CN101500985B - (r)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸以及普瑞巴林和合成中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的制备，特别是涉及通过与光学活性胺的盐化反应，然后酸化来拆分酸外消旋体，得到酸的(R)对映体。本发明还涉及与所述胺形成的盐中间体以及把所述(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为具有生物活性的分子，如普瑞巴林。
Description
技术领域
本发明涉及(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的制备，特别是涉及通过与光学活性胺的盐化反应来拆分酸外消旋体和涉及拆分酸的(R)对映体。本发明还涉及与所述胺形成的中间体盐以及把所述(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为具有生物活性的分子，如普瑞巴林(pregabalin)。
发明背景
通过与适当的具有光学活性的平衡离子起盐化反应来拆分对映体为人所知已有一段时间了。不过，要选择最适合的平衡离子和反应条件(尤其是溶剂和温度)，沉淀两种非对映异构盐中一种以获得良好的拆分效果，仍然是十分困难的问题。
(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸是一种中间体，用于制备具有生物活性的分子，例如普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲基己酸)。
EP0828704描述了(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的制备方法：使酸外消旋体与(R)-(+)-α-苯基乙胺在氯仿中起盐化反应，冷却后沉淀，然后对酸的R对映体与光学活性胺之间形成的盐进行酸法水解。该专利的说明书概要地指出，盐化反应/沉淀可在“有机溶剂”中进行，但实施例记载了使用氯仿，加入少量乙醇。
众所周知，即使简单地吸入氯仿也能产生致癌作用，所以氯仿作为溶剂不能在工业上使用。
曾经有人试图使用氯仿以外的溶剂进行上述的拆分，但效果很差。具体地，曾经试过在更适合工业使用的溶剂，例如乙酸乙酯、环己烷、甲醇、异丙醇、甲苯、丙酮、四氢呋喃及其混合物中进行结晶/沉淀，但都无法有效地拆分对映体。
因此，有需要找到制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的可替换的合成途径。
发明内容
现在已经发现，3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与适合对映体拆分的光学活性胺，具体为选自光学活性形式的1-(1-萘基)乙胺和苯甘氨醇，进行盐化反应 可获得(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
事实上，已经发现，这些胺在拆分上述提到的非对映异构盐特别有效。已经尝试过使用许多不同的胺，但大部分得到的结果或多或少令人失望。
所以，本发明的一方面是制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的方法，包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自1-(1-萘基)乙胺和苯甘氨醇的光学活性形式的胺在溶剂中反应，拆分两种非对映异构盐，以及从相应的盐中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸以下面的通式(I)表示：
其中星号表示手性碳原子。
苯甘氨醇以下面的通式(II)表示：
其中星号表示手性碳原子。
1-(1-萘基)乙胺以下面的通式(III)表示：
其中星号表示手性碳原子。
上述胺，包括(S)和(R)光学活性形式，都可以用来拆分离所希望的酸的对映体。
除非明确地另有指出，本说明书中与本发明的方法相关的术语“胺”指的是上述提到的((S)或(R))光学活性形式的胺中的一种。
此外，令人惊奇的是，溶解度最小的盐，即要沉淀的那一种盐，始终是酸的(S)-(+)对映体的盐，即本发明所不希望的对映体的盐，与所使用的1-(1-萘基)乙胺对映体无关。
所以，本发明第一实施例是一种制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的方法，包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自(S)-(+)-苯甘氨醇和1-(1-萘基)乙胺的胺在溶剂中反应，其中后者为任何光学活性形式，沉淀和移除由酸的(S)-(+)对映体的盐组成的沉淀物，以及从母液中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
本发明第二实施例是一种制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的方法，包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与(R)-(-)-苯甘氨醇在溶剂中反应，回收由酸的(R)-(-)对映体的盐组成的沉淀物，以及分离(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
另外，本发明的方法也可以使用选自(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(+)-苯甘氨醇和(R)-(-)-苯甘氨醇的胺。
根据本发明，较佳的胺是(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺和(S)-(+)-苯甘氨醇。
可以采用允许通过分级结晶非对映异构盐来拆分酸的两种对映体的任何溶剂。
根据本发明的一方面，优选的溶剂是工业上可接受的溶剂。
本发明的术语“工业上可接受的溶剂”指的是非工业不建议使用的任何溶剂，例如乙酸乙酯、诸如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、二恶烷等等，及其混合物。
选取的胺较佳地可盐化至少60％的酸外消旋体，即胺/酸的摩尔比至少为0.6/1。
较佳地，溶剂或溶剂混合物在盐化反应开始时的使用量为每克酸外消旋体7至9毫升之间。
盐化反应的温度在25℃至反应混合物回流温度之间，较佳地在50℃至70℃之间，例如约在65-70℃。
根据本发明第一实施例，可沉淀酸的(S)-(+)对映体的盐，然后用已知的方法，例如冷却和过滤，从母液中把所述的盐移除。
因此，为了沉淀不希望的对映体的盐，当酸和选取的胺在溶剂中溶解后，冷却反应混合物，例如冷却至约10℃或以下，过滤移去胺与酸的(S)-(+)对映体的沉淀盐，使它与仍留在溶液中的(R)对映体的盐分离开来。
当不希望的对映体的盐被移除后，可使用本领域技术人员公知的常规技术从母液中回收与胺形成的(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的盐。
例如，使用已知的方法分离盐，然后析出游离酸。
或者，根据本发明第一优选实施例，用水和碱萃取使酸与母液分离开来，使得光学活性胺留在溶液中，酸则以另一种盐化形式萃取。
所以，根据本发明上述第一优选实施例，在沉淀和移除不希望的对映体的盐之后，通过用水和碱萃取，例如用碱的氢氧化物(如氢氧化钠)的水溶液萃取，从盐化母液中可回收酸的(R)-(-)对映体。然后，在减压条件下浓缩溶液，可分离得到含有酸的所希望的对映体的盐和碱金属的溶液。或者，酸化碱溶液，然后滤出得到的沉淀物，也可以获得所希望的对映体的游离酸形式。
根据第二实施例，即当胺是(R)-(-)-苯甘氨醇时，沉淀的盐直接就是所希望的盐，例如可经过滤分离出来，采用本领域技术人员公知的方法可从沉淀物析出(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
也可选择地按照常规技术提纯(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸，例如在合适的溶剂中结晶析出。
制备普瑞巴林过程中不希望的对映体可按照已知的技术“外消旋化”，再在本发明的方法中使用。
本说明书实施例部分提供的实施例详细地阐述了本发明的方法。
本发明的另一个主题是(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐和(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐。
本发明的再一个主题是(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐和(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐。
本发明的再一个主题是(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐和(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐。
本发明的又一个主题是(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐和(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐。
如上文已提及，(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸是一种中间体，用来制备具有生物活性的分子，例如通过本领域技术人员公知的Hoffman降解法可被转化为普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲基己酸)。
所以，本发明的另一方面的主题是一种制备普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲基己酸)的方法，包括：
a) 使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自1-(1-萘基)乙胺和苯甘氨醇的光学活性形式胺在溶剂中反应；
b) 拆分两种非对映异构盐，并从对应的盐中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸；
c) 可选择地在有机溶剂中结晶提纯(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸；
d) 可选择地把(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为普瑞巴林。
上述步骤(a)至(d)较佳地参照上文提到的方法进行。
例如，按照本领域技术人员公知的Hoffmann降解法可把(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为普瑞巴林。
下面的实施例以不限制方式描述本发明。
具体实施方式
实施例1
(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐的制备
25℃下把10g(53.4mmoles)3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体加入乙酸乙酯(60ml)和甲醇(8ml)的混合物中。在10分钟内滴入8.8g(51.4mmoles)(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺，直至完全溶解。溶液在回流温度(68℃)下加热。混合物缓慢地冷却至10℃，盐结晶析出。滤出固体，用30ml乙酸乙酯洗涤。湿产物在40℃干燥6小时，得到8g(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐，为白色固体。过滤母液(约80ml)用来制备所希望的(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸对映体。
实施例2
(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的制备
过滤(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐得到的母液(约80ml)用氢氧化钠水溶液(4.6g30％氢氧化钠溶液用60ml水稀释得到的溶液)萃取。碱性水相再用25ml乙酸乙酯洗涤。有机相合并，储存(约100ml)，待以后回收手性胺时用(见实施例5)。碱性水相减压浓缩至60-65g重，然后加热至60℃。在10分钟内滴入4.3g(39mmoles)33％盐酸，这时pH为1-1.5。溶液缓慢冷却至20-25℃，沉淀粗产物(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。滤出固体，用水洗涤，50℃减压干燥6小时。然后把得到的固体(4.5g)在回流温度(76℃)下溶解在54ml乙酸乙酯中，热溶液过滤，缓慢冷却至25℃。
滤出固体沉淀物，用10ml乙酸乙酯洗涤。40℃减压干燥6小时后，得到3.2g (R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸，熔点为132-135℃。
[α]D＝-0.5(C＝2，甲醇)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.93(6H，d)；δ＝1.28(2H，m)；δ＝1.7(1H，m)；δ＝2.2-2.5(5H，m)；δ＝5.7(1H，bs)；δ＝6.3(1H，bs)。
对映体纯度：e.e.>99％(DSC)
实施例3
(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐的制备
25℃下把10g(53.4mmoles)3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体加入乙酸乙酯(60ml)和甲醇(29ml)的混合物中。加入6.6g(48.1mmoles)(S)-(+)-苯甘氨醇，混合物加热至回流温度(68℃)，直至完全溶解。混合物缓慢地冷却至25℃，盐结晶析出。滤出固体，用30ml乙酸乙酯洗涤。湿产物在40℃干燥6小时，得到6.1g(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐，为白色固体。过滤母液(约80ml)用来制备所希望的(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸对映体。
实施例4
(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的制备
过滤(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐得到的母液(约80ml)用氢氧化钠水溶液(4.5g30％氢氧化钠溶液用60ml水稀释得到的溶液)萃取。碱性水相再用30ml乙酸乙酯洗涤。碱性水相减压浓缩至60-65g重，然后加热至60℃。在10分钟内滴入5g(39mmoles)33％盐酸，这时pH为1-1.5。溶液缓慢冷却至20-25℃，沉淀粗产物(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。滤出固体，用水洗涤，50℃减压干燥6小时。然后把得到的固体(5g)在回流温度(67℃)下溶解在25ml乙酸乙酯和5ml甲醇中，热溶液过滤，缓慢冷却至25℃。滤出固体沉淀物，用10ml乙酸乙酯洗涤。40℃减压干燥6小时后，得到2.5g(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸，熔点为132-135℃。
[α]D＝-0.5(C＝2，甲醇)
对映体纯度：e.e.>99％(DSC)
实施例5
(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐的制备
把实施例3中过滤(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐得到的母液(约80ml)在大气压下蒸发溶剂，浓缩至初始体积的约1/4。溶液逐渐冷却至25℃；滤出固体，用20ml乙酸乙酯洗涤，然后在40℃干燥6小时。得到7g(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐，为白色固体。
实施例6
(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的回收
可以从实施例1和2回收以下产物：
·8g(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐
·合并的有机相(约100ml)
·粗(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸沉淀母液(酸性水溶液)
·(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸结晶母液(约70ml)
这些产物合并后放在一个反应容器内。
向得到的混合物加入30％氢氧化钠水溶液，直至pH>10。分离形成的两个澄清相。有机相过滤，蒸发至蒸发残留物，得到7.5g被回收的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺，可用在下一步制备步骤中。碱性水相用盐酸酸化，滤出得到的沉淀物，50℃减压干燥。得到5g(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸，通过酸法水解后“外消旋化”，得到3-异丁基谷氨酸。3-异丁基谷氨酸是3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体的前体。
实施例7
3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸对映体与光学活性胺形成的盐具有以下特性：
-(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐
熔点(DSC)＝160-164℃；
[α]D 20＝+11.7(C＝1，甲醇)
-(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐
熔点(DSC)＝129-133℃；
[α]D 20＝+19.4(C＝1，甲醇)
-(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐
熔点(DSC)＝129-133℃；
[α]D 20＝-19.3(C＝1，甲醇)
-(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐
熔点(DSC)＝160-164℃；
[α]D 20＝-11.5(C＝1，甲醇)
-(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐
熔点(DSC)＝158-162℃；
[α]D 20＝+3.5(C＝1，甲醇)
-(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐
熔点(DSC)＝120-124℃；
[α]D 20＝+11.6(C＝1，甲醇)
-(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐
熔点(DSC)＝120-124℃；
[α]D 20＝-11.1(C＝1，甲醇)
-(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐
熔点(DSC)＝158-162℃；
[α]D 20＝-3.2(C＝1，甲醇)
实施例8
在1，4-二噁烷中制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐
25℃下把8g(42.8mmoles)3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体加入30ml1，4-二噁烷中。悬液在70℃加热，直至完全溶解。另外，在70℃下制备4g(29.2mmoles)(R)-(-)-苯甘氨醇溶解在50ml1，4-二噁烷中的溶液，维持温度在70-75℃，再在约10分钟内把该溶液滴入反应容器内。混合物在90℃下加热，直至完全溶解。混合物缓慢地冷却至70℃，盐结晶析出。65-70℃下滤出固体，用10ml1，4-二噁烷洗涤。湿产物在40℃干燥6小时，得到4.4g(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐，为白色固体，熔点在158至161℃之间。
实施例9
(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的制备
把实施例8得到的4.4g(13.6mmoles)(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐放入18ml水中。悬液在60℃加热至完全溶解。保持温度在60-62℃之间，滴入1.9g 33％盐酸水溶液。混合物缓慢地冷却至25℃，然后在该 温度下保持30分钟。滤出固体，用4ml水洗涤。湿产物在40℃干燥6小时，得到2.2g粗(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。再把得到的固体在回流温度下溶解在27ml乙酸乙酯中；热溶液过滤，然后缓慢地冷却至25℃。滤出固体沉淀物，用5ml乙酸乙酯洗涤。40℃下减压干燥6小时后，得到1.9g(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸，熔点为132-135℃。
对映体纯度：e.e.＞99％。
实施例10
(S)-(+)-3-氨基甲酸-5-甲基己酸(普瑞巴林)的制备
5℃下把9.3g(49.7mmoles)(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸溶解在15.6g15％氢氧化钠水溶液中(溶液A)。制备34.3g(60.8mmoles)13％次氯酸钠溶解在11.5g 30％氢氧化钠水溶液中的溶液(溶液B)。保持温度低于20℃，在15分钟内把溶液B滴入到溶液A中。加完溶液B后，混合物的温度自发地上升至40-45℃。溶液B加入后1小时，把混合物冷却至5-10℃，缓慢地加入16g 33％盐酸直至pH值到达5。在5-10℃搅拌30分钟后，滤出白色固体，用冷水洗涤。湿产物在50℃减压干燥6小时。分离得到5.7g粗(S)-(+)-3-氨基甲酸-5-甲基己酸(普瑞巴林)，在19g异丙醇和19g水的混合物中结晶提纯。得到4.8g(S)-(+)-3-氨基甲酸-5-甲基己酸(普瑞巴林)，熔点为192-196℃。
[α]D＝+10.7(C＝2，水)
1H-NMR(D2O，300MHz)：δ＝0.85(3H，d)；δ＝0.87(3H，d)；δ＝1.19(2H，m)；δ＝1.63(1H，m)；δ＝2-2.4(3H，m)；δ＝2.86-3.04(2H，m)
对映体纯度：e.e.＞99％(HPLC)。
Claims (19)
1.一种制备(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的方法，所述方法包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自1-(1-萘基)乙胺和苯甘氨醇的光学活性形式的胺在溶剂中反应，拆分两种非对映异构盐，以及从相应的盐中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸，其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、醇类、二噁烷及其混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂是二噁烷。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺的用量是胺/酸的摩尔比至少0.6/1。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自(S)-(+)-苯甘氨醇和1-(1-萘基)乙胺的胺在溶剂中反应，其中后者为任何光学活性形式；沉淀并移除酸的(S)-(+)对映体的盐组成的沉淀物；以及从母液中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，盐化反应的温度在25℃与反应混合物的回流温度之间。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述胺选自(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺和(S)-(+)-苯甘氨醇。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，用碱性水溶液萃取母液，再使所述碱性溶液进行酸化反应，藉此从母液中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，酸化反应后过滤，分离得到(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
9.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与(R)-(-)-苯甘氨醇在溶剂中反应；回收由酸的(R)-(-)对映体的盐组成的沉淀物；以及分离得到(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
10.(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐。
11.(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇盐。
12.(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐。
13.(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇盐。
14.(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐。
15.(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺盐。
16.(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐。
17.(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐。
18.一种制备普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲基己酸)的方法，所述方法包括：
a.使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体与选自1-(1-萘基)乙胺和苯甘氨醇的光学活性形式的胺在溶剂中反应，其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、醇类、二噁烷及其混合物；
b.拆分两种非对映异构盐，并从相应的盐中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸；
c.可选择地在有机溶剂中结晶提纯(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸；
d.可选择地把(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为普瑞巴林。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，在步骤(d)中，通过Hoffmann降解法把(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸转化为普瑞巴林。
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