HU195782B

HU195782B - Process for production of n-cyan-n'-methil-n''-/2///-5-methil-1h-imidasole-4-il/-methil/-tio/-ethil/-guanidine

Info

Publication number: HU195782B
Application number: HU864964A
Authority: HU
Inventors: Helmut Schikaneder; Lothar Kisielowski; Kurt H Ahrens
Original assignee: Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date: 1985-12-05
Filing date: 1986-12-01
Publication date: 1988-07-28
Also published as: AU6566286A; DK574086D0; AU583435B2; GR862829B; NZ218488A; PT83869A; DK574086A; ZA868685B; JPS62138479A; PT83869B; EP0224612A1; HUT43574A; ES2002211A6

Description

A találmány tárgya új eljárás N-ciano-N'-metil-N ”-2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-guanidin, valamint fiziológiailag elfogadható sói előállítására.

Ez a vegyület cimetídin (INN) néven ismert a 23 20 131. és 2 344 779. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokból.

A cimetidint H2-receptoroknál antihisztamin hatású vegyületként alkalmazzák. A vegyület gyógyászati jelentősége gyomorfekély kezelésénél a gyomorsav hisztaminstimuláló váladékának a gátlásában van.

A cimetídin elállítására számos eljárás ismert.

A 893 608. számú belga, illetve 185 298. sz. magyar szabadalmi leírás és a 233 426. számú csehszlovák szabadalmi leírások olyan eljárásokat ismertetnek a cimetídin előállítására, amelyekben kiindulási vegyületként a drága N-ciano-S,S-dimetil-ditioimido-karbonátot alkalmazzák. Mindkét eljárás hátránya, hogy azokban a környezetre káros hatású, kellemetlen szagú és erősen mérgező hatású metil-merkaptán szabadul fel. A csehszlovák szabadalmi leírás szerint előállított termék ezen kívül kis tisztaságú, ez az előállított vegyület olvadáspontjából látható.

A 0 081 859. számú európai szabadalmi bejelentés szerint a cimetidint két lépésben állítják elő, kilépő csoportként cián-aminoilletve merkaptocsoport szerepel. A végterméket kétszer tisztítják kromatográfiásan, a kitermelés a példák szerint csak 0,1 illetve 1,2%.

Mindezideig ipari szempontból jelentős csak a 23 44 779. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás, amely szerint a 2-[ (/5-metil-lH-irnidazol-4-il/-metil)-tio-]-etil-aii.:nt dimetil-ciano-ditio-imido-karbonáttal, majd az így kapott terméket metil-aminnal reagáltatják.

A találmányunk céljául tűztük ki a cimetidin előállítására szolgáló ismert eljárások megjavítását és különösen egy olyan új eljárás kidolgozását, amely olcsóbb és reakcióképesebb vegyületeket alkalmaz. A találmányunk szerint ezt a feladatot úgy oldottuk meg, hogy a (II) képletű 2-[(/-5-metil-lH-imidazol4-il/-metíl)-tio]-etil-amint a (III) képletű Nciano-difenil-imido-karbonáttal reagáltatjuk oldószerben, majd a kapott (IV) képletű tautomer N-ciano-N’-{2-[ (/5-metil-l-H-imidazol4-il/-metil)-tio]-etil}-0-fenil-izokarbamidot oldószerben metil-aminnal az (I) képletű N-ciano-N'-metil-N”-{2-[(/-5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil]-guanidinná alakítjuk.

A találmányunk szerint a cimetidint enyhe reakciókörülmények között - kívánt esetben cseppreakcióval - egyszerű izolálási és tisztítási eljárással jobb kitermeléssel és nagyobb tisztaságban állíthatjuk elő.

A találmányunk szerinti új eljárás előnye annak olcsósága és a reakcióképes N-ciar o-difenil-imido-karbonátnak az alkalmazása a drága 5,5-dimetil-N-ciano-ditio-imido-karbonát helyett. Ez egyrészt gazdaságossági előnyt jelent. Rá kell mutatnunk azonban m ndenekelött az eljárásunk ökológiai előnyeire. Az eddig ismert eljárással összehasonlítva a találmányunk szerinti eljárásnál nem keletkezik a toxikus és kellemetlen szagú m etil-merkaptán.

A következóekben a találmány szerinti eljárás egyes lépéseit részletesen ismertetünk.

I. lépés

- Az első lépésben a 22 11 454. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert (II) képletű 2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-amint alkalmazunk, amelyet például a biszhidrokloridjából ti ietilaminnal vagy nátrium-metanoláttal szabadíthatunk fel, és ezt a vegyületet a (III) képletű N-ciano-difenil-imido-karbonát [R.L. Webb, C.S. Labaw, J. Heterocyclic. Chem. 19, 1205 (1982)] ekvimolérís mennyiségével reagáltatjuk.

Az előnyös kiviteli alak szerint a (II) képletű amint közvetlenül a reakcióelegyben á lltjuk elő in situ az (V) képletű biszhidrokloridjából egy segéd-bázissal, így például t ’ietil-aminnal vagy nátrium-metanoláttal.

Ezt az eljárási lépést lefolytathatjuk alkoholban, ketonban vagy éterben, a reakcióhőmérséklet -10 °C és +30 °C közötti. Megfelelő alkoholok például az etanol és a metanol, az izopropanol és az n-butanol, megfelelő ketonok különösen az aceton és a metil-etil-ketrn. Éterként előnyösen tetrahidrofuránt \ agy dioxánt alkalmazunk.

így például a (IV) képletű tautomer N- ciano-N ’-{2-[ (/5-metil- lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-}-0-fenil-izokarbamid kvantitatív előállításához a 2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/- metil )-tio]-etil-amin-biszhidrokloridnak és K-ciano-difenil-imido-karbonátnak izopropar ólban készített szuszpenziójához -5 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk trietil-aminnak a kétszeres ekvimoláris mennyiségét és a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Mint már az előzőekben említettük az N-ciano-N’{-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-0-feníl-izokarbamid az oldószertől függően az (IV) képletű tautomer alakokban lehet jelen, e zért a találmányunk szerinti eljárás magában foglalja mindkét izomer alaknak az előállítását is. Az így előállított N-ciano-N’-{2- [ (/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}- O-fenil-izokarbamidot ismert módon izoláljuk, például étkristályosítással.

II. lépés:

A második lépésben az első lépés szerint előállított (IV) képletű tautomer N-ciano-N'-{2-[ {/5-metil-lH-imidazol~4-il/-metil)-tio)-etilJ-O-fenil-izokarbamidot feleslegben alkalmazott mennyiségű metil-aminnal kvantitatív alakítjuk az (I) képletű N-cíano-N’-metil-N~{2—[ (/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etilj-guanidinná. A reakciót alkoholban, ketonban vagy éterben folytatjuk le, a reakcióhőmérséklet előnyösen 20-117 °C. Megfelelő alkoholok például az etanol, a metanol, az izopropanol és az n-butanol, míg megfelelő ketonok különösen az aceton és a metil-etil-keton. Éterként előnyösen tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. Előnyös oldószer’ az n-butanol és az izopropanol. A reakciópartnerként alkalmazott metil-amint előnyösen feleslegben, például az N-ciano-N’-{2-[ (/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-0-fenil-izokarbamidra számítva 3 : 1 és 5 : 1 közötti mólarányban alkalmazzuk. Ennek során a metil-amint alkalmazhathatjuk gázhalmazállapotban vagy a reakcióban alkalmazott oldószerben oldva vagy előnyösen vizes oldatban. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 0,5 - 2 óra. Mint már említettük, mindkét lépés kívánt esetben lefolytatható cseppreakcióként is, amelynek során értelemszerűen az első lépés végén a (IV) képletű tautomer N-ciano-N’-{2-[ (/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]~etil}-0-fenil-izokarbamid közbenső termék izolálása elmarad.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyület ismert módon formálható, mint azt a cimetidinnél és annak sójánál, különösen a hidrokloridjanál már leírták.

A találmány szerinti eljárásban közbenső termékként alkalmazott tautomer N-ciano-N’—{2—[ (/5-metil-lH-inndazol-4-il/-metil)-tio]-etilJ-O-fenil-izokarbamid /(IV) képletű vegyület/ új vegyület és savaddíciós termékként állítható elő. A sókat például ásványi savval, így sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogén jodiddal, foszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval képezhetjük.

A találmányunkat a következőkben példákkal mutatjuk be.

1. példa

N-Ciano-N’-{2-[ (/5-metil- lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-0-fenil-izokarbamid /(1) képletű vegyület/ előállítása

23,8 g (100 mmól) N-ciano-difenil-imido-karbonátnak és 24,4 g (100 mmól) 2-((/5- metil- lH-imidazol-4- il/-metil)-tio ]- etil- amin-biszhidrokloridnak 120 ml izopropanolban készített szuszpenziójához 0-10 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 28 ml (200 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a kiváló sót leszivatjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot felvesszük 150 ml forró tetrahidrofuránban. Az oldhatatlan sók leszűrése után lehűtéssel az N-ciano-N’-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil,-tio]-etil)-0-fenil-izokarbamid kristályosodik.

Kitermelés 29,3 g (93%).

Op.: 134,8-135,4 °C.

Rf-érték: 0,6 (diklór-metán/metanol 80 : 20). Ή-NMR-adatok: (de-DMSO, TMS belső standard, í = 2,15 (s) (ImidaZ0I-CH3) 3H, 2,75 (m) (S-CH2) 2H, 3,5 (m) (N-CH2) 2H 3,75 (s, (imidazol-CH2-S) 2H, 7,37 (m) (aromás

Η) 6H, 8,73 (széles) (NH) 2H ppm.

2. példa

N-Ciano-N’-metil-N-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-guanidin /(2) képletű vegyület/ előállítása

15,8 g (50 mmól) 1. példa szerint előállított N-ciano-N {2- [ (/5-metil- lH-imidazol-4-il/-metil)-tio-]-etil}-0-fenil-izokarbamidnak 80 ml izopropanolban készített szuszpenzióján gyenge metil-amin áramot vezetünk át, niig 5 g metil-amin abszorbeálódik. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd leszivatjuk és izopropanolból átkrisélyosítjuk. Kitermelés: 11,4 g i(91%)

Op.:141-143 °C

Rf·. 0,48 (metilén-klorid/metanol 80 : 20) ’H-NMR-adatok: (de-DMSO, TMS belső standard 5 = 2,16 (s), (ImidaZ0I-CH3) 3H, 2,60 (m) (S-CH2) 2H, 2,73 (d) (N-CH3) 3H, 3,33 (ro) (N-CH2) 2H,

3,66 (s) (imidazol-CH2-S)

2H, 7,23 (m) (NH) 2H, 7,55 (s) (imidazol-H) IH, 10,13 (széles) (NH) IH ppm.

3. példa

N-Ciano-N’-metil-N-{2-[(/5-metil-lHimidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-guanidin előállítása (cseppreakció)

23,8 g (100 mmól) N-ciano-imido-difenil-karbonátnak és 24,4 g 2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-amin-biszhidrokloridnak 120 ml N-butanolban készített szuszpenzió jahoz 0-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 28 ml (200 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egyszerre hozzáadjuk 30 ml vizes metil-amin-oldathoz (40%-os). A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, '7 majd 100 ml vizzel elegyítjük, a fázisokat elválasztjuk, az n-butanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 200 ml terc-butil-metil-éterrel digeráljuk. A kapott terméket Ieszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk

Kitermelés: 21,2 g cimetidin (84%)

Op.: 141-143 °C

Rf-érték: 0,48 (metilén-klorid/metanol : 20).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) képletű N-ciano-N’-metil-N-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil-amint a (III) képletű N-ciano-difenil-imido-karbonáttal reagáltatjuk oldószerben, majd a kapott (IV) képletű tautomer N-ciano-N’-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-0-fenil-izokarbanidot oldószerben metil-aminnal az (I) k Ipletű N-ciano-N’-metil-N-{2-[(/5-metil-lH-'midazol-4-il/-metil)-tio]-etil}-guanidinná alakítjuk.
2. Az igénypont szerinti eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy a reakciót ketonban illetve alkanolban, előnyösen izopropanolban vagy n-butanolban vagy éterben, például tetrahidrofuranban, mint oldószerben folytatjuk le.

10
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 °C és az alkalmazott oldószer visszafolyatési hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten foly15 tatjuk le.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szei inti eljárás, azzal jellemezve, hogy a retkeiért. cseppreakcióként folytatjuk le.
5. Az 1., 2. vagy 4. igénypontok bárme20 lyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második lépésben a metil-amint gázhalmazállapotban vagy 40%-os vizes oldat formájában alkalmazzuk.