CN106632276A - 一种治疗乳腺癌药物的制备方法 - Google Patents

一种治疗乳腺癌药物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106632276A
CN106632276A CN201510716895.3A CN201510716895A CN106632276A CN 106632276 A CN106632276 A CN 106632276A CN 201510716895 A CN201510716895 A CN 201510716895A CN 106632276 A CN106632276 A CN 106632276A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
group
vii
atent solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510716895.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106632276B (zh
Inventor
李函璞
李健之
刘海
池王胄
翟志军
李建勋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd filed Critical SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority to CN201510716895.3A priority Critical patent/CN106632276B/zh
Publication of CN106632276A publication Critical patent/CN106632276A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106632276B publication Critical patent/CN106632276B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种治疗乳腺癌药物的制备方法，具体地，本发明涉及一种制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(Ⅰ)的新方法。该方法以干净易得的5-卤代靛红(Ⅱ)为原料，通过氧化，取代，氯化，取代以及偶联步骤，合成目标产物(Ⅰ)。该方法具有起始原料干净易得，路线较短，操作简单，环境友好，原子经济性高，收率高，效果好等优点，因此适用于工业化生产。

Description

一种治疗乳腺癌药物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗乳腺癌药物的制备方法，具体涉及一种化学药物N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备方法。
背景技术
拉帕替尼(Lapatinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，化学名为N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺。是由英国的葛兰素史克研发成功并于2007年在美国上市，商品名为泰克泊，该药应用于治疗2型人表皮生长因子受体(HER-2)过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。
其具体的结构式为：
拉帕替尼的合成路线有如下几条：
WO 9935146为葛兰素公司申请的一项制备拉帕替尼的专利。专利中是以2-氯-4-硝基苯酚为起始原料，经6个步骤，最后合成目的产物。专利中涉及到剧毒且价格昂贵的有机杂芳基锡烷试剂5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基-呋喃做反应试剂，并且中间过程需要进行柱层析分离纯化，因此该路线具有风险高，投资大，收益小等不利因素。其合成路线如下所示：
葛兰素公司在2005年还申请了一篇专利WO 2005120504A2，对前一专利进行了改进，该专利的反应步骤缩短了两步，也避免使用剧毒有机试剂有机锡，但含有醛基的中间体没有进行保护，致使在高温下容易生成其他副产物，增加杂质的生成；并且每步反应的产品都需要进行纯化处理，增加后处理的复杂性，从生产的操作性以及工业化的经济性而言，这是不可取的。具体合成路线如下：
弗朗西斯科·丰塔纳等人在专利CN 103923070中发表了一篇以化合物2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺为原料制备拉帕替尼的合成路线，该路线通过脱保护，亚胺保护，卤化，胺化以及脱保护得到目标产物，该路线比较简单，但是原料难以获得，实验操作比较复杂，特别第一步脱保护反应，涉及到使用硫酸，大量的废酸为环境带来危害，亚胺保护与脱保护增加反应的操作步骤。
因此，本领域尚缺乏一种经济可行，操作安全，环境友好的拉帕替尼的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种经济可行，操作安全，环境友好的拉帕替尼的合成方法。
本发明的第一方面，提供了一种制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的方法，所述方法包括步骤：
其中，X选自下组：Cl，Br，I；
(1)在惰性溶剂中，用式(Ⅱ)化合物与氧化试剂进行反应，得到式(Ⅲ)化合物；
(2)在惰性溶剂中，用式(Ⅲ)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
(3)在有机溶剂中，在催化剂存在下，用式(Ⅳ)化合物和氯化试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物进行反应，得到化合物(Ⅶ)；
(5)在惰性溶剂中，在钯催化剂存在下，在氮气保护中，用式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物反应，得到目标化合物(Ⅰ)。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷、乙腈、丙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(3)和步骤(4)是在同一反应体系中进行的。
在另一优选例中，所述的步骤(3)结束后，不分离产物，直接用于步骤(4)。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的氧化试剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、臭氧、过氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸钠。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选为二氯甲烷。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的反应在-20～40℃，优选-10～30℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的式(Ⅱ)化合物与氧化试剂的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，乙醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选1-甲氧基-2-丙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的反应在40～140℃，优选80～130℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的式(Ⅲ)化合物与醋酸甲脒试剂的摩尔比为1:1～4。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DMF、DBU、DMAP、2,6-二甲基吡啶、2,2,6,6-四甲基哌嗪、哌嗪、吗啉。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，二氯亚砜，或其组合。
在另一优选例中，所述的二氯亚砜同时作为反应物和溶剂。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的反应在40～130℃，优选50～110℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的式(Ⅳ)化合物与氯化试剂的摩尔比为1:1～10。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的式(Ⅳ)化合物与催化剂的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，在所述的步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选乙醇，异丙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述的步骤(4)中，所述的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，在所述的步骤(4)中，所述的反应在60～130℃，优选80～110℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的钯催化剂选自下组：氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、(dppf)PdCl2。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的反应在配体存在下进行，且所述的配体选自下组PPh3、P(n-Bu)3、PCy3、BINAP、S-phos、X-phos。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的式(Ⅶ)化合物与配体的摩尔比为1:0.01～0.5。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的惰性溶剂选自下组：水，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选水、甲苯，或其组合。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物摩尔比为1:1～2。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的式(Ⅶ)化合物与钯催化剂摩尔比为1:0.01～0.5。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的反应在50～140℃，优选60～120℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的反应在选自下组的试剂中进行：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠。
本发明的第二方面，提供了一种式VII化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式(Ⅳ)化合物和氯化试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物进行反应，得到化合物(Ⅶ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
在另一优选例中，所述的步骤(3)结束后，不分离产物，直接进行所述的步骤(4)。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(Ⅲ)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
本发明的第三方面，提供了一种N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备方法，所述方法包括步骤：
用如本发明第二方面所述的方法制备式VII化合物，和；
用所述的式VII化合物作为原料，制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(5)在惰性溶剂中，在钯催化剂，在氮气保护下完成反应，最后用式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物反应，得到目标化合物(Ⅰ)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，开发了一种制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(Ⅰ)的方法。所述的方法采用易得的原料，且合成路线较短，操作简单，环境友好，原子经济性高，收率高，效果好等优点，因此适合工业化生产。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“式(I)化合物”和“N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺”可以互换使用，均指具有如下式所示结构的化合物：
式I化合物的制备
本发明提供了一种N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式(Ⅳ)化合物和氯化试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物进行反应，得到化合物(Ⅶ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
所述的式VII化合物制备完成后，可以用作原料，制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺。
在另一优选例中，所述的步骤(3)结束后，不分离产物，直接进行所述的步骤(4)。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物的制备方法还包括步骤：
(5)在惰性溶剂中，在钯催化剂，在氮气保护下完成反应，最后用式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物反应，得到目标化合物(Ⅰ)。
在上述各个步骤中，反应物可以通过市售途径购买，或由本领域技术人员结合本领域现有技术进行设计。在另一优选例中，原料所使用的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：
(2)在惰性溶剂中，用式(Ⅲ)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
优选的本发明的方法包括下列步骤：
(1)化合物(Ⅲ)的制备
将化合物(Ⅱ)分散到合适的溶剂中，分批次加入合适的氧化剂，在合适的温度下完成反应，得到化合物(Ⅲ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，优选二氯甲烷；合适的氧化剂为四氧化锇，高锰酸钾，高氯酸，臭氧，过氧化钠，双氧水，间氯过氧苯甲酸，戴斯-马丁氧化剂，IBX，次氯酸钠，优选间氯过氧苯甲酸；适宜的温度下分批加入，反应温度为-20～40℃，优选-10～30℃。
(2)化合物(Ⅳ)的制备
将化合物(Ⅲ)和醋酸甲脒试剂分散在合适的溶剂中，在合适的温度下完成反应，经适当的处理得到化合物(Ⅳ)。
其中：合适的溶剂为四氢呋喃，乙醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，优选1-甲氧基-2-丙醇；适宜的温度下分批加入，反应温度为40～140℃，优选80～130℃。
(3)化合物(Ⅶ)的制备
化合物(Ⅳ)和适量的氯化试剂和适当的催化剂在适合的温度下反应，反应完成后经适当的处理得到化合物(Ⅴ)，不用进一步纯化，直接将化合物(Ⅴ)分散在合适的溶剂中，与适量的化合物(Ⅵ)进行反应，反应成后经适当的处理得到化合物(Ⅶ)。
其中：氯化反应中，合适的氯化试剂为氯气，NCS，氯化亚砜，三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，优选二氯亚砜；适当的催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU，DMF，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，优选DMF；适宜的温度下分批加入，反应温度为40～130℃，优选50～110℃；取代反应中，合适的溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，优选乙醇，异丙醇，适宜的温度下分批加入，反应温度为60～130℃，优选80～110℃。
(4)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(Ⅰ)的制备
N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)和化合物(Ⅷ)在合适的试剂混合，再加入适量的碱，配体和钯催化剂，在氮气保护下完成反应最后得到目标化合物(Ⅰ)。
其中：合适的溶剂为水，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，优选水，甲苯；合适的碱为碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选碳酸钾，碳酸铯；配体为PPh3，P(n-Bu)3，PCy3，BINAP，S-phos，X-phos，优选BINAP；合适的钯催化剂为氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯，四(三苯基膦)钯，(dppf)PdCl2，优选(dppf)PdCl2；适宜的温度下分批加入，反应温度为50～140℃，优选60～120℃。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
(1)化合物(Ⅲ)的制备
将5-溴靛红(Ⅱ)(20.0g，88.49mmol)分散到二氯甲烷溶液(300mL)中，室温下分批次加入间氯过氧化苯甲酸(22.91g，132.73mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。降温到10℃并继续搅拌下，滴加亚硫酸氢钠饱和溶液，直至淀粉试纸不变色，旋去二氯甲烷，补加50mL水与残留的混合液混合搅拌，并滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至没有气泡产生，抽滤，少量水洗涤，50℃下烘干，得到5-溴靛红酸酐(Ⅲ)20.56g，收率为96％。
(2)6-溴喹唑啉-4-酮(Ⅳ)的制备
将5-溴靛红酸酐(Ⅲ)(20.0g，82.64mmol)和醋酸甲脒(17.04g，165.27mmol)分散到1-甲氧基-2-丙醇(300mL)溶液中，搅拌均匀后加热回流2h，TLC检测反应完全。减压下旋去1-甲氧基-2-丙醇，将残留物与50ml水打浆0.5h，过滤，水洗涤并烘干，得到目标化合物(Ⅳ)(16.55g，89％)。
(3)N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)的制备
将化合物(Ⅳ)(15g，66.65mmol)和二氯亚砜(30mL)搅拌均匀后缓慢滴加DMF(5.36g，73.32mmol)，滴加完毕后，继续搅拌并升温到80℃，反应进行2h后完成。冷至室温，减压下旋去绝大部分的二氯亚砜和DMF，然后再加40mL甲苯继续减压旋蒸，得残留物为化合物(Ⅴ)，不用进一步纯化直接转至另一干净的三颈圆底烧瓶中，并依次加入异丙醇(200mL)和化合物(Ⅵ)(17.61g，69.98mmol)，搅拌均匀后升温至回流，1h后反应完成。冷却，过滤，用少量甲醇洗涤，所得滤饼，烘干，得N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(25.38g，83％)。
(4)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(Ⅰ)的制备
将N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(20g，43.6mmol)、化合物(Ⅷ)(12.9g，52.3mmol)、碳酸铯(21.3g，65.4mmol)、BINAP(1.22g，1.96mmol)、和水(10mL)和甲苯(200mL)，搅拌混合15min，置换氮气三次，再加入(dppf)PdCl2(0.96g，1.31mmol)，置换氮气，氮气保护下，升温至100℃，搅拌反应3.5小时。TLC检测反应结束，冷却，回收甲苯，残留混合物用二氯甲烷(100mL)搅拌稀释后，通过硅藻土过滤，所得混合液经饱和食盐水洗涤两次，取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去滤液，残留物用乙醇重结晶得目标产物(Ⅰ)，22.3g，88％。
实施例2
(1)化合物(Ⅲ)的制备
将5-溴靛红(Ⅱ)(20.0g，88.49mmol)分散到二氯甲烷溶液(300mL)中，室温下分批次加入间氯过氧化苯甲酸(22.91g，132.73mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。降温到10℃并继续搅拌下，滴加亚硫酸氢钠饱和溶液，直至淀粉试纸不变色，旋去二氯甲烷，补加50mL水与残留的混合液混合搅拌，并滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至没有气泡产生，抽滤，少量水洗涤，50℃下烘干，得到5-溴靛红酸酐(Ⅲ)20.99g，收率为98％。
(2)6-溴喹唑啉-4-酮(Ⅳ)的制备
将5-溴靛红酸酐(Ⅲ)(20.0g，82.64mmol)和醋酸甲脒(17.04g，165.27mmol)分散到1-甲氧基-2-丙醇(300mL)溶液中，搅拌均匀后加热回流2h，TLC检测反应完全。减压下旋去1-甲氧基-2-丙醇，将残留物与50ml水打浆0.5h，过滤，水洗涤并烘干，得到目标化合物(Ⅳ)(16.0g，86％)。
(3)N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)的制备
将化合物(Ⅳ)(15g，66.65mmol)和二氯亚砜(30mL)搅拌均匀后缓慢滴加DMF(5.36g，73.32mmol)，滴加完毕后，继续搅拌并升温到80℃，反应进行2h后完成。冷至室温，减压下旋去绝大部分的二氯亚砜和DMF，然后再加40mL甲苯继续减压旋蒸，得残留物为化合物(Ⅴ)，不用进一步纯化直接转至另一干净的三颈圆底烧瓶中，并依次加入乙醇(200mL)和化合物(Ⅵ)(17.61g，69.98mmol)，搅拌均匀后升温至回流，1h后反应完成。冷却，过滤，用少量甲醇洗涤，所得滤饼，烘干，得N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(24.76g，81％)。
(4)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(Ⅰ)的制备
将N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(20g，43.6mmol)、化合物(Ⅷ)(11.3g，45.78mmol)、碳酸钾(21.3g，65.4mmol)、BINAP(1.22g，1.96mmol)、和水(10mL)和甲苯(200mL)，搅拌混合15min，置换氮气三次，再加入(dppf)PdCl2(0.96g，1.31mmol)，置换氮气，氮气保护下，升温至100℃，搅拌反应8h。TLC检测反应结束，冷却，回收甲苯，残留混合物用二氯甲烷(100mL)搅拌稀释后，通过硅藻土过滤，所得混合液经饱和食盐水洗涤两次，取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去滤液，残留物用乙醇重结晶得目标产物(Ⅰ)(21.54g，85％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
其中，X选自下组：Cl，Br，I；
(1)在惰性溶剂中，用式(Ⅱ)化合物与氧化试剂进行反应，得到式(Ⅲ)化合物；
(2)在惰性溶剂中，用式(Ⅲ)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
(3)在有机溶剂中，在催化剂存在下，用式(Ⅳ)化合物和氯化试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物进行反应，得到化合物(Ⅶ)；
(5)在惰性溶剂中，在钯催化剂存在下，在氮气保护中，用式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物反应，得到目标化合物(Ⅰ)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的氧化试剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、臭氧、过氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸钠。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，所述的催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DMF、DBU、DMAP、2,6-二甲基吡啶、2,2,6,6-四甲基哌嗪、哌嗪、吗啉。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(5)中，所述的钯催化剂选自下组：氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、(dppf)PdCl2。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(5)中，所述的反应在配体存在下进行，且所述的配体选自下组PPh3、P(n-Bu)3、PCy3、BINAP、S-phos、X-phos。
7.一种式VII化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式(Ⅳ)化合物和氯化试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物进行反应，得到化合物(Ⅶ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(Ⅲ)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
9.一种N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
用如权利要求7所述的方法制备式VII化合物，和；
用所述的式VII化合物作为原料，制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
(5)在惰性溶剂中，在钯催化剂，在氮气保护下完成反应，最后用式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物反应，得到目标化合物(Ⅰ)。
CN201510716895.3A 2015-10-28 2015-10-28 一种治疗乳腺癌药物的制备方法 Active CN106632276B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510716895.3A CN106632276B (zh) 2015-10-28 2015-10-28 一种治疗乳腺癌药物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510716895.3A CN106632276B (zh) 2015-10-28 2015-10-28 一种治疗乳腺癌药物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106632276A true CN106632276A (zh) 2017-05-10
CN106632276B CN106632276B (zh) 2021-06-15

Family

ID=58831082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510716895.3A Active CN106632276B (zh) 2015-10-28 2015-10-28 一种治疗乳腺癌药物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106632276B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138420A (zh) * 2020-02-10 2020-05-12 北京凯吉特医药科技发展有限公司 一种c13同位素标记的拉帕替尼合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1134438C (zh) * 1998-01-12 2004-01-14 葛兰素集团有限公司 二环杂芳族化合物、其制备方法以及用途
CN101083995A (zh) * 2004-12-17 2007-12-05 史密丝克莱恩比彻姆（科克）有限公司 癌症治疗方法
CN102321076A (zh) * 2011-07-07 2012-01-18 中国科学技术大学 拉帕替尼中间体及其类似物的制备方法
CN102532109A (zh) * 2010-12-27 2012-07-04 浙江海正药业股份有限公司 一种拉帕替尼及其盐的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1134438C (zh) * 1998-01-12 2004-01-14 葛兰素集团有限公司 二环杂芳族化合物、其制备方法以及用途
CN101083995A (zh) * 2004-12-17 2007-12-05 史密丝克莱恩比彻姆（科克）有限公司 癌症治疗方法
CN102532109A (zh) * 2010-12-27 2012-07-04 浙江海正药业股份有限公司 一种拉帕替尼及其盐的合成方法
CN102321076A (zh) * 2011-07-07 2012-01-18 中国科学技术大学 拉帕替尼中间体及其类似物的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRANT R. KROW: "The Baeyer-Villiger Oxidation of ketones and aldehyses", 《ORGANIC REACTIONS》 *
GREG ERICKSON ET AL.: "Synthesis of Lapatinib via direct regioselective arylation of furfural", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
LASZLO KURTI 等: "《有机合成中命名反应的战略性应用》", 31 August 2007 *
熊家林 等: "《磷化工概论》", 30 June 1994 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138420A (zh) * 2020-02-10 2020-05-12 北京凯吉特医药科技发展有限公司 一种c13同位素标记的拉帕替尼合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106632276B (zh) 2021-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104945299B (zh) 一种维格列汀的高效合成方法
Severinsen et al. Versatile strategies for the solid phase synthesis of small heterocyclic scaffolds:[1, 3, 4]-thiadiazoles and [1, 3, 4]-oxadiazoles
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
TW202021952A (zh) 製備ｐｄｅ４抑制劑之方法
CA3063102A1 (en) Synthesis of omecamtiv mecarbil
CN108250186A (zh) Acalabrutinib及其中间体的合成方法
WO2017071419A1 (zh) 洛昔替尼的制备方法
CN106045983A (zh) 阿法替尼的制备方法
CN106543060A (zh) 一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法
CN106632276A (zh) 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
CN106045980A (zh) 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
CN104496940B (zh) 一种制备bcr‑abl抑制剂中间体的方法
CN106588921B (zh) 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法
CN105777728B (zh) 一种杂环取代内酰胺化合物的合成方法
CN106588925B (zh) 一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的方法
CN113372329B (zh) 化合物盐酸法舒地尔的制备方法
CN107868039A (zh) 一种贝曲沙班中间体n－（5－氯－2－吡啶基）－2－［（4－氰基苯甲酰基）氨基］－5－甲氧基苯甲酰胺的制备方法
CN109265455B (zh) 一种达沙替尼的制备方法
CN103992307A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
CN103896859B (zh) 合成胞嘧啶的工艺
CN101790520A (zh) 制备卤代胺的方法
CN106800539A (zh) 一种盐酸阿考替胺中间体及其合成工艺与应用
CN108409648B (zh) 一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法
CN105481779B (zh) 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
CN107337648A (zh) 一种合成厄洛替尼的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant