CN1569820A - L－谷氨酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L－谷氨酰胺的合成方法。该合成方法是将邻苯二甲酸酐与过量的L－谷氨酸在120℃－180℃下反应，生成邻苯二甲酰－L－谷氨酸及L－焦谷氨酸，分离得到L－焦谷氨酸和邻苯二甲酰－L－谷氨酸，后者与醋酸酐共沸3－30分钟形成邻苯二甲酰－L－谷氨酸酐，在室温下将其直接与浓氨水作用，生成邻苯二甲酰－L－谷氨酰胺，加入水合肼溶液放置48小时即可脱去保护基，得到L－谷氨酰胺和重要的医药中间体邻苯二甲酰肼。该方法实现了L－谷氨酰胺和L－焦谷氨酸以及邻苯二甲酰肼的同时生产，具有原料价格低廉、生产成本低、反应速度快、选择性好、收率高等优点。
Description
一、技术领域
本发明涉及L-谷氨酰胺的合成方法，属化学合成技术领域。
二、技术背景
L-谷氨酰胺(L-glutamine)是哺乳动物血浆中含量最丰富的一种游离氨基酸，具有多种重要的生理功能，其结构式为：NH2COCH2CH2CH(NH2)COOH。根据目前文献报道，L-谷氨酰胺的化学合成主要有以下六条途径：
1.二硫化碳保护氨基的L-谷氨酸-γ-甲酯法。该法首先将L-谷氨酸与甲醇成酯，然后加入二硫化碳，使其与氨基反应生成氨基二硫代甲酸铵保护氨基，通入氨气直到饱和，放置4-5天，然后减压浓缩除去氨，加入冰醋酸脱除二硫化碳，减压蒸出溶剂即得L-谷氨酰胺。此法目前已用于工业生产(陈群，医药、农药、染料中间体合成工艺，上海交通大学出版社，1994)。田中正生等人(特公昭40-6206)使用过量二硫化碳能将反应时间缩短至40小时，但产率较低，且产品中硫磺副产物增多，难于除去。长尾政纪等(特公昭46-11641)在酰胺化时使用不活泼的有机碱或低级二或三元醇共同反应，并同时提高反应温度，虽达到缩短时间的目的，但又带来产品精制和反应过程中通入氨的困难。其后曾和常雄等人(特公昭48-1049)采用液氨，在升温和加压下进行酰胺化反应，将时间缩短到10小时，但设备要求苛刻不便于工业化生产。这种合成方法的缺陷在于反应时间长，收率低，成本高。
2.首先制得L-谷氨酸-γ-甲酯，然后直接与水合肼反应，得到L-谷氨酰肼，最后用Raney镍还原，即得L-谷氨酰胺。1957年，美国人Stephen Rath(US 2788370，1957)用此法制得了L-谷氨酰胺。但这种合成方法所用辅料多、分离复杂、收率低，限制了其在工业上的应用。
3.L-谷氨酸与氯甲酸烯丙基(或取代的烯丙基)酯反应，得到N-烯丙氧基羰基-L-谷氨酸，然后与醋酸酐反应成环，得到N-烯丙氧基羰基-L-谷氨酸酐，接着加入液氨反应生成N-烯丙氧基羰基-L-谷氨酰胺，然后脱去保护基得到L-谷氨酰胺。1954年，Bruno Vassel等(US 2806859，1954)用此法制得了L-谷氨酰胺。其后1955年Bruno Vassel等(US 2798092，1955)又对该方法进行了改进，在低级有机酸、低级酯或两者的混合物中用氯化氢或溴化氢脱去保护基，因L-谷氨酰胺不溶而直接析出，提高了收率。
4.将L-谷氨酸与氢氧化铜在水溶液中反应，形成L-谷氨酸的铜复合物，加入二环己基碳二亚胺(DCC)做保护剂，然后加入氨水反应形成酰胺，二环己基脲就会沉淀下来，过滤，滤液通过磺酸盐阳离子柱除去铜离子，即得到L-谷氨酰胺。1955年，Robert W H Chang等(US 2810754，1955)用此法制得了L-谷氨酰胺。此法的缺点在于保护剂价格昂贵，后处理用到离子交换柱，成本较高。
5.1954年，Oscar L.Norman等(US 2790000，1954)将L-谷氨酸加热至大约180℃，形成L-2-吡咯烷酮-5-羧酸(L-焦谷氨酸)，在催化剂量硫酸存在的条件下与正丁醇成酯，然后加入氨水进行酯交换，得到L-2-吡咯烷酮-5-酰胺的沉淀，将沉淀加入乙醇中，通入无水的氯化氢或溴化氢气体，得到L-γ-烷基异谷氨酰胺盐酸盐，然后将其与乙醇反应成酯，将得到的L-异谷氨酰胺盐酸盐的酯在氢氧化钠存在的条件下水解，即得到L-谷氨酰胺。但该法将L-谷氨酸加热至大约180℃，形成L-2-吡咯烷酮-5-羧酸(L-焦谷氨酸)过程中会导致消旋(J.Amer.Chem.Soc.，1949，3315，)，此外反应步骤较多、所用原料多、收率低。
6.1949年King等人(J.Amer.Chem.Soc.，1949，3315)，用L-谷氨酸与邻苯二甲酸酐在吡啶中回流二小时，减压蒸出清液加入醋酸酐回流2-3分钟得邻苯二甲酰-DL-谷氨酸酐。同时，他们也采用了等摩尔的L-谷氨酸与邻苯二甲酸酐在180℃的熔融条件下生成邻苯二甲酰-DL-谷氨酸，他们发现在130-140℃反应虽可避免消旋但反应不完全，无法通过结晶提纯产品。将邻苯二甲酰-DL-谷氨酸酐溶于热的二氧六环中与通入过量氨的无水乙醚作用产生邻苯二甲酰-DL-谷氨酰胺的氨盐；将分离得到邻苯二甲酰-DL-谷氨酰胺的氨盐，用盐酸酸化得到邻苯二甲酰-DL-谷氨酰胺，将其溶于碳酸钠水溶液中加入等当量的水合肼，室温放置二天，分离得到DL-谷氨酰胺。
自King等人发现熔融法合成邻苯二甲酰谷氨酸存在高温消旋、低温反应不完全和产物难于分离的问题后，到目前为止，国内外文献一直未见采用此法合成L-谷氨酰胺的工艺报道。
三、发明内容
1.发明目的
本发明的目的是提供一种合成L-谷氨酰胺及的新方法，该方法具有原料价格低廉、生产成本低、产品收率高等优点。
2.技术方案
一种合成L-谷氨酰胺的方法，其步骤如下：
(1)L-谷氨酸与邻苯二甲酸酐在熔融条件下生成邻苯二甲酰-L-谷氨酸，同时产生成L-焦谷氨酸，此反应的反应温度在120-180℃，反应时间为20-120分钟；
(2)由步骤1得到的邻苯二甲酰-L-谷氨酸与醋酸酐共沸3-30分钟产生邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐；
(3)由步骤2产生的邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐与浓氨水直接作用生成邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺，此反应的温度为-10-35℃，所用的氨水浓度为1-100％；
(4)由步骤3生成的邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺直接与水合肼溶液反应脱去邻苯二甲酰基而得到L-谷氨酰胺和邻苯二甲酰肼，此反应的温度为-10-35℃，反应时间为48小时，所用的水合肼浓度为0.1-10％。
上述步骤(1)中L-谷氨酸与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1.0-4.0；
上述步骤(2)中醋酸酐与邻苯二甲酰-L-谷氨酸的摩尔比为1.0-10.0；
上述步骤(3)中浓氨水与邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐的摩尔比为1.0-50.0；
上述步骤(4)中所述的水合肼溶液可以是水合肼的水溶液，也可以是水合肼的乙醇溶液，又可以是水合肼的乙醇和水的混合溶液。水合肼与邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺的摩尔比为1.0-2.0。
本发明与King等人的合成方法不同点在于：
(1)本发明得到的是L-谷氨酰胺，不同于King的DL-谷氨酰胺。
(2)本发明采用过量的L-谷氨酸，在较低的温度下(150℃左右)与邻苯二甲酸酐反应，利用过量的L-谷氨酸能自身环化生成L-焦谷氨酸的特点，既可避免消旋，又能使反应进行完全、产物易于分离，还能同时生成高附加值的L-焦谷氨酸；
(3)本发明采用浓氨水与邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐作用生成邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺，代替了二氧六环、乙醚等有机溶剂，既降低了生产成本又没有环境污染问题；
(4)本发明采用邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺直接与水合肼进行肼解反应，不使用碳酸钠，既可减少辅料的使用又有利于产品的分离提纯。
同时生成高附加值的L-焦谷氨酸(L-Pyroglutamic Acid)，它过去作为一种生化试剂，主要用于外消旋胺的拆分、某些氧化菌的抑制剂等方面。近几年来其在日用化学工业上也得到了广泛应用，其钠盐-焦谷氨酸钠是人体皮肤的天然保湿因子，在各类化妆品中广泛应用。
3.有益效果
本发明与现有技术相比，具有以下的显著特点：
(1)本发明采用价格低廉的邻苯二甲酰基作为L-谷氨酸α-氨基的保护基合成L-谷胺酰胺及L-焦谷氨酸，而且每步反应产物均易结晶分离，具有生产成本低的优势；
(2)利用L-焦谷氨酸溶解度大，邻苯二甲酰谷氨酸、邻苯二甲酸溶解度小的特征，采用谷氨酸过量法，既可避免邻苯二甲酸酐反应不完全所引起的结晶分离困难，同时制得了L-焦谷氨酸；
(3)在室温下，直接用浓氨水与邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐反应，反应速度快、选择性高；
(4)在室温下，直接用水合肼溶液进行肼解除得到主产物L-谷氨酰胺外，还生产出重要的医药中间体邻苯二甲酰肼；
(5)本方法合成的L-谷氨酰胺收率高，一般超过50％。
四、具体实施方法
实施例1
L-谷氨酸100克、邻苯二甲酸酐60克加入500ml烧瓶中，控制油浴温度150±5℃、熔融后反应45分钟，趁热倾入沸水中，冷却结晶得到邻苯二甲酰-L-谷氨酸98.2克(收率87％)和L-焦谷氨酸27.5克(收率85％)；邻苯二甲酰L-谷氨酸30克在醋酸酐中煮沸15分钟产生邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐24.7克(收率88％)；将该酸酐20克在室温下直接与25％的浓氨水反应，由于反应较激烈，有反应热放出，最好缓慢加入酸酐或反应起始在冷却的条件下进行，反应一般可在十分钟内完成，蒸去氨、浓缩、酸化可析出邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺18.5克(收率87％)；将邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺10克在室温下直接溶于40毫升的5％的水合肼的水溶液中放置二天，用硫酸酸化，调pH至2，过滤除去邻苯二甲酰肼与硫酸水合肼沉淀，得邻苯二甲酰肼5.2克(收率89％)，清液减压浓缩，调PH值6.0，结晶析出L谷氨酰胺粗品4.8克(收率90％)，用乙醇洗涤精制得精品4.2克(总收率51％)。
实施例2
L-谷氨酸60克、邻苯二甲酸酐40克加入500ml烧瓶中，控制油浴温度150±5℃、熔融后反应50分钟，趁热倾入沸水中，冷却结晶得到邻苯二甲酰-L-谷氨酸61.8克(收率83％)和L-焦谷氨酸13.3克(收率82％)；以下步骤同
实施例3
以实施例1相同的操作步骤合成邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺，称取邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺10克在室温下直接溶于60毫升3％水合肼的水和乙醇混合溶液中放置二天，用盐酸酸化，调pH至3，过滤除去邻苯二甲酰肼沉淀，得邻苯二甲酰肼5.3克(收率90％)，清液减压浓缩，调PH值6.0，结晶析出L-谷氨酰胺粗品4.6克，用乙醇洗涤精制得精品4.2克(收率80％)。
Claims (5)
1.一种L-谷氨酰胺的合成方法，其步骤为：
(1)由L-谷氨酸与邻苯二甲酸酐在熔融条件下生成邻苯二甲酰-L-谷氨酸，同时生成L-焦谷氨酸；
(2)由邻苯二甲酰-L-谷氨酸与醋酸酐共沸，生成邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐；
(3)由邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐与浓氨水直接作用生成邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺；
(4)由邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺直接与水合肼溶液反应，脱去邻苯二甲酰基得到L-谷氨酰胺及邻苯二甲酰肼。
2.根据权利要求1所述的合成L-谷氨酰胺的方法，其特征在于步骤(1)中L-谷氨酸与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1.0-4.0，反应温度为120-180℃，反应时间为20-120分钟。
3.根据权利要求1所述的合成L-谷氨酰胺的方法，其特征在于步骤(2)中醋酸酐与邻苯二甲酰-L-谷氨酸的摩尔比为1.0-10.0，共沸时间为3-30分钟。
4.根据权利要求1所述的合成L-谷氨酰胺的方法，其特征在于步骤(3)中浓氨水与邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐的摩尔比为1.0-50.0，浓度为1-100％，反应温度为-10-35℃。
5.根据权利要求1所述的合成L-谷氨酰胺的方法，其特征在于步骤(4)中所述的水合肼溶液可以是水合肼的水溶液，也可以是水合肼的乙醇溶液，还可以是水合肼的乙醇和水的混合溶液，水合肼与邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺的摩尔比为1.0-2.0，反应温度为-10-35℃，反应时间为48小时，所用水合肼溶液的浓度为0.1-10％。
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