JPS6340185B2

JPS6340185B2 -

Info

Publication number: JPS6340185B2
Application number: JP16237779A
Authority: JP
Inventors: Takehisa Oohashi; Masami Shimazaki; Kazunori Suga; Hideo Kondo; Kyoshi Watanabe
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1979-12-13
Filing date: 1979-12-13
Publication date: 1988-08-10
Also published as: JPS5686152A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、Ｎ−クロロ置換アシルアミノ酸をチ
オール化して、好ましくないスルフイドを副生す
ることなく、Ｎ−メルカプトアシルアミノ酸を好
収率で製造する方法に関するものである。

種々のチオール化反応が文献によつて公知であ
る。アルキルハライドと硫化水素ナトリウム
（NaSH）あるいは硫化水素カリウム（KSH）を
水溶液中、あるいはアルコール中で加熱する方法
は、通常の有機化学の文献〔例えば、C.R.ノラー
（Noller）著、テキストブツク・オブ・オルガニ
ツク、ケミストリー、第３版、トツパン．258頁
（1966）〕に記載されている最も古典的なチオール
化合物の製造法であり、この方法を用いたメルカ
プトカルボン酸の製法（特開昭50−71622）が公
知である。一般に、チオール化合物は酸化反応に
よつてジスルフイド化合物に変化しやすいため
に、上記の古典的な方法で純粋なチオール化合物
を得難い場合、塩基の存在下にチオ酢酸やチオ安
息香酸を作用させて、チオール基にアセチル基あ
るいはベンゾイル基が保護基として導入された形
の化合物へ変換する方法が採用される（特開昭52
−116457）。ところが、これらの保護基は最後に
は除去する必要があつて、通常の脱保護条件即ち
アンモニア性アルコールとの反応、あるいはカセ
イソーダ水溶液で処理する方法が採用されると
き、これらの反応条件下でチオール化合物はジス
ルフイドへの酸化反応が非常に起り易く、副生ジ
スルフイドを再還元する必要が生じて反応工程が
一層複雑となる。更には、チオ酢酸やチオ安息香
酸は高価な試薬である上に、原料のハロゲン化合
物に関しても高価なブロム化合物を用いないと、
チオール化合物への変換収率が低く経済性の面で
改善が望まれていた。

本発明者らは、硫化水素アルカリ金属化合物の
経済性を生かし、更にはハロゲン化合物として
も、求核置換反応に対しては低活性ではあるが安
価なクロル化合物を用いる、簡潔なチオール化合
物の製造法を確立すべく鋭意検討を重ねた。

Ｎ−ハロゲン置換アシルアミノ酸又はその塩
は、経口投与が可能な高血圧治療薬として注目さ
れるＮ−メルカプトアシルアミノ酸（例えば特開
昭52−116457）の重要な製造原料であるが、これ
ら化合物のチオール化反応に関して詳細な検討を
行なつた結果、いわゆる古典的な水溶液及びアル
コール溶液中では、目的とするチオール化反応が
殆ど進行しないことが判つた。求核置換反応にお
けるSHイオンの求核能力は通常のアニオン中
では最強の部類にランクされるが、その求核能が
最も有利に作用するためには、反応系内でアルカ
リ金属カチオンが強く溶媒和を受けて、一方の
SHが溶媒和を受け難いことが理想的である。こ
のことを満足する溶媒として、極性非プロトン溶
媒であるジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）及びＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（DMAA）が考えられ
る。実際、塩化ラウリルとNaSHとの反応に於け
る溶媒効果に関する研究報告例〔浅原、妹尾、新
井、有機合成化学協会誌、25巻、790頁（1967）〕
があつて、DMSO及びDMF中で上記チオール化
反応が好収率で進行している。ところが、この文
献の方法によれば副反応生成物としてスルフイド
化合物が常に生成しており、この化合物はジスル
フイドと異つて還元反応によつても目的のチオー
ル化合物への変換ができない、極めて不利な副生
物である。本発明者らの検討の過程でも、例えば
Ｎ−（β−クロロイソブチリル）−Ｌ−プロリンの
ナトリウム塩を1.5倍モルのNaSHとDMF中で反
応させた場合、相当するスルフイド化合物の副生
が認められた。スルフイドの副生を抑えるために
は大過剰のSHイオンを作用させるとよいが、
例えばＮ−（３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンのような光学活性化合物
を製造する場合、反応条件次第ではラセミ化とい
う問題もあつて、特にNaSHやKSHは強塩基性
物質でもあるために、大過剰のNaSHあるいは
KSHを用いる反応は普通ならば到底採用する筈
のないところである。しかしながら、本発明者ら
は、敢てこの反応にとりくみ、Ｎ−クロロ置換ア
シルアミノ酸又はその塩について、塩でないもの
についてはそのカルボキシル基をNaSHあるいは
KSH等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属カ
チオンを利用して塩となし、モル比でハロゲン化
合物の２倍以上、好ましくは３倍量のNaSHある
いはKSH等の硫化水素アルカリ金属塩、硫化水
素アンモニウム、又は硫化水素アルカリ土類金属
塩を作用させるならば、DMF、DMSO及び
DMAA中でスルフイドを全く副生せず、更に驚
くべきことに40〜60℃の加温下でもラセミ化が全
く起こらないという事実を見出して本発明を完成
した。以下に本発明を詳細に説明する。

本発明は、次の反応式で表わされる。

〔（）式及び（）式中、ｎは１〜３の整数、
ＲはＨ又はCH₃、ＹはＳ、又はCH₂を表わす〕即ち、本発明は、（）式で示されるＮ−クロ
ロ置換アシルアミノ酸又はその塩を、極性非プロ
トン溶媒中で、硫化水素アルカリ金属塩、硫化水
素アンモニウム又は硫化水素アルカリ土類金属塩
と反応させて、（）式で示されるＮ−メルカプ
トアシルアミノ酸を製造する方法である。本発明
の目的物であるＮ−メルカプトアシルアミノ酸は
医薬品、特に血圧降下剤として有用である。

ハロゲン原子としては、通常のチオール化反応
にあつては、求核置換反応に対して良い脱離基で
あるブロムあるいはヨード原子が用いられるが、
本発明方法は、脱離基としては低活性であるが、
経済性という点で有利なクロル原子を、好収率で
チオール化合物に変換できることが大きな特徴で
ある。（）式で示した化合物の塩としては、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩、あるいは有機塩基、例えばジシクロヘキシ
ルアミン等との塩が本発明の原料化合物として採
用できる。又、（）式で示した化合物は、それ
ぞれ対応する酸ハライドとアミノ酸とから、いわ
ゆるSchotten−Baumann法によつて合成される。
特にＸがクロル原子、ＹがCH₂、ｎが１である化
合物、Ｎ−（３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンは、本出願人の同日出願
の「β−ハロゲノイソブチリルハライドの製造方
法」によつて得られるＤ−β−クロロイソブチリ
ルクロリドを塩基の存在下にＬ−プロリンと縮合
させる方法で容易に取得できる光学活性化合物で
あり、これを原料として経口投与が可能な高血圧
治療薬として注目されるＮ−（３−メルカプト−
２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンが、
本発明の方法によつて極めて経済的に製造でき
る。

チオール化反応は、化合物（）に対してモル
比で好ましくは２〜４倍モル、特に好ましくは３
倍モルの硫化水素アルカリ金属塩、硫化水素アン
モニウムあるいは硫化水素アルカリ土類金属塩、
通常は硫化水素ナトリウム（NaSH）を用いて、
極性非プロトン溶媒中で好ましくは10〜100℃の
温度範囲で撹拌下に実施される。反応速度は反応
温度が高い程早いが、通常40〜60℃で２〜３時間
の反応が採用される。

チオール化試剤として硫化水素アンモニウムを
採用することもできる。

極性非プロトン溶媒としてはDMF、DMAA及
びDMSOが用いられるが、DMSOを用いた場合
にはDMSO自身の酸化力によつて10〜20％程度
チオール化合物のジスルフイドへの変換がさけ難
く、最終工程として、例えば希硫酸中で亜鉛末を
用いる還元反応をくみ込む必要が生じる。しか
し、それでも、スルフイドの副生がないために、
究極的には化合物（）から化合物（）への変
換は定量的であり、例えば化合物（）に対して
チオ酢酸やチオ安息香酸を作用させて、あとで脱
保護する方法（特開昭52−116457）に比べて、経
済性において本発明方法が格段の差で勝れてい
る。

DMFあるいはDMAAを溶媒として採用する場
合、DMSOのような酸化能はこれらの溶媒には
ないので、用いる溶媒を反応前に窒素気流中で蒸
留し、更にチオール化反応を不活性ガス雰囲気
下、例えば窒素あるいはアルゴン、又はヘリウ
ム、炭酸ガス等の雰囲気下に行なえばジスルフイ
ドの副生が無視できる程度に抑制できる。生成物
（）は、反応系から溶媒を蒸留回収したのち水
で希釈し、鉱酸で酸性として有機溶媒で抽出する
ことができる。

次に、実施例をもつて本発明を具体的に説明す
る。

実施例１１−（３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン0.5ｇ及び硫化水素ナトリウ
ム・２水和塩0.63ｇを４mlのDMFに溶解し50℃
で４時間、窒素雰囲気下に撹拌しながら反応させ
た。反応液は濃青緑色から徐々に淡緑黄色に変わ
り、クロル基からチオール基への置換反応が完結
した。反応液を氷水40mlに加えて希釈し、6N塩
酸でPH１として酢酸エチル50mlで３回抽出した。
抽出液を合わせて飽和食塩水50mlで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧蒸留で除
き、無色のシロツプ0.5ｇをえた。これを酢酸エ
チル−シクロヘキサンから２回再結晶して、１−
（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの結晶0.35ｇ（71％）をえた。

融点84〜85゜.〔α〕²² _D−128.6゜（Ｃ＝1.7，EtoH）
．薄層クロマトグラフイー、Rf＝0.36（ベンゼ
ン／酢酸＝３／１、発色：テトラゾリウムブル−
及びヨード吸着）。

元素分析値 C₉H₁₅NO₃Sとして計算値Ｃ；49.75、Ｈ；6.96、Ｎ；6.45 実測値Ｃ；49.66、Ｈ；6.92、Ｎ；6.40 実施例２１−（３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン11ｇ及び硫化水素ナトリウ
ム・２水和塩18.4ｇにDMSO50mlを加え、撹拌下
40℃で３時間反応させると、反応液は濃緑色から
淡黄緑色となつた。反応液を氷水450mlで希釈し、
リン酸でPH１としてから酢酸エチル500mlで２回
抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗つた
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレイ
ターを用いて濃縮した。得られた淡黄色シロツプ
11ｇは僅かにジスルフイド粉末を含み、この混合
物の薄層クロマトグラフイーは20％程度のジスル
フイド副生を示した。ジスルフイドのRf＝0.14
（ベンゼン／酢酸＝３／１、発色：ヨード吸着）。
この混合物を10mlのメタノールに溶解し、亜鉛粉
末10ｇを加えたのち、1N硫酸50mlを加えて窒素
雰囲気下、20℃で４時間撹拌した。反応液をセラ
イトを用いて亜鉛末から過分離し、亜鉛末をメ
タノールで洗い、液とメタノール洗液を合わせ
てから、エバポレイターでメタノールを除去し、
残液を酢酸エチル50mlで３回抽出した。酢酸エチ
ル溶液を乾燥後、濃縮してえた無色シロツプ10ｇ
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化させて、
１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンの結晶8.5ｇ（78％）をえ
た。融点82.5〜83.5゜.〔α〕²² _D−126.5゜（Ｃ＝1.7，
EtoH）。

実施例３クロル化合物（）として、Ｎ−（３−クロロ
−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸を用いた以外は実施例１と
同じ方法でチオール化反応、チオール化物の単離
精製を行い、Ｎ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸をえた。融点92−94゜，〔α〕²⁵ _D−172.0゜
（Ｃ＝１，MeOH）。

元素分析値 C₈H₁₃NO₃S₂として計算値Ｃ；40.83、Ｈ；5.57、Ｎ；5.95 実測値Ｃ；40.74、Ｈ；5.53、Ｎ；5.90 実施例４クロル化合物（）として、Ｎ−（４−クロロ
−２−Ｄ−メチルブタノイル）−Ｌ−プロリンを
用いた以下は実施例１と同様に処理して、Ｎ−
（４−メルカプト−２−Ｄ−メチルブタノイル）−
Ｌ−プロリンを得た。

実施例５カリウムエトキシドと硫化水素から調整した水
硫化カリウム1.0ｇをDMF10mlに溶解し、１−
（３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン1.0ｇを加えて、実施例１と同様に反
応、後処理をして、１−（３−メルカプト−２−
Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの結晶
0.68ｇ（収率69％）を得た。

実施例６アンモニアと硫化水素から調製した水硫化アン
モニウム0.35ｇをDMF5mlに溶解し、１−（３−
クロロ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリン0.5ｇを加えて実施例１と同様に反応、後
処理をして、１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの結晶0.33ｇ
（収率67％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１次式〔式中、ｎは１〜３の整数、ＲはＨ又はCH₃、
ＹはＳ、又はCH₂を表わす〕で示されるＮ−ハロゲン置換アシルアミノ酸又は
その塩を、極性非プロトン溶媒中で、２〜４倍モ
ルの硫化水素アルカリ金属塩、硫化水素アンモニ
ウム又は硫化水素アルカリ土類金属塩と10〜100
℃で反応させることを特徴とする次式（式中、ｎ，Ｒ，Ｙは前記と同じ）で示されるＮ−メルカプトアシルアミノ酸の製造
法。２Ｎ−ハロゲン置換アシルアミノ酸の式中、Ｙ
がCH₂である特許請求の範囲第１項記載の製造
法。３Ｎ−ハロゲン置換アシルアミノ酸の式中、Ｙ
がＳである特許請求の範囲第１項記載の製造法。４極性非プロトン溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又は
ジメチルスルホキシドである特許請求の範囲第１
項、第２項または第３項記載の製造法。５極性非プロトン溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドを用い、反応を不活性ガスの雰囲気下に行なう
特許請求の範囲第４項記載の製造法。６極性非プロトン溶媒として、ジメチルスルホ
キシドを用い、チオール化反応後、還元反応を行
なう特許請求の範囲第１項記載の製造法。