CN101463009B - 一种甲磺酸酚妥拉明的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸酚妥拉明的合成方法，它是以3-羟基-4-甲基二苯胺与盐酸氯甲基咪唑啉为原料，以甲苯为溶媒，缩合后在水中得到盐酸酚妥拉明固体，再通过调节pH碱化，得到酚妥拉明，最后在异丙醇中成盐，以乙醇-乙酸乙酯的混合溶媒精制，得到甲磺酸酚妥拉明。本发明将缩合反应的溶媒改为甲苯，避免了二甲苯较大的毒性，降低了反应温度，提高了反应收率，碱化反应中用无机碱水溶液替代氨水，降低了对人体的刺激性，所制成的甲磺酸酚妥拉明性质稳定，含量较高，收率较好，工业操作简便，更有利于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸酚妥拉明的合成方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
甲磺酸酚妥拉明(Phentolamine Mesylate)又名甲磺酸苄胺唑啉，立其丁(Regitine)，化学名称：3-〔〔(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基〕(4-甲苯基)氨基〕苯酚甲磺酸盐，化学结构：
甲磺酸酚妥拉明为α-受体阻断药，通过阻断α-受体和间接激动β-受体，迅速使周围血管扩张，可显著降低外周血管阻力，增加周围血容量，改善微循环。甲磺酸酚妥拉明对心脏有兴奋作用，使心肌收缩力增加、心率加快、心输出量增加。临床主要用于治疗肺充血或肺水肿的急性心力衰竭、血管痉挛性疾病、手足发绀症、感性中毒性休克及嗜铬细胞瘤的诊断试验等，亦用于室性早搏，近年来用于治疗男性性功能障碍(ED)和女性性冷淡。
目前文献报道的甲磺酸酚妥拉明的合成方法有多种，其中《化工时刊》2001，5：45-46《甲磺酸酚妥拉明合成工艺改进》报道的方法是用3-羟基-4-甲基二苯胺与盐酸氯甲基咪唑啉在二甲苯中缩合，得到盐酸酚妥拉明粗品，再用氯仿-乙醇混合溶媒精制，得到酚妥拉明，在无水乙醇中成甲磺酸盐，浓缩后析结晶。但是由于二甲苯毒性较大，沸点较高，且盐酸酚妥拉明需要精制后再用于下一步反应，甲磺酸盐需要浓缩溶媒析结晶，工艺复杂，收率偏低。
在CN101104603A《一种酚妥拉明的生产方法》中，采用将酚妥拉明溶解在水中过硅胶层析柱，用氨水调pH值的方法，对人体刺激较大，工业化生产操作困难，不适于大规模的工业化生产需要。
发明内容：
本发明的目的是克服现有技术中的缺点与不足，提供一种工艺操作简便，安全性高，耗能少，周期短，成本低，质量好，易于生产的甲磺酸酚妥拉明的合成方法。为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种甲磺酸酚妥拉明的合成方法，包括缩合、碱化、成盐、精制四步反应，其特征在于：
(1)将3-羟基-4-甲基二苯胺与盐酸氯甲基咪唑啉在甲苯中缩合制备盐酸酚妥拉明；其目的是溶解反应中的杂质，随后经乙酸乙酯进行后处理。
(2)盐酸酚妥拉明在水中碱化、脱色、析结晶，制备酚妥拉明；
(3)酚妥拉明在异丙醇中成甲磺酸盐，用乙醇-乙酸乙酯混合溶媒精制得到甲磺酸酚妥拉明。
本发明所述的缩合反应所用的3-羟基-4-甲基二苯胺与盐酸氯甲基咪唑啉的摩尔比为1∶1-1.5；甲苯的用量以体积计是3-羟基-4-甲基二苯胺的6-25倍；乙酸乙酯的用量以体积计是3-羟基-4-甲基二苯胺的3-10倍；纯化水的用量以体积计是3-羟基-4-甲基二苯胺的3-10倍。
本发明碱化反应所用析结晶调pH值所用的碱选自：碱金属盐及其混合物，例如NaOH水溶液、KOH水溶液、Na2CO3水溶液、K2CO3水溶液的一种或两种。
本发明所述的成盐反应中异丙醇的用量以体积计是酚妥拉明的4-10倍；滴加甲磺酸的温度控制在20℃-80℃；成盐的pH值控制在3-7。
本发明所述乙醇的用量以体积计是甲磺酸酚妥拉明的3-9倍；乙酸乙酯的用量以体积计是甲磺酸酚妥拉明的6-30倍；析结晶的时间控制在2-8小时；析结晶的温度控制在-10℃-20℃。
本发明的合成反应过程如下：
本发明具体的合成方法是：
(1)用3-羟基-4-甲基二苯胺与盐酸氯甲基咪唑啉在甲苯中缩合得到盐酸酚妥拉明，在水中析结晶得到固体。其中3-羟基-4-甲基二苯胺与盐酸氯甲基咪唑啉的摩尔比为1∶1-1.5，优选1∶1；甲苯的用量以体积计是3-羟基-4-甲基二苯胺的6-25倍，优选8倍；乙酸乙酯的用量以体积计是3-羟基-4-甲基二苯胺的3-10倍，优选6倍；纯化水的用量以体积计是3-羟基-4-甲基二苯胺的3-10倍，优选6倍；析结晶的时间控制在4-48小时，优选24小时；析结晶的温度控制在-10℃-20℃，优选15℃-20℃。
(2)用盐酸酚妥拉明在水中碱化、脱色、析结晶得到酚妥拉明。其中纯化水的用量以体积计是盐酸酚妥拉明的20-40倍，优选20倍；析结晶调pH值所用的碱可选择NaOH水溶液、KOH水溶液、Na2CO3水溶液、K2CO3水溶液的一种或两种等，优选NaOH水溶液；析结晶的pH值控制在8.5-11，优选9.5；析结晶调pH值的温度控制在0℃-40℃，优选5℃-10℃；析结晶的时间控制在2-8小时，优选4小时；析结晶的温度控制在0℃-20℃，优选0℃-5℃。本发明相对于现有文献报道的用氨水调节pH值，采用无机碱两次调节，第一次调节是把盐酸盐调成游离碱，第二次是调节pH析结晶。
(3)用酚妥拉明在异丙醇中成甲磺酸盐，其中异丙醇的用量以体积计是酚妥拉明的4-10倍，优选8倍；滴加甲磺酸的温度控制在20℃-80℃，优选50℃-60℃；成盐的pH值控制在3-7，优选5-6；析结晶的时间控制在2-8小时，优选4小时；析结晶的温度控制在-10℃-20℃，优选10℃-15℃。
(4)在乙醇-乙酸乙酯混合溶媒中精制甲磺酸酚妥拉明，其中乙醇的用量以体积计是甲磺酸酚妥拉明的3-9倍，优选6倍；乙酸乙酯的用量以体积计是甲磺酸酚妥拉明的6-30倍，优选12倍；析结晶的时间控制在2-8小时，优选4小时；析结晶的温度控制在-10℃-20℃，优选10℃-15℃。
本发明的酚妥拉明在异丙醇中成甲磺酸盐，用乙醇-乙酸乙酯混合溶媒精制。主要是因为原料吸湿性很强，投料最大的水分是14％，用不合格的原料投反应，成品外观不合格，而且文献报道过精制酚妥拉明碱来获得合格成品外观，我们通过精制成品，得到合格外观，收率较高。
本发明的甲磺酸酚妥拉明合成方法与现有技术公开的内容相比所具有的优点和特点在于：
(1)本发明的缩合反应是在甲苯中进行的，替代了文献报道中的二甲苯，降低了毒性和反应温度，节约了能源，减少了杂质的生成。
(2)本发明的碱化反应用NaOH水溶液或碳酸钠水溶液调节pH，降低了成本，去除了氨水对人体的刺激性，更符合环保的要求。
(3)本发明酚妥拉明在异丙醇中成甲磺酸盐，用乙醇-乙酸乙酯混合溶媒精制。收率高达80％以上，杂质含量低于0.7％以下，更适合甲磺酸酚妥拉明的大规模工业化生产。
具体实施方式
以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。本发明实施例中的3-羟基-4-甲基二苯胺，盐酸氯甲基咪唑啉中间体均有市售。
实施例1：
盐酸酚妥拉明的制备
将8g(0.04mol)3-羟基-4-甲基二苯胺，6.15g(0.04mol)盐酸氯甲基咪唑啉，64ml甲苯加入反应瓶，回流分水，于110℃回流反应15小时，降温至100℃，加入48ml纯化水，48ml乙酸乙酯，升温，回流10分钟，降温后分层，水层降温至15-20℃析结晶24小时，过滤，用乙酸乙酯和丙酮淋洗，得盐酸酚妥拉明8.5g，性状：棕色固体，HPLC 99％，熔点244℃-249℃，收率66.93％。
实施例2：
酚妥拉明的制备
将实施例1中的8.5g(0.027mol)盐酸酚妥拉明，170ml纯化水加入反应瓶，升温至80℃全溶，用碳酸钠水溶液调pH＝8，加入0.7g活性炭，保温脱色20分钟，过滤，滤液降温至10℃，用NaOH水溶液调pH＝9.5，5℃保温析结晶4小时，过滤，用纯化水洗至中性，得酚妥拉明6.5g，性状：灰白色固体，HPLC 98％，熔点165℃-168℃，收率85.56％。
实施例3：
甲磺酸酚妥拉明的制备：
将实施例2中的6.5g(0.023mol)酚妥拉明，52ml异丙醇加入反应瓶，在50-60℃缓慢滴加甲磺酸调pH＝6，降温至10℃-15℃，保温析结晶4小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明粗品7.4g，性状：类白色固体，HPLC 98％，熔点176℃-180℃，收率85.24％。
实施例4：
甲磺酸酚妥拉明的精制：
将实施例3中的7.4g(0.020mol)甲磺酸酚妥拉明粗品，44ml乙醇加入反应瓶，升温至全溶，加入0.4g活性炭，保温脱色10分钟，过滤，加入88ml乙酸乙酯，降温至10℃-15℃，保温析结晶4小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明精品6.5g，性状：白色固体，HPLC 99％，熔点178℃-180℃，收率87.30％。
实施例5：
盐酸酚妥拉明的制备
将8g(0.04mol)3-羟基-4-甲基二苯胺，9.2g(0.06mol)盐酸氯甲基咪唑啉，200ml甲苯加入反应瓶，回流分水，于110℃回流反应15小时，降温至100℃，加入80ml纯化水，80ml乙酸乙酯升温，回流10分钟，降温后分层，水层降温至0℃-5℃析结晶48小时，过滤，用乙酸乙酯和丙酮淋洗，得盐酸酚妥拉明8.8g，性状：棕色固体，HPLC 97％，熔点242℃-247℃，收率70.17％。
实施例6：
酚妥拉明的制备
将实施例1中的8.5g(0.027mol)盐酸酚妥拉明，340ml纯化水加入反应瓶，升温至80℃全溶，用碳酸钠水溶液调pH＝8，加入0.7g活性炭，保温脱色20分钟，过滤，滤液降温至0℃，用NaOH水溶液调pH＝11，0℃保温析结晶4小时，过滤，用纯化水洗至中性，得酚妥拉明5.9g，性状：灰白色固体，HPLC 98％，熔点165℃-168℃，收率85.56％
实施例7：
甲磺酸酚妥拉明的制备：
将实施例2中的6.5g(0.023mol)酚妥拉明，26ml异丙醇加入反应瓶，在80℃缓慢滴加甲磺酸调pH＝3，降温至0℃，保温析结晶8小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明粗品7.0g，性状：类白色固体，HPLC 96％，熔点174℃-177℃，收率82.58％。
实施例8：
甲磺酸酚妥拉明的精制：
将实施例3中的7.4g(0.020mol)甲磺酸酚妥拉明粗品，67ml乙醇加入反应瓶，升温至全溶，加入0.4g活性炭，保温脱色10分钟，过滤，加入148ml乙酸乙酯，降温至-10℃，保温析结晶8小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明精品6.1g，性状：白色固体，HPLC 99％，熔点179℃-180℃，收率81.77％。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术的人士可以清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。
Claims (3)
1.一种甲磺酸酚妥拉明的合成方法，包括缩合、碱化、成盐、精制四步反应，其特征在于：
(1)将3′-羟基-4-甲基二苯胺与盐酸氯甲基咪唑啉在甲苯中缩合制备盐酸酚妥拉明；其中甲苯的用量以体积计是3′-羟基-4-甲基二苯胺的6-25倍；
(2)盐酸酚妥拉明在水中碱化、脱色、析结晶，制备酚妥拉明；其中析结晶使用碳酸钠水溶液调pH值，pH值控制在8.5-11；析结晶调pH值的温度控制在0℃-20℃；析结晶的时间控制在2-8小时；析结晶的温度控制在0℃-20℃；
(3)酚妥拉明在异丙醇中成甲磺酸盐，用乙醇-乙酸乙酯混合溶媒精制得到甲磺酸酚妥拉明。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中成盐反应中异丙醇的用量以体积计是酚妥拉明的4-10倍；滴加甲磺酸的温度控制在20℃-80℃；成盐的pH值控制在3-7。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中乙醇的用量以体积计是甲磺酸酚妥拉明的3-9倍；乙酸乙酯的用量以体积计是甲磺酸酚妥拉明的6-30倍。
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