stupňa 2 sa rozpustí v 4 000 ml vody a zmieša sa s 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1 000 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 2 500 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 500 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1 280 g (99 % teórie) (1 S,2S)-2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.

4. stupeň: Prevedenie (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (-1)

280 g (4,86 mól) bázy získanej zo stupňa 3 sa rozpustí v 161 2-butanónu a za miešania sa pridá 88 ml (4,9 mól) vody a 621 ml (532 g, 4,9 mól) trimetylchlórsilánu. Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodín pri teplote 4 °C. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5 000 ml 2-butanónu s teplotou 4 °C a vysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu 6 kPa až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1 390 g (95 % teórie vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa 3, a 92 %, vzťahujúc na podiel enantiomérov použitého racemátu zo stupňa 1 hydrochloridu (-1) ako bezfarebné kryštály. Teplota topenia: 172 - 173 °C Hodnota otáčavosti: [a]_D ^RT = -29,6 (c = 1,00, metanol).

miestnosti a potom sa nechá pri tejto teplote stáť 24 hodín. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5 000 ml 2-butanónu a vysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu (6 kPa) až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1 350 g (88 % teórie vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa 1, a 89 %, vzťahujúc na podiel enantiomérov použitého racemátu z príkladu 1, stupňa 1 hydrochloridu (+1) ako bezfarebné kryštály. Teplota topenia: 171 -172 °C

Hodnota otáčavosti: [a]_D ^RT= +29,6 (c = 1,00, metanol).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob racemátového štiepenia tramadolu, vyznačujúci sa tým, že sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, kyselinou L-(+)-vínnou sa zrážaním oddelia (-)-enantioméry tramadolu a z materského lúhu po vyzrážaní kyselinou vínnou sa izoluje (+)-enantiomér tramadolu uvoľnením z bázy a následným prevedením na inú soľ ako tartrát.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije racemický hydrochlorid tramadolu.
3. Spôsob podľa jedného alebo obidvoch nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije kyselina L-(+)-vínna v prítomnosti organického rozpúšťadla, výhodne v prítomnosti alifatického alkoholu s C,-C₅.
4. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa (-)-enantioméry tramadolu oddelia kryštalizáciou.
5. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým,žesa(-)a(+) enantioméry tramadolu izolujú ako hydrochlorid.

Príklad 2 (+)-(lR,2R)-2-DimetylaminometyI-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid (+1)

Koniec dokumentu

1. stupeň: Uvoľnenie bázy z materských lúhov po zrážaní kyselinou L-(+)-vínnou

Etanolické materské lúhy a premývacie fázy zo zrážania kyselinou L-(+)-vínnou (príklad 1, 2. stupeň) sa spoja. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa zvyšok (2 080 g) rozpustí v 2 500 ml vody a pridá sa 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1 000 ml 36 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 2 700 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 700 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1 340 g (99 % teória) (lR,2R)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.

2. stupeň: Prevedenie (lR,2R)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (+1)

1 340 g (5,09 mól) bázy získanej zo stupňa 1 sa rozpustí v 17,5 1 2-butanónu a za miešania sa pridá 105 ml (5,8 mól) vody a 670 ml (573 g, 5,3 mól) trimetylchlórsilánu. Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote