CN103922971A - 用于制备二肽基肽酶-iv抑制剂的中间体的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体的改进方法。本发明通过采用低成本反应试剂能够降低制备成本，并通过提高产量而能够用于大量生产。

Description

用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体的改进方法
本申请为2010年03月30日提交的申请号为201080015010.2的发明名称为“用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂和中间体的改进方法”的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本专利申请要求提交于2009年3月30日的韩国专利申请No.10-2009-0027105的利益，所述专利申请的内容通过引用并入本文。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一种用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂和中间体的改进方法。2.相关领域的描述
DPP-IV，又被称为DP-IV、DP-4、或DAP-IV，是一种能切割肽的N-末端二肽的酶，所述肽具有H-Xaa-Pro-Y（或H-Xaa-Ala-Y，其中Xaa是任意的亲脂性氨基酸，Pro是脯氨酸，而Ala是丙氨酸）的末端序列（Heins J等人.Biophys Acta1988;161）。自从发现DPP-IV能降解胰高血糖素类蛋白-1（下文中称为GLP-1），而已知GLP-1显著影响胰岛素对餐后血糖含量的控制作用（Mentlein R等人.Eur J Biochem1993:829-35），人们就提出DPP-IV作为2型糖尿病的强效治疗剂的可能性，DPP-IV抑制剂的开发研究也已加快。
默克（Merck）公司在DPP-IV抑制剂的研究中，开发出具有β-氨基酸结构的三唑并哌嗪化合物西他列汀（sitagliptin）。该化合物是首个用于2型糖尿病治疗的DPP-IV抑制剂，在2006年获得美国食品及药物管理局的新药批准后，以JanuviaTM商标在世界范围内出售至今。对此，韩国专利公开No.2008-0094604公开了，当西他列汀中的三唑并哌嗪部分被含有杂原子的哌嗪酮取代时，其具有极好的DPP-IV抑制活性，并且较之传统DPP-IV抑制剂，其生物利用度被显著改善；所述韩国专利公开No.2008-0094604还提供了一种含有下述化学式1所示新β-氨基基团的杂环化合物或其药学上可接受的盐，一种用于生产其的方法，以及一种药物组合物，所述药物组合物含有相同有效成分以用于糖尿病或肥胖症的预防和治疗。
【化学式1】
如以下反应式A所示，韩国专利公开No.2008-0094604公开了一种用于生产化学式1所示含有β-氨基基团的杂环化合物的方法，该方法包括I)通过利用1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-乙基-3-（3-二甲胺氨基丙基）碳化二亚胺（EDC）、及叔胺使化学式2所示含有β-氨基的化合物与化学式3所示的取代杂环化合物反应，从而制备化学式4所示的以肽键键合的化合物；以及II）在酸性条件下使化学式4所示化合物反应：
【反应式A】
（以上反应式A中，X是化学式1中限定的相同基团。）
此时，上述反应式A中化学式2所示含有β-氨基的化合物，除了用于生产以上述化学式1所示的DPP-IV抑制剂，还可用于生产多种DPP-IV抑制剂，如国际公报WO03/000181、WO03/004498、WO03/082817、WO04/007468、WO04/032836、WO05/011581、WO06/097175、WO07/077508、WO07/063928、WO08/028662、WO08/087560等中所公开的DPP-IV抑制剂，并且可以通过多种方法制备。
例如，通过采用如J.Med.Chem.2005;141和Synthesis1997;873中所公开的方法，如以下反应式所示，可以制得化学式2所示的化合物：
具体的，在使(2S)-(+)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙吡嗪与2,4,5-三氟溴苄反应后用酸处理，通过氨基保护反应制得酯化合物。该酯化合物能再被水解而得到3-(2,4,5-三氟苯基)-2-丙氨酸；然后用氯甲酸异丁酯、叔胺如三乙胺或二异丙基乙胺、以及重氮甲烷制备重氮酮；通过使重氮甲酮与苯甲酸银反应可以生成化学式2所示化合物。然而，上述反应的问题在于它需在低温条件下（-78℃）进行，或者需使用昂贵的α-氨基酸及高危险性的重氮甲烷。
Tetrahedron:Asymmetry2006;205中公布了或Bioorganic&MedicinalChemistry Letters2007;2622中类似地公布了另一种用于生产上述化学式2所示化合物的方法，如以下反应式所示：
即，2,4,5-三氟苯乙酸用1,1’-羰二咪唑活化后，与丙二酸单甲酯钾盐反应生成β-酮酯化合物。该β-酮酯化合物同乙酸铵以及铵的水溶液反应生成烯胺酯，该烯胺酯化合物然后与氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体与手性二茂铁配体I经过高压氢反应而反应生成只含有手性伯胺的β-氨基酯化合物。然后该化合物可以水解生成化学式2所示化合物。然而，上述方法的问题在于高压氢化反应需通过使用昂贵的金属催化剂进行。
此外，国际专利公布No.WO04/87650还公开了一种用于生产化学式2所示化合物的方法。
具体的，2,4,5-三氟苯乙酸与二者同为酸活化剂的2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮及二乙酰氯反应，所得产物在甲醇中回流以生成相应的化合物。该相应的化合物与具有对映选择性的还原剂(s)-BINAP-RuCl2通过氢化反应生成(s)-配位的化合物，之后所得的化合物再次被水解，然后与邻苄基羟胺发生偶联反应而生成中间体。如上所述生成的中间体可以在三苯基膦及偶氮二羧酸二异丙酯存在的条件下发生环缩合反应，并用氢氧化锂水溶液处理，以生成化学式2所示化合物，所述化合物具有(R)-配位且其氨基受邻苄基保护。然而，上述方法的问题在于其整个工艺过程冗长，由此导致反应产量低且反应需长时间进行。
综上所述，用于制备化学式2所示化合物的传统已知方法存在许多问题，如使用的试剂昂贵，合成时间长，产量低，所以还不足以用于商品化大量生产。
此外，韩国专利公布No.2008-0094604公开了化学式3所示化合物可以通过采用以下反应式制备：
具体的，原料D-丝氨酸甲酯化合物被三苯甲基氯取代，其羟基随后又被甲磺酰基取代，经回流转化为氮杂环丙烷化合物。
氮杂环丙烷化合物中的三苯甲基通过使用三氟乙酸除去，然后用苄氧羰基(Cbz)保护后再与HX反应；Cbz被脱保护以得到2-氨基-3-取代的碳酸甲酯（methyl2-amino-3-substituted carbonate）。通过使用下述化合物可以制备中间体：通过保护由N-丁氧羰基-2-氨基乙醛与还原剂（氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等）反应生成的化合物的仲胺而生成的化合物和其仲胺受苄氧羰基（Cbz）保护的化合物，以及其丁氧羰基（Boc）脱保护的化合物。上述所得化合物与三甲基铝（或二异丙基乙胺/乙醇，碳酸氢钠/甲醇等）经环化作用使得Cbz脱保护，进而可以得到化学式3所示化合物。
然而，上述方法的问题在于其也使用昂贵的试剂，合成时间长，产量低，使得其不适用于商业化大量生产。
并且，用于制备化学式1所示传统化合物的试剂1-羟基苯并三唑（HOBT）及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺（EDC）很贵，所以反应成本高，使得其不适用于商业化大量生产。
鉴于此，本发明人在研究适用于商业化大量生产的生产方法的过程中，通过证明下述事实而完成了本发明：通过采用使用较便宜试剂来生产化学式2和化学式3所示化合物的新方法，可以以高产量经济地生成化学式1所示化合物，其中，该方法使用较便宜的试剂，是一种较经济的方法，且提高产量。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种用于生产有用化合物的方法，所述有用化合物为用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体。
本发明的另一个目的是提供一种用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂的改进方法。
为了实现所述目的，本发明提供了一种用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体的新方法。
本发明还提供了一种用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂的改进方法。
本发明通过使用较便宜的反应试剂降低生产成本和提高产量，可用于大量生产。
优选实施方式的描述
下文将对本发明进行全面的描述。
如以下反应式1所示，本发明提供了一种用于制备化学式2所示二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体的新方法，所述方法包括：
（步骤a）通过使用格氏试剂使化学式5所示化合物中的环氧环开环，制备化学式6所示化合物；（步骤b）通过使化学式6所示化合物与叠氮化钠反应制备化学式7所示化合物；（步骤c）通过使化学式7所示化合物与三苯基膦反应制备化学式8所示化合物；（步骤d）通过使用氰基试剂(cyangen-based reagent)使化学式8所示化合物中的氮杂环丙烷环开环，制备化学式9所示化合物；及（步骤e）通过使用碱水解化学式9所示化合物制备化学式2所示化合物。
【反应式1】
（以上反应式1中，X是卤素，PG是保护基团。）
具体的，通过使步骤a中的化学式5所示化合物在碘化铜（(I）)催化剂存在下与2,4,5-三氟苯基溴化镁试剂反应，制备已进行环氧环开环的化学式6所示化合物。随后，通过使步骤b中化学式6所示化合物在碘化铜(I)催化剂存在下与叠氮化钠反应，制备化学式7所示叠氮化合物。之后，将三苯基膦用于步骤c中化学式7所示化合物，以制备氮杂环丙烷化合物，然后引入氨基保护基团，以制得化学式8所示化合物。其中，可以将丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-芴甲氧羰基（Fmoc）、乙酰基、苯甲酰基、或甲苯磺酰基用作氨基保护基团。在步骤d中，通过使化学式8所示化合物与氰基试剂如氰化钠、氰化钾等，在18-冠-6和氯化铵下反应，以制备化学式9所示化合物。最后，通过用碱水解化学式9所示化合物以制备化学式2所示化合物，其中氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等可用作优选的碱。
本发明还提供了一种以下化学式8或9所示的化合物，其中所述化合物是在生成化学式2所示化合物时作为中间体而生成的。
【化学式8】
【化学式9】
（以上化学式8及9中，PG是保护基团。）
另外，本发明提供了一种用于制备化学式3所示二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体的新方法，如以下反应式2所示，所述方法包括：
（步骤a’）通过向化学式10所示化合物的羟基上引入叔丁氧基而制备化学式11所示化合物；及（步骤b’）通过使化学式11所示化合物与乙二胺反应从而诱导环化反应，而制备化学式3所示化合物。
【反应式2】
具体的，在步骤a’中，通过使化学式10所示化合物在酸性催化剂下与异丁烯气体反应，制备化学式11所示化合物，所述化合物中的羟基被叔丁基取代。在此，化学式10所示化合物可商业购得，或者可以通过本领域已知方法制备，并且可以通过下述反应获得：用亚硝酸钠及溴化钾作用于L-丝氨酸使其氨基被溴基取代（如通过Tetrahedron Letter:Asymmetry1994;2517中所描述的方法），然后使所得产物在酸性催化剂如亚硫酰氯下与甲醇反应。然后，在步骤b’中，通过使化学式11所示化合物与乙二胺在碱存在下反应而诱导环化作用，制备化学式3所示化合物，其中，氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钾、吡啶、三乙胺等可用作优选的碱。
此外，本发明提供了一种用于制备化学式1所示二肽基肽酶-IV抑制剂的改进方法，如以下反应式3所示，所述方法包括：（步骤1）通过在反应溶剂存在下，使用三苯基膦、双(2,2’-苯并噻唑基)二硫化物以及碱使化学式2所示化合物与化学式3所示化合物反应，而采用肽键键合化学式2所示化合物和化学式3所示化合物，从而制备化学式4所示化合物；及
（步骤2）通过除去以上步骤1中制得的化学式4所示化合物的氨基保护基团，制备化学式1所示化合物。
【反应式3】
（以上反应式3中，PG为保护基团。）
首先，步骤1是化学式4所示化合物的制备步骤，其通过在反应溶剂存在下，使用三苯基膦、双(2,2’-苯并噻唑基)二硫化物以及碱使化学式2所示化合物与化学式3所示化合物反应，而采用肽键键合化学式2所示化合物和化学式3所示化合物而进行。
本发明中，甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等可用作反应溶剂。
本发明中，不止一种选自叔胺的碱可以用作碱，如N-甲基吗啉、异丙基乙胺、三乙胺、吡啶等。
本发明中，化学式2或3所示化合物可商业购得，或者可以通过使用已知方法或反应式1或2所描述的方法制备。
本发明中，以上步骤1的反应优选在-20℃至80℃下进行，并且当温度在此范围之外，存在由于反应不易进行而导致产量降低的问题。
其次，步骤2是化学式1所示化合物的制备步骤，其通过除去以上步骤1生成的化学式4所示化合物中的氨基保护基团而进行。
步骤2中保护基团的除去可在酸性条件下进行，或者通过氢化反应进行。具体的，当氨基保护基团是丁氧羰基（Boc）时，可以在酸性条件下除去保护基团，所述酸性条件如三氟乙酸/二氯甲烷，乙酸乙酯/氯化氢，二乙醚/氯化氢，氯化氢/二氯甲烷，或甲醇/氯化氢；而当氨基保护基团是苄氧羰基（Cbz）时，可以在钯/碳存在下通过氢化反应除去保护基团。
本发明中化学式1所示二肽基肽酶IV抑制剂可以以药学上可接受的盐的形式使用，而用药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐可以作为盐使用。无机酸及有机酸可用作游离酸；盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等可用作无机酸，而柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、甲磺酸、乙酸、乙醇酸、琥珀酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、扑酸（embonic acid）、谷氨酸、或天冬氨酸则可用作有机酸。优选的，盐酸可用作无机酸而酒石酸可用作有机酸。
根据本发明的加成盐可以通过典型方法制备，也可以通过例如以下方法制备：将化学式1所示化合物溶于水可混溶的有机溶剂中，所述有机溶剂如丙酮、甲醇、乙醇、或乙腈等；再向其中加入过量的有机酸，或通过加入无机酸的酸性水溶液，然后沉淀或结晶出加成盐。其后，通过从此混合物中蒸发溶剂或过量的酸，然后干燥以得到加成盐或抽滤盐沉淀物，而进行制备。
制备根据本发明的化学式1至3所示化合物或制备其中间体后，可以通过红外光谱法、核磁谱、质谱分析法、液相色谱法、X-射线结构测定法、旋光计、以及对所示化合物的元素分析计算值和实际测量值的比较，来确定它们的结构。
因此，根据本发明的制备方法通过采用低价的双(2,2’-苯并噻唑基)二硫化物可以降低制备化学式1所示化合物的成本，同时用于其产量的提高，因此该方法可用于大量生产。
下文将参考实施例对本发明进行更详细的描述。然而，以下实施例仅为说明目的而不限制本发明。
<实施例1>制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（化学式2）
步骤a：制备(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇（化学式6）
向250ml烧瓶中加入84.4g1-溴-2,4,5-三氟苯及42.1ml四氢呋喃，将所得反应溶液冷却至-15～20℃。在氮气氛下，向反应溶液中滴加20ml异丙基氯化镁[2.0M四氢呋喃溶液]，于0～5℃搅拌2小时，以生成格氏试剂。向另一个250ml烧瓶，加入31.6ml(S)-环氧氯丙烷及42.1ml四氢呋喃，将所得溶液冷却至-15～-20℃，然后向其中加入7.6g碘化铜。滴加42.1ml氮气氛下制得的格氏试剂，反应温度保持在-15～-20℃搅拌3小时。将297ml已于0～5℃冷却的2N盐酸水溶液滴入反应溶液中，然后用297ml异丙基醚萃取。有机层用硫酸钠脱水，然后经减压浓缩以得到89.8g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.14(m,1H),6.92(m,1H),4.17(m,1H),3.72～3.43(m,2H),2.95～2.74(m,2H),2.66(m,1H)
步骤b：制备(S)-1-叠氮-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇（化学式7）
向2L烧瓶中加入89.9g上述步骤a中制得的(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇，使其溶于898ml二甲基甲醛；加入6.0g碘化钠及52.0g叠氮化钠；将所得反应溶液的温度升至70℃，然后搅拌16小时。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，加入898ml异丙醚及898ml水，然后搅拌10分钟。分离有机层，依次用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠脱水，然后经减压浓缩以得到75.4g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.13(m,1H),6.92(m,1H),4.00(m,1H),3.42～3.23(m,2H),2.86～2.72(m,2H),2.70(m,1H)
步骤c：制备(R)-N-氨基保护基团2-(2,4,5-三氟苯基)氮杂环丙烷（化学 式8）
<步骤c-1>制备(R)-2-(2,4,5-三氟苄基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯（化 学式8）
将18.9g上述步骤b中制得的(S)-1-叠氮-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇在1L烧瓶中溶于188ml乙腈，然后向其中加入21.4g三苯基膦。所得反应液于室温搅拌1.5小时后，将反应溶液的温度升至70℃，然后搅拌反应溶液12小时。将反应溶液冷却至室温，向经冷却的反应溶液中加入1.0g4-二甲基氨基吡啶及17.8g二碳酸二叔丁酯，然后搅拌所得反应溶液2小时。反应结束后，加入0.91g过氧化氢，所得反应溶液搅拌后减压浓缩。向浓缩残余物中加入180ml正己烷，将所得浓缩残余物搅拌1小时。滤出所得固体，减压浓缩滤液以得到20.0g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(m,1H),6.89(m,1H),2.94(dd,1H),2.65(dd,2H),2.60(m,1H),2.37(d,1H),2.01(d,1H),1.42(s,9H)
<步骤c-2>制备(R)-2-(2,4,5-三氟苄基)氮杂环丙烷-1-羧酸苄基酯
将12.83g上述步骤b中制得的(S)-1-叠氮-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇在500ml烧瓶中溶于130ml乙腈，然后向其中加入14.56g三苯基膦。在室温下搅拌所得反应溶液1.5小时后，将反应溶液的温度升至70℃，然后搅拌反应溶液21小时。将反应溶液冷却至0～5℃，向经冷却的反应溶液中加入6.74g三乙胺及9.47g苄氧基氯甲酯，然后将所得反应溶液搅拌1小时。反应结束后，加入0.63g过氧化氢，搅拌所得反应溶液1小时，
然后减压浓缩。向浓缩残余物中加入130ml异丙基醚，然后搅拌所得浓缩残余物1小时。滤出所得固体，减压浓缩滤液。残余物用柱层析法纯化以得到15.78g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41～7.15(m,6H),6.90(m,1H),5.15(s,2H),2.90(m,1H),2.69(m,2H),2.40(d,1H),2.08(d,1H)
<步骤c-3>制备1-((R)-2-(2,4,5-三氟苄基)氮杂环丙烷-1-基)乙酮（化 学式8）
将7.97g上述步骤b中制得的(S)-1-叠氮-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇，在500ml烧瓶中溶于80ml乙腈，然后向其中加入9.05g三苯基膦。所得反应溶液于室温下搅拌1.5小时后，将反应溶液的温度升至70℃，然后搅拌反应溶液20小时。将反应溶液冷却至室温，向经冷却的反应溶液中加入5.35g N,N-二异丙基乙胺、0.43g4-二甲基氨基吡啶、和3.0g乙酰氯，然后将所得反应溶液搅拌2小时。反应结束后，加入0.4g过氧化氢，然后搅拌所得反应溶液1小时，之后减压浓缩。向浓缩残余物中加入40ml正己烷，搅拌所得浓缩残余物1小时。滤出所得固体，减压浓缩滤液。残余物经柱层析法纯化以得到4.74g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.16(m,1H),6.95(m,1H),2.92(dd,1H),2.76(dd,1H),2.66(m,1H),2.39(d,1H),2.05(d,1H),2.04(s,3H)
<步骤c-4>制备(R)-2-(2,4,5-三氟苄基)氮杂环丙烷-1-基)苯甲酮（化学 式8）
将7.97g上述步骤b中制得的(S)-1-叠氮-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇，在500ml烧瓶中溶于80ml乙腈，然后向其中加入9.05g三苯基膦。所得反应溶液于室温搅拌1.5小时后，将反应溶液的温度升至70℃，然后搅拌反应溶液21小时。将反应溶液冷却至室温，向经冷却的反应溶液中加入5.35g N,N-二异丙基乙胺、0.43g4-二甲基氨基吡啶、及5.34g苯酰氯，然后搅拌所得反应溶液2小时。反应结束后，加入0.4g过氧化氢，所得反应溶液搅拌1小时，然后减压浓缩。向浓缩残余物中加入40ml正己烷，搅拌所得浓缩残余物1小时。滤出所得固体，减压浓缩滤液。残余物经柱层析法纯化以得到7.03g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.0(m,2H),7.55(m,1H),7.45(m,2H),7.21(m,1H),6.95(m,1H),3.05(dd,1H),2.90(dd,1H),2.82(m,1H),2.53(d,1H),2.28(d,1H)
<步骤c-5>制备(R)-2-(2,4,5-三氟苄基)氮杂环丙烷-1-羧酸(9H-芴-9基) 甲酯（化学式8）
将7.97g上述步骤b中制得的(S)-1-叠氮-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇在500ml烧瓶中溶于80ml乙腈，然后向其中加入9.05g三苯基膦。所得反应溶液于室温搅拌1.5小时后，将反应溶液的温度升至70℃，然后搅拌反应溶液20小时。将反应溶液冷却至室温，向经冷却的反应溶液中加入5.35g N,N-二异丙基乙胺、0.43g4-二甲基氨基吡啶、以及12.81g9-芴甲氧羰基氯，然后将所得反应溶液搅拌2小时。反应结束后，加入0.4g过氧化氢，所得反应溶液搅拌1小时，然后减压浓缩。向浓缩残余物中加入40ml正己烷，搅拌所得浓缩残余物1小时。滤除所得固体，减压浓缩滤液。残余物经柱层析法纯化以得到10.03g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(d,2H),7.54(dd,2H),7.43(t,2H),7.32(t,2H),7.21(m,1H),6.93(m,1H),4.46(d,2H),4.20(t,1H),2.85(dd,1H),2.68(dd,1H),2.54(m,1H),2.30(d,1H),2.06(d,1H)
<步骤c-6>制备(R)-2-(2,4,5-三氟苄基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丙烷（化 学式8）
将7.97g上述步骤b中制得的(S)-1-叠氮-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇在500ml烧瓶中溶于80ml乙腈，然后向其中加入9.05g三苯基膦。所得反应溶液于室温搅拌1.5小时后，将反应溶液的温度升至70℃，然后搅拌反应溶液20小时。将反应溶液冷却至0～5℃，向经冷却的反应溶液中加入5.35g N,N-二异丙基乙胺以及7.24g甲苯磺酰氯，所得反应溶液搅拌2小时，然后减压浓缩。向浓缩残余物中加入40ml异丙醚，然后搅拌所得浓缩残余物1小时。滤除所得固体，减压浓缩滤液。残余物经柱层析法纯化以得到7.07g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71～7.58(m,2H),7.25～7.18(m,2H),6.80(m,1H),6.05(m,1H),3.07(m,1H),2.80(m,1H),2.43(m,4H),2.11(d,1H),1.42(s,3H)
步骤d：制备(R)-N-氨基保护基团2-(2,4,5-三氟苄基)氮杂环丙烷（化 学式9）
<步骤d-1>制备(R)-1-氰基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-基氨基甲酸叔 丁酯（化学式9）
将6.7g(R)-2-(2,4,5-三氟苯基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯在250ml烧瓶中溶于67ml二甲亚砜，然后依次向其中加入3.0g氰化钾、1.4g氯化铵、以及6.8g18-冠-6，然后所得反应溶液于80℃搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入100ml甲苯及100ml水，所得反应溶液搅拌10分钟。分离有机层，依次用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠脱水后，然后减压浓缩以得到75.4g标题化合物。分离水层，用硫酸镁脱水，然后减压浓缩。向浓缩残余物中加入100ml正己烷，室温下搅拌所得浓缩残余物1小时。所得固体经减压过滤及真空干燥以得到4.0g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.08(m,1H),6.94(m,1H),4.80(m,1H),4.06(m,1H),2.88(m,2H),2.80～2.50(m,2H),1.39(s,9H)
<步骤d-2>：制备(R)-1-氰基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-基氨基甲酸苄 酯（化学式9）
将15.78g(R)-2-(2,4,5-三氟苯基)氮杂环丙烷-1-羧酸苄酯在250ml烧瓶中溶于63.2ml二甲亚砜及15.8L水中，然后向其中加入7.89g硅胶。向反应溶液中缓慢加入6.40g氰化钾，于50℃搅拌所得反应溶液24小时。将反应溶液冷却至室温，然后依次向经冷却的反应溶液中加入160ml二氯甲烷和800ml水。分离有机层，分两次用80ml水洗涤，用硫酸钠脱水，然后减压浓缩。向浓缩残余物中加入80ml二异丙醚，室温下搅拌所得浓缩残余物1小时。所得固体经减压过滤和真空干燥以得到14.66g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40～7.10(m,5H),7.91(m,1H),6.77(m,1H),5.00(s,2H),4.95(m,1H),4.08(m,1H),2.89(m,2H),2.72(dd,1H),2.53(dd,1H)
步骤e：制备(R)-3-氨基保护基团-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（化学 式2）
<步骤e-1>制备(R)3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（化学 式2）
将2.0g上述步骤d-1中制得的(R)-1-氰基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯在250ml烧瓶中溶于20ml乙醇：水=1:1的混合溶液中，然后向其中加入3.4g85%氢氧化钾，所得反应溶液于80℃搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温，向经冷却的反应溶液中缓慢加入8.0g二水合乙二酸。反应结束后，加入40ml乙酸乙酯及20ml水，所得反应溶液搅拌20分钟。分离有机层，用硫酸镁脱水，然后减压浓缩。所得浓缩残余物用柱层析法（氯仿：甲醇=10:1）分离，然后减压浓缩以得到1.10g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.04(m,1H),6.89(m,1H),6.08(br,1H),5.04(br,1H),4.13(br,1H),2.88(br,2H),2.62(m,2H),1.36(s,18H)
Mass(M+Na):356
<步骤e-2>制备(R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（化学式 2）
向1L烧瓶中加入40g上述步骤d-2中制得的(R)-1-氰基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-基氨基甲酸苄酯，将所得反应溶液的温度升至110℃，然后搅拌反应溶液4小时。将反应溶液冷却至室温，然后向经冷却的反应溶液中缓慢滴入500ml饱和碳酸氢钠水溶液。滴完后，将反应溶液减压浓缩，依次向反应溶液中加入400ml甲醇、10.7g碳酸氢钠、以及63.5g N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺。搅拌反应溶液12小时，然后减压浓缩。浓缩残余物用200ml乙酸乙酯稀释，然后缓慢加入200ml5%碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟。分层后，往水层中加入柠檬酸，从而调节pH至4～5。加入200ml乙酸乙酯并搅拌10分钟，以分离有机层；用硫酸钠脱水，然后减压浓缩。浓缩残余物用柱层析法（氯仿：甲醇=10:1）分离，然后减压浓缩以得到30.4g标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45～7.18(m,5H),7.05(m,1H),6.83(m,1H),5.37(d,1H),5.10(s,2H),4.52～4.16(m,1H),3.01～2.85(m,2H),2.78～2.42(m,2H)
Mass(M+1):368
<实施例2>制备(R)-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮（化学式3）
步骤a’：制备(S)-2-溴-3-叔丁氧丙酸甲酯（化学式11）
向反应器中加入686.0L二氯甲烷，85.0kg(S)-2-溴-3-羟基丙酸甲酯，然后搅拌30分钟。缓慢加入1.3kg硫酸，然后保持反应温度在20～35℃使异丁烯气体起泡43小时。反应结束后，将由20kg碳酸氢钠溶于400L水制得的水溶液缓慢加入，搅拌30分钟。分离有机层，加入50kg硫酸钠，搅拌30分钟，然后过滤。滤液经减压浓缩以得到98.7kg标题化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.21(m,1H),3.83(m,1H),3.77(s,3H),3.64(m,1H),1.17(H,9H)
步骤b’：制备(R)-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮（化学式3）
向反应器中加入691.0L1,4-二噁烷，98.7kg上述步骤a’中制得的(S)-2溴-3-叔丁氧丙酸甲酯，使其溶解；然后依次加入121.4kg碳酸氢钠以及55.1L乙二胺。保持内部温度在45～50℃，搅拌所得反应溶液24小时。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，然后滤去所得固体。用100L1,4-二噁烷洗涤后，向滤液中加入20.0kg乙酸，然后搅拌1小时。过滤反应溶液（用100L甲醇洗涤），之后减压浓缩。向浓缩残余物中加入80L异丙醚及80L水，分两次分离水层。加入126L二氯甲烷/异丙醇（二氯甲烷：异丙醇=5:1）混合溶液，搅拌，然后分离有机层（进行5次）。向有机层中加入50kg硫酸钠，搅拌30分钟，然后过滤。滤液经减压浓缩以得到45.2kg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.41(brs,1H),3.76(m,3H),3.63(m,1H),3.52(m,1H),3.42(m,1H),3.28(m,1H),3.16(m,1H),2.95(m,1H),2.45(brs,1H),1.17(s,9H)
<实施例3>制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮（化学式1）盐酸盐
步骤1：制备(R)-4-[(R)-2-(叔丁氧甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代 -1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯（化学式4）
将10.0g上述实施例1中制得的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（化学式2）在2L烧瓶中溶于450ml甲苯，加入13.0g双（2,2’-苯并噻唑基）二硫化物及10.2g三苯基膦；之后将所得反应溶液冷却至0℃。边搅拌反应溶液边加入由0.8ml三乙胺溶于20ml甲苯制备而成的溶液，然后于室温搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，将5.6g实施例2中制得的(R)-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮（化学式3）溶于40ml甲苯而制得的溶液及2.4ml吡啶缓慢加入。30分钟后，反应溶液的温度升至室温，然后再搅拌1小时。反应溶液的pH值用饱和柠檬酸水溶液调节至2.5，然后用400ml乙酸乙酯稀释。反应溶液分两次用盐水洗涤，有机层用硫酸镁脱水浓缩。残余物用柱层析法纯化以得到838mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(m,1H),6.88(m,1H),5.97(m,1H),5.48(m,1H),4.16～4.07(m,1H),4.02～3.91(m,1H),3.74(m,2H)3.37(m,2H),3.24(m,1H),2.92(m,2H),2.80(m,1H),2.59(m,2H),1.34(d,9H),1.13(s,9H)
步骤2：制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲 基)哌嗪-2-酮（化学式1）盐酸盐
将97mg上述步骤1中制得的(R)-4-[(R)-2-(叔丁氧甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯溶于3ml甲醇，加入2ml2N盐酸/二乙醚，然后于室温搅拌3小时。反应混合物经浓缩及减压干燥以得到64mg为泡沫状固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(m,1H),7.23(m,1H),4.80(m,1H),4.59～4.40(m,1H),3.93(m,1H),3.90～3.83(m,2H),3.70(m,1H),3.38(m,2H),3.27(m,1H),3.07(m,2H),2.89～2.66(m,2H),1.18(s,3H),1.11(s,6H)
Mass(M+1):402
<实施例4>制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮（化学式1）酒石酸酯
步骤1：制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲 基)哌嗪-2-酮（化学式1）
向60mg上述实施例3得到的化学式1所示盐酸盐化合物中加入10ml5%碳酸氢钠水溶液，所得反应溶液通过分两次用10ml二氯甲烷/2-丙醇[4/1(v/v)]混合液萃取，然后有机层经减压干燥以得到55mg为固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(m,1H),7.14(m,1H),4.56～4.39(m,1H),3.96～3.81(m,3H),3.70(m,1H),3.46(m,1H),3.43～3.32(m,1H),2.83～2.65(m,3H),2.58～2.40(m,2H),1.16(s,3H),1.11(s,6H)
Mass(M+1):402
步骤2：制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲 基)哌嗪-2-酮（化学式1）酒石酸酯
将55mg上述步骤1中制得的化合物溶于0.56ml丙酮；缓慢加入由26mg L-酒石酸溶于0.35ml乙醇/水[9/1(v/v)]而制备的溶液；然后搅拌30分钟。另向其中加入0.56ml2-丙醇，搅拌10分钟以得到77mg为固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(m,1H),7.22(m,1H),4.80(m,1H),4.59～4.40(m,1H),4.40(s,2H),3.93(m,1H),3.90～3.83(m,2H),3.70(m,1H),3.38(m,2H),3.27(m,1H),3.07(m,2H),2.89～2.66(m,2H),1.15(s,3H),1.11(s,6H)
Mass(M+1):402

Claims (4)

1.一种用于制备化学式2所示二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体的方法，如下述反应式1所示，所述方法包括：
（步骤a）通过使用格氏试剂使化学式5所示化合物中的环氧环开环，制备化学式6所示化合物；
（步骤b）通过使化学式6所示化合物与叠氮化钠反应，制备化学式7所示化合物；
（步骤c）通过使化学式7所示化合物与三苯基膦反应，制备化学式8所示化合物；
（步骤d）通过使用氰基试剂使化学式8所示化合物中的氮杂环丙烷开环，制备化学式9所示化合物；以及
（步骤e）通过使用碱水解化学式9所示化合物，制备化学式2所示化合物；
【反应式1】
其中，上述反应式1中，X是卤素，PG是保护基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基保护基团选自丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-芴甲氧羰基（Fmoc）、乙酰基、苯甲酰基、和甲苯磺酰基。
3.一种下述化学式8所示的衍生物，其中所述衍生物是在生成根据权利要求1所述的化学式2所示化合物时而生成的：
【化学式8】
其中，上述化学式8中，PG是保护基团，且选自由丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-芴甲氧羰基（Fmoc）、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组。
4.一种下述化学式9所示的衍生物，其中所述衍生物是在生成根据权利要求1所述的化学式2所示化合物时而生成的：
【化学式9】
其中，上述化学式9中，PG是保护基团，且选自由丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-芴甲氧羰基（Fmoc）、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组。
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