JP2012522044A - ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法 - Google Patents

ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤及び中間体の改良された製造方法に関するもので、本発明による製造方法は反応時に安価な試薬を用いることで製造費用を節減することができ、収率も向上するので大量生産に有用に使用することができる。

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤及び中間体の改良された製造方法に関するものである。
ＤＰＰ−ＩＶは、Ｈ−Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｙ（またはＨ−Ｘａａ−Ａｌａ−Ｙ、ここでＸａａは親油性である任意のアミノ酸で、Ｐｒｏはプロリン、Ａｌａはアラニン）の末端配列を有するペプチドのＮ−末端ジペプチドを切断する機能を有する酵素であり（非特許文献１）、ＤＰ−ＩＶ、ＤＰ−４またはＤＡＰ−ＩＶと呼ばれたりする。ＤＰＰ−ＩＶが食後の血糖量調節に対するインスリン作用に強力な影響を及ぼすことが知られたグルカゴン様タンパク質−１（Glucagon-like protein-1、以下ＧＬＰ−１という）を分解することが明らかにされた後（非特許文献２）、第２型糖尿病において非常に有力な治療剤としての可能性が提示され、以後、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤開発のための研究が加速化され始めた。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に関する研究の中でメルク（Ｍｅｒｃｋ）社は、ベータアミノ酸構造を有するトリアゾロピペラジン化合物、シタグリプチン（sitagliptin）を開発した。前記化合物は、第２型糖尿病治療のための最初のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として、２００６年に米国ＦＤＡの新薬承認を得て現在世界各国でＪａｎｕｖｉａＴＭという商標で市販されている。これに対して、特許文献１では、シタグリプチンのトリアゾロピペラジン部分を、ヘテロ原子を含んだピペラジノンに置換した場合、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有するのみならず従来のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に比べて顕著に改善した生体利用率を有し得ることを発見して、下記の化学式１で表わされる新規なベータアミノ基を含んだヘテロ環化合物またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む糖尿または肥満予防及び治療用薬学的組成物を提供したことがある。
前記特許文献１では下記のスキームＡで表わされるように、I）化学式２のベータイミノ基を有する化合物と化学式３の置換されたヘテロ環化合物を１−ハイドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及び３級アミンを用いて反応させてペプチド結合で連結された化学式４の化合物を製造する工程、II）前記化学式４の化合物を酸条件下で反応させる工程を含むベータアミノ基を有する化学式１のヘテロ環化合物の製造方法を開示している。
（前記式において、ＰＧは保護基である。）
ここで、前記スキームＡの化学式２のベータアミノ基を有する化合物は、前記化学式１で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の製造以外にも特許文献２〜１２などに記載された多様なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の製造のために用いることができ、多様な方法を通じて製造され得る。
一例として、前記化学式２の化合物は、下記のスキームに示したように非特許文献３および非特許文献４に記載された公知の方法で製造することができる。
具体的に、（２Ｓ）−（＋）−２，５−ジハイドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンを２，４，５−トリフルオロベンジルブロミドと反応させて酸処理した後、アミン保護反応を通じてエステル化合物を得る。エステル化合物は、再び加水分解して３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−アミノプロピオン酸を得た後、イソブチルクロロホルマートとトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン及びジアゾメタンを用いてジアゾケトンを形成した後、銀ベンゾエートと反応させて製造することができる。しかし、この反応は、低温（−７８℃）で行なわなければならないし、高価なアルファアミノ酸を購入して使用しなければならず、危険性が大きなジアゾメタンなどを使用しなければならないという問題点を有している。
前記化学式２の化合物を製造する異なる方法が、下記のスキームに示したように非特許文献５に開示され、非特許文献６にも同様に開示されている。
すなわち、２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸を１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化させた後、マロン酸モノメチルカリウムと反応させてベータケトエステル化合物を製造する。これをアンモニウムアセテートとアンモニウム水溶液を用いてエナミンエステルを製造して、このエステル化合物をクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体とキラルフェロセニルリガンドＩを用いて高圧の水素反応を通じてキラル１次アミンを有するベータアミノエステルである化合物を製造した後、それを加水分解して化学式２の化合物を製造することができる。しかし、高価な金属触媒を用いて高圧の水素化反応を遂行しなければならないという問題点を有している。
また、前記化学式２の化合物を製造する方法は、特許文献１３にも開示されている。
具体的に、２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸を酸活性化試薬であるオキサリルクロライドと２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンと反応させた後、生成された物質をメタノールで還流させてそれに相応する化合物を製造する。これをエナンチオ選択性を有した還元試薬（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＲｕＣｌ２と水素反応を通じて（Ｓ）−配位を有する化合物を製造して、これを再び加水分解した後、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとカップリング反応をさせて中間体を製造する。このように生成された中間体をトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で環縮合反応をさせて、水酸化リチウム水溶液で処理して、（Ｒ）−配位を有しながらＯ−ベンジルでアミン基が保護された化学式２の化合物を製造することができる。しかし、前記方法は全体的に長い工程を経て製造しなければならないので反応収率が低く、反応を長時間遂行しなければならないという問題点がある。
このように、前記化学式２の化合物を製造する既存の公知の方法は、高価な試薬を使用したり、合成時間が長くて収率も低い方法であったりするため、商業的大量生産には相応しくない短所を有する。
また、化学式３で表わされる化合物は、特許文献１に記載されたように、下記のスキームの方法で製造することができる。
具体的に、出発物質Ｄ−セリンメチルエステル化合物は、トリチルクロライドで置換した後、再びヒドロキシ基をメシル基に置換して還流するとアジリジン化合物に変換される。
アジリジン化合物は、トリフルオロ酢酸を用いてトリチル基を除去した後、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）で保護させた後、ｔ−ブタノールで反応させてＣｂｚを脱保護化することでメチル ２−アミノ−３−置換されたカーボネートで得られる。中間体は、還元試薬（ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドなど）を用いて、Ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノアセトアルデヒドと反応させた化合物に２次アミンをベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）で保護させた化合物に製造して、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を脱保護化した化合物に製造することができる。このように生成された化合物をトリメチルアルミニウム（またはジイソプロピルエチルアミン／エチルアルコール、炭酸水素ナトリウム／メタノールなど）で環化反応させて、Ｃｂｚを脱保護化することで化学式３の化合物を得ることができる。
しかし、この方法も高価な試薬を用いて、合成時間が長く、収率も低い方法であり、商業的大量生産には相応しくない短所を有する。
さらに、従来の化学式１の製造時に使用された１−ハイドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）も高価な試薬であり、反応時の費用が多くかかるので、商業的大量生産には相応しくない問題点がある。
そこで、本発明者等は、安価な試薬を用いて経済的で、収率も向上して、商業的大量生産に相応しい製造方法を研究している間に、化学式２及び化学式３の化合物の新しい製造方法を用いて、経済的かつ高収率で化学式１の化合物を製造することができ、大量生産に適用することができることを確認し、本発明を完成させた。
韓国特許公開番号第２００８−００９４６０４号 国際公開公報ＷＯ０３／０００１８１ 国際公開公報ＷＯ０３／００４４９８ 国際公開公報ＷＯ０３／０８２８１７ 国際公開公報ＷＯ０４／００７４６８ 国際公開公報ＷＯ０４／０３２８３６ 国際公開公報ＷＯ０５／０１１５８１ 国際公開公報ＷＯ０６／０９７１７５ 国際公開公報ＷＯ０７／０７７５０８ 国際公開公報ＷＯ０７／０６３９２８ 国際公開公報ＷＯ０８／０２８６６２ 国際公開公報ＷＯ０８／０８７５６０ 国際公開公報ＷＯ０４／８７６５０
Heins J等,Biophys Acta,1988年,p.161 Mentlein R等,Eur J Biochem,1993年,p.829-35 J.Med.Chem.2005年,p.141 Synthesis,1997年,p.873 Tetrahedron:Asymmetry,2006年,p.205 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2007年,p.2622
本発明の目的は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の製造において中間体として有用な化合物を製造する方法を提供することにある。
本発明のまた別の目的は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改善した製造方法を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明はジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の中間体の新しい製造方法を提供する。
また、本発明はジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改善した製造方法を提供する。
本発明による製造方法は、反応時に安価な試薬を使用することで製造費用を節減することができ、収率も向上するので大量生産に有用に用いることができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記のスキーム１に示したように、化学式５の化合物にグリニャール（Grignard）試薬を用いてエポキシ環を開環して化学式６の化合物を製造する工程（工程ａ）、前記化学式６の化合物にアジ化ナトリウムを反応させて化学式７の化合物を製造する工程（工程ｂ）、前記化学式７の化合物にトリフェニルホスフィンを反応させて化学式８の化合物を製造する工程（工程ｃ）、前記化学式８の化合物を、シアン系列試薬を用いて、アジリジン環を開環して化学式９の化合物を製造する工程（工程ｄ）、及び前記化学式９の化合物を塩基を用いて加水分解して化学式２の化合物を製造する工程（工程ｅ）を含む化学式２で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤中間体の新しい製造方法を提供する。
（前記スキーム１で、Ｘはハロゲンで、ＰＧは保護基である）。
具体的に、前記工程ａにおいて、化学式５のエポキシド化合物をヨウ化銅（Ｉ）触媒存在下で２，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロマイド試薬と反応させてエポキシドを開環した化学式６の化合物を製造する。次に前記工程ｂでは、前記化学式６の化合物をヨウ化銅（Ｉ）触媒存在下でアジ化ナトリウムと反応させて化学式７のアジド化合物を製造する。次に、工程ｃにおいて、前記化学式７の化合物をトリフェニルホスフィンを用いてアジリジン環化合物を製造した後、アミン保護基を導入して化学式８の化合物を製造する。ここで、前記アミン保護基はブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、ベンゾイルまたはトシルを使用することができる。次に工程ｄでは、前記化学式８の化合物を１８−クラウン−６及び塩化アンモニウム下でシアノナトリウム、シアノカリウムなどのシアン系列試薬と反応させて化学式９の化合物を製造する。最後に前記工程ｅでは、前記化学式９の化合物を塩基で加水分解させて化学式２の化合物を製造し、ここで、好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。
また、本発明は、前記化学式２の化合物製造時の中間体として生成される下記の化学式８または化学式９で表わされる化合物を提供する。
（前記化学式８及び９において、ＰＧは保護基である）。
さらに、本発明は下記のスキーム２に示したように、化学式１０の化合物のヒドロキシ基にｔ−ブトキシ基を導入して化学式１１の化合物を製造する工程（工程ａ’）、及び前記化学式１１の化合物をエチレンジアミンと反応させて環化反応を誘導して化学式３の化合物を製造する工程（工程ｂ’）を含む、化学式３で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤中間体の新しい製造方法を提供する。
具体的に、前記工程ａ’では、化学式１０の化合物を酸触媒下でイソブチレンガスと反応させてヒドロキシ基にｔ−ブチル基が置換された化学式１１の化合物を製造する。ここで、前記化学式１０の化合物は商業的に購入可能かまたは発明が属する技術分野で公知の方法で製造することができ、例えば、Tetrahedron Letter:Asymmetry,1994年,p.2517に記載された方法で、Ｌ−セリンから亜硝酸ナトリウムとブロム化カリウムを用いてアミン基をブロム基に代替した後、これをチオニルクロライドのような酸触媒下でメタノールと反応させて得ることができる。次に前記工程ｂ’では、前記化学式１１の化合物を塩基存在下でエチレンジアミンと反応させて環化を誘導して化学式３の化合物を製造し、ここで、好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いることができる。
また、本発明は下記のスキーム３に示したように、反応溶媒下で化学式２の化合物と化学式３の化合物をトリフェニルホスフィン、ビス（２，２’−ベンゾチアゾリル）ジスルフィド及び塩基を用いて反応させてペプチド結合で連結された化学式４の化合物を製造する工程（工程１）、及び
前記工程１で製造した化学式４の化合物のアミン保護基を除去して化学式１の化合物を製造する工程（工程２）を含む、化学式１で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法を提供する。
（前記式において、ＰＧは保護基である）。
まず、工程１は、反応溶媒下で化学式２の化合物と化学式３の化合物をトリフェニルホスフィン、ビス（２，２’−ベンゾチアゾリル）ジスルフィド及び塩基を用いて反応させてペプチド結合で連結された化学式４の化合物を製造する工程である。
本発明において、前記反応液にトルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
本発明において、前記塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどの３級アミンから選択される１種以上を用いることができる。
本発明において、前記化学式２または３の化合物は、市販のものを用いるか、公知の方法または前記スキーム１または２に示された方法を用いて製造することができる。
本発明において、前記工程１の反応は、−２０〜８０℃で遂行することが好ましく、前記温度範囲を逸脱する場合には、反応の進行が難しくて収率が低下する問題がある。
次に、工程２は前記工程１で製造した化学式４の化合物のアミン保護基を除去して化学式１の化合物を製造する工程である。
前記工程２の保護基除去は、酸条件または水素反応を通じて行われ得る。具体的に、アミン保護基がブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、エチルアセテート／塩化水素、ジエチルエーテル／塩化水素、塩化水素／ジクロロメタンまたはメタノール／塩化水素などの酸条件で反応させて保護基を除去することができ、アミン保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）の場合はパラジウム／カーボン存在下で水素反応を通じて保護基を除去することができる。
前記化学式１で表わされる本発明のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤は、薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（free acid）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸を用いることができ、無機酸としては塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを用いることができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などを用いることができる。好ましくは、無機酸では塩酸、有機酸では酒石酸を用いることができる。
本発明による付加塩は、通常の方法で製造することができ、例えば化学式１の化合物を水混和性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エチルアルコール、またはアセトニトリルなどに溶解して過量の有機酸を加えるか無機酸の酸水溶液を加えた後に沈澱させるか結晶化させて製造することができる。続いてこの混合物から溶媒や過量の酸を蒸発させた後、乾燥させて付加塩を得るかまたは析出した塩を吸引ろ過して製造することができる。
本発明によって製造された化学式１〜３の化合物または中間体は、製造後、赤外線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法、液体クロマトグラフィー法、Ｘ線構造決定法、旋光度測定法及び代表的な化合物の元素分析計算値と実測値の比較によって分子構造を確認することができる。
このように、本発明による製造方法は、安価なビス（２，２’−ベンゾチアゾリル）ジスルフィドを用いることで、化学式１の化合物を製造するのに所要される費用を節減することができ、収率も向上することができて大量生産に有用に使用することができる。
以下、実施例によって本発明をより具体的に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためだけのものであって、本発明は、これらに限定されるものではない。
＜実施例１＞（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
工程ａ：（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール（化学式６）の製造
２５０ｍｌのフラスコに、１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼン８４．４ｇとテトラヒドロフラン４２．１ｍｌを入れて反応液を−１５〜２０℃に冷却した。窒素雰囲気下で反応液にイソプロピルマグネシウムクロライド［２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液］２０ｍｌを滴下して、０〜５℃で２時間撹拌してグリニャール試薬を製造した。また異なる２５０ｍｌのフラスコに、（Ｓ）−エピクロロヒドリン３１．６ｍｌとテトラヒドロフラン４２．１ｍｌを入れて反応液を−１５〜−２０℃に冷却した後、ヨウ化銅７．６ｇを投入した。窒素雰囲気下で製造したグリニャール試薬４２．１ｍｌを滴下して、反応温度を−１５〜−２０℃に維持しながら３時間撹拌した。反応液に０〜５℃に冷却した２Ｎ塩酸水溶液２９７ｍｌを滴下してイソプロピルエーテル２９７ｍｌで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮して標題の化合物８９．８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.14(m, 1H), 6.92(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.72~3.43(m, 2H), 2.95~2.74(m, 2H), 2.66(m, 1H)
工程ｂ：（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール（化学式７）の製造
２ｌのフラスコに前記工程ａで製造した（Ｓ）−１−クロロ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール８９．９ｇを入れてジメチルホルムアルデヒド８９８ｍｌに溶解した後、ヨウ化ナトリウム６．０ｇ、アジ化ナトリウム５２．０ｇを加えて反応液を７０℃に昇温させた後、１６時間の間撹拌した。反応完了後、反応液を室温に冷却した後、イソプロピルエーテル８９８ｍｌと水８９８ｍｌを投入して１０分間撹拌した。有機層を分離して１Ｎ塩酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順番に洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮して標題の化合物７５．４ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.14(m, 1H), 6.92(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.72~3.43(m, 2H), 2.95~2.74(m, 2H), 2.66(m, 1H)
工程ｃ：（Ｒ）−Ｎ−アミン保護基２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）アジリジン（化学式８）の製造
＜工程ｃ−１＞（Ｒ）−ｔ−ブチル ２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）アジリジン−１−カルボキシラート（化学式８）の製造
１ｌのフラスコに前記工程ｂで製造した（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール１８．９ｇをアセトニトリル１８８ｍｌに溶解した後、トリフェニルホスフィン２１．４ｇを投入した。常温で１．５時間さらに撹拌した後、７０℃に昇温して１２時間の間撹拌した。反応液を室温に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン１．０ｇとジ−ｔ−ブチルジカーボネート１７．８ｇを投入して２時間の間撹拌した。反応完了後、過酸化水素０．９１ｇを投入して１時間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン１８０ｍｌを投入して１時間の間撹拌した。生成された固体をろ過して除去し、ろ過液を減圧濃縮して標題の化合物２０．０ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.38(m, 1H), 6.89(m, 1H), 2.94(dd, 1H), 2.65(dd, 2H), 2.60(m, 1H), 2.37(d, 1H), 2.01(d, 1H), 1.42(s, 9H)
＜工程ｃ−２＞（Ｒ）−ベンジル ２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）アジリジン−１−カルボキシラート（化学式８）の製造
５００ｍｌのフラスコに前記工程ｂで製造した（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール１２．８３ｇをアセトニトリル１３０ｍｌに溶解した後、トリフェニルホスフィン１４．５６ｇを投入した。常温で１．５時間さらに撹拌した後、７０℃に昇温して２１時間の間撹拌した。反応液を０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン６．７４ｇとベンジルオキシクロロホルマート９．４７ｇを投入して１時間の間撹拌した。反応完了後、過酸化水素０．６３ｇを投入して１時間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルエーテル１３０ｍｌを投入して１時間の間撹拌した。生成された固体をろ過して除去し、ろ過液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物１５．７８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.41~7.15(m, 6H), 6.90(m, 1H), 5.15(s, 2H), 2.90(m, 1H), 2.69(m, 2H), 2.40(d, 1H), 2.08(d, 1H)
＜工程ｃ−３＞１−（（Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）アジリジン−１−イル）エタノン（化学式８）の製造
５００ｍｌのフラスコに前記工程ｂで製造した（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール７．９７ｇをアセトニトリル８０ｍｌに溶解した後、トリフェニルホスフィン９．０５ｇを投入した。常温で１．５時間さらに撹拌した後、７０℃に昇温して２０時間の間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．３５ｇと４−ジメチルアミノピリジン０．４３ｇ、アセチルクロライド３．０ｇを投入して２時間の間撹拌した。反応完了後、過酸化水素０．４ｇを投入して１時間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン４０ｍｌを投入して１時間の間撹拌した。生成された固体をろ過して除去し、ろ過液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物４．７４ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.16(m, 1H), 6.95(m, 1H), 2.92(dd, 1H), 2.76(dd, 1H), 2.66(m, 1H), 2.39(d, 1H), 2.05(d, 1H), 2.04(s, 3H)
＜工程ｃ−４＞（Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）アジリジン−１−イル）フェニルメタノン（化学式８）の製造
５００ｍｌのフラスコに前記工程ｂで製造した（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール７．９７ｇをアセトニトリル８０ｍｌに溶解した後、トリフェニルホスフィン９．０５ｇを投入した。常温で１．５時間さらに撹拌した後、７０℃に昇温して２１時間の間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．３５ｇと４−ジメチルアミノピリジン０．４３ｇ、ベンゾイルクロライド５．３４ｇを投入して２時間の間撹拌した。反応完了後、過酸化水素０．４ｇを投入して１時間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン４０ｍｌを投入して１時間の間撹拌した。生成された固体をろ過して除去し、ろ過液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物７．０３ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.0(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.95(m, 1H), 3.05(dd, 1H), 2.90(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 2.53(d, 1H), 2.28(d, 1H)
＜工程ｃ−５＞（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９イル）メチル ２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）アジリジン−１−カルボキシラート（化学式８）の製造
５００ｍｌのフラスコに前記工程ｂで製造した（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール７．９７ｇをアセトニトリル８０ｍｌに溶解した後、トリフェニルホスフィン９．０５ｇを投入した。常温で１．５時間さらに撹拌した後、７０℃に昇温して２０時間の間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．３５ｇと４−ジメチルアミノピリジン０．４３ｇ、９−フルオレンイルメトキシカルボニルクロライド１２．８１ｇを投入して２時間の間撹拌した。反応完了後、過酸化水素０．４ｇを投入して１時間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン４０ｍｌを投入して１時間の間撹拌した。生成された固体をろ過して除去し、ろ過液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物１０．０３ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.67(d, 2H), 7.54(dd, 2H), 7.43(t, 2H), 7.32(t, 2H), 7.21(m, 1H), 6.93(m, 1H), 4.46(d, 2H), 4.20(t, 1H), 2.85(dd, 1H), 2.68(dd, 1H), 2.54(m, 1H), 2.30(d, 1H), 2.06(d, 1H)
＜工程ｃ−６＞（Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１−トシルアジリジン（化学式８）の製造
５００ｍｌのフラスコに前記工程ｂで製造した（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール７．９７ｇをアセトニトリル８０ｍｌに溶解した後、トリフェニルホスフィン９．０５ｇを投入した。常温で１．５時間さらに撹拌した後、７０℃に昇温して２０時間の間撹拌した。反応液を０〜５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．３５ｇとトシルクロライド７．２４ｇを投入して２時間の間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルエーテル４０ｍｌを投入して１時間の間撹拌した。生成された固体をろ過して除去し、ろ過液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物７．０７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71~7.58(m, 2H), 7.25~7.18(m, 2H), 6.80(m, 1H), 6.05(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.43(m, 4H), 2.11(d, 1H), 1.42(s, 3H)
工程ｄ：（Ｒ）−Ｎ−アミン保護基 ２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）アジリジン（化学式９）の製造
＜工程ｄ−１＞（Ｒ）−ｔ−ブチル １−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（化学式９）の製造
２５０ｍｌのフラスコに前記工程ｃ−１で製造した（Ｒ）−ｔ−ブチル ２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）アジリジン−１−カルボキシラート６．７ｇをジメチルスルホキシド６７ｍｌに溶解させた後、カリウムシアニド３．０ｇ、塩化アンモニウム１．４ｇ、１８−クラウン−６ ６．８ｇを順番に投入した後、８０℃で２時間の間撹拌した。反応完了後、反応液にトルエン１００ｍｌと水１００ｍｌを投入して１０分間撹拌した。有機層を分離して１Ｎ塩酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順番に洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮して標題の化合物７５．４ｇを得た。水層を分離して硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン１００ｍｌを投入して常温で１時間の間撹拌した。生成された固体を減圧ろ過して、真空乾燥して標題の化合物４．０ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.08(m, 1H), 6.94(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.06(m, 1H), 2.88(m, 2H), 2.80~2.50(m, 2H), 1.39(s, 9H)
＜工程ｄ−２＞（Ｒ）−ベンジル １−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（化学式９）の製造
２５０ｍｌのフラスコに前記工程ｃ−２で製造した（Ｒ）−ベンジル ２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）アジリジン−１−カルボキシラート１５．７８ｇをジメチルスルホキシド６３．２ｍｌ、水１５．８ｍｌに溶解させた後、シリカゲル７．８９ｇを加えた。反応液にカリウムシアニド６．４０ｇをゆっくり加えた後、５０℃で２４時間の間撹拌した。反応液を常温に冷却し、ジクロロメタン１６０ｍｌと水８００ｍｌを順番に加えた。有機層を分離して水８０ｍｌで２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にジイソプロピルエーテル８０ｍｌを投入して常温で１時間の間撹拌した。生成された固体を減圧ろ過して、真空乾燥して標題の化合物１４．６６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.40~7.10(m, 5H), 7.91 (m, 1H), 6.77(m, 1H), 5.00(s, 2H), 4.95(m, 1H), 4.08(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.72(dd, 1H), 2.53(dd, 1H)
工程ｅ：（Ｒ）−３−アミン保護基−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
＜工程ｅ−１＞（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
２５０ｍｌのフラスコに前記工程ｄ−１で製造した（Ｒ）−ｔ−ブチル １−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバメート２．０ｇをエチルアルコール：水＝１：１の混合溶液２０ｍｌに溶解させた後、８５％の水酸化カリウム３．４ｇを加えた後、８０℃で１２時間の間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、シュウ酸二水和物８．０ｇをゆっくり加えた。反応完了後、エチルアセテート４０ｍｌと水２０ｍｌを投入して２０分間撹拌した。有機層を分離して硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離した後、減圧濃縮して標題の化合物１．１０ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.04(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.08(br, 1H), 5.04(br, 1H), 4.13(br, 1H), 2.88(br, 2H), 2.62(m, 2H), 1.36(s, 18H)
Mass (M+Na):356
＜工程ｅ−２＞（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
１ｌのフラスコに前記工程ｄ−２で製造した（Ｒ）−ベンジル １−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバメート４０ｇに塩酸８０ｍｌを加えて１１０℃に昇温した後、４時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍｌをゆっくり滴下した。滴下完了後、反応液を減圧濃縮して濃縮残渣にメタノール４００ｍｌ、炭酸水素ナトリウム１０．７ｇ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド６３．５ｇを順番どおり加えた。反応液を１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をエチルアセテート２００ｍｌで希釈した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌをゆっくり加えて１０分間撹拌した。層分離後、水層にクエン酸を加えて反応液のｐＨを４〜５に調節した。エチルアセテート２００ｍｌを加えて１０分間撹拌した後、有機層を分離して硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離した後、減圧濃縮して標題の化合物３０．４ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45~7.18(m, 5H), 7.05(m, 1H), 6.83(m, 1H), 5.37(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.52~4.16(m, 1H), 3.01~2.85(m, 2H), 2.78~2.42(m, 2H)
Mass (M+1):368
＜実施例２＞（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式３）の製造
工程ａ’：（Ｓ）−メチル ２−ブロモ−３−ｔ−ブトキシプロパノエート（化学式１１）の製造
反応基に塩化メチレン６８６．０ｌを入れて（Ｓ）−メチル ２−ブロモ−３−ヒドロキシプロパノエート８５．０ｋｇを投入した後、３０分間撹拌した。硫酸１．３ｋｇを反応液にゆっくり加えた後、イソブチレンガスを反応温度２０〜３５℃を維持して４３時間バブリングさせた。反応完了後、炭酸水素ナトリウム２０ｋｇを水４００Ｌに溶解した水溶液をゆっくり投入した後、３０分撹拌した。有機層を分離して硫酸ナトリウム５０ｋｇを加えた後、３０分さらに撹拌してろ過した。ろ過液を減圧濃縮して標題の化合物９８．７ｋｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.21(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.64(m, 1H), 1.17(H, 9H)
工程ｂ’：（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式３）の製造
反応器に１，４−ジオキサン６９１．０ｌを入れて前記工程ａ’で製造した（Ｓ）−メチル ２−ブロモ−３−ｔ−ブトキシプロパノエート９８．７ｋｇを投入して溶解した後、炭酸水素ナトリウム１２１．４ｋｇとエチレンジアミン５５．１ｌを順番に投入した。内部温度４５〜５０℃を維持しながら２４時間の間撹拌した。反応完了後、常温に冷却し生成した固体をろ過した。１，４−ジオキサン１００ｌで洗浄した後、ろ過液に酢酸２０．０ｋｇを投入して１時間の間撹拌した。反応液をろ過（メタノール１００ｌで洗浄）した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルエーテル８０ｌと水８０ｌを入れて２回にわたって水層を分離した。水層に塩化メチレン／イソプロパノール（塩化メチレン：イソプロパノール＝５：１）混合溶液１２６ｌを加えて撹拌した後、有機層を分離した（５回実施）。有機層に硫酸ナトリウム５０ｋｇを加えた後、３０分間撹拌してろ過した。ろ過液を減圧濃縮して標題の化合物４５．２ｋｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.41(brs, 1H), 3.76(m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.45(brs, 1H), 1.17(s, 9H)
＜実施例３＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）塩酸塩の製造
工程１：ｔ−ブチル（Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン −２−イルカルバメート（化学式４）の製造
２ｌのフラスコに前記実施例１で製造した（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）１０．０ｇをトルエン４５０ｍｌに溶解した後、ビス（２，２’−ベンゾチアゾリル）ジスルフィド１３．０ｇ、トリフェニルホスフィン１０．２ｇを加えた後、反応液を０℃に冷却した。反応液を撹拌しながらトリエチルアミン０．８ｍｌをトルエン２０ｍｌに溶解した溶液を加えて常温で５時間の間撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、前記実施例２で製造した（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式３）５．６ｇにトルエン４０ｍｌに溶解した溶液とピリジン２．４ｍｌをゆっくり加えた。３０分後、反応液を常温に昇温させて１時間さらに撹拌した。飽和クエン酸水溶液でｐＨを２．５になるようにした後、エチルアセテート４００ｍｌで希釈した。塩水で２回洗浄して有機層を硫酸マグネシウムで脱水及び濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物８３８ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03(m, 1H), 6.88(m, 1H), 5.97(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.16~4.07(m, 1H), 4.02~3.91(m, 1H), 3.74(m, 2H) 3.37(m, 2H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.59(m, 2H), 1.34(d, 9H), 1.13(s, 9H)
工程２：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）塩酸塩の製造
前記工程１で製造したｔ−ブチル（Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメート９７ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解した後、２Ｎ−塩酸／ジエチルエーテル２ｍｌを加えて常温で３時間の間撹拌した。反応液を濃縮及び減圧乾燥して泡沫状固体の標題化合物６４ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37(m, 1H), 7.23(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.59~ 4.40(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.90~3.83(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.89~ 2.66(m, 2H), 1.18(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1):402
＜実施例４＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）酒石酸塩の製造
工程１：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）の製造
前記実施例３で得た化学式１の塩酸塩化合物６０ｍｇに５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えてジクロロメタン／２−プロパノール（４／１（ｖ／ｖ））混合溶液１０ｍｌを加えて２回抽出して有機層を減圧乾燥して固体の標題化合物５５ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.56~4.39(m, 1H), 3.96~3.81(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.43~3.32(m, 1H), 2.83~ 2.65(m, 3H), 2.58~2.40(m, 2H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1):402
工程２：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）酒石酸塩の製造
前記工程１の化合物５５ｍｇをアセトン０．５６ｍｌに溶解した後、Ｌ−酒石酸２６ｍｇをエチルアルコール／水（９／１（ｖ／ｖ））０．３５ｍｌに溶解した溶液をゆっくり加えて３０分間撹拌させた。そこに２−プロパノール０．５６ｍｌを再び加えて１０分間撹拌した後、ろ過して固体の標題化合物７７ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38(m, 1H), 7.22(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.59~ 4.40(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.93(m, 1H), 3.90~3.83(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.89~ 2.66(m, 2H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1):402

Claims (12)

  1. 下記のスキーム１に示したとおり、
    化学式５の化合物にグリニャール（Grignard）試薬を用いてエポキシ環を開環して化学式６の化合物を製造する工程（工程ａ）と、
    前記化学式６の化合物にアジ化ナトリウムを反応させて化学式７の化合物を製造する工程（工程ｂ）と、
    前記化学式７の化合物にトリフェニルホスフィンを反応させて化学式８の化合物を製造する工程（工程ｃ）と、
    前記化学式８の化合物を、シアン系列試薬を用いて、アジリジン環を開環して化学式９の化合物を製造する工程（工程ｄ）、及び
    前記化学式９の化合物を塩基を用いて加水分解して化学式２の化合物を製造する工程（工程ｅ）とを含む方法で製造されることを特徴とする化学式２で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤中間体の製造方法：
    （前記スキーム１において、Ｘはハロゲンで、ＰＧは保護基である）。
  2. 前記アミン保護基が、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、ベンゾイル及びトシルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤中間体の製造方法。
  3. 下記の化学式８で表わされる、請求項１に記載の化学式２の化合物製造時に生成される誘導体：
    （前記化学式８において、ＰＧは保護基である）。
  4. 下記の化学式９で表わされる、請求項１に記載の化学式２の化合物製造時に生成される誘導体：
    （前記化学式９において、ＰＧは保護基である）。
  5. 下記のスキーム２に示したとおり、
    化学式１０の化合物のヒドロキシ基にｔ−ブトキシ基を導入して化学式１１の化合物を製造する工程（工程ａ’）、及び
    前記化学式１１の化合物をエチレンジアミンと反応させて環化反応を誘導して化学式３の化合物を製造する工程（工程ｂ’）を含む化学式３で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤中間体の製造方法：
  6. 下記のスキーム３に示したとおり、
    反応溶媒下で化学式２の化合物と化学式３の化合物をトリフェニルホスフィン、ビス（２，２’−ベンゾチアゾリル）ジスルフィド及び塩基を用いて反応させてペプチド結合で連結された化学式４の化合物を製造する工程（工程１）、及び
    前記工程１で製造した化学式４の化合物のアミン保護基を除去して化学式１の化合物を製造する工程（工程２）を含む化学式１で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法：
    （前記スキーム３において、ＰＧは保護基である）。
  7. 前記反応溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  8. 前記塩基が、Ｎ−メチルモルホリン、イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項６に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  9. 前記工程１の反応が、−２０〜８０℃で遂行されることを特徴とする、請求項６に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  10. 前記アミン保護基が、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、ベンゾイル及びトシルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  11. 前記工程２は、アミン保護基がブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合、前記化学式４の化合物をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、エチルアセテート／塩化水素、ジエチルエーテル／塩化水素、塩化水素／ジクロロメタンまたはメタノール／塩化水素と反応させて保護基を除去することを特徴とする、請求項６に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  12. 前記工程２は、アミン保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）の場合、前記化学式４の化合物をパラジウム／カーボン存在下で水素と反応させることで保護基を除去することを特徴とする、請求項６に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
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