MXPA06015210A

MXPA06015210A - Metodo para la preparacion de 4-(bencimidazolilmetilamino)-benzamidinas.

Info

Publication number: MXPA06015210A
Application number: MXPA06015210A
Authority: MX
Inventors: Georg Zerban; Arndt Haussherr; Kerstin Schlarb; Heinz-Peter Schmitt; Bjorn Weyell; Gunter Koch; Rainer Hamm
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-06-25
Filing date: 2005-06-18
Publication date: 2007-03-15
Also published as: CN1972919B; AR049410A1; US20070149589A1; ES2543982T3; BRPI0511318B8; JP2008503519A; WO2006000353A1; BRPI0511318A; PL1761510T3; TW200613287A; NZ552809A; US20060004064A1; BRPI0511318B1; KR20070029817A; IL211491A0; CN1972919A; IL180247A; TWI364417B; EP1609784A1; HUE027198T2

Abstract

La invencion se relaciona con un metodo para la preparacion de una 4-benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina eventualmente sustituida, caracterizado porque (a) un diaminobenceno eventualmente sustituido de forma correspondiente se condensa con acido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acetico, (b) el producto asi obtenido se hidrogena y (c) el grupo amidino eventualmente se carbonila.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE 4- (BENCIMIDAZOLILMETILAMINO) - BENZAMIDINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Antecedentes de la invención 1. Campo técnico La invención se refiere a un método para la preparación de una 4- (benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidina eventualmente sustituida, en el que (a) un diaminobenceno eventualmente sustituido de forma correspondiente se condensa con ácido 2- [4- (1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético, (b) el producto así obtenido se hidrogena y (c) el grupo amidino eventualmente se carbonila. 2. Estado de la técnica Por la solicitud de patente internacional WO 98/37075 se conocen (4-benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidinas sustituidas, en particular la N- (2-piridil) -N- (2-etoxicarboniletil) -amida del ácido l-metil-2- [N- [4- (N-n-hexiloxicarbonilamidino) fenil] -aminometíl] -benzimidazol-5-il-carboxílico, que se dan a conocer como principios activos con un efecto inhibidor de la trombina y prolongador del tiempo de trombina. El campo de indicaciones principal de los compuestos' de la fórmula química I es la prevención postoperatoria de flebotrombosis profundas. En el documento WO 98/37075 se propone preparar las (-4-benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidinas sustituidas por transformación de los (4-benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzonitrilos sustituidos correspondientes con amoniaco. Este método es muy costoso desde el punto de vista de la técnica de producción y produce una elevada carga de ácidos que se han de eliminar. La presente invención se propuso el objetivo de indicar una variante del método para la preparación de las (4-benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidinas sustituidas en la que se pudiera evitar esta etapa del método costosa desde el punto de vista de la técnica de producción. Breve resumen de la invención Sorprendentemente se descubrió ahora que las 4- (benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidinas sustituidas se pueden preparar con altos rendimientos y usando coadyuvantes económicos si (a) se condensa un diaminobenceno eventualmente sustituido de forma correspondiente con ácido 2- [4- (1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético, (b) se hidrogena el producto así obtenido y (c) se carbonila eventualmente el grupo amidino, preferentemente con un haloformiato de alquilo en presencia de una base, en particular con cloroformiato de hexilo. Otro objeto de la invención son los nuevos productos intermedios de fórmula III por los que pasa el método de acuerdo con la invención en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para los compuestos siguientes de fórmula (I), así como el ácido 2- [4- (1, 2, 4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético y la 2- [4- (1, 2, 4-oxadiazol-5-on-3-il) -anilina . Descripción detallada de la invención Se prefiere un método para la preparación de una 4- (benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidina eventual-mente sustituida de fórmula (I) en la que R1 representa un grupo alquilo C?_6 o cicloalquilo C3_ , R¿ (i) representa un grupo alquilo C?-6, un grupo cicloalquilo C3.7 eventualmente sustituido con un grupo alquilo C?_3, pudiendo estar sustituido el grupo alquilo C?_3 adicionalmente con un grupo carboxilo o con un grupo que se puede convertir in vivo en un grupo carboxi, o (ii) representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo C?-6 que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi-C?-6-carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil-C?-3-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, trifluorosulfonilamino, trifluorosulfonilaminocarbonilo o lH-tetrazolilo, un grupo alquilo C2_4 sustituido con un grupo hidroxi, fenilalcoxi C?-3, carboxialquil-C?-3-amino, alcoxi-C?-3-carbonilalquil-C?-3-amino, N- (alquil C?_3) -carboxial-quil-C!-3-amino o N- (alquil C^) -alcoxi-C?-3-carbonil-alquil-C?_3-amino, no pudiendo estar sustituido en los grupos antes mencionados el átomo de carbono a dispuesto hacia el átomo de nitrógeno vecinal, o un grupo piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C?- , y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_6, un grupo cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, un grupo alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, no pudiendo estar enlazada la parte insaturada directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R21NR22, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C1-3 o alcoxi C?-3, un grupo bencilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo o imidazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, o R21 y R22 representan, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros que eventualmente está sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C1-4 y que puede estar condensado adicionalmente con un anillo de fenilo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi-Ci-g-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilalcoxi-C?-3-carbonilo, benzoílo, p-alquil-C?-3-benzoílo o piridinoílo, pudiendo estar sustituida la parte etoxi en posición 2 del grupo alcoxi-C?_s-carbonilo antes mencionado adicionalmente con un grupo alquil-C?_3-sulfonilo o 2- (alcoxi C1-3) -etilo, en el que en el paso (a) se transforma una fenildiamina de fórmula (II) en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), con ácido 2- [4- (1, 2, 4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético, el producto obtenido de fórmula (III) en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), se hidrogena en el paso (b) y (c) el compuesto así obtenido de fórmula (I), en la que R3 significa hidrógeno, se transforma eventualmente con un compuesto de fórmula (IV) R3-X (IV) en la que R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I) y X representa un grupo saliente adecuado. Se prefiere especialmente el método de acuerdo con la invención para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que R representa un grupo alquilo C?_3, R2 representa un grupo R21NR22 en la que R21 significa un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi-C?-3-carbonilo y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-3, un grupo piridinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi-Ci-a-carbonilo. El más preferido es el método de acuerdo con la invención para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo R21NR22 en el que R21 significa un grupo etilo que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y R3 representa un grupo hexiloxicarbonilo. Se prefieren las siguientes formas de realización (A) a (E) del método de acuerdo con la invención: (A) La condensación del paso (a) se realiza en presencia de un diluyente inerte y de un agente absorbente de agua. Los diaminobencenos de fórmula (II) sustituidos correspondientemente se conocen, por ejemplo, de la solicitud de patente internacional WO 98/37075 o se pueden preparar de forma análoga a los allí descritos. Muy preferentemente se usan las amidas del ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico, en especial la N- (2-piridil) -N- (2-etoxicarboniletil) -amida del ácido 3-amino-4-metilaminobenzóico. Como diluyentes inertes se pueden usar tanto disolventes apróticos apolares, como, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos o aromáticos, eventualmente halogenados, como disolventes apróticos polares, como, por ejemplo, éteres y/o amidas o lactamas y/o mezclas de ellos. Como disolventes apróticos apolares se usan preferentemente alcanos Cj-Cs alifáticos ramificados o no ramificados, cicloalcanos C4-C?o, haloalcanos C?-C6 alifáticos, alcanos Cß-Cio aromáticos o mezclas de ellos. Se usan muy preferentemente alcanos, tales como pentano, hexano o heptano, cicloalcanos, tales como ciciohexano o metilciclohexano, haloalcanos, tales como diclorometano, alcanos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, o sus mezclas. Como disolventes apróticos son adecuados éteres polares, como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , metiltetrahidrofurano, dioxano, tere . -butilmetiléter o dimetoxietiléter, o amidas, como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas, como, por ejemplo, N-metilpirrolidona. Como agentes absorbentes de agua se pueden usar sales higroscópicas, ácidos inorgánicos u orgánicos o sus cloruros de ácido, anhídridos de ácidos inorgánicos u orgánicos, anhídridos de ácidos alcanofosfónicos, tamices moleculares o derivados de urea. Se prefieren el 1.1'-carbonildiimidazol y los anhídridos de ácidos alcanofosfónicos, se prefieren especialmente los anhídridos de ácidos alcanofosfónicos. En una forma de realización preferida, se suspende 1.1' -carbonildiimidazol en THF y se calienta. Se añade ácido 2- [4- (1, 2 , 4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético. Se añade el diaminobenceno correspondientemente sustituido en THF. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 50° C y a continuación, tras añadir ácido acético, se concentra, se añade agua y el sólido se recoge por filtración, se lava y se seca. En una segunda forma de realización especialmente preferida, se añaden anhídridos de ácidos alcanofosfónicos en presencia de una base orgánica, preferentemente una amina tere, como, por ejemplo, DIPEA, a una solución de ácido 2- [4- (1, 2, -oxadiazol-5-on-3-il ) -fenilamino] -acético y diamino-benceno correspondientemente sustituido en THF. La mezcla de reacción se agita, pre erentemente a temperaturas de -10 a 50° C, y a continuación, tras añadir ácido acético, se concentra. Se añade etanol y se filtra en caliente. A continuación, la sustancia precipitada en la solución enfriada se recoge por filtración, se lava y se seca . (B) La hidrogenación del paso (b) se realiza en presencia de un diluyente inerte y de un catalizador de la hidrogenación . Se prefiere especialmente un método en el que la hidrogenación se realiza en un intervalo de temperaturas de 0° C a 100° C, preferentemente de 0° C a 50° C, en especial de 10° C a 30° C. Asimismo se prefiere un método en el que la hidrogenación se realiza a una presión superior a 0.5 bares hasta 100 bares, preferentemente a una presión de 1 bar a 10 bares, en especial de aproximadamente 1 a 2 bares. Como diluyentes inertes se pueden usar tanto disolventes próticos, como, por ejemplo, alcoholes, ácidos carboxílicos y/o agua, como disolventes apróticos polares, como, por ejemplo, éteres y/o amidas o lactamas y/o mezclas de ellos. A todos ellos se puede añadir eventualmente agua. Como disolventes próticos se usan alcanoles C?-C8 ramificados o no ramificados, ácidos carboxílicos Ci-Cß o mezclas de ellos. Se prefiere especialmente el uso de alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico, o sus mezclas. Muy preferentemente se usa como medio de reacción etanol y/o ácido acético, los cuales pueden contener eventualmente agua. Como disolventes apróticos son adecuados éteres polares, como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietiléter, o amidas, como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas, como, por ejemplo, N-metilpirrolidona. Preferentemente se usan disolventes con poca tendencia a la inflamabilidad. Como catalizador para la hidrogenación son adecuados en general los metales de transición, como, por ejemplo, níquel, platino o paladio o sus sales u óxidos. Se prefieren níquel Raney, óxido de platino y paladio sobre un material portador inerte, en especial paladio sobre carbón activo (Pd/C) . Se prefieren aquellos métodos en los que en la hidrogenación el producto del paso (a) se usa, respecto al catalizador de hidrogenación, en una relación de peso de 1:1 a 1.000:1, preferentemente de 5:1 a 100:1. En una forma de realización preferida, el producto del paso (a) se suspende en etanol y, tras añadir ácido acético, se hidrogena con Pd/C al 10% húmedo a temperatura ambiente y 2 bar de hidrógeno. Se filtra del catalizador y se añade ácido p-toluenosulfónico disuelto en 90 ml de etanol o en 90 ml de agua. Preferentemente se usa una solución acuosa de ácido p-toluenosulfónico. El tosilato de la 4- (benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidina obtenida precipita, se recoge por filtración y se lava con etanol en varias porciones. En una forma de realización especialmente preferida, el producto del paso (a) se suspende en etanol/agua y se hidrogena con Pd/C al 10% húmedo a temperatura ambiente y 2 bares de hidrógeno. Se filtra del catalizador y se añade ácido p-toluenosulfónico (sólido o disuelto en 90 ml de etanol o en 90 ml de agua) . Preferentemente se usa ácido p-toluenosulfónico sólido. El tosilato de la 4- (benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidina obtenida precipita, se recoge por filtración y se lava con etanol en varias porciones. (C) Para la preparación del ácido 2- [4- (1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético se transforma 2-[4- ( 1, 2, -oxadiazol-5-on-3-il) -anilina con un éster de ácido 2-haloacético, preferentemente éster etílico del ácido bromoacético, en un disolvente inerte y en presencia de una base débil, preferentemente una amina terciaria, como, por ejemplo, trietilamina, o un carbonato de metal alcalino, como, por ejemplo, carbonato sódico, y el éster del ácido 2- [4- (1, 2, 4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético obtenido se saponifica. Como diluyentes inertes se pueden usar tanto disolventes próticos, como, por ejemplo, alcoholes y/o agua, como disolventes apróticos polares, como, por ejemplo, éteres y/o amidas o lactamas y/o mezclas de ellos. A todos ellos se puede añadir eventualmente agua. Como disolventes próticos se usan preferentemente agua o alcanoles C?-C8 ramificados o no ramificados o mezclas de ellos. Se prefiere especialmente el uso de agua o alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol o sus mezclas. Muy preferentemente se usa como medio de reacción etanol, el cual puede contener eventualmente agua. Asimismo se puede usar isopropanol, eventualmente junto con agua. Sin embargo, el disolvente más adecuado es el agua. Como disolventes apróticos son adecuados éteres polares, como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietiléter, o amidas, como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas, como, por ejemplo, N-metilpirrolidona. En una forma de realización especialmente preferida se dosifica a una suspensión de 2- [4- (1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il) -anilina y carbonato sódico en agua/isopropanol o, preferentemente, en agua/etanol éster etílico del ácido bromoacético y se agita. La suspensión refrigerada se filtra con succión, se lava con agua y etanol en varias porciones y se seca. La saponificación se lleva a cabo preferentemente en un disolvente prótico con un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, en especial hidróxido de litio, de sodio o de potasio. En una forma de realización especialmente preferida se suspende éster del ácido 2-[4-(l,2,4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético en agua o, preferentemente, en agua/etanol y se añade lentamente a temperatura ambiente una solución acuosa de NaOH. La suspensión pasa a solución y se calienta a entre 45 y 75° C. A la solución así obtenida se añade HCl hasta alcanzar un pH de 5 aproximadamente o, preferentemente, un pH de 3. El sólido se aisla y se lava con agua fría, así como con etanol frío y MtBE. (D) Para la preparación de 2- [4- (1, 2, -oxadiazol-5-on-3-il) -anilina se transforma 4-aminofenilamidoxima con un carbonato de dialquilo, preferentemente carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo, en presencia de una base, preferentemente de un alcoholato de metal alcalino, en especial etilato sódico, etilato sódico o terc.-butanolato potásico. La 4-aminofenil-amidoxima se puede preparar, por ejemplo, por transformación de 4-aminobenzonitrilo con hidrocloruro de hidroxilamina. En una forma de realización especialmente preferida se añade a entre 65 y 75° C, preferentemente entre 70 y 75° C, metilato sódico o, preferentemente, etilato sódico a una suspensión de 4-aminofenil-amidoxima en etanol y se lava adicionalmente con etanol. Después de agitar durante 15 min se añade gota a gota carbonato de dietilo o, preferentemente, carbonato de dimetilo. Después de un tiempo de reacción de 2 a 4 horas se enfría y se elimina etanol por destilación a 120 mbar y 40° C. El residuo se suspende en agua y, tras calentarlo, se ajusta a pH 10-12 mediante sosa cáustica semiconcentrada, después a pH <6, preferentemente a pH <4, de manera particularmente preferida a pH 2-3, mediante acidificación con ácido clorhídrico conc. y se enfría lentamente. La solución pasa a suspensión, la cual se filtra y se lava varias veces con agua fría y etanol. En el siguiente esquema de reacción se representa la preparación del ácido 2- [4- ( 1, 2, -oxadiazol-5-on-3-il ) -fenilamino] -acético, necesario como producto intermedio, a partir de 4-aminobenzonitrilo. Esquema I (Las etapas intermedias no aisladas, indicadas con corchetes, pueden variar eventualmente entre las diferentes variantes del método. Se indica una forma de realización preferida.) GIA? a asi (2M En el siguiente esquema de reacción se representa a modo de ejemplo la preparación de una 4- (benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidina: Esquema ( I I 1. Etapa A: PPA/THF o CDI/THF 2. AcOH, EtOH o AcOH, EE Cl-CO-0-C6H„ Base El procesamiento de las reacciones individuales se puede llevar a cabo de manera habitual, por ejemplo separando los coadyuvantes de reacción, eliminando el disolvente y aislando a partir del residuo el producto final puro por cristalización, destilación, extracción o cromatografía. A continuación del método antes descrito, el compuesto de fórmula (I) así obtenido se puede convertir en una sal fisiológicamente tolerable. En el caso de las sales fisiológicamente tolerables se puede tratar de sales con ácidos inorgánicos u orgánicos o,, en caso de que el compuesto contenga un grupo carboxi, con bases inorgánicas u orgánicas. Como ácidos se consideran para ello, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleíco. Como bases se consideran, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. El compuesto de fórmula (5) se convierte preferentemente en su mesilato. El método de acuerdo con la invención se explica ahora mediante los siguientes ejemplos. El experto es consciente de que los ejemplos sólo sirven de ilustración y no se han de considerar limitantes. E emplos Anteriormente y en lo sucesivo se usan las siguientes abreviaturas: AcOH ácido acético AMBPA N- (2-piridil) -N- (2-etoxicarboniletil) -amida del ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico CDI 1.1' -carbonildiimidazol DIPEA diisopropiletilamina EE acetato de etilo EtOH etanol HCl ácido clorhídrico MtBE metil-terc. -butiléter NaOH hidróxido de sodio NMP N-metilpirrolidona PPA anhídrido del ácido propanofosfónico PTSA ácido p-toluenosulfónico TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano desc. descomposición Ejemplo 1 Preparación de 2- [4- (1,2 , 4-oxadiazol-5-on-3-il) -anilina (1) : Variante 1: (ÍA) En el recipiente de reacción se disponen 118.6 g (1 mol) de 4-aminobenzonitrilo y 68.9 g (0.65 moles) de carbonato sódico en 500 ml de etanol y 100 ml de agua y se calientan a 60° C. A esta suspensión se añaden lentamente gota a gota 76.4 g (1.1 moles) de hidrocloruro de hidroxilamina disueltos en 100 ml de agua. A continuación, la mezcla se agita durante la noche a 60° C. Al enfriarse a entre 0 y 5° C, la sustancia precipita, se recoge por filtración y se lava varias veces con un total de 150 ml de agua fría y 100 ml de etanol frío. Finalmente se lava con 50 ml de MtBE y se obtienen 178.4 g de producto húmedo. Éste se seca al vacío a 35° C.

Rendimiento: 135.4 g de una sustancia de color beige claro (89.5% de la teoría), punto de fusión: a partir de 169.5° C (desc. ) ; Pureza: >98% área bajo el pico de HPLC (IB) A una suspensión de 60.5 g de (ÍA) (0.4 moles) en 400 ml de etanol se añaden en porciones a entre 70 y 75° C 25.02 g (0.46 moles) de metilato sódico y se lava adicionalmente con 20 ml de etanol. Después de agitar durante 15 min se añaden gota a gota 47.25 g (0.4 moles) de carbonato de dietilo. Después de un tiempo de reacción de 3 horas se enfría a 40° C, y el etanol se elimina por destilación a 120 mbar y 40° C. Se obtiene un residuo oscuro. Éste se disuelve a entre 40 y 45° C en 350 ml de agua y, tras calentarlo a 70° C, se ajusta primero a pH 11 añadiendo lentamente sosa cáustica semiconc, después a pH 5.5 acidificando con ácido clorhídrico conc., y se enfría lentamente. La solución pasa a suspensión, la cual se filtra y se lava varias veces con un total de 150 ml de agua fría y 50 ml de etanol. Se obtienen 88.7 g de sustancia húmeda que se secan al vacío a 35° C. Rendimiento: 62 g de sustancia oscura (87.5% de la teoría); punto de fusión: a partir de 178° C (desc); Pureza: >98% área bajo el pico de HPLC Variante 2 : (ÍA) En el recipiente de reacción se disponen 41.3 g (0.35 moles) de 4-aminobenzonitrilo y 36.5 g (0.53 moles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 175 ml de etanol y se calientan a 60° C. A esta suspensión se añaden lentamente gota a gota 170.1 g (0.53 moles) de una solución de etilato sódico (al ~21% en etanol) . La mezcla se agita a continuación durante la noche a 60° C. Al enfriarse a entre 0 y 5° C, la sustancia precipita, se recoge por filtración y se lava varias veces con un total de 70 ml de etanol frío. Se obtienen aproximadamente 86 g de producto húmedo. Éste se sigue tratando directamente. (IB) A una suspensión de 86 g de (ÍA) en 270 ml de etanol se añaden 32 g (0.35 moles) de carbonato de dimetilo. A entre 65 y 75° C se añaden 125 g (0.38 moles) de una solución de etilato sódico (al ~21% en etanol) y se lava adicionalmente con 20 ml de etanol. Después de un tiempo de reacción de 3 horas se enfría a 40° C, y el etanol se elimina por destilación a 120 mbar y 40° C. Se obtiene un residuo oscuro. Éste se disuelve a entre 40 y 45° C en 280 ml de agua y, tras calentarlo a 70° C, se ajusta primero a pH 11 añadiendo lentamente sosa cáustica semiconc, después a pH 3-4, o preferentemente a pH 2-3, acidificando con ácido clorhídrico conc., y se enfría lentamente. La solución pasa a suspensión, la cual se filtra y se lava varias veces con un total de 50 ml de agua fría y 20 ml de etanol. Se obtienen aproximadamente 88 g de sustancia húmeda que se secan al vacío a 50° C como máximo. Rendimiento: 48 g de sustancia beige (77.5% de la teoría); punto de fusión: a partir de 178° C (desc); Pureza: >98% área bajo el pico de HPLC Ejemplo 2 Preparación de ácido 2- [4- (1 ,2 , 4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético (2) : Variante 1 : (2A) A una suspensión de 70.86 g (0.4 moles) de (IB) y 26.5 g (0.25 moles) de carbonato sódico en 600 ml de agua/isopropanol se dosifican a temperatura ambiente 83.5 g (0.5 moles) de éster etílico del ácido bromoacético y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vuelve parda rojiza hasta naranja. La suspensión enfriada a 0° C se filtra con succión, se lava en varias porciones con 300 ml de agua y 150 ml de etanol (106 g de sustancia húmeda de color marrón claro) y se seca al vacío a 35° C. Rendimiento: 92.44 g de sustancia pardusca (87.7% de la teoría), punto de fusión: a partir de 186.1° C (desc.) Pureza: >98% área bajo el pico de HPLC (2B) El éster (2A) así obtenido (86.9 g; 0.33 moles) se suspende en 400 ml de agua y se añaden lentamente gota a gota a TA 120 g de NaOH al 45%. La suspensión pasa a solución y se vuelve rojiza (pH 12.5). Se calienta a -60° C y se saponifica durante 1 h. A la solución obtenida se añade en porciones HCl (al 37% o, preferentemente, con HCl conc.) hasta alcanzar el pH 5. Se enfría a 0° C. El sólido se filtra con succión y se lava en varias porciones con un total de 400 ml de agua fría, así como con 40 ml, respectivamente, de etanol frío y MtBE. Se obtienen 81.4 g de sustancia oscura húmeda. Se seca al vacío a 35° C. Rendimiento: 76.7 g de sustancia (98% de la teoría) Punto de fusión: a partir de 193° C (desc.) Pureza: >99% área bajo el pico de HPLC. Variante 2 : (2A) A una suspensión de 53.2 g (0.3 moles) de (IB) y 19.1 g (0.18 moles) de carbonato sódico en 500 ml de agua/etanol (90:10 a 95:5) se dosifican a 45° C 60.2 g (0.36 moles) de éster etílico del ácido bromoacético y eventualmente se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vuelve parda rojiza hasta naranja. La suspensión enfriada a 0° C se filtra con succión, se lava en varias porciones con 100 ml de etanol y se seca al vacío a 50° C como máximo. Rendimiento: 69.5 g de sustancia beige-parda (87.7% de la teoría), punto de fusión: a partir de 186.1° C (desc.) Pureza: >98% área bajo el pico de HPLC. (2B) El éster (2A) así obtenido (86.9 g, 0.33 moles) se suspende en 400 ml de agua o, preferentemente, etanol/agua (1:1), y se añaden lentamente gota a gota a TA 120 g de NaOH al 45%. La suspensión pasa a solución y se vuelve rojiza (pH 12.5). Se calienta a -60° C y se saponifica durante 1 h. A la solución obtenida se añade en porciones HCl (al 37% o, preferentemente, con HCl conc.) hasta alcanzar el pH 3. Se enfría a 0° C. El sólido se filtra con succión y se lava en varias porciones con un total de 400 ml de agua fría, así como con 40 ml de etanol frío. Se obtienen 81.4 g de sustancia húmeda. Se seca al vacío a 35° C. Rendimiento: 76.7 g de sustancia (98% de la teoría) Punto de fusión: a partir de 193° C (desc.) Pureza: >99% área bajo el pico de HPLC Ejemplo 3 Preparación de N- (2-piridil) -N- (2-etoxicarboniletil) -amida del ácido l-metil-2- [N- [4- (1,2 ,4-oxadiazol-5-on-3-il) fenil] -aminometil] -benzimidazol-5-il-carboxilico (3) : Variante A: CDI como reactivo de acoplamiento Se suspenden 11.35 g (70 mmoles) de 1.1'-carbonildiimidazol en 100 ml de THF y se calientan a 50° C.

Se añaden en porciones 14.23 g (60.5 mmoles) de (2B) . Se disuelven bajo calentamiento a 50° C 17.1 g (50 mmoles) de AMPBA en 37 ml de THF. Al cabo de aproximadamente 90 min, la suspensión se dosifica en la solución de AMPBA y se lava adicionalmente con 20 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 18 h y a continuación, tras añadir 100 ml de ácido acético, se calienta a reflujo de manera que el THF se elimina por destilación. Al cabo de aproximadamente 1 h se añaden 400 ml de agua y se agita. La solución se enfría, el sólido precipitado de color rosa se recoge por filtración, se lava con 20 ml de agua en 2 porciones y se seca al vacío a 50° C como máximo. La sustancia aislada constituye el diacetato de (3) . Rendimiento: 24.8 g de sustancia (75% de la teoría); punto de fusión: a partir de 167° C bajo desc. (TLC); Pureza: >95% área bajo el pico de HPLC Variante B: PPA como reactivo de acoplamiento Se disponen 34.2 g (0.1 mol) de AMBPA, 27.5 g (0.12 moles) de (2B) y 30.3 g (0.23 moles) de DIPEA en 170 ml de THF y se enfrían a un poco por debajo de la temperatura ambiente. A ello se dosifican ahora 85 g (0.13 moles) de PPA (en forma de solución al ~50% en acetato de etilo) . La mezcla se agita durante 90 min, y a continuación se elimina el disolvente por destilación. Hacia el final se añaden 73.5 g de ácido acético y se calientan a una temperatura interior de 90° C. Después se añaden 400 ml de etanol o, preferentemente, 400 ml de etanol/agua (aprox. 85:15) y se filtra en caliente. La solución se enfría, el sólido precipitado se recoge por filtración, se lava con 50 ml de etanol en 2 porciones y se seca al vacío a 50° C como máximo. La sustancia aislada constituye el diacetato de (3) . Rendimiento: 56 g de sustancia (85% de la teoría); punto de fusión: a partir de 167° C bajo desc. (TLC); Pureza: >95% área bajo el pico de HPLC Variante C : Cloruro de pivaloilo como reactivo de acoplamiento Se suspenden a 0° C 96 g (0.41 moles) de (2B) en 250 ml de NMP y 550 ml de THF. A la suspensión diluida se añaden sucesivamente 48 g (0.4 moles) de cloruro de pivaloílo y 52 g (0.4 moles) de DIPEA y se agita durante 30 minutos. A continuación se añaden 125 g (0.36 moles) de AMBPA disueltos en 800 ml de ácido acético, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 h. Se elimina THF por destilación bajo un ligero vacío y se dosifican en caliente 1.600 ml de agua. El sólido se aisla a 5° C, se lava con 550 ml de agua y se seca durante la noche a 50° C como máximo en un armario de secado de aire circulante. Rendimiento: 183 g (76%) Pureza: >95% área bajo el pico de HPLC Ejemplo 4 Preparación de N- (2-piridil) -N- (2-etoxicarboniletil) -amida del ácido l-metil-2- [N- [4-amidinofenil] -aminometil] -benzimidazol-5-il-carboxilico (4) Variante A: Hidrogenación de (3) en etanol Se disuelven 37.3 g (56.4 mmoles) de (3) en 900 ml de etanol y, tras añadir 10 ml de ácido acético, se hidrogena a 2 bar de hidrógeno y a TA con 4 g de Pd/C al 10% húmedo. Se filtra del catalizador y se añaden 17 g (89.4 mmoles) de PTSA disueltos en 180 ml de etanol. El tosilato de (4) precipita, se recoge por filtración y se lava en varias porciones con 150 ml de etanol. Se obtiene una sustancia húmeda que se seca al vacío a 35° C. Rendimiento: 34.5 g de sustancia beige clara (91.3% de la teoría); punto de fusión: 187° C (TLC); Pureza: >98% área bajo el pico de HPLC. Variante B: Hidrogenación de (3) en etanol/agua Se disuelven 37.3 g (56.4 mmoles) de (3) en 400 ml de etanol/agua (90:10) y se hidrogena a 2 bar de hidrógeno y a TA con 4 g de Pd/C al 10% húmedo. Se filtra del catalizador y se añaden 11.5 g (60.6 mmoles) de PTSA. Durante la concentración precipita el tosilato de (4) . La suspensión se enfría, la sustancia se recoge por filtración y se lava en varias porciones con 150 ml de etanol/agua. Se obtiene una sustancia húmeda que se seca al vacío a 35° C. Rendimiento: 33.7 g de sustancia beige clara (89% de la teoría); punto de fusión: 187° C (TLC); Pureza: >98% área bajo el pico de HPLC Variante C : Hidrogenación de (3) en THF/agua Se disuelven a temperatura ambiente 30.0 g (45.3 mmoles) de (3) en 90 ml de THF/agua (1:1), se añaden 4 g de Pd/C al 10% húmedo y se hidrogenan a 4 bar y 60° C. El catalizador se elimina por filtración, se lava con aproximadamente 40 ml de THF/agua (1:1) y el filtrado se conduce sin procesamiento a la etapa siguiente o se aisla como antes añadiendo 13.6 g (72 mmoles) de PTSA disueltos en 100 ml de agua y enfriando. Ejemplo 5 Preparación de N- (2-piridil) -N- (2-etoxicarboniletil) -amida del ácido l-metil-2- [N- [4- (N-n-hexiloxicarbonilamidino) -fenil] -aminometil] -benzimidazol-5-il-carboxilico (5) El compuesto obtenido en el ejemplo 4 se transforma de manera conocida en sí con cloroformiato de hexilo en presencia de una base. Variante A: Acilación de (4) en acetona/agua A 55 g (81.9 mmoles) de (4) disueltos en 437 ml de acetona y 273 ml de agua se añaden 16.4 g (99.6 mmoles) de cloroformiato de hexilo a una temperatura de aproximadamente 15° C y en presencia de 34 g (246 mmoles) de carbonato potásico. Una vez concluida la reacción, el producto precipitado se recoge por filtración y se lava con acetona/agua. En caso necesario se puede volver a disolver bajo calentamiento en aproximadamente 270 ml de acetona y a continuación se puede filtrar. Tras la filtración, la sustancia vuelve a cristalizar mediante la adición de 220 ml de agua. La sustancia aislada se seca al vacío a 45° C.

Rendimiento: 42-48 g (82-94%) Variante B: Acilación de (4) en acetona/agua con separación de fases A 55 g (81.9 mmoles) de (4) disueltos en 437 ml de acetona y 273 ml de agua se añaden 16.4 g (99.6 mmoles) de cloroformiato de hexilo a una temperatura de aproximadamente 15° C y en presencia de 67 g (486 mmoles) de carbonato potásico. Una vez concluida la reacción, la suspensión se calienta hasta aproximadamente 50° C. Tras la separación de fases, la fase acuosa se desecha y la acetona se reemplaza por 440 ml de acetato de etilo. La fase acuosa, entonces separada, se desecha y la fase orgánica se lava en varias porciones con solución diluida de carbonato de potasio y, finalmente, con agua. El producto cristaliza mediante enfriamiento, se aisla y se lava con acetato de etilo. La sustancia aislada se seca al vacío a 45° C. Rendimiento: 42-48 g (82-94%) Ejemplo 6 Preparación de mesilato de la N- (2-piridil) -N- (2-etoxicarboniletil) -amida del ácido l-metil-2- [N- [4- (N-n-hexiloxicarbonilamidino) fenil] -aminometil] -benzimidazol-5-il-carboxilico (5) Se disuelven bajo calentamiento 100 g (0.16 moles) del compuesto (5) en 890 ml de acetona y se añade una solución de 15 g (0.16 moles) de ácido metanosulfónico en 200 ml de acetona. La solución se filtra y, tras añadir 77 ml de acetona, se enfría a aproximadamente 20° C. El producto precipitado se aisla y se lava con acetona. A continuación se seca a 50° C como máximo en un armario de secado al vacío. Rendimiento: 90-98% (103-113 g) .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Método para la preparación de una 4-benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidina eventualmente sustituida, caracterizado porque (a) un diaminobenceno eventualmente sustituido de forma correspondiente se condensa con ácido 2- [4- (1, 2, 4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético, (b) el producto así obtenido se hidrogena y (c) el grupo amidino eventualmente se carbonila.

2. Método según la reivindicación 1 para la preparación de una 4-benzimidazol-2-ilmetilamino) -benzamidina eventualmente sustituida de fórmula (I) en la que R1 representa un grupo alquilo C?-6 o cicloalquilo C3.7, R2 (i) representa un grupo alquilo C?_6, un grupo cicloalquilo C3_7 eventualmente sustituido con un grupo alquilo C?_3, pudiendo estar sustituido el grupo alquilo C?-3 adicionalmente con un grupo carboxilo o con un grupo que se puede convertir in vivo en un grupo carboxi, o (ii) representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo C?_6 que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi-C?-6-carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil-C1-3-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, trifluorosulfonilamino, trifluorosulfonilaminocarbonilo o lH-tetrazolilo, un grupo alquilo C2-4 sustituido con un grupo hidroxi, fenilalcoxi C1-3, carboxialquil-C?-3-amino, alcoxi-C?_-carbonilalquil-C?-3-amino, N- (alquil C1-3) -carboxialquil-C?-3-amino o N- (alquil C1-3) -alcoxi-C?-3-carbonilalquil-C?-3-amino, no pudiendo estar sustituido en los grupos antes mencionados el átomo de carbono a dispuesto hacia el átomo de nitrógeno vecinal, o un grupo piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3- eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un grupo alquenilo C3_6 o alquinilo C

3. 6 no pudiendo estar enlazada la parte insaturada directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R21NR22, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C1-3 o alcoxi Ci-3, un grupo bencilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo o imidazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, o R21 y R22 representan, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros que eventualmente está sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C1-4 y que puede estar condensado adicionalmente con un anillo de fenilo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi-C?_9-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilalcoxi-C?-3-carbonilo, benzoílo, p-alquil-C?-3-benzoílo o piridinoílo, pudiendo estar sustituida la parte etoxi en posición 2 del grupo alcoxi-Ci-g-carbonilo antes mencionado adicionalmente con un grupo alquil-C?-3-sulfonilo o 2- (alcoxi C?-3) -etilo, en el que en el paso (a) se transforma una fenildiamina de fórmula (II) en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), con ácido 2- [4- (1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético, el producto obtenido de fórmula (III) en la que R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I) , se hidrogena en el paso (b) y (c) el compuesto así obtenido de fórmula (I), en la que R3 significa hidrógeno, se transforma eventualmente con un compuesto de fórmula (IV) R3-X (IV) en la que R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I) y X representa un grupo saliente adecuado. 3. Método según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C?-3, R2 representa un grupo R21NR22 en la que R21 significa un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi-C?-3-carbonilo y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo piridinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, y R3 representa un átomo de hidrógeno, ün grupo alcoxi-Ci-ß-carbonilo .

4. Método según la reivindicación 3 para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo R21NR22 en el que R21 significa un grupo etilo que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y R3 representa un grupo hexiloxicarbonilo.

5. Método según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la condensación del paso (a) se realiza en presencia de un diluyente inerte y de un agente absorbente de agua.

6. Método según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la hidrogenación del paso (b) se realiza en presencia de un diluyente inerte y de un catalizador de hidrogenación.

7. Método según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación del ácido 2- [4- (1,2, 4-oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético se transforma 2- [4- (1, 2, -oxadiazol-5-on-3-il) -anilina con un éster de ácido haloacético en presencia de una base débil y el éster del ácido 2- [4- (1, 2, -oxadiazol-5-on-3-il) -fenilamino] -acético se saponifica.

8. Método según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de la 2- [4- (1, 2, 4-oxadiazol-5-on-3-il) -anilina se transforma 4-aminofenil-amidoxima con un carbonato de dialquilo en presencia de una base.

9. Método según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto así obtenido de fórmula (I) se convierte a continuación en una sal fisiológicamente tolerable.

10. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque la sal fisiológicamente tolerable es el metanosulfonato.

11. Compuesto de la fórmula (III) do indicado en una de las reivindicaciones 2 a 4.

12. Ácido 2-[4-(l,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino] -acético.

13. 2- [4- (1,2, 4-Oxadiazol-5-on-3-il) -anilina.