CN106565565A - 一种羧甲司坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种羧甲司坦的制备方法，包括缩合反应、中和结晶、重结晶三个步骤，本发明通过向反应体系中加入碳酸盐和抗氧化剂，同时严格控制反应条件，从而大幅减少了成品中的杂质氨基酸的含量，提高了羧甲司坦的纯度和产品质量。本发明还具有操作简单，生产周期短、成本低等优点。

Description

一种羧甲司坦的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种羧甲司坦的制备方法。
背景技术
羧甲司坦(Carboxymethylcysteine，S-CMC)，化学名为S-羧甲基-L-半胱氨酸，分子式：C5H9NO4S，分子量：179.19，结构式如下：
羧甲司坦是一种袪痰药物，用于急慢性支气管炎、肺气肿、肺结核等疾病引起的咳痰困难的治疗。
羧甲司坦的合成路线有很多，目前工业生产中主要是采用L-半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸按在氨水或液氨或氢氧化钠溶液下进行缩合反应生成羧甲司坦，所得粗品再经结晶、重结晶得羧甲司坦纯品，反应式如下：
该路线具备反应条件温和，设备要求低，收率高等优点。但是由于原料中L-半胱氨酸盐酸盐易氧化生成L-胱氨酸，且L-胱氨酸的等电点与产物羧甲司坦非常接近，因此通过精制很难除去，导致了产品其它氨基酸(主要是L-胱氨酸)易超标；同时，工艺中大量使用的氨水或氢氧化钠，也会使铵盐或炽灼残渣超标。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述问题，提供一种羧甲司坦的制备方法，该方法所制备的羧甲司坦杂质含量明显减少，质量得到显著提高。
上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种羧甲司坦的制备方法，包括缩合反应、中和结晶、重结晶三个步骤，所述缩合反应的方法是：
将L-半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸按常规比例混合并用水溶解，然后持续缓慢地滴加氨水或NaOH溶液进行缩合反应，同时缓慢地加入碳酸盐粉末，当反应体系的pH上升到2.5～3.5时，一次性加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.1～0.5％的抗氧化剂，当反应体系的pH继续上升到4.5～5.5时，停止加入碳酸盐粉末，当反应体系的pH继续上升到7～7.5时，停止滴加氨水结束反应，整个反应的温度控制在40～60℃之间，反应时间控制在20～40min，所加入的碳酸盐粉末的总重量占L-半胱氨酸盐酸盐重量的10～30％。
优选地，所述L-半胱氨酸盐酸盐与氯乙酸的摩尔比是1：1.05～1.1。
优选地，所述碳酸盐为Na2CO3或NaHCO3或K2CO3或KHCO3。
优选地，所述抗氧化剂为Na2SO3或Na2S2O5。
优选地，所述中和结晶的方法是：向缩合反应后的体系中加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的7～15倍的水，加热至50～60℃并调pH至2～3，然后降温至20～35℃后过滤水洗，得羧甲司坦粗品。
优选地，所述重结晶的方法是：将羧甲司坦粗品加入到7～15倍重量水中，加热至50～60℃并滴加盐酸搅拌至全部溶解，然后加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.2～0.8％的EDTA-2Na和1～2％的活性炭，脱色过滤，滤液用NaOH调pH至2～3，冷却至20～30℃后过滤水洗，干燥得羧甲司坦纯品。
本发明的有益效果是：
(1)本发明避免了L-半胱氨酸盐酸盐被氧化为L-胱氨酸，从而减少了成品中的杂质氨基酸含量，提高了羧甲司坦的纯度和比旋度。
(2)减少了氯化物、铵盐等有关物质的含量，提高了产品质量。
(3)操作简单，生产周期短、成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1
(1)缩合反应：将L-半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸按1∶1.1的摩尔比混合并用占混合物总重量1.5倍的水溶解，然后持续缓慢地滴加氨水进行缩合反应，同时缓慢地加入碳酸钠粉末，当反应体系的pH上升到3时，一次性加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.3％的Na2SO3，当反应体系的pH继续上升到5时，停止加入碳酸钠粉末，当反应体系的pH继续上升到7.3时，停止滴加氨水结束反应，整个反应的温度为55℃，反应时间为30min，所加入的碳酸钠粉末的总重量占L-半胱氨酸盐酸盐重量的20％。
(2)中和结晶：向缩合反应后的体系中加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的10倍的水，加热至55℃并用盐酸调pH至2.5，然后降温至30℃后过滤水洗，得羧甲司坦粗品。
(3)重结晶：将羧甲司坦粗品加入到10倍重量水中，加热至55℃并滴加盐酸搅拌至全部溶解，然后加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.5％的EDTA-2Na和1.5％的活性炭，脱色过滤，滤液用NaOH调pH至2.5，冷却至25℃后过滤水洗，干燥得羧甲司坦纯品，收率为96.7％。
步骤(1)中，pH小于5时向反应体系中加入的碳酸盐的目的：中和缩合反应产生的HCl，生成CO2，CO2以气体的形式从体系中冒出，可赶走反应容器中O2，降底反应体系中的溶氧量，避免L-半胱氨酸盐酸盐氧化为L-胱氨酸。
L-半胱氨酸盐酸盐在pH 4～6时易氧化为L-胱氨酸，反应体系在pH 4～6时温度越高，停留时间越长，副产物L-胱氨酸生成量越多，因此本发明在pH 3左右加入抗氧化剂，同时控制温度在60℃以下，总反应时间在30min左右，可有效控制副产物L-胱氨酸的生成量。
步骤3)中采用酸溶解碱中和的方式重结晶，铁、钙、镁等金属离子在酸性条件下不易随产品析出；另外在重结晶时加入EDTA-2Na，EDTA-2Na可与铁、钙、镁等2价金属离子结合形成一种鳌合物从而减少产品中重金属的残留。
实施例2
(1)缩合反应：将L-半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸按1∶1.05的摩尔比混合并用占混合物总重量2倍的水溶解，然后持续缓慢地滴加氨水进行缩合反应，同时缓慢地加入碳酸氢钠粉末，当反应体系的pH上升到2.5时，一次性加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.5％的Na2SO3，当反应体系的pH继续上升到4.5时，停止加入碳酸氢钠粉末，当反应体系的pH继续上升到7时，停止滴加氨水结束反应，整个反应的温度为45℃，反应时间为40min，所加入的碳酸钠粉末的总重量占L-半胱氨酸盐酸盐重量的10％。
(2)中和结晶：向缩合反应后的体系中加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的7倍的水，加热至50℃并用盐酸调pH至2，然后降温至20℃后过滤水洗，得羧甲司坦粗品。
(3)重结晶：将羧甲司坦粗品加入到7倍重量水中，加热至50℃并滴加盐酸搅拌至全部溶解，然后加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.2％的EDTA-2Na和1％的活性炭，脱色过滤，滤液用NaOH调pH至2，冷却至20℃后过滤水洗，干燥得羧甲司坦纯品，收率为95.4％。
实施例3
(1)缩合反应：将L-半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸按1∶1.08的摩尔比混合并用占混合物总重量1倍的水溶解，然后持续缓慢地滴加氨水进行缩合反应，同时缓慢地加入碳酸钾粉末，当反应体系的pH上升到3.5时，一次性加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.1％的Na2S2O5，当反应体系的pH继续上升到5.5时，停止加入碳酸钾粉末，当反应体系的pH继续上升到7.5时，停止滴加氨水结束反应，整个反应的温度为60℃，反应时间为20min，所加入的碳酸钠粉末的总重量占L-半胱氨酸盐酸盐重量的30％。
(2)中和结晶：向缩合反应后的体系中加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的15倍的水，加热至60℃并用盐酸调pH至3，然后降温至35℃后过滤水洗，得羧甲司坦粗品。
(3)重结晶：将羧甲司坦粗品加入到15倍重量水中，加热至60℃并滴加盐酸搅拌至全部溶解，然后加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.8％的EDTA-2Na和2％的活性炭，脱色过滤，滤液用NaOH调pH至3，冷却至30℃后过滤水洗，干燥得羧甲司坦纯品，收率为94.8％。
实施例4
(1)缩合反应：将L-半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸按1∶1.09的摩尔比混合并用占混合物总重量1.5倍的水溶解，然后持续缓慢地滴加氨水进行缩合反应，同时缓慢地加入碳酸氢钾粉末，当反应体系的pH上升到3.2时，一次性加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.2％的Na2S2O5，当反应体系的pH继续上升到5.2时，停止加入碳酸氢钾粉末，当反应体系的pH继续上升到7.2时，停止滴加氨水结束反应，整个反应的温度为50℃，反应时间为35min，所加入的碳酸钠粉末的总重量占L-半胱氨酸盐酸盐重量的25％。
(2)中和结晶：向缩合反应后的体系中加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的12倍的水，加热至55℃并用盐酸调pH至2.8，然后降温至25℃后过滤水洗，得羧甲司坦粗品。
(3)重结晶：将羧甲司坦粗品加入到8倍重量水中，加热至52℃并滴加盐酸搅拌至全部溶解，然后加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.6％的EDTA-2Na和1.2％的活性炭，脱色过滤，滤液用NaOH调pH至2.8，冷却至25℃后过滤水洗，干燥得羧甲司坦纯品，收率为96.3％。
对实施例1～4所得产品进行检测，包括相关物质、比旋度、灼烧残渣、铵盐、含量等，同时以缩合反应时未加入碳酸盐粉末的制备方法为对比例(其它工艺与实施例1相同)，检测结果见下表：
表1实施例1～4的检测结果
检测项目 对比例 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
氯化物 0.003％ 0.01％ 0.03％ 0.02％ 0.02％
杂质胱氨酸 0.88％ 0 0 0 0
炽烧残渣 0.09％ 0.05％ 0.07％ 0.06％ 0.05％
铵盐 0.08％ 0.01％ 0.04％ 0.03％ 0.02％
比旋度 -33.5° -35° -34.5° -34.7° -34.8°
含量 98.5％ 99.7％ 99.2％ 99.4％ 99.5％
从以上结果可以看出，采用本发明制备的羧甲司坦，产物中均未检出杂质胱氨酸，其它有关物质的含量与对比例相比均显著减少，产品质量明显高于中国药典(CP2015)的规定。

Claims (6)

1.一种羧甲司坦的制备方法，包括缩合反应、中和结晶、重结晶三个步骤，其特征在于：所述缩合反应的方法是：
将L-半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸按常规比例混合并用水溶解，然后持续缓慢地滴加氨水或NaOH溶液进行缩合反应，同时缓慢地加入碳酸盐粉末，当反应体系的pH上升到2.5～3.5时，一次性加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.1～0.5％的抗氧化剂，当反应体系的pH继续上升到4.5～5.5时，停止加入碳酸盐粉末，当反应体系的pH继续上升到7～7.5时，停止滴加氨水或NaOH溶液结束反应，整个反应的温度控制在40～60℃之间，反应时间控制在20～40min，所加入的碳酸盐粉末的总重量占L-半胱氨酸盐酸盐重量的10～30％。
2.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备方法，其特征在于：所述L-半胱氨酸盐酸盐与氯乙酸的摩尔比是1：1.05～1.1。
3.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备方法，其特征在于：所述碳酸盐为Na2CO3或NaHCO3或K2CO3或KHCO3。
4.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备方法，其特征在于：所述抗氧化剂为Na2SO3或Na2S2O5。
5.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备方法，其特征在于：所述中和结晶的方法是：向缩合反应后的体系中加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的7～15倍的水，加热至50～60℃并调pH至2～3，然后降温至20～35℃后过滤水洗，得羧甲司坦粗品。
6.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备方法，其特征在于：所述重结晶的方法是：将羧甲司坦粗品加入到7～15倍重量水中，加热至50～60℃并滴加盐酸搅拌至全部溶解，然后加入占L-半胱氨酸盐酸盐重量的0.2～0.8％的EDTA-2Na和1～2％的活性炭，脱色过滤，滤液用NaOH调pH至2～3，冷却至20～30℃后过滤水洗，干燥得羧甲司坦纯品。
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