FI86423B - Foerfarande foer framstaellning av n-sulfamyl-3-(2-guanidino-tiazol-4-yl-metyltio)-propionamidin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-sulfamyl-3-(2-guanidino-tiazol-4-yl-metyltio)-propionamidin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86423B FI86423B FI863657A FI863657A FI86423B FI 86423 B FI86423 B FI 86423B FI 863657 A FI863657 A FI 863657A FI 863657 A FI863657 A FI 863657A FI 86423 B FI86423 B FI 86423B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- famotidine
- sulfamyl
- guanidinothiazol
- yield
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Menetelmä N-sulfamyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyy- litio)propioniamldiinin valmistamiseksi 1 86423
Keksintö koskee uutta menetelmää N-sulfanyyli-3-5 (2-guanidinotiatsol-4-yyli-metyylitio)propioniamidiinin (famotidiinin) valmistamiseksi, jolla on kaava (I) nh2 ?N 5 r^s «s°2»h2 tn S-alkyloimalla 2-guanidinotiatsol-4-yylimetaanitioli, joka on saatu S-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli)isotioureadi-hydrokloridista, jolla on kaava (III) 15 «H2 !I2n n-ε^^ΝΗ-Φοιθ
Il J (im 2 h© Θ ciö 20 Famotidiini on yksi lupaavimpia haavaumalääkeyhdis- teitä, joka ehkäisee vatsa- ja suolihaavaumaa histamiini-·**.. H2-reseptorisalpausmekanismin perusteella. Se on noin yh- • tä kertaluokkaa tehokkaampi kuin simetidiini [Arzneim.
. .·. Forsch., 32, (1982) s. 734], sen päiväannos on vain 1 x 40 25 mg, kun simetidiinin päiväannos on 4 x 200 mg, eikä sillä \ ole antiandrogeenistä aktiivisuutta.
Alalla tunnetaan runsaasti menetelmiä famotidiinin valmistamiseksi. Menetelmä, jossa käytetään lähtöaineena 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliä : 30 kuvattiin ensimmäisen kerran US-patentissa 4 283 408 : (Yamanouchi). Ensin valmistettiin tunnetuilla kemialli- silla menetelmillä nitriilin iminometyylieetterihydroklo-.·*·, ridia, joka muutettiin sitten vastaavaksi emäkseksi, joka saatiin öljymäisenä tuotteena, ja saanto oli 92,0 %. Imi-35 noeetteriemäs muutettiin famotidiiniksi keittämällä sitä 2 86423 kahden ekvivalentin kanssa sulfonamidia metanolissa, ja famotidiini eristettiin pylväskromatografian avulla, jolloin saannoksi saatiin 64,4 %. Kokonaissaanto oli 59,2 %.
Menetelmän päähaittana on eristäminen pylväskroma-5 tografian avulla, mikä tekee menetelmän käytännössä sopimattomaksi teolliseen käyttöön, Lisähaittana on sulfonami-din suuri kulutus (0,9 - 1,0 kg/kg).
Kehittyneempi menetelmä on esitetty saman yhtiön EP-hakemusjulkaisussa 128 736, jossa menetelmässä kromato-10 grafinen puhdistus voitiin välttää vain valmistamalla ja käyttämällä iminoeetteriemästä, joka oli olennaisesti puhtaampaa kuin edellä. 3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli-metyyli-tio)propionitriilistä valmistettiin kiinteää iminoeetteriemästä, jonka saanto oli 78,8 % ja jonka annettiin reagoi-15 da 2,2 mooliekvivalentin kanssa sulfonamidia metanolissa lämpötilassa 20 - 30 °C 3 päivän ajan. Saatu epäpuhdas tuote, jonka saanto oli 62 %, kiteytettiin uudelleen dime-tyyliformamidin vesiliuoksesta ja saatu aine saostettiin uudelleen emäksellä sen jälkeen kun se oli liuotettu veden 20 ja etikkahapon seokseen. Epäpuhtaan famotidiinin saanto oli siis vain 48,8 %. Tämän menetelmän päähaittana ovat sulfonamidin suuri kulutus, monet vaivalloiset prosessin vaiheet ja prosessiin kuluva pitkä aika.
US-patenttijulkaisun 4 496 737 (Merck) mukaan läh-25 töaineena käytettiin 3-(metyylitio)propionitriiliä, joka ; muutettiin vastaavaksi iminoeetteriemäkseksi, ja saanto oli 67,2 %. Saatua öljymäistä tuotetta keitettiin 1,5 ·"·* mooliekvivalentin kanssa sulfonamidia 20 tuntia. Sulfon amidin ylimäärän poistamisen jälkeen tuote eristettiin ·. *: 30 pylväskromatografiaa käyttäen, ja saanto oli kohtalainen (26,0 %). Saatu N-sulfamyyli-3-(metyylitio)propioniamidi hapetettiin vastaavaksi sulfoksidiksi m-klooriperbentsoe---- hapolla kloroformin ja metanolin seoksessa (saanto 83,4 %).
Sulfoksidiyhdisteelle suoritettiin sitten eliminaatioreak-35 tio keittämällä sitä trietyyliamiinin kanssa etanoliliuok- 3 86423 sessa 20 - 30 tuntia. Saatu N-sulfamyyliakryyliamidiini, jolla on kaava (IV) NH2 5 NS02NH2 eristettiin pylväskromatografiaa käyttäen, ja saanto oli 37,2 %. Kuvauksen mukaan S-(2-guanidinotiatsol-4-yylime-tyyli)isotioureadihydrokloridista, jolla on kaava (lii) 10 nh2 *2N N-S^^NH^Cl© (III) „ N^S ' 2 Ηφοιθ 15 cl valmistettiin sen jälkeen in situ metanolin vesiliuoksessa vastaava merkaptaanijohdannainen. Antamalla viimeksi mainitun yhdisteen reagoida N-sulfamyyliakryyliamidiinin kanssa, jolla on kaava (IV), emäksen katalysoimalla addi-20 tioreaktiolla voitiin valmistaa famotidiiniä, joka eristettiin pylväskromatografian avulla, ja saannoksi saatiin 35,6 %. Tämän menetelmän suurena etuna on se, että kaavan : : : (IV) mukaisella aineella voidaan aikaansaada famotidiinin : koko sivuketju, eli sen reaktiosta 2-guanidinotiatsol-4- 25 yylimetaanitiolin kanssa, joka on saatu in situ kaavan . .·. (III) mukaisesta isotiouronisuolasta, saadaan suoraan fa motidiiniä. Tällä menetelmällä on kuitenkin myös useita haittapuolia: a) N-sulfamyyliakryyliamidiini valmistettiin 4-vai- 30 heisella reaktiolla 3-(metyylitio)propionitriilistä useita päi-viä kestäneellä menetelmällä, ja saanto oli erittäin •j- pieni (5,5 %). Seuraavien vaiheiden tuotteet, famotidiini .·*·. mukaanlukien, eristettiin pylväskromatografiaa käyttäen.
b) Viimeisen vaiheen, josta saadaan tuotteena famo- 35 tidiiniä, saanto on melko keskinkertainen (35,6 %), ja sen *...· vuoksi menetelmän erityiskustannukset ovat korkeat.
4 86423 Tämän keksinnön tarkoituksena on esittää uusi famo-tidiinin valmistusmenetelmä, jota käytettäessä saanto on hyvä ja tuote riittävän puhdas, niin että ei tarvita pyl-väskromatografista vaihetta.
5 Keksintö perustuu siihen havaintoon, että kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä in situ saatu 2-guanidino-tiatsolyylimetaanitioli voidaan S-alkyloida alkoholin vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa hyvin helposti N-sulfa-myyli-3-halopropioniamidiinihydrohalogenidilla, jolla on 10 kaava (II)
NH- HX
I (II).
x nso2nh2 15 Reaktion lopussa famotidiini erottuu kiteisenä tuotteena, joka voidaan eristää alkoholin vesiliuokseen liuenneesta natriumkloridista suodattamalla.
Suoritetuissa kokeissa on yllättävästi havaittu, että kaavan (II) mukainen N-sulfamyyli-(3-halogeeni)pro-20 pioniamidiinihydrokloridi on erinomainen S-alkyloiva aine.
Ensin uskottiin, että tästä aineesta syntyy emäksisessä alkoholin vesiliuoksessa kaavan (IV) mukaista N-sulfamyy-liakryyliamidiinia, jota on kuvattu em. patenttijulkaisussa. Kirjallisuuden mukaan 3-klooripropionihappojohdannai-25 silla suoritetut alkyloinnit tapahtuvat tavallisesti ak- . .·. ryylihappojohdannaisen välityksellä, siis eliminaatio-ad- • ditiomekanismin mukaisesti. Tällä menetelmällä saatu 71 %:n saanto, joka on kaksi kertaa niin suuri kuin esim. US-patenttijulkaisussa 4 496 737 esitetty, ja halutun tuot-·’ 30 teen saostuminen reaktioseoksesta puhtaassa, kiteisessä ‘ muodossa tukevat sitä olettamusta, että keksinnön mukai- ·*· sessa menetelmässä S-alkylointi tapahtuu substituutiomeka- nismin mukaisesti (SN2). Lisäksi on kokeellisesti osoitettu, että vetykloridin eliminointi kaavan (II) mukaisesta 35 yhdisteestä johtaa kaavan (IV) mukaisen akryylihappoami- S 86423 diinijohdannaisen sijasta molekyylinsisäisen syklisaation avulla 3-amino-4,5-dihydro-l,2,6-tiadiatsiini-S,S-dioksi-diin, joka ei reagoi kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä syntyneen diolaatin kanssa emäksisessä liuoksessa. Erityi-5 sesti edellä mainitussa patenttijulkaisussa raportoitujen pienten saantojen kannalta oli erityisen yllättävää, että N-sulfamyyli-(3-halogeeni)propioniamidiinin amidiiniosa jäi vahingoittumattomaksi. On nimittäin hyvin tunnettua, että amidiinit ovat alttiita hydrolyysille (Houben VJeyl-10 Muller: Methoden der organischen Chemie 8, 703 (1952)).
Siis keksintö koskee uutta menetelmää N-sulfamyyli- 3- (2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio )propioniamidiinin eli famotidiinin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) NH2 15 H0N n- .2 n | NS02NH2 (Ϊ) H2N n s S-alkyloimalla 2-guanidinotiatsol-4-yylimetaanitioli, joka 20 on saatu S-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli)isotioureadi-hydrokloridista, jolla on kaava (III) nh2 H2N N-(III) 25 II 1) N ^ S ' 2 Ηφ λ
ClP
käsittelemällä sitä in situ emäksellä, ja menetelmälle on tunnusomaista, että S-alkylointi suoritetaan N-sulfamyyli-- 30 3-halogeenipropioniamidiinilla, jolla on kaava (II)
nh2 HX
I (II) X NS02NH2 • » » 35 6 86423 jossa X on halogeeni, veden ja C1.4-alkanolin seoksessa 4,0 - 4,1 emäsmoolin läsnä ollessa kaavan III raukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti lämpötilassa 20 - 35 °C.
Alkyloinnissa käytetään emäksenä esim. natriumhyd-5 roksidia, edullisesti 40-prosenttisena vesiliuoksena.
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisen suorituksen mukaan kaavan III mukaisen S-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli)isotioureadihydrokloridin ja N-sulfamyyli(3-kloori)propioniamidiinihydrokloridin vesiliuokseen lisä-10 tään tipoittain natriumhydroksidin vesi-alkoholiliuosta samalla sekoittaen. Reaktion aikana saostunut tuote (famo-tidiini) suodatetaan pois liuoksen jäähdyttyä, pestään ensin vedellä, sitten isopropanolilla ja kuivataan.
ES-julkaisussa 526 303 on kuvattu famotidiinin val-15 mistusmenetelmä, joka pääpiirteiltään muistuttaa esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää. Siinä käytetään kuitenkin lähtöaineina kaavan (III) mukaisen S-(2-guanidino- 4-tiatsolyylimetyyli)isotioureadihydrokloridin sijasta vastaavaa vapaata emästä ja myös kaavan (II) mukaisen N-20 sulfamyyli-3-halogeeni(kloori)propioniamidiinisuolan si jasta vastaavaa emästä. Julkaisun mukaisessa menetelmässä reaktioseos sisältää emästä moolimäärän, joka on noin kol-; | - minkertainen verrattuna lähtöaineena käytettyyn tiätsoli- : : johdannaiseen, joka ei sisällä ionitilassa olevaa halogee- 25 nia. Tämä emäsmäärä on niin suuri, että se hajottaa kaavan ; (I) mukaisen lopputuotteen. Edelleen julkaisun mukaan uut tamiseen käytetty 4:1-suhteinen kloroformin ja metanolin seos on täysin sopimaton famotidiinin uuttamiseen, sillä . . famotidiinin liukoisuudeksi tällaiseen kloroformi/metano- 30 li-seokseen on todettu ainoastaan 0,1 %. Kun julkaisun mukainen menetelmä toistettiin julkaisussa esitetyn esi-·,:· merkin mukaan, saatiin kumimainen, ei-kiteinen tuote, jon ka saanto oli alle 7,4 % ja jonka kromatografisesta analyysistä voitiin päätellä, että se sisälsi famotidiinia 35 ainoastaan sivukomponenttina. Keksinnön mukaisella mene- 7 86423 telmällä toteutettuna alkylointireaktiossa muodostunut famotidiini saostuu vesi-ja alkoholipitoisesta väliaineesta ja voidaan suodattaa erilleen liuoksesta, jolloin tuote saadaan suoraan ilman lisäkäsittelyä 70 - 72 %:n 5 saannolla epäpuhtauspitoisuuden ollessa korkeintaan 2 -3 %.
Myös ES-julkaisussa 532 239 on esitetty famotidii-nin valmistusmenetelmä, mutta siinä käytetään aivan toisia rekatiokomponentteja kuin keksinnön mukaisessa menetelmäs-10 sä. Toisena reaktiokomponenttina tämän julkaisun mukaan käytetään4-kloorimetyyli-2-guanidinotiatsolihydrokloridia ja toisena yhdistettä NH2-C-(NH)-S-(CH2)2-C(NH2)=N-S02NH2. Reaktio suoritetaan liuottimessa, eikä mitään saantoja ole ilmoitettu (esillä olevan hakemuksen hakijan suorittamien 15 kokeiden mukaan saanto on alle 30 - 35 %).
ES-julkaisun 536 803 mukaisessa menetelmässä käytetyistä lähtöaineista (S-2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli--isotiourea) vastaa keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettyä lähtöainetta, mutta reaktio suoritetaan toisen 20 tyyppisellä reaktiopartnerilla (yhdisteellä, joka sisältää reaktiivisen esterin, esim. metyylisulfonyylioksijohdan-’·· naisella). Menetelmä on tarkoitettu suoritettavaksi vesi- : : : pitoisessa alkoholissa typpiatmosfäärissä, mikä hankaloit- :taa sen teknistä toteutusta. Edelleen sitä monimutkaistaa 25 käytännössä myös komplisoitu pylväskromatografiavaihe.
. .·. Saannoksi on ilmoitettu laboratoriomittakaavassa korkein taan 48 %, puoliteollisessa mittakaavassa ei saavuteta edes 20 %:n saantoa.
Keksinnön mukaisen menetelmän edut voidaan esittää 30 seuraavan luettelon muodossa: ‘ a) Vältetään kaavan (IV) mukaisen N-sulfamyyliak- ryyliamidiinin käyttö, jonka yhdisteen valmistusmenetel-mä on monimutkainen ja antaa hyvin pienen saannon.
b) Lopputuote voidaan eristää helposti korkealaa-35 tuisena ja erittäin puhtaana.
8 86423 c) Saannot ovat hyvät (70 - 72 %) myös teollisessa mittakaavassa.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavan esimerkin avulla.
5 Esimerkki
Liuokseen, joka sisältää 3,04 g (0,01 mol) S-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli) isotioureadihydrokloridia ja 2,22 g (0,01 mol) N-sulfamyyli-3-klooripropioniamidii-nihydrokloridia 8,0 millilitrassa deionisoitua vettä, li-10 sätään tipoittain ja samalla sekoittaen lämpötilassa 25 -30 °C seos, joka sisältää 4,0 ml 10-N (10-M) natriumhyd-roksidiliuosta (0,04 mol) ja 6,0 ml etanolia. Saatua homogeenista seosta (pH 11) sekoitetaan 1,5 tuntia ja jäähdytetään jäävedellä 1 tunnin ajan. Tuote suodatetaan pois, 15 pestään kahdesti deionisoidulla vedellä ja kahdesti iso- propanolilla ja kuivataan vakiopainoon. Saadaan 2,40 g (71,2 %) famotidiinia.
Sulamispiste: (159-) 160 - 162 °C, hajoaa lämpötilassa 165 °C.
20 IR-spektri (KBr): NH2 3506, 3452, 3400; NH 3360, 3377, 3240; C=N 1639; C=N (konj.) 1604 (leveä) . .*. S02 1288, 1145 cm'1 :-.-.25 Protoni-NMR-spektri (DMS0-d6): I 1 S-CH2-CH2-N 2,6 ppm (m)
Ar-CH2-S 3,6 ppm (s)
Ar-H 6,5 ppm (s) NH, NH2 3,5; 6,8; 7,4; . ·; 30 8,3 ppm leveä, vaihtelee.
Claims (3)
1. Menetelmä N-sulfamyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioniamidiinin (famotidiinin) valmista-5 miseksi, jolla on kaava (I) nh2 ®2n h-iT^"S nso2nh2 Il 2 2 (I) S ,Λ H,N 10 2 S-alkyloimalla 2-guanidinotiatsol-4-yylimetaanitioli, joka on saatu S-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli)isotioureadi-hydrokloridista, jolla on kaava (III) nh2 H2N N-3^^ΝΗ-Φθΐβ N xl H N-^ N^S ^
2 H0 © Clö 20 käsittelemällä sitä in situ emäksellä, tunnettu siitä, että S-alkylointi suoritetaan N-sulfamyyli-3-halo-geenipropionamidiinilla, jolla on kaava (II) NHn HX : : - I 2 (II) V 25 X ^^\^*^Ν802ΝΗ2 jossa X on halogeeni, veden ja C1.4-alkanolin seoksessa 4,0 - 4,1 emäsmoolin läsnä ollessa kaavan III mukaisen . . yhdisteen yhtä moolia kohti lämpötilassa 20 - 35 °C. '30 2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään natrium-"· hydroksidia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natriumhydroksidia käytetään 35 40-prosenttisena vesiliuoksena. 10 86423
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU853424A HU194845B (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| HU342485 | 1985-09-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863657A0 FI863657A0 (fi) | 1986-09-10 |
| FI863657A FI863657A (fi) | 1987-03-12 |
| FI86423B true FI86423B (fi) | 1992-05-15 |
| FI86423C FI86423C (fi) | 1992-08-25 |
Family
ID=10963968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863657A FI86423C (fi) | 1985-09-11 | 1986-09-10 | Foerfarande foer framstaellning av n-sulfamyl-3-(2-guanidino-tiazol-4-yl-metyltio)-propionamidin. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835281A (fi) |
| JP (1) | JPH0645609B2 (fi) |
| KR (1) | KR910000237B1 (fi) |
| CN (1) | CN1013674B (fi) |
| AR (1) | AR240319A1 (fi) |
| AT (1) | AT386824B (fi) |
| AU (1) | AU587279B2 (fi) |
| BE (1) | BE905409A (fi) |
| CA (1) | CA1263120A (fi) |
| DD (1) | DD249479A5 (fi) |
| DK (1) | DK169920B1 (fi) |
| ES (1) | ES2001677A6 (fi) |
| FI (1) | FI86423C (fi) |
| GB (1) | GB2180237B (fi) |
| GE (1) | GEP19960471B (fi) |
| GR (1) | GR862308B (fi) |
| HU (1) | HU194845B (fi) |
| NL (1) | NL8602225A (fi) |
| NO (1) | NO163010C (fi) |
| PT (1) | PT83348B (fi) |
| SE (1) | SE8603797L (fi) |
| SU (1) | SU1450743A3 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| HU196775B (en) * | 1986-08-05 | 1989-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
| IL86330A0 (en) * | 1987-06-22 | 1988-11-15 | Marga Investigacion | Famotidine polymorphic forms and their preparation |
| US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| CA2349575A1 (en) * | 1998-11-17 | 2000-05-25 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated h2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use |
| US20110143340A1 (en) * | 2007-11-01 | 2011-06-16 | Biocept, Inc. | Non-invasive isolation of fetal nucleic acid |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| US4808589A (en) * | 1982-02-20 | 1989-02-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| ES8504157A1 (es) * | 1983-10-07 | 1985-04-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de (-1amino-3-(((2-((diaminometileno) amino)-4-tiazolil)metil)tio)propilideno)sulfamida |
| ES532239A0 (es) * | 1984-05-07 | 1985-08-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1-amino-3-2-diamino-metilen-amino-4-tiazolil-metil-tio-propiliden-sulfamida. |
| ES8506666A1 (es) * | 1984-09-27 | 1985-08-01 | Bioiberica | Procedimiento para la obtencion del n-aminosolfenil-3-(((2-guanidin-4-tiazonil)metil)tio) propionamidina |
| ES8506664A1 (es) * | 1984-10-17 | 1985-08-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la (1-amino-3(((2-((diamino-metilen) amino)-4-tiazolil)metil)tio)propiliden)sulfamida |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| HU193608B (en) * | 1985-09-11 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine |
| JP3751649B2 (ja) * | 1994-12-01 | 2006-03-01 | 関西ペイント株式会社 | 自動車外板塗膜の一時保護方法 |
-
1985
- 1985-09-11 HU HU853424A patent/HU194845B/hu unknown
-
1986
- 1986-08-22 CA CA000516617A patent/CA1263120A/en not_active Expired
- 1986-09-03 NL NL8602225A patent/NL8602225A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-09-08 KR KR1019860007508A patent/KR910000237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 AR AR305176A patent/AR240319A1/es active
- 1986-09-09 SU SU864028107A patent/SU1450743A3/ru active
- 1986-09-09 GR GR862308A patent/GR862308B/el unknown
- 1986-09-09 DD DD86294264A patent/DD249479A5/de unknown
- 1986-09-10 JP JP61211792A patent/JPH0645609B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 FI FI863657A patent/FI86423C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 NO NO863616A patent/NO163010C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DK DK434586A patent/DK169920B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 GB GB8621742A patent/GB2180237B/en not_active Expired
- 1986-09-10 BE BE0/217144A patent/BE905409A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 AU AU62569/86A patent/AU587279B2/en not_active Expired
- 1986-09-10 AT AT0243486A patent/AT386824B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 SE SE8603797A patent/SE8603797L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 PT PT83348A patent/PT83348B/pt unknown
- 1986-09-11 ES ES8601790A patent/ES2001677A6/es not_active Expired
- 1986-09-11 CN CN86105909A patent/CN1013674B/zh not_active Expired
-
1987
- 1987-07-23 US US07/077,095 patent/US4835281A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-14 GE GEAP1993867A patent/GEP19960471B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86423B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-sulfamyl-3-(2-guanidino-tiazol-4-yl-metyltio)-propionamidin. | |
| EP1026163B1 (en) | Process for producing substituted alkylamines or salts thereof | |
| IE61744B1 (en) | Process for the preparation of nitroethene derivatives | |
| EP0046635B1 (en) | Process for the preparation of cimetidine | |
| CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
| FI90419B (fi) | Menetelmä 1- 2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli/ amino-1-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydrokloridin valmistamiseksi | |
| CA2046293C (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| CS225804B2 (cs) | Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu | |
| NO20055991L (no) | Fremgangsmate for syntetisering av heterocykliske forbindelser | |
| RU2266288C2 (ru) | Способ получения замещенного алкиламинового производного | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| JPH04234865A (ja) | ２−アルキルチオフェノチアジンの製造方法 | |
| US10407389B2 (en) | Method for the preparation of H-Arg(MIS)-OH | |
| KR800000717B1 (ko) | N”-시아노-n-메틸-n′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오]에틸구아니딘의 제조방법 | |
| HU176109B (en) | Process for preparing thiazolidine derivatives | |
| NO763812L (fi) | ||
| EP3315490A1 (en) | Method for the preparation of h-arg(mis)-oh | |
| JPS6128667B2 (fi) | ||
| NO166531B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte etandiimidamider. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |
|
| MA | Patent expired |