PL216697B1

PL216697B1 - Sposób wytwarzania kwasu (R)-2-(4-chloro-2-metylofenoksy)propionowego

Info

Publication number: PL216697B1
Application number: PL396430A
Authority: PL
Inventors: Joanna Komorowska-Kulik; Marta Wyszomirska; Danuta Bombińska; Iwona Połeć; Jan Legocki; Krystyna Adamowicz
Original assignee: Inst Przemysłu Organicznego
Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2011-09-26
Publication date: 2014-05-30
Also published as: PL396430A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest metoda otrzymywania kwasu ( R)-2-(4-chloro-2-metylofenoksy)propionowego ((R)-MCPP) przez rozdzielenie racematu tego kwasu.

(R)-MCPP jest substancją aktywną o nazwie rodzajowej mekoprop-P stosowaną w mieszankach herbicydowych. Enancjomer (S)-MCPP jest nieaktywny, stanowi zbędny balast o potencjalnym ujemnym wpływie na środowisko i dlatego korzystne jest stosowanie możliwie czystego enancjomeru R.

Synteza MCPP w postaci racemicznej zachodzi z dobrą wydajnością w środowisku wodnym [PL175061], a nadmiar racemicznego kwasu 2-chloropropionowego może być odzyskiwany lub hydrolizowany do łatwo biodegradowalnego kwasu mlekowego. Warunkiem otrzymywania (R)-MCPP przez rozdzielanie racematu jest nie tylko opracowanie skutecznej metody rozdzielania tych enancjomerów, ale również metody racemizacji enancjomeru (S)-MCPP.

Racemat mekopropu został po raz pierwszy rozdzielony przez Magnusa Matella, który przeprowadził wielokrotną rekrystalizację diastereoselektywną soli amoniowej tego kwasu z (R)-(+)-a-metylobenzyloaminą ((R)-PEA), z roztworu wodno-etanolowego [Magnus Matell „Stereochemical studies on plant growth regulators. VII Optically activ a-(2-methyl-4-chlorophenoxy)propionic acid and a-(2.4-dichloropenoxy)-n-butyric acid and their steric relations” Arkiv Kemi Band 6 nr 35; 1953; pp 365-373]. Jednakże w późniejszych pracach nad syntezą (R)-MCPP poszukiwano przede wszystkim syntetycznej metody otrzymywania (R)-MCPP w postaci możliwie czystej, a nie wydzielania z racematu, gdyż pozostający niepotrzebny enancjomer (S)-MCPP stanowi trudny do zagospodarowania odpad.

Celem wynalazku było opracowanie wydajnej metody otrzymywania (R)-MCPP przez rozdzielenie racematu tego kwasu, z jednoczesną racemizacją enancjomeru (S)-MCPP.

Sposób według wynalazku polega na rozdzieleniu mieszaniny enancjomerów kwasu 2-(4-chloro-2-metylofenoksy)propionowego metodą krystalizacji diastereoselektywnej z roztworów zawierających heksan oraz propan-2-ol z użyciem (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy jako pomocy chiralnej, odzyskiwanie użytej pomocy chiralnej i racemizację kwasu (S)-2-(4-chloro-2-metylofenoksy)propionowego.

Zatem proces składa się z następujących etapów: krystalizacji diastereoselektywnej, racemizacji (S)-MCPP oraz odzyskiwania chiralnego czynnika rozdzielającego - (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy.

Sposób rozdzielania mieszaniny enancjomerów według wynalazku polega na tym, że otrzymuje się sól MCPP z (R)-(+)-a-metylobenzyloaminą i przeprowadza się krystalizację diastereoselektywną frakcji bogatej w diastereomer soli (R)-MCPP i (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy, oddziela się tę frakcję przez filtrację i oddzieloną frakcję soli poddaje się hydrolizie, następnie krystalizuje się frakcję bogatą w diastereomer soli (S)-MCPP i (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy, oddziela się tę frakcję przez filtrację, oddzieloną frakcję poddaje się hydrolizie i racemizacji (S)-MCPP. Następnie krystalizuje się z filtratu sól o składzie obu diastereomerów bliskim proporcji 1:1 z ewentualnym nadmiarem diastereomeru soli R-MCPP i (R)-(+) -α-metylobenzyloaminy i zawraca się wydzieloną frakcję kryształów do procesu wydzielania frakcji bogatej w diastereomer soli (R)-MCPP i (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy. Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że otrzymywanie soli MCPP z (R)-(+)-a-metylobenzyloaminą oraz kolejne krystalizacje przeprowadza się z roztworów zawierających heksan i propan-2-ol w proporcji masowej odpowiednio od 3 : 97 do 97 do 3, korzystnie od 1:5 do 5 do 1.

Korzystnie podczas krystalizacji diastereoselektywnej zawartość soli amoniowej w mieszaninie krystalizującej pozostaje w granicach od 10% do 35%, a temperaturę krystalizacji utrzymuje się w granicach od 10°C do 40°C.

Racemizację frakcji MCPP bogatej w enancjomer S prowadzi się przez otrzymanie mieszaniny zawierającej:

- sól mekopropu z metalem alkalicznym, takim jak sód, lit lub potas w ilości od 20% do 95% całej masy mieszaniny, korzystnie od 40 do 90% całej masy mieszaniny,

- wodorotlenek metalu alkalicznego, takiego jak sód, lit lub potas w proporcji molowej do soli mekopropu wynoszącej od 0 do 900%, korzystnie od 5% do 90%,

- wodę, i wygrzewanie tej mieszaniny w temperaturze co najmniej 100°C, korzystnie w temperaturze od 120 do 200°C, pod ciśnieniem normalnym. Następnie mieszaninę chłodzi się i przeprowadza się hydrolizę soli mekopropu w znany sposób przez dodanie kwasu, np. kwasu solnego, do uzyskania pH < 1.

PL 216 697 B1

Korzystnie odzyskuje się (R)-(+)-a-metylobenzyloaminę z kwaśnych wodnych roztworów otrzymanych po hydrolizie tej soli i oddzieleniu mekopropu przez dodanie do tych roztworów wodorotlenku metalu alkalicznego do pH > 11 i ekstrakcję tej aminy heksanem. W tym celu korzystnie stosuje się roztwór wodorotlenku sodu, potasu, litu lub wapnia.

Korzystnie kwaśny roztwór po hydrolizie soli (R)-MCPP i (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy, po uzupełnieniu przereagowanej ilość kwasu, zawraca się do kolejnej operacji hydrolizy soli amoniowej.

Bardziej szczegółowo, sól amoniową (R)-PEA i (R,S)-MCPP otrzymuje się przez dodanie obu reagentów do roztworu propan-2-olu i heksanu. Proporcje pomiędzy tymi dwoma rozpuszczalnikami mogą zmieniać się w szerokich granicach, jednak wzrost zawartości heksanu powoduje zmniejszenie rozpuszczalności soli amoniowej i w wyniku tego zmniejszenie wydajności krystalizacji soli RR z jednostki objętości roztworu. Reakcja zachodzi już na zimno, ale korzystne jest ogrzanie i mieszanie reagentów w temperaturze powyżej 50°C, w celu otrzymania po schłodzeniu roztworu przechłodzonego. W temperaturze 40-20°C do mieszaniny dodaje się kryształy soli (R)-MCPP i (R)-PEA w celu zaszczepienia. Po zaszczepieniu obserwuje się zmętnienie roztworu i krystalizację. Szybkość krystalizacji zależy między innymi od szybkości obrotowej mieszadła. Zwiększenie szybkości obrotowej mieszadła powoduje wyraźny wzrost szybkości krystalizacji soli RR, ale również wzrost szybkości krystalizacji soli RS. W takich warunkach krystalizację należy przerwać po okresie 1-2 godzin. Stosowanie niskiej szybkości obrotowej mieszadła pozwala po odpowiednio długiej krystalizacji otrzymać produkt z wydajnością przekraczającą 26% początkowej ilości soli o zawartości diastereomeru RR 93-96%. Po filtracji osad na filtrze należy przemyć heksanem. Proporcja diastereomeru RR do diastereomeru RS w soli amoniowej rozpuszczonej w przemywkach heksanowych na ogół jest nieco niższa niż w soli zawartej w filtracie. Po dołączeniu przemywek do filtratu otrzymuje się filtrat I.

Dwukrotnie przemyte kryształy soli RR suszy się i poddaje kwaśnej hydrolizie w środowisku wodnym (pH < 1). Wytrącone kryształy (R)-MCPP oddziela się przez filtrację, przemywa roztworem HCl, a następnie wodą i suszy. Roztwór po hydrolizie, po uzupełnieniu przereagowanej ilości kwasu, może i powinien być ponownie użyty do hydrolizy soli amoniowej, gdyż pozwala to ograniczyć zużycie kwasu, ograniczyć ilość MCPP, który zostaje w roztworze po hydrolizie, i zwiększyć efektywność ekstrakcji aminy. Następnie do roztworu pozostałego po kilkukrotnej hydrolizie dodaje się zasadę sodową do pH > 11 i przeprowadza kilkakrotną ekstrakcję heksanem. W ten sposób można odzyskać ponad 97% użytej (R)-PEA.

Filtrat I zawierający mieszaninę diastereomerów RR i RS (w tym od 33 do 38% soli RR) jest przesycony solą RS. Stopień przesycenia można zwiększyć przez dalsze zatężanie. Po schłodzeniu do temperatury 20-26°C szczepi się solą RS i miesza przez około 2,5 godziny, filtruje, a osad na filtrze przemywa się heksanem. Otrzymana frakcja stanowi około 13-14% początkowej ilości soli amoniowej i zawiera 88-93% soli RS.

Filtrat II otrzymany po oddzieleniu frakcji bogatej w sól RS ponownie zatęża się do osiągnięcia stężenia soli około 25% lub więcej, chłodzi do temperatury 26°C i szczepi kryształami soli RR, a następnie miesza się i filtruje. Kryształy na filtrze należy przemyć heksanem. Otrzymana frakcja ma skład racemiczny lub bliski racemicznemu z przewagą soli RR i należy ponownie użyć jej w pierwszym etapie rozdzielania. Skład filtratu III zbliżony jest do składu filtratu I i należy te filtraty połączyć, o ile filtrat III nie zawiera zbyt wielu zanieczyszczeń wprowadzanych z reagentami na początku procesu. W przeciwnym przypadku filtrat należy zatężyć do sucha, osad przemyć heksanem, otrzymane czyste kryształy soli amoniowej rozpuścić na gorąco w filtracie I, ewentualnie dodając mieszaninę heksanu i propan-2-olu, i ponownie zaszczepić kryształami RS.

Frakcję soli bogatą w RS poddaje się hydrolizie i racemizacji.

Hydrolizę soli amoniowej przeprowadza się w wodnym roztworze HCl przy pH < 1. Otrzymuje się zawiesinę MCPP, którą oddziela się przez filtrację, przemywa 1 N roztworem HCl, a następnie wodą. Przemywki kwaśne dołącza się do filtratu, który poddaje się ekstrakcji aminy.

W celu racemizacji do wilgotnego MCPP dodaje się roztwór NaOH w takich proporcjach, aby nadmiar molowy NaOH wynosił od 5% do 90%, a ilość wody wynosiła co najmniej 5% masy mieszaniny. Wygodnie jest początkowo wprowadzić nieco większą ilość wody, na przykład około 55 - 110% masy MCPP. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod normalnym ciśnieniem, ewentualnie odpędzając nadmiar wody, aby jej zawartość mieściła się w granicach 5%-40% masy mieszaniny. Następnie mieszaninę wygrzewa się przez 5-20 godzin, mieszając, w temperaturze 105 - 200°C pod ciśnieniem normalnym. Po ochłodzeniu przeprowadza się hydrolizę soli mekopropu, na przykład przez dodanie do mieszaniny kwasu solnego do pH < 1 i ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 1 godzi4

PL 216 697 B1 nę, a następnie schłodzenie do temperatury pokojowej i mieszanie jeszcze przez 1,5 godziny. Po filtracji i przemyciu 1 N roztworem HCl, a następnie wodą i wysuszeniu otrzymuje się osad racemicznego MCPP.

Metoda rozdzielania enancjomerów MCPP przez krystalizację diastereoselektywną może być stosowana zarówno do rozdzielania racematu, jak i mieszanin enancjomerów mekopropu o innych proporcjach.

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.

P r z y k ł a d 1. Rozdzielanie enancjomerów MCPP

W reaktorze o pojemności 250 mL, wyposażonym w chłodnicę zwrotną, czujnik temperatury, mieszadło mechaniczne o średnicy 39 mm i wysokości łopatek 15 mm, umieszczono racemiczny

MCPP w ilości 8,68 g (0,0404 mola) 20,4 g propan-2-olu, 20,4 g heksanu i 5,14 g (R)-PEA (0,0415 mola). Reagenty, mieszając, ogrzano do temperatury wrzenia i utrzymywano wrzenie pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 h. Klarowny roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej (20°C) do następnego dnia, kiedy roztwór ogrzano do temp. 26°C i zaszczepiono kryształami soli RR w ilości 0,15% masy soli w roztworze. Gęstniejącą zawiesinę mieszano przez 2,5 h w stałej temperaturze, stosując obroty mieszadła 100/min, a następnie przefiltrowano i osad na filtrze przemyto dwiema porcjami po około 7 g heksanu. Przemywki połączono, i zatężono do sucha. Otrzymano około 0,8 g osadu (5,9% począt25 kowej ilości soli amoniowej) o skręcalności [a] =+6,52 (c=2/100 mL, propan-2-ol, błąd względny 4%, RR 31%). Wysuszony osad z filtra o masie 3,68 g poddano hydrolizie otrzymując 2,28 g MCPP o czystości (HPLC) 99,5% i zawartości R-MCPP 94% (HPLC na kolumnie chiralnej).

P r z y k ł a d y 2-10

Procesy opisane w przykładach 2-10 przeprowadzono w ten sam sposób, co proces opisany w przykładzie 1, zmieniając parametry podane w Tabeli 1. Wydajność obliczono po odjęciu ilości dodanej szczepionki. W Przykładzie 7 użyto aminę w stosunku molowym do MCPP jak 97 : 100. W Przykładzie 8 nie ogrzewano reagentów po ich zmieszaniu.

T a b e l a 1

Przy- kład	Proporcja masowa heksanu do propan2-olu	Stężenie początkowe soli [%]	Temperatura krystalizacji [°C]	Czas krystalizacji [h]	Obroty mieszadła min^-1	Ilość szczepionki [% soli w roztworze]	Wydaj- ność [%]	Skład RR:RS
2	0 : 1	30	26	1,0	100	0,15	23,0	88:12
3	1 : 1	27,2	26	2,5	180	0,15	37,8	74:26
4	1 : 1	27,4	26	1,5	180	0,15	26,5	90:10
5	1 : 1	23,4	26	2,5	180	0,15	23,7	94:6
6	1 : 1	25	26	4,0	60	1,0	25,5	96:4
7	1 : 1	24,3	26	4,0	50	1,0	23,8	92:8
8	1 : 1	25	26	4,0	50	1,0	24,9	92,8
9	3 : 1	16,3	26	2,5	60	1,0	19,3	93:7
10	5 : 1	14	28	2,1	100	0,15	31,2	84:16

P r z y k ł a d 11

Wydzielanie frakcji bogatej w RS i frakcji racemicznej

Roztwór zawierający 7,26 g soli amoniowej o zawartości RR w tej soli 35,4% zatężono do osiągnięcia stężenia soli 23% i wygrzewano pod refluksem przez 2 godziny, a następnie ochłodzono do temp. 26°C i mieszano. Zaszczepiono, używając 0,089 g soli o zawartości RR 9%, i po 1,2 h krystalizacji przefiltrowano, przemyto heksanem i wysuszono. Otrzymano 1,290 g soli po odjęciu masy szczepionki - wydajność 17,8%. Po hydrolizie otrzymano (S)-MCPP o czystości optycznej według HPLC na kolumnie chiralnej R:S jak 11 do 89.

Filtrat zatężono do stęż. 25,4%. Po ochłodzeniu do 26°C zaszczepiono solą RR (0,056 g), mieszano 2,5 h. Po filtracji, przemyciu heksanem i suszeniu otrzymano 0,919 g osadu soli po odjęciu

PL 216 697 B1 masy szczepionki - wydajność 17,4%. Po hydrolizie otrzymano (R,S)-MCPP o proporcjach R:S jak

57:43.

P r z y k ł a d 12

Racemizacja

MCPP (R:S jak 24:76 zawierające 7% wody) 6,58 g (w tym 6,12 g MCPP) i 3,34 g roztworu NaOH o stężeniu 46,7% i 4,42 g wody umieszczono w okrągłodennej kolbie szklanej o pojemności 100 mL zaopatrzonej w chłodnicę do destylacji prostej, mieszadło magnetyczne i termometr, ogrzewanej za pośrednictwem stolika magnetycznego. Po 1 godzinie mieszania oddestylowano część wody, a w kolbie pozostało 8,406 g masy. Temperatura w kubie wzrosła do 150,7°C. Dodano 0,4 g wody i zamieniono nasadkę destylacyjną na chłodnicę zwrotną. Kolbę umieszczono w łaźni olejowej. Zawartość kolby ogrzewano, mieszając, przez 8 godzin w temperaturze 145 - 147°C. Po ostudzeniu dodano 8,11 g 35% HCl i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, następnie schłodzono do temperatury pokojowej i jeszcze mieszano przez 1,5 godziny. Następnie przefiltrowano, osad przemyto 1 N kwasem solnym i wysuszono. Otrzymano 5,938 g suchego osadu o czystości 99,5% (HPLC) i składzie R : S 49,9 : 50,1.

P r z y k ł a d 13

Ekstrakcja aminy

W sulfinie umieszczono 42 g kwaśnego roztworu po hydrolizie zawierającego 0,01855 mola (R)-PEA w postaci chlorowodorku i dodano roztwór NaOH o stężeniu 46,4% do pH > 13. Otrzymano żółty roztwór, który mieszano w temp. 33 - 22°C przez godzinę, a następnie dodano 8,8 g heksanu i mieszano przez 1 h. Całość przelano do rozdzielacza, i po godzinie fazy rozdzielono. Ekstrakcję fazy wodnej powtórzono jeszcze czterokrotnie.

Ekstrakty poddano analizie GC, z której wynikało, że w E1 było 11,78% aminy (1,23 g). W E2 było 6,7%) aminy (0,654 g). W E3 było 2,25% aminy (0,206 g). W E4 było 0,87% aminy (0,076 g), a w E5 było 0,02% aminy (0,002 g). W sumie w ekstraktach odzyskano 2,168 g aminy, czyli 0,01788 mola, co stanowi 96,4% aminy w surówce do ekstrakcji. Analiza GC chiralna nie wykazała obecności S-PEA.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu (R)-2-(4-chloro-2-metylofenoksy)propionowego przez rozdzielanie mieszaniny enancjomerów kwasu 2-(4-chloro-2-metylofenoksy)propionowego metodą krystalizacji diastereoselektywnej soli amoniowej tego kwasu z (R)-(+)-a-metylobenzyloaminą, znamienny tym, że otrzymuje się sól MCPP z (R)-(+)-a-metylobenzyloaminą i przeprowadza się krystalizację diastereoselektywną frakcji bogatej w diastereomer soli (R)-MCPP i (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy, oddziela się tę frakcję przez filtrację i oddzieloną frakcję soli poddaje się hydrolizie, następnie krystalizuje się frakcję bogatą w diastereomer soli (S)-MCPP i (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy, oddziela się tę frakcję przez filtrację, oddzieloną frakcję poddaje się hydrolizie i racemizacji (S)-MCPP, następnie krystalizuje się z filtratu sól o składzie obu diastereomerów bliskim proporcji 1:1 z ewentualnym nadmiarem diastereomeru soli R-MCPP i (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy i zawraca się wydzieloną frakcję kryształów do procesu wydzielania frakcji bogatej w diastereomer soli (R)-MCPP i (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy, przy czym otrzymywanie soli MCPP z (R)-(+)-a-metylobenzyloaminą oraz kolejne krystalizacje przeprowadza się z roztworów zawierających heksan i propan-2-ol w proporcji masowej odpowiednio od 3 : 97 do 97 do 3, korzystnie od 1:5 do 5 do 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podczas krystalizacji diastereoselektywnej zawartość soli amoniowej w mieszaninie krystalizującej pozostaje w granicach od 10% do 35%.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podczas krystalizacji diastereoselektywnej utrzymuje się temperaturę krystalizacji w granicach od 10°C do 40°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że racemizację frakcji MCPP bogatej w enancjomer S prowadzi się przez otrzymanie mieszaniny soli mekopropu z metalem alkalicznym, wody oraz ewentualnego nadmiaru wodorotlenku tego metalu alkalicznego i wygrzewanie tej mieszaniny w temperaturze co najmniej 100°C.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że metalem alkalicznym jest lit, sód lub potas.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że racemizację (S)-MCPP prowadzi się w ten sposób, że do MCPP dodaje się wodorotlenek metalu alkalicznego i wodę w takich proporcjach, aby

PL 216 697 B1 ewentualny nadmiar molowy zasady wynosił do 900%, a zawartość otrzymanej w ten sposób soli MCPP mieściła się w granicach od 20% do 95% masy mieszaniny, mieszaninę ogrzewa się w temperaturze pozostającej w zakresie od 105°C do 200°Ć, pod ciśnieniem normalnym, po czym przeprowadza się hydrolizę zracemizowanej soli MCPP.

Ί. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odzyskuje się (R)-(+)-a-metylobenzyloaminę z kwaśnych wodnych roztworów po hydrolizie soli tej aminy z mekopropem przez dodanie do tych roztworów wodorotlenku metalu alkalicznego do pH > 11 i ekstrakcję tej aminy heksanem.
8. Sposób według zastrz. Ί, znamienny tym, że stosuje się roztwór wodorotlenku sodu, potasu, litu lub wapnia.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór po hydrolizie soli (R)-MCPP i (R)-(+)-α-metylobenzyloaminy, po uzupełnieniu przereagowanej ilość kwasu, zawraca się do kolejnej oper acji hydrolizy soli amoniowej.