CN109467550A - 一种邻苯二甲酰胺基-l-谷氨酸酐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种邻苯二甲酰胺基‑L‑谷氨酸酐的合成方法，包括以下步骤：1)将邻苯二甲酸酐与L‑谷氨酸在缚酸剂的于80‑85℃下反应4‑8h，用盐酸调节pH至N‑邻苯二甲酰‑L‑谷氨酸析出；2)向步骤1)得到的N‑邻苯二甲酰‑L‑谷氨酸加入乙酸酐，回流反应，自然冷却至室温，析出白色固体，分离，干燥，得到邻苯二甲酰胺基‑L‑谷氨酸酐。该合成方法路线短，易于操作，收率高，污染小，更环保，生产成本大幅降低。具有较好的应用前景。

Description

一种邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法。
背景技术
目前，N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐现有的合成方法是通过N-乙氧羰基邻苯酰亚胺的间接制备，合成路线如下式所示，
该合成路线步骤较长，总收率相对较低；原料氯甲酸乙酯刺激性较大，对人的眼睛刺激尤为明显。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种合成路线短、收率高的邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法，包括以下步骤：
1)将邻苯二甲酸酐与L-谷氨酸在缚酸剂的于80-85℃下反应4-8h，用盐酸调节pH至N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸析出；
2)向步骤1)得到的N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸加入乙酸酐，回流反应，自然冷却至室温，析出白色固体，分离，干燥，得到邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐。
进一步地，步骤1)中，所述缚酸剂为吡啶。
步骤1)中，步骤1)中，邻苯二甲酸酐与吡啶的摩尔比为1:(4-5)。
进一步地，步骤1)中，所述缚酸剂为三乙胺，所述邻苯二甲酸酐与三乙胺的摩尔比为1:(0.25-0.35)。
步骤1)中，步骤1)中，邻苯二甲酸酐与L-谷氨酸的摩尔比为1:(1.05-1.15)。
进一步地，步骤2)中，N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:(5-6)。
进一步地，步骤2)中，回流过程中，蒸馏液进行分水操作。
进一步地，步骤2)中，在对甲苯磺酸的催化下进行反应。
进一步地，步骤2)中，N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.01-0.03)。相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提供的邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法，通过邻苯二甲酸酐与L-谷氨酸反应得到N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸，再与乙酸酐反应得到邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐；该合成方法路线短，易于操作，收率高，污染小，更环保，生产成本大幅降低。具有较好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1得到的邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的H1核磁共振表征图谱。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
本发明提供一种邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法，包括以下步骤：
1)将邻苯二甲酸酐与L-谷氨酸在缚酸剂的于80-85℃下反应4-8h，用盐酸调节pH至N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸析出；
2)向步骤1)得到的N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸加入乙酸酐，回流反应，自然冷却至室温，析出白色固体，分离，干燥，得到邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐。
实施例1：
一种邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法，包括以下步骤：
将60g邻苯二甲酸酐、66g L-谷氨酸加到250mL三口圆底烧瓶中，加入吡啶150mL，升温加热至80℃，保温反应5h，反应结束；反应液冷却降至室温，过滤，收集，滤液，盐酸调节pH至2-3，调节pH值过程中析出白色固体，过滤，收集固体，直接80烘干得到白色固体产品105.4g，收率93.9％，含量98.5％，熔点159-160℃；
在250mL三口瓶中加入N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸71g，醋酸酐150mL，加热升温至回流反应，保温20min，反应结束。
反应液自然搅拌冷却至室温，析出白色固体，抽滤，收集固体，无需纯化，80℃烘干5h，得到干品41.6g，收率62.7％，含量98.8％，熔点192-193℃。
实施例1得到的核磁共振图如图1所示。
实施例2：
一种邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法，包括以下步骤：
将60g邻苯二甲酸酐、66g L-谷氨酸加到250mL三口圆底烧瓶中，加入吡啶150mL，升温加热至80℃，保温反应5h，反应结束；反应液冷却降至室温，过滤，收集，滤液，盐酸调节pH至2-3，调节pH值过程中析出白色固体，过滤，收集固体，直接80烘干得到白色固体产品104.7g，收率93.3％，含量98.5％，熔点159-160℃；
在250mL三口瓶中加入N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸71g，醋酸酐150mL，加热升温至回流分水反应，保温20min，反应结束。
反应液自然搅拌冷却至室温，析出白色固体，抽滤，收集固体，无需纯化，80℃烘干5h，得到干品42.7g，收率64.3％，含量98.9％，熔点192-193℃。
实施例3：
一种邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法，包括以下步骤：
将60g邻苯二甲酸酐、66g L-谷氨酸加到250mL三口圆底烧瓶中，加入三乙胺170mL，升温加热至85℃，保温反应5h，反应结束；反应液冷却降至室温，过滤，收集，滤液，盐酸调节pH至2-3，调节pH值过程中析出白色固体，过滤，收集固体，直接80烘干得到白色固体产品103.2g，收率92.0％，含量98.5％，熔点159-160℃；
在250mL三口瓶中加入N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸71g，对甲苯磺酸0.9g，醋酸酐150mL，加热升温至回流反应，保温20min，反应结束。
反应液自然搅拌冷却至室温，析出白色固体，抽滤，收集固体，无需纯化，80℃烘干5h，得到干品43.4g，收率65.3％，纯度98.6％，熔点192-193℃。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将邻苯二甲酸酐与L-谷氨酸在缚酸剂于80-85℃下反应4-8h，用盐酸调节pH至N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸析出；
2)向步骤1)得到的N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸加入乙酸酐，回流反应，自然冷却至室温，析出白色固体，分离，干燥，得到邻苯二甲酰胺基-L-谷氨酸酐。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述缚酸剂为吡啶。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，邻苯二甲酸酐与吡啶的摩尔比为1:(4-5)。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述缚酸剂为三乙胺，所述邻苯二甲酸酐与三乙胺的摩尔比为1:(0.25-0.35)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，邻苯二甲酸酐与L-谷氨酸的摩尔比为1:(1.05-1.15)。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:(5-6)。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，回流过程中，蒸馏液进行分水操作。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，在对甲苯磺酸的催化下进行反应。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.01-0.03)。
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