CN115850244A

CN115850244A - 一种托吡司他的制备方法

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Publication number: CN115850244A
Application number: CN202310163416.4A
Authority: CN
Inventors: 尹璐; 聂敏奎; 陈媛媛; 熊保健; 周宗元; 江娜; 尹自秋; 雷蕊蕊; 李开林; 王雨婷
Original assignee: Chengdu University
Current assignee: Chengdu University
Priority date: 2023-02-24
Filing date: 2023-02-24
Publication date: 2023-03-28
Anticipated expiration: 2043-02-24
Also published as: CN115850244B

Abstract

本发明是一种托吡司他的制备方法，属于医药化工领域，以2‑溴‑4‑吡啶羧酸为起始原料，甲醇为溶剂，同时又为反应物，浓硫酸作为催化剂，进行酯化反应，得到2‑溴‑4‑吡啶羧酸甲酯；2‑溴‑4‑吡啶羧酸甲酯与水合肼在无水乙醇中，得到2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼；2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼与4‑氰基吡啶在甲醇溶液中，甲醇钠作为催化剂，缩合关环得到2‑溴‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基）‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶，然后在催化剂、碱与配体存在下，进行氰基化反应，得到托吡司他，本发明选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试剂，减少环境危害，产品收率高纯度好，适合工业化大量生产。

Description

一种托吡司他的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及的是一种托吡司他的制备方法。

背景技术

4-[5-(吡啶-4-基）-1Η-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他，英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。由日本富士药品株式会社及三和化学研究所共同研发，2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，托吡司他片获得批准。

托吡司他已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

日本富士药品株式会社在中国申请的专利CN1561340,最早公开了托吡司他的合成路线：

该路线是先将异烟酸-N-氧化物与缩合剂1-乙氧碳酰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物，再与三甲基硅氰反应，柱层析得到2-氰基异烟酸甲酯，与水合肼反应得到2-氰基异烟肼，再与4-氰基吡啶反应37h得到目标化合物托吡司他。该工艺路线反应时间长，产物纯化使用柱层析，难以工业化，且氰基化反应用到了昂贵、剧毒的三甲基硅氰，操作危险系数高，环保压力大。

随后，日本富士药品株式会社在上述路线的基础上，又通过专利CN1826335公开报道了另外一条路线：该路线步骤较多，特别是合成三氮唑化合物后，利用苄基氯甲基醚进行保护，然后利用三甲基硅氰进行氰基化反应，再脱保护，碳酸氢钠中和对甲苯磺酸得到托吡司他。该工艺路线步骤较多，而且同样用到昂贵、剧毒的三甲基硅烷腈，工业化生产操作危险系数高，环保压力大。文献（TetrahedronLetters;Vol.49(28);p.4369-4371,2008)报道了一条与专利CN1561340相似的工艺路线：该工艺路线操作步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后再进行脱保护，且工艺中也用到了剧毒、昂贵的三甲基硅氰，成本较高，操作难度大。

中国专利CN103724329为避免使用剧毒的氰基化合物，公开了一条新颖的工艺路线：该工艺路线中，第一步氨甲酰化的收率较低，不到40%，且在酰胺脱水生成氰基的工艺中，脱水剂的用量较大，环保压力大，对仪器设备的腐蚀性较强，工业化难度大。

现有的4-[5-(吡啶-4-基）-1Η-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)合成路线在合成氰基时主要有两条：1、用氰基化试剂氰化钠、氰化钾、氰化锌、三甲基硅氰等剧毒的氰基化试剂；2、利用酰胺脱水合成氰基。两条路线都存在明显的缺点，第一条路线用到剧毒的氰基化试剂，存在很大的安全隐患，第二种路线在利用甲酰胺在吡啶环上进行氨甲酰化时，收率低，专利报道不足40%，工业化难度大。

为了简化合成步骤，避免使用剧毒氰基试剂，后又有改进的制备方法，中国专利CN104945383A公开新的合成工艺路线：选用绿色氰基化试剂亚铁氰化钾为氰基化试剂，极大地避免了剧毒氰基化合物的使用，使得工业化生产操作更为安全。但是，合成的起始原料不易得，导致工业化成本增加。而且，三氯氧磷是易燃易爆腐蚀性强的试剂，在工业生产过程对设备和人员要求高，生产过程中易产生事故，故工业化合成过程中采用此方法并不理想。另外，在最后一步氰基化反应中需要但氮气保护下才能有较高的产率，然而氮气保护反应对工业化生产过程中设备装置有更高的要求，无形中增加了成本，提高了风险。

发明内容

本发明的目的是提供一种托吡司他的制备方法，本发明以2-溴-4-吡啶羧酸为起始原料，甲醇为溶剂，同时又为反应物，利用利用浓硫酸作为催化剂，进行酯化反应，得到2-溴-4-吡啶羧酸甲酯；2-溴-4-吡啶羧酸甲酯与水合肼在无水乙醇中，低温反应，得到2-溴-4-吡啶甲酰肼；2-溴-4-吡啶甲酰肼与4-氰基吡啶在甲醇溶液中，甲醇钠作为催化剂，缩合关环得到2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶，2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他，本发明选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试剂，减少环境危害，产品收率高纯度好，适合工业化大量生产。

为达到以上技术目的，本发明采用以下技术方案：

一种托吡司他的制备方法，包括：

步骤S1：2-溴-4-吡啶甲酰肼的制备方法：以2-溴-4-吡啶羧酸为起始原料，甲醇为溶剂兼反应物，浓硫酸为催化剂，酯化反应得到2-溴-4-吡啶羧酸甲酯；然后以2-溴-4-吡啶羧酸甲酯为原料，乙醇为溶剂，利用水合肼做酰肼化原料进行酰化反应，得到2-溴-4-吡啶甲酰肼；

步骤S2：2-溴-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶的制备方法：将步骤S1中得到的2-溴-4-吡啶甲酰肼与4-氰基吡啶进行缩合关环反应得到；具体为：2-溴-4-吡啶甲酰肼与4-氰基吡啶在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到2-溴-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶；

步骤S3：托吡司他的制备方法：利用步骤S2中的到2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶，在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他。

进一步的，所述2-溴-4-吡啶羧酸甲酯的具体制备方法为：浓硫酸、2-溴-4-吡啶羧酸与甲醇的质量比为0.5:1:8；反应温度为60℃±2℃；反应时间为3h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，浓缩反应液至不再有馏分流出，加入纯化水溶解，再加乙酸乙酯，摇匀后静置，分离有机相，干燥，得到类白色固体，即为2-溴-4-吡啶羧酸甲酯。

进一步的，所述2-溴-4-吡啶甲酰肼的制备具体方法为：2-溴-4-吡啶羧酸甲酯、无水乙醇及水合肼的质量比为6:25:5；搅拌2h，-30℃至30℃保温5h；将反应液抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到类白色固体，即为2-溴-4-吡啶甲酰肼。

进一步的，所述2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶的具体制备方法为：2-溴-4-吡啶甲酰肼80g，加入甲醇860ml，甲醇钠10g，30℃下搅拌1.5h，加入4-氰基吡啶30g，继续在30℃下搅拌3.5h，保温6h，冷却至室温，抽滤，滤饼水洗数次，得浅黄色固体，即为2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶。

进一步的，所述步骤S3中，反应时间为8~20h，反应温度为110~150°C，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到白色至淡黄色固体，即托吡司他。

进一步的，所述步骤S3中，反应时间为10~12h，反应温度为120~130°C。

进一步的，所述步骤S3中，氰基化试剂为亚铁氰化钾（K₄[Fe(CN)₆])；催化剂为铜催化剂；配体为DMEDA(N，N’-二甲基乙二胺）；碱为Na₂CO₃，所述反应中还添加KI，KI作为助催化剂，促进关环反应速度，反应中还添加溶剂，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜中的一种。

进一步的，所述铜催化剂为CuI。

进一步的，所述步骤S3中，所述2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶，催化剂，配体，KI，氰基化试剂，碱的摩尔比为1.0:0.05~0.5:0.15~0.8:0.3~1.0:0.5~1.0:0.5~2.0。

进一步的，所述步骤S3中，所述2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶，催化剂，配体，KI，氰基化试剂，碱的摩尔比为1.0:0.1~0.2:0.3~0.6:0.5~0.8:0.5~0.8:0.8~1.2。

有益效果

本发明的有益效果体现在：

1、本发明利用绿色氰基化试剂亚铁氰化钾，在铜催化剂的存在下，与氯代化合物进行缩合，得到托吡司他，该工艺路线选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试剂，如氰化钾、氰化钠、三甲基硅氰等，减少环境危害，降低操作难度和反应后处理负担，是制备托吡司他的一条简单、绿色、经济的工艺路线，所得产品收率高，纯度>99%，适合工业化大量生产托吡司他。

2、本发明的合成过程中所用的溶剂是甲醇或乙醇，这两种溶剂较为绿色环保无污染，毒性小，可回收，减少合成过程中的溶剂毒性，更适合工业化过程。

3、本发明起始原料简单、廉价易得，并且无毒，可以有效降低生产成本的同时，极大地减少合成过程中有毒杂质的引入。

4、本发明合成过程中不用氮气保护，正常大气压，空气氛围下反应，对反应装置无特殊要求，简化了反应步骤，提高合成效率。

附图说明

图1为本发明实施例合成的托吡司他的反应过程图；

图2为本发明实施例合成的托吡司他的结构式。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶合成：

如图1所示，在2000ml反应瓶中，加入2-溴-4-吡啶羧酸100g，甲醇1000ml，将反应体系升温至60℃±2℃，滴加浓硫酸50ml，滴加1小时，滴加完毕后，保温3h，反应完成后，将反应液冷却至室温，浓缩反应液至不再有馏分流出，加入300ml纯化水溶解，再加200ml乙酸乙酯，摇匀后静置，分离有机相，干燥，得到类白色固体，即2-溴-4-吡啶羧酸甲酯。

在1000ml反应瓶中，加入2-溴-4-吡啶羧酸甲酯96g，加入无水乙醇500ml，搅拌溶解，加入80g水合肼，低温下搅拌2h，保温5h，将反应液抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得95g类白色固体，即2-溴-4-吡啶甲酰肼。

在2000ml的反应瓶中，加入2-溴-4-吡啶甲酰肼80g，加入甲醇860ml，甲醇钠10g，30℃下搅拌1.5h，加入4-氰基吡啶30g，继续在30℃下搅拌3.5h，保温6h，冷却至室温，抽滤，滤饼水洗数次，得浅黄色固体，即2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶，产率92%。

实施例2：托吡司他合成1

如图1所示，在2000ml反应瓶中，加入2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶180g，加入催化剂CuI14g，配体DMEDA18.5g，KI120g,K₄[Fe(CN)₆]128.65,Na₂CO₃74g,N,N-二甲基甲酰胺1200ml，无需氮气保护，升温至130℃，保温10h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到白色至淡黄色固体，结构式如图2所示，即产品托吡司他，收率80%。

实施例3：托吡司他合成2

在2000ml反应瓶中，加入2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶155g，加入催化剂CuI12g，配体DMEDA18.5g，KI95g,K₄[Fe(CN)₆]105g,Na₂CO₃60g,N-甲基吡咯烷酮1200ml，无需氮气保护，升温至150℃，保温20h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到白色至淡黄色固体，即产品托吡司他，收率76.5%。

实施例4：托吡司他合成3

在2000ml反应瓶中，加入2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶180g，加入催化剂CuI18.8g，配体DMEDA20.8g，KI69.6g,K₄[Fe(CN)₆]149g,Na₂CO₃85g,N,N-二甲基甲酰胺1200ml，无需氮气保护，升温至140℃，保温15h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到白色至淡黄色固体，即产品托吡司他，收率85%。

实施例5：托吡司他合成4

在2000ml反应瓶中，加入2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶180g，加入催化剂CuI17.4g，配体DMEDA19.8g，KI60g,K₄[Fe(CN)₆]95g,Na₂CO₃80g,二甲基亚砜1200ml，无需氮气保护，升温至110℃，保温8h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到白色至淡黄色固体，即产品托吡司他，收率70%。

本发明公开的一种托吡司他的制备方法，本发明以2-溴-4-吡啶羧酸为起始原料，甲醇为溶剂，同时又为反应物，利用利用浓硫酸作为催化剂，进行酯化反应，得到2-溴-4-吡啶羧酸甲酯；2-溴-4-吡啶羧酸甲酯与水合肼在无水乙醇中，低温反应，得到2-溴-4-吡啶甲酰肼；2-溴-4-吡啶甲酰肼与4-氰基吡啶在甲醇溶液中，甲醇钠作为催化剂，缩合关环得到2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶，2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他，本发明选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试剂，减少环境危害，产品收率高纯度好，适合工业化大量生产。

以上所述，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已通过上述实施例揭示，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims

1.一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述托吡司他的制备方法包括：

2.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述2-溴-4-吡啶羧酸甲酯的具体制备方法为：浓硫酸、2-溴-4-吡啶羧酸与甲醇的质量比为0.5:1:8；反应温度为60℃±2℃；反应时间为3h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，浓缩反应液至不再有馏分流出，加入纯化水溶解，再加乙酸乙酯，摇匀后静置，分离有机相，干燥，得到类白色固体，即为2-溴-4-吡啶羧酸甲酯。

3.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述2-溴-4-吡啶甲酰肼的制备具体方法为：2-溴-4-吡啶羧酸甲酯、无水乙醇及水合肼的质量比为6:25:5；搅拌2h，-30℃至30℃保温5h；将反应液抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到类白色固体，即为2-溴-4-吡啶甲酰肼。

4.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶的具体制备方法为：2-溴-4-吡啶甲酰肼80g，加入甲醇860ml，甲醇钠10g，30℃下搅拌1.5h，加入4-氰基吡啶30g，继续在30℃下搅拌3.5h，保温6h，冷却至室温，抽滤，滤饼水洗数次，得浅黄色固体，即为2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶。

5.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，反应时间为8~20h，反应温度为110~150°C，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到白色至淡黄色固体，即托吡司他。

6.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，反应时间为10~12h，反应温度为120~130°C。

7.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，氰基化试剂为亚铁氰化钾（K₄[Fe(CN)₆])；催化剂为铜催化剂；配体为DMEDA(N，N’-二甲基乙二胺）；碱为Na₂CO₃，所述反应中还添加KI，KI作为助催化剂，促进关环反应速度，反应中还添加溶剂，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜中的一种。

8.如权利要求7中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂为CuI。

9.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶，催化剂，配体，KI，氰基化试剂，碱的摩尔比为1.0:0.05~0.5:0.15~0.8:0.3~1.0:0.5~1.0:0.5~2.0。

10.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述2-溴-4-[(5-吡啶-4-基）-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶，催化剂，配体，KI，氰基化试剂，碱的摩尔比为1.0:0.1~0.2:0.3~0.6:0.5~0.8:0.5~0.8:0.8~1.2。