KR20210021416A - Pde4 억제제의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 (Ⅰ)를 가지는 포스포디에스테라제(PDE4) 억제 활성이 부여된 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 (Ⅰ)의 결정화에 의한 단리를 위한 방법 및 적절한 담체 또는 비히클을 조합한 흡입을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (Ⅰ)의 화합물의 결정 형태 및 용매화물에 관한 것이다. 합성된 생성물은 약학적 적용, 예를 들면 호흡기 질환의 치료에서의 사용에 적합하다.

Description

PDE4 억제제의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A PDE4 INHIBITOR}
본 발명은 식 (Ⅰ)의 포스포디에스테라제(PDE4) 억제 활성을 가지는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 (Ⅰ)의 결정화에 의한 단리를 위한 방법 및 적절한 담체 또는 비히클을 조합한 흡입을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (Ⅰ)의 화합물의 결정 형태 및 용매화물에 관한 것이다. 합성된 생성물은 약학적 적용, 예를 들면 호흡기 질환의 치료에서의 사용에 적합하다.
본 발명의 따라 얻어지는, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의
Figure pat00001
화학명은 (S)-3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터 및 (S)-3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에틸 에스터이고, 아토피 피부염 및 알레르기 비염과 같은 알레르기성 질환 상태 및 모든 유형의 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염과 같은 호흡기 질병을 포함하는 광범위한 상태의 증상 완화를 위해 또는 예방 목적을 위해 사용될 수 있다.
상기 화합물은 뛰어난 LPDE4 선택성을 가지는 강력한 PDE4 억제제로서 WO 2010/089107에 개시되어 있다.
식 (I) 의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다) 및 이들의 유사체의 제조 방법 또한 WO 2010/089107에 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, n은 0 또는 1이고, 하기의 식에서 별표(asterisk)로 표시된 키랄 탄소 원자가 (S) 배열을 나타내는, 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pat00002
상기 화합물은 PDE4 억제제로서의 이들의 작용으로 인하여 치료학적으로 유용하므로, 이들을 포함하는 관련된 약제학적 조성물은, COPD (만성 기관지염 및 폐기종), 천식과 같은 호흡기 질환, 알레르기 비염 및 아토피 피부염; 알레르기성 질환 상태, 염증성 관절염; 크론병; 심근(myocardium) 및 뇌의 재관류(reperfusion) 손상; 낭포성 섬유증, 동맥재발협착증, 동맥경화증, 각화증(keratosis), 강직척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 열(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독소 및 알레르기 접촉성 습진(eczema); 전신성 루프스홍반, 소포 및 넓은 영역 화농 피부증(pyodermias), 내인성 및 외인성 여드름, 장미 여드름(acne rosacea), 베체트병(Beghet's disease), 아나필락시스 자색반 신장염(anaphylactoid purpura nephritis), 염증성 장질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관질환, 자가면역 질환; 신경계 및 정신계 질환; 뇌졸중 및 척수 손상의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 상기에서 인용된 선행 기술 문헌에 개시된 것에 대안이 되는 식 (Ⅰ)의 화합물의 특히 효과적인 제조 방법에 관한 것이다.
이 방법은 특히, 불순물 감소 및 생성물 형성의 높은 수율, 용매량 감소, 높은 원자 효율(atom efficiency), 중간체 단리(isolation) 및 합성 단계의 개수 감소, 재현성 및 공정변수(process parameter)의 향상된 제어와 함께, 더 간단하고 안전한 방법을 제공하기 때문에, 알려진 방법과 비교하여서도 유리하다.
이 방법은 또한 산업적 규모의 제조에 특히 적합하다.
식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 열역학적으로 안정한 결정 형태는, 약제학적 용도를 위한 우수한 취급 특성뿐만 아니라 결정화도 및 화학적 순도의 높은 수준에 의해 특징지어지고 "형태 A"로 이하에서 언급될 것이며, 본 발명의 방법에 따라 얻어질 수 있다.
본 발명의 결정 형태 A는, 이에 대한 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴 내에 이것의 특징적인 피크(peak) 및 용융 범위가 주어지고, 이하의 자세한 부분에 따른 실시 조건(operative condition) 및 적절한 용매의 사용에 의한 결정화(crystallization)를 통하여 선택적으로 생성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 선택되는 조건 하에 결정화 또는 재결정화를 포함하는, 상기 형태 A의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 결정 형태 A는 예방 또는 치료 목적을 위해 사용될 수 있기 때문에, 본 발명은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 결정 형태 A의 용도를 더 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 결정 형태 A의 유효량의 흡입 투여를 포함하는, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 포함한다.
식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 용매화물은 또한 적절한 용매와의 조작에 의해 얻어진다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
특히 식 (Ⅰ)의 화합물의 용매화물은 에탄올로부터 얻어지고, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 내 이것의 특징적인 피크, 및 이것의 특징적인 용융 범위에 기초하여 구별될 수 있다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서 내에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명 대상이 속하는 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
용어 "높은 수준의 화학적 순도(high level of chemical purity)"는 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)와 같은 표준 분석 방법에 의해 결정되는 것으로서 쉽게 검출 가능한 불순물의 총량이 5% 미만, 유리하게는 2.5% 미만, 더 유리하게는 1.0% 미만, 또는 보다 더 바람직하게는 0.5% w/w미만인, 결정 형태를 나타낸다.
용어 "높은 수준의 결정화도(high level of crystallinity)"는 X-선 분말 회절법 또는 미세열량 측정(microcalorimetry)과 같은 표준 분석 방법에 의해 결정되는 것으로서, 결정화도의 백분율이 90% 이상, 바람직하게는 95% w/w 이상인, 결정 형태를 나타낸다.
도 1은 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 에탄올에서의 용매화물의 시차주사 열량측정(differential scanning calorimetry, DSC) 열추적(thermal trace)이다.
도 2는 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 에탄올에서의 용매화물의 라만 스펙트럼(Raman spectrum)이다.
도 3은 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 에탄올에서의 용매화물의 XRPD 패턴이다.
도 4는 에틸 아세테이트/n-헵탄에서의 결정질 형태 A의 시차주사 열량측정(DSC) 열추적이다.
도 5는 에틸 아세테이트/n-헵탄에서의 결정질 형태 A의 라만 스펙트럼이다.
도 6은 Bruker D8 Advance with Xray Diffraction Tube type KFL Cu 2k에 기록된, 에틸 아세테이트/n-헵탄에서의 결정질 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 7은 이소프로필 아세테이트에서의 결정질 형태 A의 XRPD 패턴이다.
본 발명은 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 제조 방법으로
Figure pat00003
이 방법은 다음을 포함하고:
a) 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)을,
Figure pat00004
식 (Ⅲ)의 화합물
Figure pat00005
(여기서 X는 -NHSO2Me 및 -NO2로부터 선택되고, Z는 -OH, 염소, 브롬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시 및 아릴(C1-C6)알킬카보닐옥시로부터 선택된다)과 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다) 또는 식 (Ⅳ)의 화합물
Figure pat00006
(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻고; 그리고, 단계 (a)에서 식 (Ⅳ)의 화합물이 얻어지는 때에:
b) 이것을 식 (Ⅴ)에 대응하는 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)로 환원시키고,
Figure pat00007
그리고 이것을 메탄설포닐 할라이드와 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻고;
그리고 여기서 단계 (a)의 식 (Ⅱ)의 화합물은 선택적인 단계 (c1) 또는 (c2) 또는 (c3) 중 임의의 한 단계에 따라 얻어지고:
c1) 식 (Ⅵ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)을 산화시켜
Figure pat00008
식 (Ⅶ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)을 얻고
Figure pat00009
그리고 이어서 이것을 광학선택적으로(enantioselectively) 환원시켜 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻거나; 또는
c2) 식 (Ⅵ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)을 크로마토그래피로 분리하여, 식 (Ⅱ)의 화합물 및 식 (Ⅷ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다) 모두를 얻고;
Figure pat00010
그리고 이어서 식 (Ⅵ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)로 환원되고 다음의 크로마토그래피 분리 방법으로 재처리되는 식 (Ⅶ)에 대응하는 화합물로 단계 (c2)에서 얻은 식 (Ⅷ)의 화합물을 선택적으로 산화시키거나; 또는
c3) 식 B''의 중간체를
Figure pat00011
식 D의 중간체
Figure pat00012
(여기서 R은 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬기 또는 아릴알킬기이고, n은 상기 보고된 의미를 가진다)와 반응시켜, 식 (Ⅶ)의 화합물을 직접 얻고 이어서 이것을 광학선택적으로 환원시켜 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻고;
그리고 여기서 식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 모든 화합물(여기서 n은 1이다)은 대응되는 화합물(여기서 n은 0이다)을 산화시킴에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
본 명세서 내에서, 달리 규정하지 않는 한, 식 (Ⅵ) 내 기호
Figure pat00013
의 결합은 두 개의 거울상 이성질체(enantiomer) (R) 및 (S)의 라세미 혼합물을 나타낸다.
식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 내 기호
Figure pat00014
의 결합은 거울상 이성질체 (S)를 나타내고, 반면에 식(Ⅷ) 내 기호
Figure pat00015
의 결합은 거울상 이성질체 (R)을 나타낸다.
용어 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지된 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 나타낸다.
용어 (C1-C6)아릴알킬은 아릴에 의해 추가적으로 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
용어 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알콕시기는 임의의 알킬-옥시 사슬(여기서 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지된 알킬기를 나타낸다), 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등이고, 바람직하게는 메톡시를 의미한다.
용어 아릴옥시기는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 임의의 아릴기, 즉, 아릴-O-기를 의미한다. 이 범위 내에서, 달리 규정하지 않는 한, 아릴은, 예를 들면 N, NH, O 또는 S로부터 선택되는, 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 가지는 5 또는 6-원 고리를 포함하는, 방향족(aromatic) 카보시클릭 고리 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 페녹시기가 바람직하다.
용어 아릴알콕시는, 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 임의의 (C1-C6)알콕시를 의미한다. 벤질옥시가 바람직하다.
용어 아릴알킬카보닐옥시는, 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 임의의 (C1-C6)알킬카보닐옥시, 바람직하게는 벤질카보닐옥시를 의미한다.
본 발명의 방법의 단계 (b) 내에 메탄설포닐 할라이드가 언급되는 때에, 용어 할라이드는, 클로라이드 및 브로마이드를 의미한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은, 단계 (a)에서, 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 X는 NHSO2Me이고, Z는 상기 보고된 의미를 가진다)과 반응시키는 것을 포함하는 방법인, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
바람직한 대안적인 구현예에 따라, 본 발명은, 단계 (a)에서, 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 X는 -NO2이고, Z는 상기 보고된 의미를 가진다)과 반응시키는 것을 포함하는 방법인, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
추가의 바람직한 구현예에 따라, 본 발명은, 식 (Ⅵ)의 화합물을 식 (Ⅶ)의 화합물로 산화시킴에 의해, 그리고 이 후자를 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)로 광학선택적으로 환원시킴에 의해, 단계 (c1)에 따라 얻어지는 식 (Ⅱ)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법인, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
추가의 바람직한 구현예에 따라, 본 발명은, 식 (Ⅵ)의 화합물을 크로마토그래피로 분리함에 의해 식 (Ⅱ)의 화합물 및 식 (Ⅷ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다) 모두를 얻는, 단계 (c2)에 따라 얻어지는 식 (Ⅱ)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법인, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
보다 더 바람직하게는, 이 후자의 구현예에 따라, 본 발명은, 식 (Ⅵ)의 화합물을 크로마토그래피로 분리함에 의해, 식 (Ⅱ)의 화합물 및 식 (Ⅷ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다) 모두를 얻고, 그리고 이어서 추가의 크로마토그래피 분리에서 재순환(recycle)될 수 있는 식 (Ⅵ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)로 이어서 환원되는 식 (Ⅶ)에 대응하는 화합물로 식 (Ⅷ)의 화합물을 산화시킴에 의해, 단계 (c2)에 따라 얻어지는 식 (Ⅱ)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법인, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
추가의 바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 식 B''의 중간체를
Figure pat00016
식 D의 중간체
Figure pat00017
와 반응시켜, 식 (Ⅶ)의 화합물을 직접 얻고 이어서 이것을 광학선택적으로 환원시켜 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻는, 단계 (c3)에 따라 얻어지는 식 (Ⅱ)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법인, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
추가적인 바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0이다)을 산화시키는 것을 포함하는, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
대안적으로, 본 발명은 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 1이다)로부터 출발함에 의해, 후자는 식 (Ⅱ)에 대응하는 화합물(여기서 n은 0이다)의 산화에 의해 얻어지는, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
대안적으로, 본 발명은 식 (Ⅳ)의 화합물(여기서 n은 1이다)로부터 출발함에 의해, 후자는 식 (Ⅳ)에 대응하는 화합물(여기서 n은 0이다)의 산화에 의해 얻어지는, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
대안적으로, 본 발명은 식 (Ⅴ)의 화합물(여기서 n은 1이다)로부터 출발함에 의해, 후자는 식 (Ⅴ)에 대응하는 화합물(여기서 n은 0이다)의 산화에 의해 얻어지는, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
대안적으로, 본 발명은 식 (Ⅵ)의 화합물(여기서 n은 1이다)로부터 출발함에 의해, 후자는 식 (Ⅵ)에 대응하는 화합물(여기서 n은 0이다)의 산화에 의해 얻어지는, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
대안적으로, 본 발명은 식 (Ⅶ)의 화합물(여기서 n은 1이다)로부터 출발함에 의해, 후자는 식 (Ⅶ)에 대응하는 화합물(여기서 n은 0이다)의 산화에 의해 얻어지는, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 단계 (a)에 따라, 상기 방법은 식 (Ⅱ)의 화합물을 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 n, X 및 Z는 상기 보고된 의미를 가진다)과 반응시킴에 의해 식 (Ⅰ)의 또는 식 (Ⅳ)의 화합물의 제조에 대해 제공한다.
보다 구체적으로, 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 Z는 -OH이다)이 사용되는 때에, 반응은 디메틸 설폭사이드, 설포란, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세톤, 이소프로필 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, THF, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 내에서, TEA, DIPEA, NMM, DBU, DBO, 피리딘 및 DMAP와 같은 유기 염기가 있든지 없든지 간에, HOBt가 있든지 없든지 간에, DCC, CDI, HATU, HBTU, TBTU, DMTMM, COMU, EDCI로부터 선택되는 커플링 시약(coupling reagent)의 존재 하에 수행된다.
식 (Ⅲ)의 화합물이 아실 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 활성화된 에스터 및 혼합된 무수물(anhydride)인 때에, 반응은 커플링 시약의 부재에서 상기 기재된 바와 같이 수행된다.
바람직하게는, 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 X는 -NHSO2Me이다)과의 상기 반응은 에틸 아세테이트 내 DBU 및 CDI와 함께 수행된다.
대안적인 바람직한 구현예에서, 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 X는 -NO2이다)과의 반응이 수행되는 때에, 식 (Ⅳ)의 화합물을 발생시키기 위해서는, 상기 반응은 DMF 내 DMAP 및 EDCI와 함께 수행된다.
단계 (a) 내 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 X는 -NO2이다)로부터 출발하는 때 선택적으로 수행되는, 상기 방법의 단계 (b)에 따라서, 식 (Ⅳ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)은 식 (Ⅴ)에 대응하는 아미노 유도체(amino derivative)로 우선 환원되고, 그리고 이어서 메탄설포닐 할라이드와 적절히 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
바람직하게는, 환원 단계는 수소, 시클로헥사디엔, 암모늄 포르메이트, 포름산, 철, 이염화 주석, 주석, 염화 니켈, 니켈, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 알루미늄 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 칼륨 및 차아황산나트륨(sodium hydrosulfite)으로부터 선택되는 환원제와 함께 수행된다.
더 바람직한 구현예에서, 반응이 수소, 시클로헥사디엔, 암모늄 포르메이트 및 포름산과 함께 수행되는 때에, 반응은 이어서 팔라듐- 백금- 또는 니켈-기반 촉매로부터 선택되는 촉매, 또는 탄소 상 팔라듐, 황산바륨 상 팔라듐, 탄산칼슘 상 팔라듐으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 촉매의 존재 하에 수행된다.
보다 더 바람직한 구현예에서, 포름산이 사용되는 때에, 반응은 암모니아 또는 아민, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 수행된다.
상기 환원 단계를 위한 적절한 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, THF, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 상기 반응은 에틸 아세테이트 내 숯(charcoal) 상 팔라듐과 수소와 함께 수행된다.
식 (Ⅴ)의 화합물과 메탄설포닐 할라이드와의 이후 반응은 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매, 및 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, TEA(트리에틸아민), DIPEA(Hunig 염기, 디이소프로필에틸-아민), NMM(N-메틸모폴린), DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), DBO(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 피리딘 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)로부터 바람직하게 선택되는 염기의 존재 하에 수행되고; 피리딘이 과량(excess)으로 사용되는 경우에는, 다른 용매는 회피되어질 수 있다.
바람직하게는, 상기 반응은 디클로로메탄 내 트리에틸아민과 함께 수행된다.
식 (Ⅱ)의 화합물의 제조를 위한 단계 (c1)에 따라, 식 (Ⅵ)의 화합물은 우선 식 (Ⅶ)에 대응하는 케토 유도체(keto derivative)로 산화되고, 이것은 이어서 식 (Ⅱ)의 화합물로 광학선택적으로 환원된다.
산화는 물, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 설포란, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세톤, 이소프로필 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, THF, 디옥산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 내에서, MnO2와 같은 금속산화물, 데스-마틴 퍼아이오디난 또는 2-요오드벤조산(IBX)과 같은 하이퍼밸런트 요오드(hypervalent iodine), 삼산화황 피리딘 착물(complex)과 같은 디메틸설폭사이드-기반 산화제 (Swern)로부터 선택되는 산화제의 존재 하에 수행된다.
보다 더 바람직하게는 상기 반응은 DMSO 내 Swern 산화제와 함께 또는 톨루엔 내 MnO2와 함께 수행된다.
식 (Ⅵ)의 화합물은 WO 2010/089107에 기재된 바와 같은 식 B의 중간체
Figure pat00018
및 식 D의 중간체(여기서 n=0)
Figure pat00019
로부터 제조될 수 있다.
식 (Ⅱ)의 화합물의 제조를 위한 단계 (c3)에 따라, 다른 용매가 있든지 없든지 간에 벤질 알코올, t-부탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올 내 황산, 염화수소, 염화티오닐과의 반응에 의해, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매, 및 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, TEA(트리에틸아민), DIPEA(Hunig 염기, 디이소프로필에틸-아민), NMM(N-메틸모폴린), 피리딘으로부터 바람직하게 선택되는 염기의 존재 하에 관련된 알킬 할라이드와의 반응에 의해, 식 B'의 중간체는
Figure pat00020
식 B''의 중간체
Figure pat00021
로 전환된다.
더 바람직하게는, 상기 반응은 디메틸 아세트아마이드 또는 디메틸 포름아마이드 내 탄산칼륨과 함께 수행된다.
중간체 B'는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매의 존재 하에, Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4) 또는 과산화황산(persulfuric acid)과 같은 미네랄 과산, 또는 m-클로로과벤조산(m-chloroperbenzoic acid), 과아세트산(peracetic acid)과 같은, 유기성 과산(organic peracid), 과산화수소로부터 선택되는 산화제와 중간체 B의 산화에 의해 얻어질 수 있다. 더 바람직하게는, 상기 반응은 메탄올 내 Oxone®과 함께 수행된다.
대안적으로 중간체 B''는, 용매로서 대응하는 알킬 알코올 내 Oxone®과의 산화에 의해 중간체 B로부터 직접 제조될 수 있다.
대안적으로 중간체 B''는, 용매로서 대응하는 알킬 알코올 내 황산과의 핀너(Pinner) 반응, 이어서 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 및 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, TEA(트리에틸아민), DIPEA(Hunig 염기, 디이소프로필에틸-아민), NMM(N-메틸모폴린), DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), DBO(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 피리딘 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)로부터 바람직하게 선택되는 염기의 존재 하에, 시클로프로필 브로마이드와의 알킬화에 의한 중간체 C'의 중간체 C''
Figure pat00022
로의 전환으로부터 제조될 수 있다.
이어서 중간체 B''는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 메틸-테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매의 존재 하에, 리튬 디이소프로필아마이드(LDA), 부틸 리튬, 헥실 리튬, 펜틸 리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아마이드, 칼륨 t-부틸레이트로부터 바람직하게 선택되는 염기의 존재 하에 중간체 D와의 반응에 의해 식 (Ⅶ)에 대응하는 케토 유도체로 전환된다.
더 바람직하게는, 상기 반응은 THF 내 LHMDS와 함께 수행된다.
이어지는 광학선택적 환원 단계는 인-시츄(in-situ)로 형성되거나 또는 미리 형성된 중금속 키랄 착물의 존재 하에 수소로부터 선택되는 환원제와 함께 바람직하게 수행된다. 인-시츄 형성은 RuCl2(PPh3)3, [Ru (p-시멘)Cl2]2, [RhCI2(Cp*)]2 또는 [IrCI2(Cp*)]2와 같은 Ru-, Rh- 또는 Ir-착물과 SL-N004-1 ((S)-4-tert-부틸-2-[(S)-2-(비스(1-페닐)포스피노)페로센-1-일]옥사졸린), SL-N003-1 ((R)-4-이소프로필-2-[(R)-2-(디페닐포스피노)-페로센-1-일]옥사졸린), (S,S)-Ts-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-메실-1,2-디페닐에틸렌디아민), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-부탄디아민), (1R, 2S)-1-아미노-2-인단올과 같은 키랄 리간드의 반응에 의해 형성될 수 있다.
상기 환원 반응은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 나트륨 C1-C4 알코올레이트, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 칼륨 C1-C4 알코올레이트, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 리튬 C1-C4 알코올레이트, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, 트리에틸 아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘으로부터 바람직하게 선택되는, 염기의 존재 하에 바람직하게 수행된다.
보다 더 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 수용성 수산화나트륨의 존재 하에, 및 톨루엔 내에, 키랄 리간드 SL-N004-1 및 RuCl2(PPh3)3의 반응에 의해 인-시츄에서 형성된 착물과 함께 수행된다.
대안적으로 식 (Ⅱ) 및 (Ⅷ)의 화합물은 분취 키랄 크로마토그래피(preparative chiral chromatography)에 의해 분리될 수 있고; 배치(batch) 과정은 몇몇의 실행(run) 내 라세미체 (Ⅵ)의 용액과 함께 키랄 컬럼을 로딩하고, 분리된 거울상 이성질체의 용리 분획을 수거하는 것을 채용할 수 있다. 모사이동상(simulated moving bed, SMB) 과정은 많은 양의 물질을 분리하기 위해 고려되어야 한다.
유리하게는, 본 방법 발명의 대안적인 구현예에 따라, 일단 식 (Ⅱ) 및 (Ⅷ)의 화합물이 분취 키랄 HPLC 기술을 통해 분리되면, 식 (Ⅷ)의 화합물은 식 (Ⅶ)에 대응하는 유도체로의 산화 및 이어지는 환원 및 앞서 보고된 바와 같은, 다음의 크로마토그래피 분리 방법에서의 재처리(reprocess)를 통해 편리하게 식 (Ⅵ)의 화합물로 재전환될 수 있다.
상기 환원은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, THF, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르 및 이들의 혼합물과 같은 용매 내 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 알루미늄 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 칼륨과 함께 수행될 수 있다.
본 발명의 모든 화합물(여기서 n은 0이다)은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세톤, 이소프로필 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, THF, 디옥산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 아세트산 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 용매 내에서, Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4) 또는 과산화황산(persulfuric acid)과 같은 미네랄 과산, 또는 m-클로로과벤조산(m-chloroperbenzoic acid), 과아세트산(peracetic acid)과 같은, 유기성 과산(organic peracid), 과산화수소로부터 선택되는 산화제와의 산화에 의해 대응하는 화합물(여기서 n은 1이다)로 변환될 수 있음이 이해되어야 한다.
더 바람직하게는, 상기 반응은 물 및 메탄올 내 Oxone®과 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)(여기서 n은 0이다) 상에서 수행된다.
상기의 모든 것으로부터, 앞서 언급된 공정변수(process variant) 중 임의의 것에 따른 식 (Ⅰ)의 화합물 제조 시, 출발 물질 또는 이들의 중간체 내의 선택적인(optional) 작용기 및 원하지 않는 부반응(side reaction)을 발생시킬 수 있는 것들은, 통상적인 기술에 따라 적절히 보호되어야 할 필요가 있음이 명확하다. 마찬가지로, 이러한 이후의 탈보호된 자유로운 화합물로의 전환은 알려진 과정에 따라 수행될 수 있다.
식 (Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 중간체 화합물(그리고 여기서 n은 0 또는 1이다)은 신규하고, 따라서 본 발명의 추가적인 대상을 나타낸다.
Figure pat00023
본 방법의 출발 물질로서, 식 (Ⅵ)의 화합물은 알려져 있거나, 또는 알려진 방법에 따라서 제조될 수 있다.
실시예로서, 식 (Ⅵ)의 화합물 및 이들의 제조는 WO 2010/089107에 개시되어 있다.
식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 X는 -NHSO2Me이고, Z는 -OH이다)은 본 발명의 추가적인 대상을 나타낸다.
식 (Ⅲ)의 다른 출발 물질은 알려져 있거나, 또는 알려진 방법에 따라 쉽게 제조된다.
추가적인 실시예로서, 본질적으로 앞서 보고된 바와 같이, 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 X는 -NHSO2Me이다)은 대응하는 유도체(여기서 X는 -NO2이다)로부터, 이 후자를 아미노 유도체로 환원시킴에 의해 그리고 메탄설포닐 할라이드와 이들을 후속 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
마찬가지로, 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 Z는 -OH이다)의 제조는, 대응하는 에스터 유도체의 통상적인 가수분해를 통해 얻어질 수 있다.
이 범위 내에서, 예를 들면 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 Z는 메톡시이다) 상에서 일어나는 가수분해 반응은, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘으로부터 선택되는 적절한 염기; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 설폭사이드, 설포란, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, THF, 디옥산 및 이들의 혼합물 내 또는 물 단독으로부터 선택되어지는 용매의 존재 하에 쉽게 수행될 수 있다.
더 바람직하게는, 자유 산(free acid)(여기서 Z는 -OH이다)으로의 에스터의 가수분해 반응은 물 및 THF 내 NaOH와 함께 수행된다.
마찬가지로, 식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 Z는 -OH 이외의 것이다)의 제조는 잘 알려진 에스터화(esterification) 또는 에스터교환(transesterification) 기술에 따라 또는 3-히드록시-4-니트로벤조산의 상대적인 에스터로부터 출발함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 식 (Ⅰ)의 화합물과 관련하여, 식 (Ⅰ)의 시클로프로필메틸 및 디플루오로메틸기 대신에 추가의 R1 및 R2기를 가진, 식 (Ⅸ)의 추가적인 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식 (Ⅸ)의 화합물은 아토피 피부염 및 알레르기 비염과 같은 알레르기성 질환 상태 및 모든 유형의 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염과 같은 호흡기 질병을 포함하는 광범위한 상태의 증상 완화를 위해 또는 예방 목적을 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 식 (XI)의 화합물의 제조 방법으로
Figure pat00024
(여기서 n은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는, 할로겐 원자, (C3-C7) 시클로알킬; (C5-C7)시클로알케닐; 선형 또는 분지된 (C2-C6) 알케닐; 아릴(C2-C6)알케닐 및 선형 또는 분지된 (C2-C6) 알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬, H로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다), 이 방법은 다음을 포함하고:
a) 식 (Ⅹ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)을,
Figure pat00025
식 (Ⅲ)의 화합물
Figure pat00026
(여기서 X는 -NHSO2Me 및 -NO2로부터 선택되고, Z는 -OH, 염소, 브롬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시 및 아릴(C1-C6)알킬카보닐옥시이다)과 반응시켜 식 (XI)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다) 또는 식 (XII)의 화합물
Figure pat00027
(여기서 R1, R2 및 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻고; 그리고 단계 (a)에서 식 (XII)의 화합물이 얻어지는 때에:
b) 이것을 식 (XⅢ)에 대응하는 화합물(여기서 R1, R2 및 n은 상기 보고된 의미를 가진다)로 환원시키고
Figure pat00028
그리고 이것을 메탄설포닐 할라이드와 반응시켜 식 (XI)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻고;
그리고 여기서 단계 (a)의 식 (Ⅹ)의 화합물은 선택적인 단계 (c1) 또는 (c2) 중 임의의 한 단계에 따라 얻어지고:
c1) 식 (XⅣ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)을 산화시켜
Figure pat00029
식 (XV)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)을 얻고,
Figure pat00030
그리고 이어서 이것을 광학선택적으로(enantioselectively) 환원시켜 식 (Ⅹ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻거나; 또는
c2) 식 (XⅣ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)을 크로마토그래피로 분리하여, 식 (Ⅹ)의 화합물 및 식 (XⅥ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다) 모두를 얻고;
Figure pat00031
그리고 이어서 식 (XⅣ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)로 환원되고 다음의 크로마토그래피 분리 방법으로 재처리되는 식 (XV)에 대응하는 화합물로 단계 (c2)에서 얻은 식 (XⅥ)의 화합물을 선택적으로 산화시키고;
그리고 여기서 식 (XI), (Ⅹ), (XII), (XⅢ), (XⅣ), (XV) 또는 (XⅥ)의 모든 화합물(여기서 n은 1이다)은 대응되는 화합물(여기서 n은 0이다)을 산화시킴에 의해 얻어질 수 있는 제조 방법을 제공한다.
상기의 모든 것으로부터, 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법의 앞서 언급된 단계에 적용 가능한 실시 조건(operative condition)은 식 (XI)의 화합물에 제조에도 또한 적용할 수 있다는 것이 명확하다.
식 (XII) 및 (XⅢ)의 중간체 화합물(그리고 여기서 n은 0 또는 1이다)은 신규하고, 따라서 본 발명의 추가적인 대상을 나타낸다.
Figure pat00032
식 (Ⅹ)의 출발 물질은 알려져 있거나, 또는 알려진 방법에 따라서 쉽게 제조될 수 있다.
보다 더 바람직한 추가의 구현예에서, 화합물 (Ⅰ)(여기서 n은 0 또는 1이다)이 얻어지는 때에, 이것은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세톤, 이소프로필 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, THF, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 지방족(aliphatic) 또는 방향족(aromatic) 탄화수소(바람직하게는 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 및 메틸시클로헥산 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다)로부터 바람직하게 선택되는 하나 이상의 용매로부터 결정화(crystallization) 또는 분쇄(crushing)에 의해 정제될 수 있다.
반응은 n-헵탄과 함께 에틸 아세테이트 내에서 바람직하게 수행된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은, 화합물 (Ⅰ)의 결정화에 의한 단리 방법 및 적절한 담체 또는 비히클을 조합한 흡입을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은, 다음의 특징적인 XRPD 피크: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09;28,61 및 25,82 ± 0.2 도(degree) /2 세타(theta)에 의해 특징지어지는, 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로부터 결정 형태 A의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 결정 형태 A의 용도에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은, 결정 형태 A의 유효량의 흡입 투여를 포함하는, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은, 식 (Ⅰ)의 화합물의 용매화물의 제조에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은, 다음의 특징적인 XRPD 피크: 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 및 28,53± 0.2 도 /2 세타에 의해 특징지어지는, 에탄올로부터 식 (Ⅰ)의 화합물의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제 및 본 발명에 따라 제조되는 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 치료될 내과 질병 또는 증상의 성격, 및 환자의 유형에 따라, 약제학적 조성물은 경구, 정맥 내, 비경구, 흡입, 비강 내, 국소, 피하, 근육 내, 직장, 질을 포함하는, 임의의 적절한 경로에 의해 전달되도록 제제화 될 수 있다. 적절한 제형(dosage form)은 정제, 캡슐, 분말, 서방정제제(sustained release formulation), 연고, 젤, 크림, 좌약, 점안제, 경피 패치, 시럽, 용액, 현탁액, 에어로졸, 분무기용 용액, 비강 스프레이 등과 같은 알려진 제제를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 흡입 또는 비강 내 경로에 의한 전달을 위해, 예를 들면 흡입용 건조 분말과 같은 에어로졸 용액 또는 현탁액, 또는 비강 스프레이 내에, 제제화 된다.
적절한 부형제는 담체, 희석제, 습윤제, 에멀젼화제, 결합제(binder), 코팅제, 충전제(filler), 활택제(glidant), 윤활제, 붕해제(disintegrant), 보존제, 계면활성제, pH 완충 물질 등을 포함한다. 부형제 및 이들의 사용 예시는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. (2006), Ed. Rowe et al., Pharmaceutical Press에 제공된다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
유리하게는, 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이, 더 바람직하게는 0.2 내지 2000 mg/일 사이 및 더 바람직하게는 0.1 내지 4000 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 얻어지는 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)은, 모든 유형의 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 만성 기관지염과 같은 호흡기 질병을 포함하는 광범위한 상태의 증상 완화를 위해 또는 예방 목적을 위해 사용될 수 있다. 그러나 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)은 PDE4 수용체의 활성이 암시되고 PDE4 수용체 활성의 억제가 요구되는 임의의 질환, 또는 PDE4 활성에 의해 매개되는 질병 상태(예를 들면, PDE4가 과발현(overexpress)되거나 또는 과활성(overactive)되는 질병 상태)의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기 질병의 예는, 알레르기성 질환 상태, 예를 들면, 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 봄철결막염(vernal conjunctivitis), 호산구육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 패혈쇼크(septic shock), 궤양성대장염(ulcerative colitis), 크론병, 심근(myocardium) 및 뇌의 재관류(reperfusion) 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 낭성 섬유증, 동맥재발협착증, 동맥경화증, 각화증(keratosis), 강직척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 열(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독소 및 알레르기 접촉성 습진(eczema), 아토피 습진, 지루습진, 단순 태선(lichen simplex), 일광화상(sunburn), 항문부위 소양증, 원형탈모증, 비대 흉터, 원판상 루프스홍반, 전신성 루프스홍반, 소포 및 넓은 영역 화농 피부증(pyodermias), 내인성 및 외인성 여드름, 장미 여드름(acne rosacea), 베체트병(Behcet's disease), 아나필락시스 자색반 신장염(anaphylactoid purpura nephritis), 염증성 장질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관질환, 자가면역 질환 등을 포함한다.
또한, 이들은 알츠하이머질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(amylolaterosclerosis, ALS), 다계통위축증(multiple systems atrophy, MSA), 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크(Pick's) 질환, 우울증, 뇌졸중(stroke), 및 척수손상과 같은 신경계 및 정신계질환을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 모든 유형의 천식, 아토피 피부염 및 알레르기 비염 중 임의의 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 임의의 방법에 따라 제조되는 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 용도를 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은, 본 발명의 임의의 방법에 따라 제조된 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 치료학적 유효량의 환자로의 투여를 포함하는, 환자의 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 모든 유형의 천식, 아토피 피부염 및 알레르기 비염 중 임의의 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
물질의 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료된 상태의 하나 이상의 임상증상(clinical symptom)에서 탐지할 수 있는 개선으로 이어지거나 또는, 질병 상태 또는 이의 증상의 발전 가능성을 측정할 수 있게 감소시키는 양으로서 본 명세서 내에서 정의된다.
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 발명은 하기의 단계에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 제조를 위한 방법을 제공한다.
경로 A - WO 2010/089107 실시예 1에 기재된 과정에 따라 얻은 중간체 (Ⅵ)(여기서 n은 0 또는 1이다)를, MnO2와 같은 금속산화물, 데스-마틴 퍼아이오디네이트 또는 2-요오드벤조산(IBX)과 같은 하이퍼밸런트 요오드(hypervalent iodine), 삼산화황 피리딘 착물(complex)과 같은 디메틸설폭사이드-기반 산화제 (Swern)로부터 선택되는 산화제의 존재 하에 (Ⅶ)(여기서 n은 0 또는 1이다)로 산화시킨다. 바람직하게 합성은 물, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 설포란, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세톤, 이소프로필 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 내에서 수행된다. 바람직하게 반응은 톨루엔 내 MnO2와 함께, 또는 DMSO 내 Swern 산화제와 함께 수행된다.
대안적으로 식 (Ⅶ)의 화합물은, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 메틸-테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매의 존재 하에, 리튬 디이소프로필아마이드(LDA), 부틸 리튬, 헥실 리튬, 펜틸 리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아마이드, 칼륨 t-부틸레이트로부터 바람직하게 선택되는 염기의 존재 하에, 식 B''의 중간체
Figure pat00039
(여기서 R은 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬기 또는 아릴알킬기이다)를 식 D의 중간체
Figure pat00040
(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)와 반응시켜 얻을 수 있다.
더 바람직하게는, R은 메틸이고, 상기 반응은 THF 내 LHMDS와 함께 수행된다.
화합물 B''은, 다른 용매가 있든지 없든지 간에 벤질 알코올, t-부탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올 내 황산, 염산, 염화티오닐과의 반응에 의해, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매, 및 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, TEA(트리에틸아민), DIPEA(Hunig 염기, 디이소프로필에틸-아민), NMM(N-메틸모폴린), 피리딘으로부터 바람직하게 선택되는 염기의 존재 하에 관련된 알킬 할라이드와의 반응에 의해, 화합물 B'으로부터 얻어질 수 있다.
더 바람직하게는, 상기 반응은 디메틸 아세트아마이드 또는 디메틸 포름아마이드 내 탄산칼륨과 함께 수행된다.
화합물 B'은, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매의 존재 하에, Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4) 또는 과산화황산(persulfuric acid)과 같은 미네랄 과산, 또는 m-클로로과벤조산(m-chloroperbenzoic acid), 과아세트산(peracetic acid)과 같은, 유기성 과산(organic peracid), 과산화수소로부터 선택되는 산화제와 함께 화합물 B로부터 얻어질 수 있다. 더 바람직하게는, 상기 반응은 메탄올 내 Oxone®와 함께 수행된다.
대안적으로 식 B''의 중간체는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 내 및 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, TEA(트리에틸아민), DIPEA(Hunig 염기, 디이소프로필에틸-아민), NMM(N-메틸모폴린), 피리딘, DBU, DBO, DMAP로부터 바람직하게 선택되는 염기의 존재 하에, 브로모-메틸시클로프로판과의 알킬화에 의해 식 C''의 중간체로부터 얻어질 수 있다. 더 바람직하게는, 상기 반응은 디메틸 포름아마이드 내 탄산칼륨과 함께 수행된다.
중간체 C''은, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매가 있든지 없든지 간에, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 메탄 설폰산 같은 알칸 설폰산, 벤젠 설폰산 같은 아릴 설폰산, 삼브롬화 알루미늄, 삼염화 알루미늄, 사염화 티타늄(Ⅳ), 티타늄(Ⅳ) 이소프로폭사이드 염화 주석(Ⅳ), 삼불화붕소, 삼염화붕소, 염화 철(Ⅲ), 브롬화 철(Ⅲ), 알루미늄 이소프로폭사이드, 염화 티오닐, 염화 옥살릴, 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl), 트리메틸실릴 트리플레이트(Me3SiOTf)로부터 선택되는 루이스 산 및 알코올의 존재 하에 핀너(Pinner) 반응에 의해 중간체 C'으로부터 얻어질 수 있다. 더 바람직하게는, 상기 반응은 메탄올 내 황산과 함께 수행된다.
이어지는 (Ⅶ)(여기서 n은 0 또는 1이다)의 광학선택적 환원은 단일 거울상 이성질체 (Ⅱ)(여기서 n은 0 또는 1이다)를 제공한다.
환원제는, RuCl2(PPh3)3, [Ru (p-시멘)Cl2]2, [RhCI2(Cp*)]2 또는 [IrCI2(Cp*)]2와 같은 Ru-, Rh- 또는 Ir-착물과 SL-N004-1 ((S)-4-tert-부틸-2-[(S)-2-(비스(1-페닐)포스피노)페로센-1-일]옥사졸린), SL-N003-1 ((R)-4-이소프로필-2-[(R)-2-(디페닐포스피노)-페로센-1-일]옥사졸린), (S,S)-Ts-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-메실-1,2-디페닐에틸렌디아민), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-부탄디아민), (1R, 2S)-1-아미노-2-인단올과 같은 키랄 리간드가 반응하여 인-시츄(in-situ)로 형성되거나 또는 미리 형성된 중금속 키랄 착물의 존재 하에 수소로부터 선택된다. 반응은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 나트륨 C1-C4 알코올레이트, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 칼륨 C1-C4 알코올레이트, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 리튬 C1-C4 알코올레이트, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, 트리에틸 아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘으로부터 바람직하게 선택되는, 염기의 존재 하에 수행된다.
바람직하게 합성은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, THF, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 내에서 수행된다.
바람직하게 반응은 수용성 수산화나트륨의 존재 하에 톨루엔 내 키랄 리간드 SL-N004-1 및 RuCl2(PPh3)3의 반응에 의해 인-시츄(in-situ)로 형성된 착물과 함께 수행된다.
대안적으로, (Ⅱ)(여기서 n은 1이다)는 Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4) 또는 과산화황산(persulfuric acid)과 같은 미네랄 과산, 또는 m-클로로과벤조산(m-chloroperbenzoic acid), 과아세트산(peracetic acid)과 같은, 유기성 과산(organic peracid), 과산화수소로부터 선택되는 산화제와 (Ⅱ)(여기서 n은 0이다)의 산화에 의해 얻어질 수 있다. 반응 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세톤, 이소프로필 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, THF, 디옥산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 아세트산 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 상기 반응은 바람직하게 메탄올 및 물 내 Oxone®과 함께 수행된다.
경로 B - 경로 A에 대한 대안으로, 중간체 (Ⅱ) 및 (Ⅷ)(여기서 n은 0 또는 1이다)는 거울상 이성질체의 분취 키랄 HPLC 분리에 의해 (Ⅵ)(여기서 n은 0 또는 1이다)로부터 얻어질 수 있다.
배치 과정은 몇몇의 실행(run) 내 라세미체 (Ⅵ)의 용액과 함께 키랄 컬럼을 로딩하고, 분리된 거울상 이성질체의 용리 분획을 수거하는 것을 채용할 수 있다. 모사이동상(simulated moving bed, SMB) 과정은 많은 양의 물질을 분리하기 위해 고려되어야 한다.
일단 식 (Ⅱ) 및 (Ⅷ)의 화합물이 분취 키랄 HPLC 기술을 통해 분리되면, 식 (Ⅷ)의 화합물은 식 (Ⅶ)에 대응하는 유도체로의 산화 및 이어지는 환원 및 앞서 보고된 바와 같은, 크로마토그래피 분리 방법에서의 재처리(reprocess)를 통해 편리하게 식 (Ⅵ)의 화합물로 재전환될 수 있다.
이러한 방식으로, (Ⅷ) 재순환에 의해, 식 (Ⅰ)의 화합물의 최종 수득률은 더 증가될 수 있다.
중간체 (Ⅲ)(여기서 X는 -NHSO2Me이고, Z는 -OH, 염소, 브롬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시 및 아릴(C1-C6)알킬카보닐옥시로부터 선택된다)에서, Z는 "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York, 1981) 및 "Protective Groups in Organic Chemistry" by J. F. W. McOmie (Plenum Press, London, 1973)에 따른 표준 절차를 사용하여 도입 및 제거될 수 있는 보호기이다.
따라서 중간체 (Ⅲ)(여기서, X는 -NHSO2Me이고, Z는 상기 정의된 바와 같다)은, WO2007/089107, 실시예 18에 기재된 바와 같이 얻어지는, 3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노-벤조산 메틸 에스터로부터 출발하거나 또는 동일 합성 경로를 따라 3-히드록시-4-니트로벤조산의 상대적인 에스터로부터 출발하여, 잘 알려진 조건 하에서 얻어질 수 있다.
중간체 (Ⅲ)(여기서 X는 -NHSO2Me이고, Z는 상기 정의된 바와 같다)은, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 설폭사이드, 설포란, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, THF, 디옥산 및 이들의 혼합물과의 혼합 내 또는 물 단독으로부터 선택되는 용매; 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘으로 구성되는 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 염기 내 가수분해(hydrolysis)에 의해 (Ⅲ)(여기서 Z는 -OH이다)으로 전환된다. 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 물 및 THF 내 NaOH와 함께 수행된다.
경로 C - 화합물 (Ⅰ)(여기서 n은 0 또는 1이다)은, 디메틸 설폭사이드, 설포란, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세톤, 이소프로필 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, THF, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 용매 내에서, TEA, DIPEA, NMM, DBU, DBO, 피리딘 및, DMAP와 같은 유기 염기가 있든지 없든지 간에, HOBt (1-히드록시벤조트리아졸)가 있든지 없든지 간에, 카복실산을 아실 클로라이드, 아실 브로마이드, 활성화된 에스터 또는 혼합된 무수물로 전환시킬 수 있는 시약, 또는 CDI (1,1'-카보닐디이미다졸), HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), HBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), DMTMM (4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리니움 클로라이드), COMU ((1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트), EDCI (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드) 및 DCC (N,N'-디시클로헥실카보디이미드)로부터 선택되는 커플링 시약의 존재 하에, 중간체 (Ⅲ)(여기서 X는 -NHSO2Me이고, Z는 -OH이다)과 (Ⅱ)(여기서 n은 0 또는 1이다)의 축합(condensing)에 의해 얻어진다.
식 (Ⅲ)의 화합물이 아실 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 활성화된 에스터 및 혼합된 무수물인 때에, 반응은 커플링 시약의 부재에서 상기 기재된 바와 같이 수행된다.
바람직한 구현예에서, 상기 반응은 에틸 아세테이트 내 DBU 및 CDI와 함께 수행된다.
중간체 (Ⅳ)(여기서 n은 0 또는 1이다)는, (Ⅱ)와 (Ⅲ)(여기서 X는 -NHSO2Me이다)의 축합에 대해 상기 기재된 바와 동일한 조건 하에서, (Ⅱ)(여기서 n은 0 또는 1이다)와 (Ⅲ)(여기서 X는 -NO2이다)의 축합에 의해 얻어진다. 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 DMF 내 DMAP 및 EDCI와 함께 수행된다.
중간체 (Ⅴ)(여기서 n은 0 또는 1이다)는, 수소, 시클로헥사디엔, 암모늄 포르메이트, 포름산, 철, 이염화 주석, 주석, 염화 니켈, 니켈, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 알루미늄 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 붕소 나트륨 및 수소화 붕소 칼륨, 차아황산나트륨(sodium hydrosulfite)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 환원제와 함께, (Ⅳ)(여기서 n은 0 또는 1이다)를 환원시킴에 의해 얻어진다. 수소, 시클로헥사디엔, 암모늄 포르메이트 및 포름산을 채용하는 경우에는, 상기 반응은 바람직하게는 팔라듐- 백금- 또는 니켈-기반, 더 바람직하게는 탄소 상 팔라듐, 황산바륨 상 팔라듐, 탄산칼슘 상 팔라듐으로부터 선택되는, 촉매의 존재 하에 수행된다. 포름산이 사용되는 경우에는, 상기 반응은 암모니아 또는 아민, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 수행된다.
상기 환원 단계를 위한 적절한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, THF, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 에틸 아세테이트 내 황화된, 활성 탄소 분말 상 팔라듐 5%, A103038 타입과 함께 수소와 함께 수행된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 에틸 아세테이트 내 숯(charcoal) 상 백금과 수소와 함께 수행된다.
화합물 (Ⅰ)(여기서 n은 0 또는 1이다)은 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸메틸에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 적절한 용매 및 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, TEA(트리에틸아민), DIPEA(Hunig 염기, 디이소프로필에틸-아민), NMM(N-메틸모폴린), DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), DBO(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 피리딘 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘), 피리딘으로 구성되는 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 염기의 존재 하에, 메탄설포닐 클로라이드와 함께, (Ⅴ)(여기서 n은 0 또는 1이다)를 반응시킴에 의해 얻어지고; 피리딘이 과량(excess)으로 사용되는 경우에는, 다른 용매는 회피되어질 수 있다.
바람직하게 상기 반응은 디클로로메탄 내 트리에틸아민과 함께 수행된다.
식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 모든 화합물(여기서 n은 1이다)은, 화합물 (Ⅱ)(여기서 n은 0이다)의 화합물 (Ⅱ)(여기서 n은 1이다)로의 산화에 대해 상기 기재된 바와 같이, 대응하는 화합물(여기서 n은 0이다)을 산화시킴에 의해 얻어질 수 있다.
화합물 (Ⅰ)(여기서 n은 0 또는 1이다)가 얻어지는 때에, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세톤, 이소프로필 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, THF, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 지방족(aliphatic) 또는 방향족(aromatic) 탄화수소(바람직하게는 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 및 메틸시클로헥산 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다)로부터 바람직하게 선택되는 하나 이상의 용매로부터 결정화(crystallization) 또는 분쇄(crushing)에 의해 정제될 수 있다. 바람직하게 상기 반응은 n-헵탄과 함께 에틸 아세테이트 내에서 수행된다.
따라서, 예를 들면, 결정질 형태 A는 에틸 아세테이트/헵탄, 또는 이소프로필 아세테이트의 존재 하에 제조될 수 있다.
반응은, 식 (Ⅰ)의 화합물이 상기 리스트로부터 선택되는 하나 이상의 용매와 함께 로딩되고, 현탁액은 고체의 용해가 완료될 때까지 50-90℃ 사이의 온도로 가열되는 동안 교반될 수 있는, 반응기(reactor) 내에서 수행될 수 있다. 상기 현탁액은 1-5시간 동안 0-5℃ 사이로 냉각되고, 여과되고, 그리고 건조될 수 있다.
에탄올의 존재 하에 결정화가 수행되는 때에, 식 (Ⅰ)의 화합물의 용매화물을 얻을 수 있다.
반응은, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 디클로로메탄으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 용매 내에서, 식 (Ⅰ)의 화합물로부터 출발하고, 수득된 용액은 농축될 수 있고, 이어서 에탄올이 함께 첨가되도록 수행될 수 있다. 상기 용액은 농축될 수 있고, 수득된 현탁액은 0-10℃ 사이의 온도에서 냉각되고, 1-5시간 동안 교반될 수 있다. 고체는 여과되고, 에탄올로 세척되고, 10-30시간 동안 25-55℃ 사이의 온도에서 건조된다.
본 발명은 하기의 실시예에서, 보다 구체적으로 이하에서 설명될 것이다.
실시예 1
3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸설폰아미도)벤조산 (중간체 (Ⅲ), X = -NHSO 2 Me, Z = -OH)의 제조
Figure pat00041
(Ⅲ)(여기서 X는 -NHSO2Me이고, Z는 -OMe이다)를 WO 2010/08910, 실시예 18에 기재된 것과 같이 얻었다. 이것(6.0 ㎏) 및 18 L의 THF를 반응기 내로 로딩하였다. 각기, 6.6 ㎏의 35% w/w 수산화나트륨 및 21 L의 정제수를 혼합하고, 반응기 내로 이동시키고, 모든 THF를 증류 제거(distilling off)하면서 혼합물을 65℃로 가열하였다. 가수분해 반응의 완료 후, 염기성 용액을 24 L의 정제수 및 7.2 ㎏의 37% w/w 염산을 포함하는 다른 반응기 내로 천천히 이동시키고, 40℃ 미만으로 온도를 유지하면서 15분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과시키고, 24 L의 물로 세척하였다. 습윤 고체(Ⅲ)(16.6 ㎏ 습윤)를 60 L의 에틸 아세테이트와 함께 반응기 내에 로딩하고, 이어서 30 L의 용매를 증류 제거하도록 가열 환류하였다. 12.6 L의 헵탄을 반응기 내에 로딩하고, 혼합물을 교반하면서 15-30분 동안 유지시켰다. 이어서 이것을 5℃로 냉각시키고, 교반하면서 2시간 동안 유지하였다. 수득된 고체를 여과시키고 반응기 및 케이크(cake)를 12 L의 헵탄으로 세척하였다. 습윤 고체를 정적 트레이 건조기(static tray drier) 내에서 진공 하에 건조시켰다. 6235 g의 백색 고체를 얻었다(93.9% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 7.40 - 7.71 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=6.84 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 1.11 - 1.42 (m, 1 H), 0.50 - 0.67 (m, 2 H), 0.18 - 0.41 (m, 2 H).
실시예 2
1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로-1-피리딘-4-일)에탄온 (중간체 (Ⅶ), n = 0)의 제조
중간체 (Ⅵ)(여기서 n은 0이다)는 WO 2010/089107, 실시예 1에 기재된 제조 방법에 따라 얻어진다.
Figure pat00042
중간체 (Ⅶ), n= 0를 얻기 위한 대안적인 과정:
MnO 2 을 이용한 과정
5 ㎏의 (Ⅵ)(여기서 n은 0이다)를, 반응기 내 30 L의 톨루엔 내에 용해시키고; 3.15 ㎏의 활성화된 MnO2를 유기성 혼합물 내로 첨가하고 현탁액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, MnO2를 셀라이트(celite) 패드 상에서 여과 제거하였다. 유기성 용액을 반응기 내에 로딩하고, 톨루엔을 3 잔기량(residual volume)이 될 때까지 여과 제거하였다. 톨루엔의 전량을 제거하기 위하여, 20 L의 2-프로판올을 반응기 내로 첨가하고, 다시 2 잔기량이 될 때까지 농축시켰다. 추가 20 L의 2-프로판올을 로딩하고, 반응기 내에 4 잔기량을 가지도록 용매를 부분적으로 증류하였다. 현탁액을 냉각시키고, 밤새 10℃에서 교반하면서 유지시켰다. 고체를 여과시키고, 습윤 고체를 12시간 동안 T=50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 백색 고체(4.12 ㎏, 82.8% 수율)를 얻었다.
생성물 특성평가(characterization)는 WO 2009018909, 실시예 2(중간체 1b) 에 기재되어 있다.
Swern 과정
트리에틸아민 (4.5 mL, 32 mmol)을, DMSO (15 mL) 내 알코올 (Ⅵ)(여기서 n은 0이다)(5.0 g, 12.4 mmol)의 용액을 적가하고, 25℃에서 교반하였다. 피리딘.SO3 착물 (5.0 g, 31 mmol)을 약 1시간 동안 부분씩 첨가하여, 배치 내부 온도가 35℃ 이상 상승하지 않도록 하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하고, 이어서 물 (60 mL) 및 10% aq. H2SO4 10% (10 mL)로 켄치(quench)하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 교반하고, 고체를 여과 제거하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜(desiccate), 무색 고체로서 4.6 g (92% 수율)의 순수한 케톤 (Ⅶ)을 얻었다.
IBX를 이용한 과정
(Ⅵ)(여기서 n은 0이다) (1.0 g, 2.5 mmol)를, DMSO (5 mL) 내, 문헌 (JOC 1999 pg 4537)에 따라 제조된 2-요오드옥시벤조산(IBX) (0.9 g, 3.2 mmol)의 현탁액에, 단일 부분(single portion)으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서, 이어서 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각시킨 후 10% 탄산칼륨의 수용액 (40mL)로 켄치하고, 고체를 여과 제거하여, 정량적인 수율 내 케톤 (Ⅶ)를 얻었다.
sIBX®를 이용한 과정
상업적으로 이용가능한 sIBX® ("Stabilized IBX", SIMAFEX로부터 o-요오드옥시벤조산 (49%), 이소프탈산 (29%), 및 벤조산 (22%)의 혼합물로 구성된 IBX의 백색-분말 제제) (2.0 g, 3.2 mmol)를 25℃에서 아세톤 (15 mL) 내 (Ⅵ)(여기서 n은 0이다) (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에, 단일 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류하고, 25℃에서 냉각시키고, 이어서 10% 아황산 나트륨의 수용액 (10 ml) 및 10% 탄산칼륨의 수용액 (40 mL)으로 켄치하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하고, 고체를 여과 제거하여, 정량적 수율 내 케톤 (Ⅶ)(여기서 n은 0이다)를 얻었다.
DMP를 이용한 과정
데스-마틴 퍼아이오디난 (DMP) (1.3 g, 0.31 mmol)을, 아세톤(5 mL) 내 알코올 (Ⅵ)(여기서 n은 0이다)(1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 단일 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 25-30℃에서 교반하고, 10% 메타중아황산나트륨의 수용액 (10 mL) 및 15% 탄산칼륨의 수용액 (30 mL)으로 켄치하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하고, 고체를 여과 제거하여, 정량적 수율 내 (Ⅶ)(여기서 n은 0이다)를 얻었다.
실시예 2A
3,5-디클로로-4-메틸-l-옥시-피리딘 (중간체 A)의 제조
Figure pat00043
3,5-디클로로-4-메틸-피리딘 (0.5 g, 3.08 mmol) 및 Oxone® (1.5 g, 4.62 mmol)을, 25 ml 플라스크 내 메탄올 및 물 (5.5 ml)의 8:3 혼합물 내에 현탁시켰다. 현탁액을 교반하고, 10-15시간 동안 55℃로 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 조물질(crude)의 고체를 20분 동안 뜨거운 톨루엔 (80℃) 내에서 교반 하에 현탁시켰다. 이어서 뜨거운 불균일(heterogeneous) 용액을 여과하고, 모액(mother liquor)을 실온으로 냉각시켜 고체의 침전물을 얻었다. 30분 동안 0-5℃에서 교반하고 여과시킨 후 백색 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(0.43 g, 78% 수율).
실시예 2B
(R/S)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)에탄올 (중간체 (Ⅵ), n = 1)의 제조
Figure pat00044
50 ml 삼구 플라스크(three neck flask) 내 질소 분위기 하에 중간체 A (0.4 g, 2.25 mmol) 및 중간체 B (0.78 g, 3.22 mmol)를 첨가하고, 건조 THF (5 ml) 내에 용해시켰다. 교반 용액을 -35℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부틸레이트 (0.3 g, 2.67 mmol)를 10분 동안 부분씩 용액에 첨가하였다. -35℃에서 60분의 반응 후, 용액을 25% NH4Cl의 수용액 (10 ml)으로 켄치하였다. EtOAc (8 ml) 및 물 (8 ml)를 현탁액에 첨가하고, 교반하고, 상을 분리시키고, 유기상(organic phase)을 추출하고, 5% NaCl의 수용액 (10 ml)으로 세척하였다. 이어서 유기 용매를 Na2SO4 상에서 무수화시키고, 감압 하에 제거하여, 조물질의 백색 고체를 얻었다. 이것을 뜨거운 톨루엔으로부터 결정화하여 백색 고체 (0.40 g, 42% 수율)를 얻었다.
실시예 3
(R)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에탄올 (중간체 (Ⅱ), n = 0)
Figure pat00045
2.40 ㎏의 (Ⅶ)(여기서 n은 0이다)를 반응기 내 23 L의 톨루엔 내에 용해시켰다. 반응기를 질소로 탈기하였다. Solvias 소유(proprietary) 리간드 SL-N004-1 및 RuCI2(PPh3)3를 2 L 쉬링크 벌브(Schlenk bulb) 내에 놓고, 건조시키고, 탈기된 톨루엔 (1.2 L)을 충전하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 이어서 실온(RT)에 도달하도록 하였다. 촉매 용액 및 298 mL의 탈기된 0.5 M NaOH 수용액을 이어서 반응기에 첨가하였다. 반응기를 닫고, 질소로 탈기하고, 10 바(bar) 수소 미만으로 설정하였다. 혼합물을 10 바의 일정한 압력 하에서 35℃로 가열하였다. 19시간의 총 반응 시간 이후, 가열기(heater)를 껐다. 반응기를 RT(실온)로 냉각시키고, 수용층을 제거하였다. 유기상을 0.5 L의 물로 두 번 세척하고; 수용상을 1 L의 톨루엔으로 다시 추출하고 이것을 유기상에 첨가하였다. 240 g의 탈색 탄소(decolorizing carbon)(Norit CAP Super)를 톨루엔 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 탄소를 여과 제거하고, 여과 케이크(filter cake)를 1.5 L 에틸 아세테이트로 헹구었다. 누르스름한(yellowish) 용액을 감압 하에 농축건조시켜 2.38 ㎏의 습윤 조물질을 얻었다. 이것을 교반 하에 60℃에서 1.5 L의 이소프로필 아세테이트 내에 용해시키고, 9 L의 예열된(preheated) 헵탄 (50℃)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 용액을 씨드(seed)하고, 교반 하에 RT로 천천히 냉각시켰다. 밤새 실온에서 교반을 계속하고, 이어서 혼합물을 1시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켰다. 수율은 2.1 ㎏ (87% 수율, 95.0% ee)였다.
실시예 4
(R)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로-1-피리딘-4-일)에탄올 및 (S)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로-1-피리딘-4-일)에탄올 (중간체 (Ⅷ) 및 (Ⅱ), n = 0)의 분리
Figure pat00046
Chiralpak IC 20㎛-250*76 mm 컬럼 및 디클로로메탄/에탄올 95/5 v/v를 이동상으로 사용하여 배치 내, 3000g의 (Ⅵ)(여기서 n은 0이다) 상에서 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 라세미체 (Ⅵ)의 용액을 키랄 컬럼의 상부에서 몇몇의 실행(run)에 로딩하고, 컬럼의 하부에서 수거된 분리된 거울상 이성질체의 용리 분획을 수집하였다. 에탄올 내 풍부한 농축된 DCM/EtOH 용리 혼합물로부터 (Ⅱ)를 결정화하였다. 1440 g (48% 수율)의 원하는 거울상 이성질체 (Ⅱ)(여기서 n은 0이다)를 HPLC 순도 >99.5% 및 HPLC 키랄 순도 >99.5%으로 얻었다. 또한, 1470 g (49% 수율)의 다른 거울상 이성질체 (Ⅷ)(여기서 n은 0이다)를 HPLC 순도 >99% 및 HPLC 키랄 순도 >99%으로 얻었다.
실시예 4A
(R)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)에탄올 및 (S)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)에탄올 (중간체 (Ⅷ) 및 (Ⅱ), n = 1)의 분리
Figure pat00047
높은 HPLC 순도 및 HPLC 키랄 순도를 가지는 원하는 거울상 이성질체 (Ⅱ)(여기서 n은 1이다)를 얻기 위해, 실시예 4 크로마토그래피 분리와 유사하게 Chiralpak IC 20㎛-250*76 mm 컬럼 및 메탄올을 이동상으로 사용하여, 라세미체 (Ⅵ)의 용액(여기서 n은 1이다) 상에서 수행될 수 있다. 또한, 다른 거울상 이성질체 (Ⅷ)(여기서 n은 1이다)를 높은 HPLC 순도 및 HPLC 키랄 순도로 얻을 수 있다.
실시예 5
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노벤조산-l-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-l-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (화합물 (Ⅰ), n = 0)의 제조
Figure pat00048
75 g의 (Ⅲ)(여기서 X는 -NHSO2Me이고, Z는 -OH이다)를, 750 ml의 DCM 내에 현탁시키고; 42,5 g의 N,N-카보닐디이미다졸을 부분씩 첨가하고, 수득된 용액을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 375 ml의 톨루엔, 이어서 85 g의 (Ⅱ)(여기서 n은 0이다)를 첨가하고, 혼합물을 가열 환류하였다. DCM을 증류에 의해 제거하고, 이어서 현탁액을 밤새 100℃에서 교반하였다. 수득된 용액을 40℃로 냉각시키고, 500ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, NaHCO3 용액 및 식염수로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화에 의해 단리하고, 동일 용매 혼합물과 함께 재결정화하여 백색 고체(회수 129 g, 73% 수율)를 얻었다.
생성물 특성평가는 WO 2010089107 실시예 15에 기재되어 있다.
실시예 6
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노벤조산-1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (화합물 (Ⅰ), n = 1)의 제조
Figure pat00049
H 2 O 2 /아세트산을 이용한 과정
73 g의 (Ⅰ)(여기서 n은 0이다), 이어서 150 ml의 톨루엔 및 290 ml의 아세트산 및 75 ml의 35% H2O2를 플라스크 내에 충전하고, 혼합물을 8시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 750 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수용상을 제거하고; 유기상을 물 및 10% NaHCO3 수용액으로 알칼리 pH로 세척하고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 조물질을 375 ml의 에틸 아세테이트 및 225 ml의 n-헵탄으로부터 결정화에 의해 정제하고, 정적 트레이 건조기(static tray drier) 내에 건조시켜 백색 고체 (회수 65.1 g, 87.1% 수율)를 얻었다.
생성물 특성평가는 WO 2010089107 실시예 17에 기재되어 있다.
실시예 7
(S)-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)-에탄올 (중간체 (Ⅱ), n=1)의 제조
Figure pat00050
H 2 O 2 /아세트산을 이용한 과정
490 g의 (Ⅱ)(여기서 n은 0이다)를, 1960 ml의 빙초산(glacial acetic acid)과 함께 반응기 내로 로딩하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 이어서 물 내 30 - 35% 과산화수소 980 ml를 서서히 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 동일 온도에서 교반하면서 유지시켰다. 2000 ml의 정제수를 천천히 첨가하고, (Ⅱ)(여기서 n=1)이 고체로 침전되었다. 슬러리(slurry)를 10℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하면서 유지하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고, 수득된 고체를 1000 ml의 물로 세척하였다. 습윤 고체 (Ⅱ)(여기서 n은 1이다)를, 2시간 동안 2000 ml의 물 내에 그리고 3시간 동안 2000 ml의 디이소프로필 에테르 내에 재현탁(re-suspend)시켰다. 습윤 고체를 진공 하에 건조시켰다. 433 g의 백색 고체를 얻었다(85% 수율).
생성물 특성평가는 WO 2010089107 실시예 7에 기재되어 있다.
Oxone®을 이용한 과정
456 g의 Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4) 및 1.2 L의 물을 반응기 내에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 교반하였다. 400 g의 (Ⅱ)(여기서 n은 0이다) 및 3.2 L의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 추가 50g의 Oxone®을 첨가하고, 1.5시간 후에 반응을 완료하였다. 알코올을 증류 제거하고, 4 L의 물 및 2 L의 에틸 아세테이트를 50℃에서 첨가하였다. 수용상을 버리고, 유기상을 800 ml의 물로 세척하고, 1.5 L로 진공 하에 농축하였다. 4 L의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 2.5 L로 진공 하에 농축시키는 동안 생성물 침전이 시작되었다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 1.5시간 동안 교반하면서 유지하였다. 수득된 고체를 여과하고, 800 ml의 톨루엔으로 세척하였다. 습윤 고체를 정적 트레이 건조기(static tray drier) 내에서 진공 하에 건조시켰다. 288 g의 백색 고체를 얻었다(72% 수율).
생성물 특성평가는 WO 2010089107 실시예 7에 기재되어 있다.
실시예 8
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노벤조산-1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (화합물 (Ⅰ), n = 1)
Figure pat00051
100 g의 (Ⅲ)(여기서 X는 NHSO2Me이고, Z는 -OH이다) 및 1 L의 에틸 아세테이트를 반응기 내에 로딩하였다. 57 g의 카보닐디이미다졸을 40℃에서 교반 하에 부분씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 123 g의 (Ⅱ)(여기서 n=1) 및 3.7 ml의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔을 첨가하고, 혼합물을 대략 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 유기성 용액을 물 내 1M HCl 500 ml로, 500 ml의 5% NaHCO3 수용액 및 500 ml의 10% NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기성 혼합물을 진공 하에 70℃로 가열하고, 600 ml로 농축시켰다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 300 ml의 n-헵탄을 첨가하였다. 용액을 씨드(seed)하고, 5℃로 냉각시키고, 1.5시간 동안 교반하면서 유지하였다. 수득된 고체를 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켰다. 168 g의 조물질의 고체를 얻었다(82% 수율).
생성물 특성평가는 WO 2010089107 실시예 17에 기재되어 있다.
실시예 9
에탄올로부터 용매화 된 - (S)-3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (화합물 (Ⅰ), n은 1이다)의 제조
조(crude) 화합물 (I)(여기서 n은 1이다)의 용액을 1L 반응기 내에 로딩하였다. DCM (90 ml) 및 EtOH (300 ml)를 첨가하고, 백색 현탁액을 교반하고, 용해가 완료될 때까지 가온 환류하였다. DCM을 증류 제거하고, 백색 고체가 침전하기 시작하였다. EtOH의 부분을 여과 제거하여 에탄올성 용액을 6-7 부피로 추가로 농축시키고, 이어서 0-5℃로 냉각시키고, 120분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 30 ml의 EtOH로 세척하였다. 습윤 고체를 정적 트레이 건조기(static tray drier) 내에서 진공 하에 건조시켰다. 28.55 g의 백색 고체를 얻었다(95% 수율).
실시예 9에 따라 용매화물로서 수득된 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)은, X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 진동, 회전 및 저주파수 모드를 관찰하기 위한 라만 분광법, 및 시차주사 열량측정(Differential Scanning Calorimetry, DSC)에 의해 용융점을 결정하기 위해 조사되었다.
이것은 다음에 의해 특징 지어진다:
10℃/min의 스캔 속도에서 DSC에 의해 결정된 87℃-101℃의 용융 범위;
다음의 XRPD 피크 (Bruker D8 Advance con Xray Diffraction Tube type KFL CuKa2): 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 및 28,53 ± 0.2 도 /2 세타에 의해 특징지어지는 X-선 분말 회절 패턴.
실시예 10
화합물(I)(여기서 n은 1이다)의 결정화 - 형태 A
에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 과정
5 g의 조물질(crude)의 (Ⅰ)(여기서 n은 1이다)을 30 ml의 에틸 아세테이트와 함께 반응기 내에 로딩하고, 고체의 용해가 완료될 때까지 75℃로 가열하면서 현탁액을 교반하였다. 15 ml의 n-헵탄을 첨가하고 용액을 RT에 이르도록 두었다. 현탁액을 2시간 동안 5℃로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 백색 고체, 이른바 형태 A를 얻었다(3.6 g, 72% 수율).
실시예 10에 따라 형태 A로서 수득된 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 1이다)은, X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 진동, 회전 및 저주파수 모드를 관찰하기 위한 라만 분광법, 및 시차주사 열량측정(Differential Scanning Calorimetry, DSC)에 의해 용융점을 결정하기 위해 조사되었다.
이것은 다음에 의해 특징 지어진다: 10℃/min의 스캔 속도에서 DSC에 의해 결정된 144℃-147℃의 용융 범위;
다음의 XRPD 피크 (Bruker D8 Advance con Xray Diffraction Tube type KFL CuKa2): 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09;28,61 및 25,82 ± 0.2 도 /2 세타에 의해 특징지어지는 X-선 분말 회절 패턴.
이소프로필 아세테이트로부터의 과정
5 g의 조물질(crude)의 (I)(여기서 n은 1이다)을 20 ml의 이소프로필 아세테이트와 함께 플라스크 내에 로딩하고, 용해가 완료될 때까지 현탁액을 가열 환류하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 10 ml의 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. 습윤 고체를 진공 하에 건조시켰다. 4.05 g의 백색 고체, 결정질 형태 A를 얻었다(81% 수율).
생성물 특성평가는 WO 2010089107 실시예에 기재되어 있다.
실시예 11
1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)에탄온 (중간체 (Ⅶ), n=1)으로 중간체 (Ⅶ), n=0의 산화
Figure pat00052
H 2 O 2 /아세트산을 이용한 과정
0.5 g의 (Ⅶ)(여기서 n은 0이다)를 3 ml의 빙초산과 함께 50 ml 플라스크 내로 로딩하였다. 균일(homogeneous) 용액을 50℃로 가열하고, 이어서 물 내 30 - 35% 과산화수소 1 ml를 서서히 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 동일 온도에서 교반하면서 유지시켰다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하고, 기울기 용리 (헥산/EtOAc 85/15 내지 EtOAc 100%)의 컬럼 크로마토그래피 상에서 조물질(crude)의 고체를 정제하여, 백색 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(수율 50%).
Oxone®을 이용한 과정
10g의 (Ⅶ)(여기서 n은 0이다)를 11.44 g의 Oxone®, 80 ml의 메탄올 및 30 ml의 물과 함께 플라스크 내로 로딩하였다. 혼합물을 5시간 동안 65℃로 그리고 48시간 동안 RT에서 가열하였다. 알코올을 증류 제거하고, 50 ml의 물 및 100 ml의 톨루엔을 첨가하였다. 고체의 용해가 완료될 때까지 혼합물을 가열하고, 수용상을 버리고, 유기상을 70 ml로 진공 하에 농축시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1.5시간 동안 교반하면서 유지하였다. 수득된 고체를 여과 제거하고, 정적 트레이 건조기(static tray drier) 내에서 진공 하에 건조시켰다. 6.7 g의 백색 고체를 얻었다(60% 수율).
MCPBA을 이용한 과정
0.5 g의 (Ⅶ)(여기서 n은 0이다)를 10 ml의 THF 내에 용해시키고, 0.34 g의 MCPBA (3-클로로퍼옥시벤조산, 77% 어세이(assay))를 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. HPLC 제어는 거의 완전한 전환을 확인하였다. 용액을 100 ml의 에틸 아세테이트 및 50 ml의 5% 탄산수소칼륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 추가 50 ml의 염기성 용액으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조물질을, 용리액인 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물과 함께 실리카 패드 상에서 정제하였다. 0.22 g의 (Ⅶ)(여기서 n은 1이다)를 얻었다(42% 수율).
실시예 12
1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)에탄온 (중간체 (Ⅶ), n = 1)으로 중간체 (Ⅵ), n=1의 산화
Figure pat00053
DMP를 이용한 과정
알코올 (Ⅵ)(여기서 n은 1이다)(1.0 g, 2.38 mmol)를 아세톤 (15 ml) 내에 현탁시켰다. 현탁액을 얼음 수조(ice-bath)로 0-5℃에서 교반 하에 냉각시켰다. 이어서 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.4 g, 3.3 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 반응이 초기에는 발열적(exothermic)이었고, 1시간 후 이것이 RT에 이르도록 두었다. 20시간 후 반응이 완료되고, 10 mL의 10% 메타중아황산나트륨 수용액으로 켄치하고, 30 mL의 15% 탄산칼륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하고, 고체를 여과하여, 정량적인 수율 내 케톤 (Ⅶ)(여기서 n은 1이다)를 얻었다.
실시예 13
3-(시클로프로필메톡시)-4-니트로벤조산 (중간체 (Ⅲ), X=-NO 2 및 Z =-OH)의 제조
Figure pat00054
WO 2010/089107 실시예 18에 기재된 과정에 따라, (Ⅲ)(여기서 X는 -NO2이고, Z는 -OMe이다)를 제조하였다. 550g의 (Ⅲ)(여기서 X는 -NO2이고, Z는 -OMe이다), 이어서 1.65 L의 THF 및 2.85 L의 1 M 수산화리튬 수용액을 반응기 내에 로딩하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 40℃로 가열하고, 이어서 RT로 냉각시켰다. 4.4 L의 에틸 아세테이트, 이어서 240 ml의 HCl 37% 수용액을 첨가하였다. 수용상을 버리고, 유기상을 2.75 L의 물로 두 번 세척하고, 이어서 50℃에서 진공 하에 농축시키고, 동일 온도에서 1.65 L의 n-헵탄을 첨가하고, 현탁액을 RT로 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하고, 진공 트레이 건조기(vacuum tray drier) 내에서 건조시켜 337 g의 (Ⅲ)(여기서 X는 -NO2이고, Z는 -OH이다)을 얻었다(73% 수율).
실시예 14
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-니트로벤조산-l-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-l-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (중간체 (Ⅳ), n=0)의 제조
Figure pat00055
중간체 (Ⅲ)(여기서 X는 -NO2이고, Z는 -OH이다)(80 g, 0.34 mol, ref.) 및 (Ⅱ)(여기서 n은 0이다)(109.1 g, 0.27 mol, 0.9 eq), EDC.HCl (193.9 g, 1.01 mmol, 3 eq), DMAP (20.6 g, 0.17 mol, 0.5 eq) 및 DMF (400 ml, 5 vol)를 함께 혼합하고, 밤새 75℃로 가열하였다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기상을 산성 및 염기성 수용액으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 EtOH (1200 ml), 아세톤 (100 ml)으로 결정화하였다. 백색 고체를 얻었다(101 g, (Ⅷ)에 대하여 60% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (s, 2 H), 7.97 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.61 - 7.80 (m, 2 H), 7.18 - 7.32 (m, 2 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 6.27 (dd, J=9.70, 3.97 Hz, 1 H), 4.04 - 4.21 (m, 2 H), 3.89 - 4.02 (m, 2 H), 3.74 (dd, J=14.11, 9.70 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J=13.89, 4.19 Hz, 1 H), 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 0.49 - 0.65 (m, 4 H), 0.36 (qd, J=5.44, 5.29 Hz, 4 H).
실시예 15
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-니트로벤조산-l-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (중간체 (Ⅳ), n=1)의 제조
Figure pat00056
(Ⅲ)(여기서 X는 -NO2이고, Z는 -OH이다) (80 g, 0.34 mol, ref.), (Ⅱ)(여기서 n은 1이다)(113.9 g, 0.27 mol, 0.9 eq), EDC.HCl (193.9 g, 1.01 mmol, 3 eq), DMAP (20.6 g, 0.17 mol, 0.5 eq) 및 DMF (400 ml, 5 vol)를 함께 혼합하고, 밤새 100℃로 가열하였다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기상을 산성 및 염기성 수용액으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 EtOH (600 ml), 아세톤 (200 ml) 및 헵탄 (200 ml)으로 결정화하였다. 백색 고체를 얻었다(71 g, 중간체 (Ⅱ)(여기서 n은 1이다)에 대하여 41% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.56 (s, 2 H), 7.97 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.62 - 7.83 (m, 2 H), 7.16 - 7.32 (m, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 6.20 (dd, J=9.26, 4.41 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J=7.06, 3.53 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 3.62 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 3.32 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 1.17 - 1.26 (m, 2 H), 0.49 - 0.67 (m, 4 H), 0.24 - 0.43 (m, 4 H).
실시예 16
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-아미노벤조산-l-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-l-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (중간체 (Ⅴ), X =NH 2 및 n=0)의 제조
Figure pat00057
수소화 과정
반응기를 2.5g의 (Ⅳ)(여기서 n은 0이다), 119 mg의 Pd/C 촉매 및 25 ml의 에틸 아세테이트로 충전하였다. 이어서 반응기를 밀봉하고, 40℃의 내부온도로 온화한 교반 하에 가열하였다. 반응기를 4 바(bar)에서 수소로 충전하였다. 4시간 후, 전환이 완료되었다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류하였다. 2.20 g의 생성물을 회수하였다(90% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 2 H), 7.49-7.56 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.10 - 7.19 (m, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 2 H), 6.58-6.68 (m, 1 H), 6.20-6.28 (m, 1 H), 4.11 (bs, 2 H), 3.78-3.92 (m, 4 H), 3.69-3.79 (m, 1 H), 3.30-3.37 (m, 1 H), 1.178 - 1.32 (m, 2 H), 0.58 - 0.71 (m, 4 H), 0.28 - 0.35 (m, 4 H).
SnCl 2 을 이용한 과정
2 g의 (Ⅳ)(여기서 n은 0이다)를 20 ml의 THF 내에 용해시키고, 4.34 g의 염화 주석(Ⅱ) 이수화물을 첨가하였다. 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용액을 100 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 5% KHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 혼합물을 여과하여 침전된 염을 제거하고, 수용상을 버렸다. 유기상을 추가의 KHCO3 및 식염수로 세척하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하여, 노란색 오일로서 (Ⅴ)(여기서 n은 0이다)(1.84 g, 97% 수율)를 단리하였다.
실시예 17
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-아미노벤조산-l-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (중간체 (Ⅴ), n = 1)의 제조
Figure pat00058
수소화 과정
반응기를 400 mg의 (Ⅳ)(여기서 n=1), 8 mg의 1% Pt/C 촉매 및 4 ml의 에틸 아세테이트로 충전하고, 밀봉하고, 60℃로 온화한 교반 하에서 가열하고, 4 바(bar)에서 수소로 충전하고, 4시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공 하에 건조시켰다.
SnCl 2 을 이용한 과정
1g의 (Ⅳ)(여기서 n=1)를 10 ml의 THF 내에 용해시키고, 1.06 g의 염화 주석(Ⅱ) 이수화물을 첨가하였다. 용액을 밤새 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 10 ml의 에틸 아세테이트 및 10 ml의 1M NaOH 수용액을 조물질에 첨가하였다. 수용상을 버리고, 유기상을 10 ml의 10% NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 용매를 제거하고, 조물질을 디에틸 에테르 내에 현탁시키고, 고체가 수득될 때까지 교반하였다; 이것을 여과하고, 4 ml의 디에틸 에테르로 세척하고, 정적 트레이 건조기(static tray drier) 내에서 건조시켰다. 백색 고체를 얻었다(0.68 g, 71.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.55 (s, 2 H), 7.40 (dd, J=8.38, 1.76 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 6.64 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J=9.59, 4.30 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 3.70 - 3.88 (m, 2 H), 3.55 (dd, J=14.11, 9.92 Hz, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 0.47 - 0.65 (m, 4 H), 0.19 - 0.41 (m, 4 H).
실시예 18
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (화합물 (Ⅰ), n = 0)
Figure pat00059
0.5 g의 (Ⅴ)(여기서 n는 0이다)(0.84 mmol)를 DCM (7 ml) 및 TEA (0.17 ml, 1.26 mmol) 내에 용해시키고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (0.11 g, 0.93 ml)를 천천히 첨가하고, 용액을 20시간 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 반응물을 물 (20 ml)로 켄치하고, 유기 용매를 추출하고, NaCl 5% 수용액 (10 ml)으로 세척하였다. 용매를 제거하고, 기울기 용리 (헥산 100% 내지 헥산/EtOAc 60/40)의 컬럼 크로마토그래피 상에서 조물질(crude)을 정제하여, 무색 오일로서 순수한 생성물을 얻었다(수율 30%).
실시예 19
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-니트로벤조산-l-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (중간체 (Ⅳ), n = 1)를 얻기 위한 중간체 (Ⅳ)(여기서 n은 0이다)의 산화
Figure pat00060
H2O2/아세트산을 이용한 과정
0.5 g의 (Ⅳ)(여기서 n은 0이다)를 3 ml의 빙초산과 함께 50 ml 플라스크 내로 로딩하였다. 용액을 55℃로 가열하고, 이어서 1 ml의 과산화수소 (35%)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 동일 온도에서 교반하면서 유지하였다. 5 ml의 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하여, 노란색 오일로서 생성물을 얻었다(수율 74%).
Oxone®을 이용한 과정
0.3 g의 (Ⅳ)(여기서 n은 0이다), 이어서 2.4 ml의 메탄올, 1 ml의 물 및 215 mg의 Oxone®을 50 ml 플라스크 내에 충전하였다. 현탁액을 48시간 동안 55℃에서, 그리고 72시간 동안 40℃에서 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 5 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수용상을 에틸 아세테이트 (3 x 5 ml)로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 하에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여, 누르스름한 오일로서 생성물을 얻었다(수율 96%).
MCPBA를 이용한 과정
0.5 g의 (Ⅳ)(여기서 n은 0이다)를 10 ml의 THF 내에 용해시키고, 0.22 g의 MCPBA (3-클로로퍼옥시벤조산, 77% 어세이(assay))를 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. HPLC 제어는 거의 완전한 전환을 확인하였다. 용액을 100 ml의 에틸 아세테이트 및 50 ml의 5% 탄산수소칼륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 추가 50 ml의 염기성 용액으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조물질을, 용리액인 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물과 함께 실리카 패드 상에서 정제하였다. 0.19 g의 (Ⅶ)를 얻었다(37% 수율)
실시예 20
(S)-3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노벤조산-1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-l-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터 (화합물 (Ⅰ)(여기서 n은 1이다))를 얻기 위한 (Ⅴ)(여기서 n은 1이다)의 메탄설포닐화
Figure pat00061
0.2 g의 (Ⅴ)(여기서 n은 1이다)(0.33 mmol)를 DCM (3 ml) 내에 용해시키고, TEA (0.05 ml, 0.39 mmol), 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (0.045 g, 0.07 ml)를 천천히 첨가하고, 용액을 20시간 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 반응물을 HCl 1N (10 ml)로 켄치하고, 유기 용매를 추출하고, NaCl 5% 수용액 (10 ml)으로 세척하였다. 용매를 제거하고, 기울기 용리 (헥산/EtOAc 85/15 내지 EtOAc 100%)의 컬럼 크로마토그래피 상에서 조물질(crude)을 정제하여, 무색 오일로서 순수한 생성물을 얻었다(수율 30%).
실시예 21
3-히드록시-4-(디플루오로메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00062
100 g의 3-히드록시-4-(디플루오로메톡시)-벤즈알데히드 (0.53 mol)를 MeOH (600 ml) 내에 용해시키고, 고체의 Oxone® (325 g, 1.06 mol)을 1시간 동안 부분씩 첨가하고, 용액을 교반하고, 2시간 동안 50-55℃로 가온하였다. 용매를 200 ml로 진공 하에 농축시키고, 물 (1 L)을 첨가하였다. 생성된 불균일(heterogeneous) 용액을 50-55℃에서 교반하고, 이어서 톨루엔 (500 ml)을 첨가하고, 이상성(biphasic) 혼합물을 격렬히 교반하였다. 수용상을 버리고, 유기상을 물 (500 ml)로 세척하였다. 활성탄(Active charcoal)(10 g)을 첨가하고, 유기 용액을 20분 동안 교반하였다. 이것을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 2-3 부피로 진공 하에 농축시키고, 수득된 용액을 80-90℃로 가온하였다. n-헵탄 (400 ml)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 현탁액을 밤새 0℃에서 교반하였다. 고체를 부흐너 깔때기(Buchner funnel) 상에서 여과하고, n-헵탄 (100 ml)으로 세척하였다. 수득된 백색 고체를 실온에서 진공 하에 건조시켰다(수율 70%).
실시예 22
3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00063
873 g의 3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-벤즈알데히드 (3.61 mol)를 MeOH (4.4 L) 내에 용해시키고, 이어서 고체의 Oxone® (1.86 Kg, 6.06 mol)을 1시간 동안 부분씩 첨가하고, 용액을 교반하고, 2시간 동안 55-60℃로 가온하였다. 용매를 1.6 L로 진공 하에서 농축시키고, 물 (7 L)을 첨가하였다. 생성된 불균일 용액을 50-55℃에서 교반하고, 이어서 톨루엔 (3 L)를 첨가하고, 이상성(biphasic) 혼합물을 격렬히 교반하였다. 수용상을 버리고, 유기상을 물 (3 L)로 세척하였다. 용매를 2-3 부피로 진공 하에서 농축시키고, 수득된 용액을 80-90℃로 가온하였다. n-헵탄 (5.5 L)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 현탁액을 밤새 -10℃에서 교반하였다. 고체를 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, n-헵탄 (1 L)으로 세척하였다. 수득된 노란색 고체를 실온에서 진공 하에 건조시켰다(수율 52%).
실시예 23
1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로-1-피리딘-4-일)에탄온 (중간체 (Ⅶ), n = 0)의 제조
Figure pat00064
3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-벤조산 메틸 에스터 (30 g, 0.11 mol) 및 3,5-디클로로-4-메틸-피리딘 (21.4 g, 0.13 mol)을 1 L 반응기 내에 충전하고, THF (120 ml) 내에 용해시켰다. 균일 용액을 교반 하에 -10℃로 냉각시켰다. THF (0.22 mol, 220 ml) 내 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 1M 용액을 30분 동안 천천히 첨가하였다. 혼합물을 15-30분 동안 저온에서 교반하고, 이어서 10 % HCl 수용액 (250 ml)으로 켄치하고, 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 (300 ml)를 첨가하고, 이상성(biphasic) 혼합물을 15-20분 동안 격렬히 교반하였다. 수용상을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 재추출하였다. 재통합된(re-united) 유기상을 2 부피로 농축시켰다. 이소프로판올 (240 ml)을 첨가하고, 용액을 2-3 부피로 다시 농축시켰다. 이소프로판올 (150 ml)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켜 연한 노란색 고체의 침전물을 얻었다. 3시간 후, 고체를 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 1 부피의 차가운 이소프로판올로 세척하였다. 수득된 고체를 RT에서 진공 하에 건조시켰다(수율 90.5 %).
실시예 24
3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00065
DMF 및 탄산칼륨을 이용한 과정
3-히드록시-4-(디플루오로메톡시)-벤조산 메틸 에스터 (5 g, 22.9 mmol), K2CO3 (4.75 g, 34.4 mmol), NaI (0.34 g, 2.3 mmol) 및 브로모-메틸시클로프로판 (3.7 g, 27.5 mmol)을 DMF (25 ml) 내에 용해시키고, 불균일(heterogeneous) 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 80℃에서 가온하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)를 교반 하에 첨가하였다. 불균일 혼합물을 60-90분 동안 0-5℃로 냉각시키고, 고체를 구찌형 깔때기(gooch funnel) 상에서 여과하고, 물 (50 ml)로 세척하였다. 오렌지색 고체를 얻었다. 이것을 실온에서 진공 하에 건조시켰다(수율 95.8%).
실시예 25
3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00066
DMA, 탄산칼륨 및 MeI을 이용한 과정
3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-벤조산 (50 g, 193.6 mmol), 및 K2CO3 (28.1 g, 203.3 mmol)를, DMA (400 ml) 내에 현탁시키고, 현탁액을 75-85℃로 가온하였다. DMA (100 ml) 내 MeI (32.97 gr, 232.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 적가 깔때기(dropping funnel)를 통하여 첨가하였다. 첨가의 말에, 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 교반 하에 물 (500 ml)을 첨가하였다. 백색 고체의 침전물이 발생하였다. 차가운 불균일 혼합물을 60-90분 동안 교반하고, 고체를 구찌형 깔때기(gooch funnel) 상에서 여과하고, 물 (50 ml)로 세척하였다. 백색 고체로서 생성물을 얻었다. 이것을 실온에서 진공 하에 건조시켰다(수율 98.1%).
실시예 26
3-히드록시-4-(디플루오로메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00067
50 ml 플라스크 내 3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-벤조니트릴 (0.5 g, 2.7 mmol)를, MeOH (3 ml) 내에 용해시키고, 균일 용액을 실온에서 교반하였다. 91% 수용성 H2SO4 (1 ml)를 천천히 적가하고, 용액을 일주일 동안 50℃에서 가온하였다. 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, 수득된 현탁액을 1시간 동안 저온에서 교반하였다. 현탁액을 구찌형 깔때기 상에서 여과하였다. 백색 고체로서 생성물을 얻었다(수율 78%).
실시예 27
(R/S)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로--l-옥시-피리딘-4-일)에탄올 (중간체 (Ⅵ), n = 1)의 제조
Figure pat00068
100 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 (Ⅶ)(여기서 n은 1이다)(0.2 g, 0,48 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, MeOH (10 ml) 내에 현탁시키고, 0-5℃로 냉각하였다. NaBH4 (18.0 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 1.5시간 동안 현탁액을 교반하였다. 반응물을 H2O (25 ml)로 켄치하고, 실온으로 가온하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 15 ml)로 두 번 추출하고, 재통합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 조물질의 고체를 얻었다. 이것을 뜨거운 톨루엔 (10 ml, 85-90℃) 내에 용해시키고, 2시간 동안 0-5℃로 용액을 냉각시켜 결정화하였다. 수득된 고체를 여과하고, 10 ml의 톨루엔으로 세척하고, 정적 트레이 건조기(static tray drier) 내에서 진공 하에 건조시켰다. 164.5 mg의 백색 고체를 얻었다(81.6% 수율).

Claims (6)

  1. 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)의 제조 방법으로서,
    Figure pat00069

    이 방법은 다음을 포함하고:
    a) 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)을,
    Figure pat00070

    식 (Ⅲ)의 화합물
    Figure pat00071

    (여기서 X는 -NHSO2Me 및 -NO2로부터 선택되고, Z는 -OH, 염소, 브롬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시 및 아릴(C1-C6)알킬카보닐옥시로부터 선택된다)과 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다) 또는 식 (Ⅳ)의 화합물
    Figure pat00072

    (여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻고; 그리고, 단계 a)에서 식 (Ⅳ)의 화합물이 얻어지는 때에:
    b) 이것을 식 (Ⅴ)에 대응하는 화합물(여기서 n은 0 또는 1이다)로 환원시키고
    Figure pat00073

    그리고 이것을 메탄설포닐 할라이드와 반응시켜 식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻고;
    그리고 여기서 식 (Ⅱ)의 화합물은 단계 (c3)에 따라 얻어지고:
    c3) 식 B''의 중간체를
    Figure pat00074

    식 D의 중간체
    Figure pat00075

    (여기서 R은 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬기 또는 아릴알킬기이고, n은 상기 보고된 의미를 가진다)와 반응시켜, 식 (Ⅶ)의 화합물을 직접 얻고
    Figure pat00076

    이어서 이것을 광학선택적으로 환원시켜 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 n은 상기 보고된 의미를 가진다)을 얻고;
    그리고 여기서 식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅴ) 또는 (Ⅶ)의 모든 화합물(여기서 n은 1이다)은 대응되는 화합물(여기서 n은 0이다)을 산화시킴에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 B''의 중간체는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매, 및 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸-아민, N-메틸모폴린, 및 피리딘으로부터 선택되는 염기의 존재 하에 관련된 알킬 할라이드와의 반응에 의한, 또는 염화티오닐, 염화수소 또는 황산과의 반응에 의한, 중간체 B'
    Figure pat00077

    의 전환에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 식 B''의 중간체는 디메틸 포름아마이드 또는 디메틸 아세트아마이드 내 탄산칼륨의 존재 하에서 중간체 B'의 전환에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 중간체 B'의 제조 방법으로서,
    Figure pat00078

    이 방법은 과산화수소, 과아세트산(peracetic acid), m-클로로과벤조산(m-chloroperbenzoic acid), 과산화황산(persulfuric acid) 또는 Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)으로부터 선택되는 산화제와 중간체 B
    Figure pat00079

    의 산화를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 중간체 B''(여기서 R은 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬기 또는 아릴알킬기이다)의 제조 방법으로서,
    Figure pat00080

    이 방법은 용매로서 대응하는 알킬 알코올 내 Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)과 중간체 B
    Figure pat00081

    의 산화를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 중간체 B''(여기서 R은 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬기 또는 아릴알킬기이다)의 제조 방법으로서,
    Figure pat00082

    이 방법은 용매로서 대응하는 알킬 알코올 내 황산과의 핀너(Pinner) 반응, 이어서 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 및 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸-아민, N-메틸모폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘으로부터 선택되는 염기의 존재 하에, 시클로프로필 브로마이드와의 알킬화에 의한 중간체 C'의
    Figure pat00083

    중간체 C''
    Figure pat00084

    로의 전환을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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