CN104945383A - 托吡司他的制备方法 - Google Patents

托吡司他的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104945383A
CN104945383A CN201510341212.0A CN201510341212A CN104945383A CN 104945383 A CN104945383 A CN 104945383A CN 201510341212 A CN201510341212 A CN 201510341212A CN 104945383 A CN104945383 A CN 104945383A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
chloro
pyridine
pyrrole department
cyanopyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510341212.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104945383B (zh
Inventor
孙滨
伊茂聪
张宁
马庆双
王晓光
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL GROUP CO.,LTD.
Original Assignee
Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd filed Critical Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd
Priority to CN201510341212.0A priority Critical patent/CN104945383B/zh
Publication of CN104945383A publication Critical patent/CN104945383A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104945383B publication Critical patent/CN104945383B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托吡司他的制备方法。2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他。以4-氰基吡啶-N-氧化物为起始原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，三乙胺为碱，利用三氯氧磷做氯代试剂，进行氯代反应，得到2-氯-4-氰基吡啶；2-氯-4-氰基吡啶与异烟肼在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶。本发明选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试剂，减少环境危害，产品收率高纯度好，适合工业化大量生产。

Description

托吡司他的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托吡司他的制备方法。
背景技术
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他，英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。由日本富士药品株式会社及三和化学研究所共同研发，2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，托吡司他片获得批准。
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)的化学结构如下：
托吡司他已经公开报道的合成路线主要有以下几种：
日本富士药品株式会社在中国申请的专利CN1561340，最早公开了托吡司他的合成路线：
该路线是先将异烟酸-N-氧化物与缩合剂1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物，再与三甲基硅氰反应，柱层析得到2-氰基异烟酸甲酯，与水合肼反应得到2-氰基异烟肼，再与4-氰基吡啶反应37h得到目标化合物托吡司他。该工艺路线反应时间长，产物纯化使用柱层析，难以工业化，且氰基化反应用到了昂贵、剧毒的三甲基硅氰，操作危险系数高，环保压力大。
随后，日本富士药品株式会社在上述路线的基础上，又通过专利CN1826335公开报道了另外一条路线：
该路线步骤较多，特别是合成三氮唑化合物后，利用苄基氯甲基醚进行保护，然后利用三甲基硅氰进行氰基化反应，再脱保护，碳酸氢钠中和对甲苯磺酸得到托吡司他。该工艺路线步骤较多，而且同样用到昂贵、剧毒的三甲基硅烷腈，工业化生产操作危险系数高，环保压力大。
文献(Tetrahedron Letters；Vol.49(28)；p.4369-4371,2008)报道了一条与专利CN1561340相似的工艺路线：
该工艺路线操作步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后再进行脱保护，且工艺中也用到了剧毒、昂贵的三甲基硅氰，成本较高，操作难度大。
中国专利CN103724329为避免使用剧毒的氰基化合物，公开了一条新颖的工艺路线：
该工艺路线中，第一步氨甲酰化的收率较低，不到40％，且在酰胺脱水生成氰基的工艺中，脱水剂的用量较大，环保压力大，对仪器设备的腐蚀性较强，工业化难度大。
现有的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)合成路线在合成氰基时主要有两条：1.用氰基化试剂氰化钠、氰化钾、氰化锌、三甲基硅氰等剧毒的氰基化试剂；2、利用酰胺脱水合成氰基。两条路线都存在明显的缺点，第一条路线用到剧毒的氰基化试剂，存在很大的安全隐患，第二种路线在利用甲酰胺在吡啶环上进行氨甲酰化时，收率低，专利报道不足40％，工业化难度大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种托吡司他的制备方法，避免使用剧毒的氰基化试剂，所得产品收率高，纯度好，适合工业化大量生产。
本发明所述的托吡司他的制备方法，2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他。
其中：
反应时间为8～24h，反应温度为110～150℃；优选为：反应时间为10～12h，反应温度为120～130℃。
氰基化试剂为亚铁氰化钾(K4[Fe(CN)6])；催化剂为铜催化剂，优选为CuI；配体为DMEDA(N,N'-二甲基乙二胺)；碱为Na2CO3。
反应时还添加KI，KI作为助催化剂，加快反应速度。
所用的原料摩尔比为：2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶：催化剂：配体：KI：氰基化试剂：碱＝1.0：0.05～0.5：0.15～0.15：0.3～1.0：0.5～1.0：0.5～2.0，优选的比值为1.0：0.1～0.2：0.3～0.6：0.5～0.8：0.5～0.8：0.8～1.2。
反应时还添加溶剂，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；优选为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明利用绿色氰基化试剂亚铁氰化钾，在铜催化剂的存在下，与氯代化合物(2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶)进行缩合，得到托吡司他。
2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶(式5化合物)的制备方法为：2-氯-4-氰基吡啶与异烟肼进行缩合关环反应得到；优选为：2-氯-4-氰基吡啶与异烟肼在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶。
2-氯-4-氰基吡啶的制备方法为：以4-氰基吡啶-N-氧化物为起始原料，利用三氯氧磷进行氯代，得到2-氯-4-氰基吡啶；优选为：以4-氰基吡啶-N-氧化物为起始原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，三乙胺为碱，利用三氯氧磷做氯代试剂，进行氯代反应，得到2-氯-4-氰基吡啶。
反应方程式如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
本发明利用绿色氰基化试剂亚铁氰化钾，在铜催化剂的存在下，与氯代化合物进行缩合，得到托吡司他，该工艺路线选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试剂，如氰化钾、氰化钠、三甲基硅氰等，减少环境危害，降低操作难度和反应后处理负担，是制备托吡司他的一条简单、绿色、经济的工艺路线，所得产品收率高，纯度＞99％，适合工业化大量生产托吡司他。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1-4所用的式5化合物的制备方法为：
在1000ml反应瓶中，加入4-氰基吡啶-N-氧化物120g，1,2-二氯乙烷360ml，三氯氧磷183.6g，将反应体系降温至-2±2℃，滴加三乙胺151.5g，滴加时间为2h，滴加完毕后，保温2h，反应完成后，将反应液浓缩至不再有馏分流出，加入240ml水，搅拌，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水淋洗，干燥，得117.5g类白色固体，即2-氯-4-氰基吡啶。
在1000ml的反应瓶中，加入2-氯-4-氰基吡啶110g，加入甲醇660ml，甲醇钠0.86g，25℃下搅拌2h，再加入异烟肼120g，继续在25℃下搅拌2h，然后升温至甲醇回流，保温12h，将反应液冷却至室温，抽滤，得淡黄色固体，即式5化合物，产率90％。
实施例1
在2500ml反应瓶中，加入式5化合物180g，加入催化剂CuI 13.3g，配体DMEDA 18.5g，KI 60g K4[Fe(CN)6]128.65g，Na2CO374g，N,N-二甲基甲酰胺1080ml，氮气保护下，升温至120℃，保温10h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得白色至淡黄色固体，即产品托吡司他，收率为80％。
实施例2
在2500ml反应瓶中，加入式5化合物180g，加入催化剂CuI 33.0g，配体DMEDA 92.5g，KI 116g K4[Fe(CN)6]77.2g，Na2CO359.2g，N-甲基吡咯烷酮1080ml，氮气保护下，升温至150℃，保温24h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得白色至淡黄色固体，即产品托吡司他，收率为75.5％。
实施例3
在2500ml反应瓶中，加入式5化合物180g，加入催化剂CuI 13.3g，配体DMEDA 18.5g，KI 35g K4[Fe(CN)6]257.7g，Na2CO3148.4g，N,N-二甲基甲酰胺1080ml，氮气保护下，升温至140℃，保温8h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得白色至淡黄色固体，即产品托吡司他，收率为81.5％。
实施例4
在2500ml反应瓶中，加入式5化合物180g，加入催化剂CuI 26.6g，配体DMEDA 37g，KI 60g K4[Fe(CN)6]128.65g，Na2CO374g，N,N-二甲基乙酰胺1080ml，氮气保护下，升温至110℃，保温12h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得白色至淡黄色固体，即产品托吡司他，收率为77.6％。

Claims (10)

1.一种托吡司他的制备方法，其特征在于：2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他。
2.根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：反应时间为8～24h，反应温度为110～150℃。
3.根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：氰基化试剂为亚铁氰化钾。
4.根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：催化剂为铜催化剂。
5.根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：配体为DMEDA。
6.根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：碱为Na2CO3。
7.根据权利要求1所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：反应时还添加KI。
8.根据权利要求7所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：所用的原料摩尔比为：2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶：催化剂：配体：KI：氰基化试剂：碱＝1.0：0.05～0.5：0.15～0.15：0.3～1.0：0.5～1.0：0.5～2.0。
9.根据权利要求1-8任一所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：反应时还添加溶剂，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种。
10.根据权利要求1-8任一所述的托吡司他的制备方法，其特征在于：2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶的制备方法为：2-氯-4-氰基吡啶与异烟肼在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶；
2-氯-4-氰基吡啶的制备方法为：以4-氰基吡啶-N-氧化物为起始原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，三乙胺为碱，利用三氯氧磷做氯代试剂，进行氯代反应，得到2-氯-4-氰基吡啶。
CN201510341212.0A 2015-06-18 2015-06-18 托吡司他的制备方法 Active CN104945383B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510341212.0A CN104945383B (zh) 2015-06-18 2015-06-18 托吡司他的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510341212.0A CN104945383B (zh) 2015-06-18 2015-06-18 托吡司他的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104945383A true CN104945383A (zh) 2015-09-30
CN104945383B CN104945383B (zh) 2017-12-08

Family

ID=54160506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510341212.0A Active CN104945383B (zh) 2015-06-18 2015-06-18 托吡司他的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104945383B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218524A (zh) * 2015-10-13 2016-01-06 河南理工大学 “一锅法”合成3,5-二取代-1,2,4-三氮唑类化合物的方法
CN109320472A (zh) * 2018-12-18 2019-02-12 苏州开元民生科技股份有限公司 一种3,4-二氯5-氰基异噻唑的制备方法
CN113666909A (zh) * 2020-05-14 2021-11-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种托匹司他的制备方法
CN115572747A (zh) * 2022-09-23 2023-01-06 湖南一格制药有限公司 托匹司他的制备方法
CN115850244A (zh) * 2023-02-24 2023-03-28 成都大学 一种托吡司他的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826335A (zh) * 2003-07-24 2006-08-30 株式会社富士药品 1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体
CN102898264A (zh) * 2012-09-12 2013-01-30 浙江大学 一种芳香腈或杂芳腈的催化制备工艺
CN104230891A (zh) * 2014-08-27 2014-12-24 庄妍 一种托匹司他的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826335A (zh) * 2003-07-24 2006-08-30 株式会社富士药品 1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体
CN102898264A (zh) * 2012-09-12 2013-01-30 浙江大学 一种芳香腈或杂芳腈的催化制备工艺
CN104230891A (zh) * 2014-08-27 2014-12-24 庄妍 一种托匹司他的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THOMAS SCHAREINA ET AL.: "An environmentally benign procedure for the Cu-catalyzed cyanation of aryl bromides", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218524A (zh) * 2015-10-13 2016-01-06 河南理工大学 “一锅法”合成3,5-二取代-1,2,4-三氮唑类化合物的方法
CN109320472A (zh) * 2018-12-18 2019-02-12 苏州开元民生科技股份有限公司 一种3,4-二氯5-氰基异噻唑的制备方法
CN109320472B (zh) * 2018-12-18 2022-04-15 苏州开元民生科技股份有限公司 一种3,4-二氯5-氰基异噻唑的制备方法
CN113666909A (zh) * 2020-05-14 2021-11-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种托匹司他的制备方法
CN115572747A (zh) * 2022-09-23 2023-01-06 湖南一格制药有限公司 托匹司他的制备方法
CN115572747B (zh) * 2022-09-23 2023-05-05 湖南一格制药有限公司 托匹司他的制备方法
CN115850244A (zh) * 2023-02-24 2023-03-28 成都大学 一种托吡司他的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104945383B (zh) 2017-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104945383A (zh) 托吡司他的制备方法
JP6201595B2 (ja) ２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンの製造方法
Song et al. Solvent-free copper/iron co-catalyzed N-arylation reactions of nitrogen-containing heterocycles with trimethoxysilanes in air
KR20180101343A (ko) 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법
CN103467388B (zh) 一种芳基或杂芳基取代喹唑啉化合物的合成方法
CN105801575B (zh) 一种咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN104447686B (zh) 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法
CN107540678B (zh) 一种分子内交叉脱氢偶联制备香豆素并杂芳环类化合物及其衍生物的方法
CN111018838B (zh) 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法
CN109912457A (zh) 一种2,6-二乙基-4-甲基苯基丙二腈的制备方法
CN105272911B (zh) 一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法
CN105152826B (zh) 一种医药中间体联苯基化合物的合成方法
CN107602563A (zh) 百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮的制备方法
CN108047114B (zh) 卤代三氟甲基吡咯衍生物及其制备方法和应用
CN108658835B (zh) 一种合成吲哚-2-酮类化合物的方法
CN115850244B (zh) 一种托吡司他的制备方法
CN103030533B (zh) 一种合成双(4-羟基-1-萘基)苯甲醇的工艺方法
CN104447539A (zh) 一种二级、三级芳香酰胺化合物的合成方法
CN104945376A (zh) 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法
CN104860881A (zh) 8-(硝基甲基)喹啉类化合物和8-甲氨基四氢喹啉类化合物的合成方法
CN104447557B (zh) 一种n‑芳基吡唑类化合物和n‑芳基咪唑类化合物的制备方法
CN109320433B (zh) 4-三氟甲基苯甲腈的制备方法
CN107759530A (zh) 一种2,4‑二取代‑1,3,5‑三嗪的制备方法
KR101113791B1 (ko) 신규한 포타슘 아지도아릴트리플루오로보레이트 유도체 및 그 제조방법
RU2420515C2 (ru) Способ получения 3,4,5-трифторанилина

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong

Patentee after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL GROUP CO.,LTD.

Address before: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong

Patentee before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Address after: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong

Patentee after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Address before: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong

Patentee before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL & CHEMICAL Co.,Ltd.