KR20080031749A - 벤즈이미다졸 화합물의 ＳｎＡｒ 제조 방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 화합물의 ＳｎＡｒ 제조 방법 Download PDF

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KR20080031749A
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폴 제이. 니콜스
브래들리 알. 바르네트
브루노 피. 하체
매튜 찰스 에반스
제임스 게어 포드
존 레오나르드
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어레이 바이오파마 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia-2를 갖는 벤즈이미다졸 카르복실산 코어 구조체와 같은 헤테로시클릭 화합물 및 이들의 합성 중간체의 합성 방법을 제공한다. 하기 화학식 Ia-2의 화합물 및 이들의 합성 중간체는 벤즈이미다졸 유도체와 같은 헤테로시클릭 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.
<화학식 Ia-2>
Figure 112008005156010-PCT00144
(식 중, X1, X2, X5, R1, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음)
헤테로시클릭 화합물, 벤즈이미다졸 유도체

Description

벤즈이미다졸 화합물의 ＳｎＡｒ 제조 방법 {SnAr PROCESS FOR PREPARING BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS}
관련 출원
본 발명은 그 전문이 본원에 참고로 포함된 2005년 6월 23일자 미국 가특허출원 일련번호 제60/693,374호의 우선권을 청구한다.
본 발명은 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 벤즈이미다졸 유도체와 같은 약제 제조에 사용될 수 있는 화합물의 합성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 헤테로시클릭 화합물의 합성 동안 수득된 중간체 화합물을 포함하며, 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
벤즈이미다졸 유도체는 암, 바이러스 감염, 및 염증을 포함한 질환 및 병리 증상의 치료를 위한 치료제로서 연구되었고, 지난 수년간 수많은 특허 및 공개문헌, 예컨대 미국 특허 공개문헌 제2003/0232869호, 제2004/0116710호 및 제2003/0216460호; 미국 특허 제5,525,625호; WO 98/43960호; WO 99/01421호; WO 99/01426호; WO 00/41505호; WO 00/42002호; WO 00/42003호; WO 00/41994호; WO 00/42022호; WO 00/42029호; WO 00/68201호; WO 01/68619호; WO 02/06213호; WO 03/077914호; 및 WO 03/077855호에 개시되었다.
특히, WO 03/077914호에는 반응식 1에 예시된 바와 같이 11개 선형 단계에서 2,3,4-트리플루오로벤조산으로부터 벤즈이미다졸 유도체의 나트륨 염 (11)을 합성하는 것이 기재되어 있다. 이치환 아닐린의 도입은 비치환 아닐린 잔기의 단계적 도입에 이어서 후속 브롬화 및 염소화에 의해 수행된다. 상기 공정은 필요한 선형 합성 단계의 수의 관점에서 비효율적일뿐만 아니라 선택성 문제 및 염소화 반응 전후의 공정 안전성 문제가 존재한다. 예를 들어, 반응식 1에 나타난 합성은 제조 규모로 수행하기에 위험할 수 있는 많은 화학적 변형을 포함하고/하거나 최종 활성 제약 성분 (API)에서 허용될 수 없는 수준의 부산물을 생성한다. 당업자는, 공정이 산업 용도에 적합하도록, (i) 대규모로 수행되기에 용이하고, (ii) (예를 들어, 필요한 원료의 양 및/또는 생성된 폐기물의 양의 관점에서) 최소의 환경 영향을 미치고, (iii) (예를 들어, 독성 폐기물을 생성하지 않는 저독성 재료를 사용하여) 안전하고, (iv) (예를 들어, 보다 높은 수율 및 보다 집중적인 합성에 의해) 가능한 한 비용이 낮아야 한다는 것을 이해할 것이다. 벤즈이미다졸과 같은 헤테로시클릭 화합물은 잠재적으로 치료제로서 유용하기 때문에, 대규모 제조에 보다 적합한 벤즈이미다졸 유도체의 생성을 위한 보다 효율적인 합성 경로에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 따라서, 치환된 아닐린의 도입을 허용하는 단일 단계 절차가 벤즈이미다졸 유도체의 제조를 위해 특히 유용할 것이다.
Figure 112008005156010-PCT00001
<발명의 개요>
일반적으로, 본 발명은 벤즈이미다졸 유도체와 같은 치료제 화합물의 생성에 유용한 헤테로시클릭 화합물 및 이들의 합성 중간체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 한 양태에 따라, 하기 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ia-1>
Figure 112008005156010-PCT00002
<화학식 Ia-2>
Figure 112008005156010-PCT00003
<화학식 Ib-1>
Figure 112008005156010-PCT00004
<화학식 Ib-2>
Figure 112008005156010-PCT00005
식 중,
R1은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3- C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 트리알킬실릴 또는 디알킬아릴실릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 화학식 Ib-1 및 Ib-2의 경우 R3은 수소가 아니고;
R4는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
X1 및 X2는 수소, F, Cl, Br, I, OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬 및 C1-C10 티오알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 티오알킬 부분은 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, -OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도 및 OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R7은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 한 실시양태는 본원에서 방법 1로 나타낸, 하기 화학식 Ia-2로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 Ia-2>
Figure 112008005156010-PCT00006
(식 중, R1, R2, R4, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 방법은 염기의 존재 하에서 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 하기 화학식 VI으로 표시되는 아닐린과 반응시켜 하기 화학식 VII-1a (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물 또는 하기 화학식 VII-1b (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 V>
Figure 112008005156010-PCT00007
Va: A = NR3R3a
Vb: A = N3
(식 중, X3은 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, X5 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, R3a는 H 또는 환원 조건 하에서 제거가능한 기, 예컨대 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 -C(O)OR6임)
<화학식 VI>
Figure 112008005156010-PCT00008
<화학식 VII-1>
Figure 112008005156010-PCT00009
VII-1a: A = NR3R3a
VII-1b: A = N3
(식 중, R2, R3, R3a, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII-1의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIII-1>
Figure 112008005156010-PCT00010
(식 중, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같으며, 상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b 화합물의 A가 N3, NH-벤질, NH-알릴인 경우, 상기 화학식 VIII-1 화합물의 NHR3은 NH2임)
상기 화학식 VIII-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 Ia-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 Ia-1>
Figure 112008005156010-PCT00011
(식 중, R2, R4, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 Ia-1의 화합물에서 니트릴기를 임의로 (i) 산 또는 염기의 존재 또는 부재 하에 수성 가수분해하거나 또는 (ii) 효소 가수분해하여 COOR1로 전환시켜 하기 화학식 Ia-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
<화학식 Ia-2>
Figure 112008005156010-PCT00012
방법 1의 한 실시양태에서, 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은,
하기 화학식 IIa의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 IIa>
Figure 112008005156010-PCT00013
(식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 IV>
Figure 112008005156010-PCT00014
(식 중, X3 및 X4는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 IV의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 상기 화학식 Va (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV의 화합물을 (iv) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 상기 화학식 Vb (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된다.
방법 1의 다른 실시양태에서, 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은,
하기 화학식 IIb의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIb>
Figure 112008005156010-PCT00015
(식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112008005156010-PCT00016
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 III 화합물의 카르복실산 관능기를 1급 아미드 (CONH2)로 전환시켜 하기 화학식 IIId의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIId>
Figure 112008005156010-PCT00017
상기 화학식 IIId 화합물의 1급 아미드기를 탈수시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 IV>
Figure 112008005156010-PCT00018
상기 화학식 IV의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 상기 화학식 Va (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV의 화합물을 (iv) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 상기 화학식 Vb (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은,
하기 화학식 IIb의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIb>
Figure 112008005156010-PCT00019
(식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112008005156010-PCT00020
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 III의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 III 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 IIIa-1 (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 III의 화합물을 (iv) 상기 화학식 III 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 IIIa-2 (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIIa>
Figure 112008005156010-PCT00021
IIIa-1: A = NR3R3a
IIIa-2: A = N3
(식 중, R3, R3a, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 IIIa-1 또는 IIIa-2 화합물의 카르복실산기를 카르복실산 에스테르로 전환시켜 각각 하기 화학식 IIIb-1 또는 IIIb-2의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIIb>
Figure 112008005156010-PCT00022
IIIb-1: A = NR3R3a
IIIb-2: A = N3
(식 중, R3, R3a, X3 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 IIIb-1 또는 IIIb-2 화합물의 카르복실산 에스테르기를 1급 아미드기로 전환시켜 각각 하기 화학식 IIIc-1 또는 IIIc-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 IIIc>
Figure 112008005156010-PCT00023
IIIc-1: A = NR3R3a
IIIc-2: A = N3
(식 중, R3, R3a, X3 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 IIIc-1 또는 IIIc-2 화합물의 1급 아미드기를 탈수시켜 상기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 2로 나타낸, 화학식 Ia-2로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
방법 1에 기재된 바와 같이 제조된 하기 화학식 VIII-1의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIII-1>
Figure 112008005156010-PCT00024
(식 중, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 VII- 1a 또는 VII-1b 화합물의 A가 N3, NH-벤질, NH-알릴인 경우, 상기 화학식 VIII-1 화합물의 NHR3은 NH2임)
상기 화학식 VIII-1 화합물의 니트릴기를 임의로 (1) 산 또는 염기의 존재 또는 부재 하에서 수성 가수분해하거나 또는 (ii) 효소 가수분해하여 COOR1로 전환시켜 하기 화학식 VIII-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIII-2>
(식 중, R1, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 VIII-2의 화합물을 환화시켜 상기 화학식 Ia-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 3으로 나타낸, 화학식 Ia-2로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
방법 1에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 VII-1a 또는 VII-1b의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VII-1>
Figure 112008005156010-PCT00026
VII-1a: A = NR3R3a
VII-1b: A = N3
(식 중, R2, R3, R3a, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b 화합물의 니트릴기를 임의로 산 또는 염기의 존재 또 부재 하에 수성 가수분해하거나 또는 효소 가수분해하여 COOR1로 전환시켜 하기 화학식 VII-2a 또는 VII-2b의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VII-2>
Figure 112008005156010-PCT00027
VII-2a: A = NR3R3a
VII-2b: A = N3
(식 중, R1, R2, R3, R3a, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 VII-2a 또는 VII-2b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIII-2>
Figure 112008005156010-PCT00028
(식 중, R1, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같으며, 상기 화학식 VII-2a 또는 VII-2b 화합물의 A가 N3, NH-벤질, NH-알릴인 경우, 상기 화학식 VIII-2 화합물의 NHR3은 NH2임)
상기 화학식 VIII-2의 화합물을 환화시켜 상기 화학식 Ia-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 4로 나타낸, 하기 화학식 Ib-2로 표시되는 N-1 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 Ib-2>
Figure 112008005156010-PCT00029
(식 중, R1, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같되, 단 R3이 수소가 아닌 것을 전제로 함)
상기 방법은
방법 1에 개시된 바와 같이 제조된 화학식 VIII-1이 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIII-1>
Figure 112008005156010-PCT00030
(식 중, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같되, 단 R3이 수소가 아닌 것을 전제로 하며, 상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b 화합물의 A가 N3, NH-벤질, NH-알릴인 경우, 상기 화학식 VIII-1 화합물의 NHR3은 NH2임)
상기 화학식 VIII-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 Ib-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 Ib-1>
Figure 112008005156010-PCT00031
(식 중, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 Ib-1의 화합물에서 니트릴기를 임의로 (i) 산 또는 염기의 존재 또는 부재 하에 수성 가수분해하거나 또는 (ii) 효소 가수분해하여 COOR1로 전환시켜 하기 화학식 Ib-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
<화학식 Ib-2>
Figure 112008005156010-PCT00032
(식 중, R1, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
한 실시양태에서, 하기 기재된 환화 방법 A는 상기 방법 4와 함께 사용될 수 있다.
상기 방법 1 내지 4 중 어느 하나에서 화학식 VIII-1 또는 VIII-2의 화합물을 환화시켜 벤즈이미다졸 코어 구조체를 제공하는 단계는 여러 방식으로 수행될 수 있다. 5가지 환화 방법, 즉 방법 A 내지 E가 화학식 VIII-1 화합물의 환화에 대하여 하기에서 일반적으로 기재된다. 그러나, 방법 A 내지 E는 화학식 VIII-2 화합물의 환화에 동일하게 적용된다고 이해된다. 환화 방법은 사용된 시약 및 화학식 VIII-1 화합물 상의 특정 R3 치환기에 따라 N-3 벤즈이미다졸 유도체 또는 N-1 벤즈이미다졸 유도체를 제공할 것이다.
방법 A: 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소임)의 화합물은 "원 팟(one pot)" 방법에 의해 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체로 처리시 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 수소임)로 표시되는 상응하는 벤즈이미다졸로 환화될 수 있다. 이어서, 상기 화학식 Ia-1 화합물의 니트릴기는 COOR1기 (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환되어 화학식 Ia-2 (여기서 R4는 수소임)로 표시되는 벤즈이미다졸 호변이성질체를 제공할 수 있다. 목적하는 경우, 화학식 Ia-2의 화합물은 알킬화제와 반응하여 N-1 및 N-3 알킬화 벤즈이미다졸 Ia-2 및 Ib-2의 혼합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008005156010-PCT00033
+
Figure 112008005156010-PCT00034
Ia-2 Ib-2
(식 중, R4 및 R3은 수소가 아님)
방법 B: 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소가 아님)의 화합물은 "원 팟" 방법에 의해 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산, (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체, 또는 (iii) 산의 존재 하에 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체로 처리시 화학식 Ib-1로 표시되는 상응하는 N-1 벤즈이미다졸로 환화될 수 있다. 이어서, 상기 화학식 Ib-1 화합물의 니트릴기는 COOR1기 (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환되어 화학식 Ib-2의 화합물을 제공할 수 있다.
방법 C: 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소임)의 화합물은 "원 팟" 방법에 의해 산의 존재 하에 2 당량 이상의 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체로 처리시 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 메틸임)로 표시되는 상응하는 N-3 벤즈이미다졸로 환화될 수 있다. 이어서, 상기 화학식 Ia-1 화합물의 니트릴기는 COOR1기 (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환되어 화학식 Ia-2의 화합물을 제공할 수 있다.
방법 D: 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소임)의 화합물은,
(a) (i) 하기 화학식 VIII-1의 화합물을 아실화제와 반응시켜 하기 화학식 IX-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIII-1>
Figure 112008005156010-PCT00035
<화학식 IX-1>
Figure 112008005156010-PCT00036
(식 중, R2, R3, X1, X2, X5는 본원에 정의된 바와 같고, R4a는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)
(ii) 상기 화학식 IX-1 화합물의 아미드기를 환원시켜 하기 화학식 X-1의 화합물을 제공하는 단계; 또는
<화학식 X-1>
Figure 112008005156010-PCT00037
(식 중, R2, R3, R4a,X1, X2, X5는 본원에 정의된 바와 같음)
(b) 상기 화학식 VIII-1의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 상기 화학식 X-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 X-1의 화합물을 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 제2 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시켜 상기 화학식 Ia-1의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 단계적 방법에 의해 화학식 Ib-1 (R4는 수소가 아님)로 표시되는 상응하는 벤즈이미다졸로 환화될 수 있다. 이어서, 상기 화학식 Ia-1 화합물의 니트릴기는 COOR1기 (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환되어 화학식 Ia-2의 화합물을 제공할 수 있다.
방법 E: 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소가 아님)의 화합물은,
(a) (i) 하기 화학식 VIII-1의 화합물을 적합한 아실화제와 반응시켜 하기 화학식 IX-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIII-1>
Figure 112008005156010-PCT00038
<화학식 IX-1>
Figure 112008005156010-PCT00039
(식 중, R2, R3, X1, X2, X5는 본원에 정의된 바와 같고, R4a는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)
(ii) 상기 화학식 IX-1 화합물의 아미드기를 환원시켜 하기 화학식 X-1의 화합물을 제공하는 단계; 또는
<화학식 X-1>
Figure 112008005156010-PCT00040
(식 중, R2, R3, R4a, X1, X2, X5는 본원에 정의된 바와 같음)
(b) 상기 화학식 VIII-1의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 상기 화학식 X-1의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 상기 화학식 X-1의 화합물을 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 제2 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 XI-1의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 XI-1>
Figure 112008005156010-PCT00041
(식 중, R2, R3, R4, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
를 포함하는 단계적 방법에 의해 화학식 XI-1 (R4는 수소가 아님)로 표시되는 상응하는 벤즈이미다졸 화합물로 환화될 수 있으며,
R3기를 제거하여 화학식 Ia-1의 N-3 벤즈이미다졸 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 상기 화학식 Ia-1 화합물의 니트릴기는 COOR1기 (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환되어 화학식 Ia-2의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 추가 이점 및 신규 특징은 하기 발명의 상세한 설명에서 일부 설명될 것이고, 하기 명세서의 심사시 당업자에게 명백해 지거나 또는 본 발명의 실 시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 이점은 발명의 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에서 특히 강조된 수단, 조합, 조성물 및 방법에 의해 실현 및 달성될 수 있다.
본원에 포함되어 명세서의 일부를 이루는 첨부 도면은 본 발명의 비제한적인 실시양태를 예시하며, 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명한다.
도면에서,
도 1은 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2의 화합물 및 이들의 합성 중간체의 합성을 위한 반응식 (방법 1 내지 4)을 도시한다.
도 2는 화학식 Va 및 Vb로 표시되는 중간체 화합물의 제조를 위한 여러 합성 경로를 도시한다.
도 3은 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 수소임)로 표시되는 벤즈이미다졸 호변이성질체의 제조를 위해 포름산 또는 포름산 유도체를 사용하는 "원 팟" 환화 방법 (방법 A)을 도시한다.
도 4는 화학식 Ib-1 (여기서 R3은 수소가 아님)로 표시되는 벤즈이미다졸 코어 구조체의 제조를 위해 포름산, 포름산 유도체, 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체를 사용하는 "원 팟" 환화 방법 (방법 B)을 도시한다.
도 5는 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 메틸임)로 표시되는 벤즈이미다졸의 제조를 위해 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체를 사용하는 "원 팟" 환화 방법 (방법 C)을 도시한다.
도 6은 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 수소가 아님)로 표시되는 벤즈이미다졸의 제조를 위한 다단계 환화 방법 (방법 D)을 도시한다.
도 7은 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 수소가 아님)로 표시되는 벤즈이미다졸의 제조를 위한 또다른 다단계 환화 방법 (방법 E)을 도시한다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ia-1>
Figure 112008005156010-PCT00042
<화학식 Ia-2>
Figure 112008005156010-PCT00043
<화학식 Ib-1>
Figure 112008005156010-PCT00044
<화학식 Ib-2>
Figure 112008005156010-PCT00045
식 중,
R1은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 트리알킬실릴 또는 디알킬아릴실릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 화학식 Ib-1 및 Ib-2의 경우 R3은 수소가 아니고;
R4는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
X1 및 X2는 수소, F, Cl, Br, I, OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬 및 C1-C10 티오알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 티오알킬 부분은 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, -OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도 및 OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R7은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이다.
화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2의 N-3 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법은 여러 방식으로 수행될 수 있으며, 하기에 기재된다. 화학식 Ia-1 및 Ia-2의 N-3 벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 세 가지 방법, 즉 방법 1 내지 3은 도 1에 도시되었다. 또한 도 1에 도시된 방법 4는 화학식 Ib-1 및 Ib-2로 표시되는 N-1 벤즈이미다졸 유도체의 합성을 기재한다.
방법 1 내지 4의 특정 실시양태에서, X5는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, X5는 F이다. 또다른 실시양태에서, X1은 H 또는 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, X2는 알킬 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, X2는 Br이다.
방법 1 내지 4의 특정 실시양태에서, R4는 C1-C10 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
방법 1 내지 4의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
방법 1 : 본 발명의 한 실시양태는 본원에서 방법 1로 나타내고 도 1에 도시된, 화학식 Ia-1 및 Ia-2의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ia-1>
Figure 112008005156010-PCT00046
<화학식 Ib-2>
Figure 112008005156010-PCT00047
(식 중, R2, R4, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음).
보다 구체적으로, 도 1에 도시된 방법 1은 화학식 Ia-1 또는 Ia-2의 화합물을 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물로부터 제조하는 것을 포함한다.
<화학식 V>
Figure 112008005156010-PCT00048
Va: A = NR3R3a
Vb: A = N3
(식 중, X3은 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르, 예컨대 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 (이에 제한되지는 않음)이고, R3a는 H 또는 환원 조건 하에서 제거가능한 기, 예컨대 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 -C(O)OR6이고, X5 및 R3은 본원에 정의된 바와 같음)
화학식 Va 또는 Vb의 화합물은 도 2에 도시된 여러 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에 따라, 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
<화학식 IIa>
Figure 112008005156010-PCT00049
(식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 IV>
Figure 112008005156010-PCT00050
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
한 실시양태에서, X3, X4 및 X5는 F이다. 이어서, 화학식 IV의 화합물은 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응하여 상기 화학식 Va (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV의 화합물은 (iv) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응하여 상기 화학식 Vb (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공한다.
화학식 IV 화합물의 제조에 적합한 질화 반응 조건은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 화학식 IIa의 화합물을 진한 황산과 같은 활성화제의 존재 하에서 질산과 반응시키는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
연속적으로 도 2를 참고하여, 화학식 IV 화합물의 X4기는 이후 질소 친핵체에 의해 선택적으로 치환되어 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 제공한다. 암모니아를 함유 또는 생성하는 친핵성 시약의 예로는 NH3 및 NH4OH가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 친핵성 1급 및 2급 아민의 예로는 화학식 HNR3R3a (여기서 R3 및 R3a는 본원에 정의된 바와 같음)의 아민이 포함된다. 1급 및 2급 아민의 특정 예로는 메틸아민, 벤질아민, 디벤질아민, 알릴아민, 디알릴아민 및 헥사메틸디실라잔이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 친핵성 시약의 예로는 (1) 금속 아미드, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬 아미드, 또는 이들의 알킬화 유도체, (2) 보호된 암모니아 또는 아미드 등가물, 예컨대 히드록실아민 및 히드라진 (이에 제한되지는 않음), (3) 화학식 MNR3R3a (여기서 M은 금속, 예컨대 Na, K, Li, Cs, Mg 또는 Al이고, R3 및 R3a는 본원 상기에서 정의된 바와 같음)의 질소 친핵체, 예컨대 NaNH2, KNH2 또는 LiNH2, 및 (4) 금속 실릴아미드, 예컨대 리튬 (비스)(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 친핵성 금속 아지드의 예로는 나트륨 아지드 (NaN3), 칼륨 아지드 (KN3) 및 리튬 아지드 (LiN3)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
방향족 고리에서 니트로기에 대한 오르토- 또는 파라- 이탈기를 친핵성 치환하는 것은 당업계에 익히 공지된 방향족 고리에의 아미노기 도입 방법이다. 화학식 IV 화합물의 경우, 제어된 반응 조건 하에서 이탈기 X3 및 X4가 별개 단계에서 독립적으로 치환될 수 있음을 발견하였다. 즉, 반응이 적절한 반응 조건 하에서 수행되는 경우 화학식 IV의 화합물에서 니트로기에 대해 오르토- 위치에 있는 기 (즉, X4기)는 질소 친핵체에 의해 선택적으로 치환되며, X3기는 최소로 치환되거나 또는 치환되지 않는다. 화학식 IV 화합물의 니트로기에 대한 오르토- 위치에서 선택적 모노아미노화를 달성하는데 필요한 반응 조건 (예를 들어, 온도, 압력, 친핵체 당량 등)은 친핵체의 세기에 좌우된다. 예를 들어, 강 친핵체가 사용되는 경우, 반응은 친핵체 1 당량을 사용하여 대기압 및 실온 또는 실온 미만의 온도에서 용이하게 진행되어 목적하는 모노아미노화 생성물을 제공할 수 있다. 강 친핵체의 예로는 수성 암모니아 (30％ 부피/부피) 및 금속 아미드, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬 아미드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 별법으로, 약 친핵체가 사용되는 경우, 보다 강제적인 조건, 예컨대 승온 및/또는 승압 및/또는 초과량의 친핵체가 모노아미노화를 달성하는데 필요할 수 있다. 약 친핵체의 예로는 t-부틸과 같이 입체적으로 부피가 큰 기로 치환된 1급 또는 2급 아민이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 니트로기에 대한 오르토- 위치에서의 아미노기 도입은 추가 친핵성 공격에 덜 반응성인 화학식 Va 또는 Vb로 표시되는 치환 생성물을 제공하며, 따라서 반응은 높은 수준의 선택성으로 수행될 수 있다. 니트로기에 대한 파라- 위치에서 이탈기 X3은 방법 1의 후속 단계에서 아닐린 친핵체로 치환된다. 2개의 치환 반응이 선택적으로 및 독립적으로 수행되도록 하는 방법의 발견은 Ia-1 및 Ia-2로 표시되는 유형의 치환된 벤즈이미다졸의 제조에 효율적인 경로를 허용한다.
특정 실시양태에서, 화학식 Va의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 실온에서 물 중 (유기 공용매 존재 또는 부재) 초과량의 NH4OH와 반응시켜 제조된다. 적합한 유기 공용매의 예로는 THF, 1,4-디옥산 및 N-메틸 피롤리딘이 포함된다. 별법으로, 화학식 Va의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 1 내지 5 bar의 NH3(g) 하에 0 내지 130℃, 특히 30 내지 130℃의 온도에서 수성 암모니아와 반응시켜 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 0℃ 내지 실온의 온도에서 수성 암모니아와 반응한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 1 bar의 NH3(g) 하에 수성 암모니아와 반응한다.
도 2에 도시된 또다른 실시양태에 따라, 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은,
하기 화학식 IIb의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIb>
Figure 112008005156010-PCT00051
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112008005156010-PCT00052
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 III 화합물의 카르복실산기를 당업자에게 익히 공지된 표준 조건 하에서 (예를 들어, 화학식 III의 화합물을 실온에서 진한 수성 수산화암모늄으로 처리하여) 1급 아미드기로 전환시켜 하기 화학식 IIId의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIId>
Figure 112008005156010-PCT00053
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 IIId 화합물의 1급 아미드기를 당업자에게 익히 공지된 표준 탈수 조건 하에서 탈수시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 IV>
Figure 112008005156010-PCT00054
상기 화학식 IV의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 상기 화학식 Va (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV의 화합물을 (iv) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 상기 화학식 Vb (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 화학식 IIId (여기서 X3 = X4 = X5 = F임)의 화합물은 주변 온도 초과의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 (이에 제한되지는 않음) 중 POCl3으로 처리되어 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 III 화합물의 제조를 위한 질화 조건은 상기한 바와 같다. 예를 들어, 한 실시양태에서 화학식 IIb로 표시되는 트리할로벤조산은 H2SO4 중 퓨밍(fuming) 질산으로 처리되어 화학식 III으로 표시되는 2,3,4-트리할로-5-니트로벤조산을 고수율로 제공할 수 있다.
도 2로 도시된 또다른 실시양태에서, 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은,
하기 화학식 IIb의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIb>
Figure 112008005156010-PCT00055
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112008005156010-PCT00056
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 III의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 III 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 IIIa-1 (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 III의 화합물을 (iv) 상기 화학식 III 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 IIIa-2 (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIIa>
Figure 112008005156010-PCT00057
IIIa-1: A = NR3R3a
IIIa-2: A = N3
상기 화학식 IIIa-1 또는 IIIa-2 화합물의 카르복실산기를 당업자에게 익히 공지된 표준 조건 하에서 카르복실산 에스테르로 전환시켜 각각 하기 화학식 IIIb-1 또는 IIIb-2의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IIIb>
Figure 112008005156010-PCT00058
IIIb-1: A = NR3R3a
IIIb-2: A = N3
(식 중, R3, R3a, X3 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 IIIb-1 또는 IIIb-2 화합물의 카르복실산 에스테르기를 당업계에 익히 공지된 표준 조건 하에서 1급 아미드로 전환시켜 각각 하기 화학식 IIIc-1 또는 IIIc-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 IIIc>
Figure 112008005156010-PCT00059
IIIc-1: A = NR3R3a
IIIc-2: A = N3
(식 중, R3, R3a, X3 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 IIIc-1 또는 IIIc-2 화합물의 1급 아미드기를 당업자에게 익히 공지된 표준 조건 하에서 탈수시켜 상기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 화학식 Va 또는 Vb의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다. 화학식 Va 화합물의 한 실시양태에서, X3 및 X5는 F이고, R3 및 R3a는 H이다.
연속적으로 도 1을 참고하여, 하기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b의 화합물은 이후 화학식 Va 또는 Vb의 화합물 각각을 치환 또는 비치환 아닐린과 반응시켜 제조된다.
<화학식 VII-1>
Figure 112008005156010-PCT00060
VII-1a: Z = CN, A = NR3R3a
VII-1b: Z = CN, A = N
(식 중, X1, X2, X5, R2, R3, R3a, A 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
보다 구체적으로, 방법 1에 따른 화학식 VII-1a 화합물의 제조를 위한 한 실시양태는 적절한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에서 화학식 Va 또는 Vb의 화합물과 하기 화학식 VI의 아닐린 간의 친핵성 방향족 치환 (SNAr) 반응을 포함한다.
<화학식 VI>
Figure 112008005156010-PCT00061
(식 중, X1, X2 및 R2는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 Va/Vb의 화합물에서 니트릴 잔기는 동일한 위치에서의 에스테르기와 비교하여 상기 친핵성 치환 반응에 대해 보다 효과적인 활성화 치환기임이 밝혀졌다.
SNAr 반응은 아닐린 기질을 탈양성자화 하기에 충분히 강한 염기의 존재 하에서 수행되어 커플링된 화합물 VII-1a로 효과적으로 전환된다. 반응성 친핵성 아닐린을 생성할 수 있는 염기의 예로는 금속 히드라이드, 예컨대 나트륨 히드라이드; 디알킬 금속 아미드, 예컨대 리튬 디알킬 아민 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드); 금속 실라지드, 예컨대 헥사알킬디실라지드 (예를 들어, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 또는 칼륨 헥사메틸 디실라지드); 금속 알콕시드, 예컨대 1차, 2차 또는 3차 알콜로부터 유도된 칼륨, 나트륨 또는 리튬 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 이소아밀레이트); 금속 아미드 (예를 들어, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 아미드); 그리냐드(Grignard) 시약 (예를 들어, 알킬 마그네슘 할라이드); 및 알루미늄 시약, 예컨대 트리알킬알루미늄 시약이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 화학식 VII-1a 또는 VII-1b의 화합물은 도 1에 도시된 바와 같이 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 -50 내지 80℃의 온도에서 염기의 존재 하에 비양성자성 유기 용매 중 화학식 VI의 아닐린과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 유기 용매의 예로는 THF, 디에틸에테르 및 N-메틸 피롤리딘이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 아닐린은 하기 화학식 VI을 갖는다.
<화학식 VI>
Figure 112008005156010-PCT00062
(식 중, X1, X2 및 R2는 본원에 정의된 바와 같음)
특정 실시양태에서, X1은 Br이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 Va (여기서 R3 및 R3a는 수소이고, X3 및 X5는 F임)의 화합물은 -10 내지 50℃의 온도에서 THF 중 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 4-브로모-2-클로로아닐린인 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 VII-1a (여기서 R3 및 R3a는 수소이고, X5는 F이고, X1은 2-클로로이고, X2는 4-브로모임)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VII-1a 및 VII-1b의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 VII-1>
Figure 112008005156010-PCT00063
VII-1a: A = NR3R3a
VII-1b: A = N3
화학식 VII-1a 화합물의 한 실시양태에서, X5는 F이고, R2, R3 및 R3a는 H이다.
연속적으로 도 1을 참고하여, 화학식 VII-1a 또는 VII-1b 화합물의 니트로기는 이후 환원되어 화학식 VIII-1의 화합물을 제공한다. 환원 단계는 당업자에게 익히 공지된 반응 조건 및 시약을 이용하여 수행될 수 있다. 방향족 니트로기의 환원에 적합한 방법의 예로는 용해되는 금속 환원, 촉매 수소화 및 효소 반응이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 용해되는 금속 환원의 보다 구체적인 예는 산성 조건 하에서 적합한 용매 중 금속의 사용을 포함한다. 용해되는 금속 환원에 적합한 금속의 예로는 Zn, Fe 및 Sn이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 화학식 VII-a의 화합물은 0 내지 100℃, 보다 통상적으로 40 내지 60℃의 온도에서 적합한 용매계 중 아연 분말 및 진한 HCl을 사용하여 화학식 VIII-1의 화합물로 전환될 수 있다. 용해되는 금속 환원에 적합한 용매계로는 유기 용매계, 예컨대 메탄올과 THF의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 촉매 수소화는 수소 (예를 들어, 1 내지 20 atm의 H2) 하 0 내지 100℃의 온도에서 적합한 용매계 중 금속 촉매의 존재 하에 수소로 수행될 수 있다. 촉매 수소화에서 사용하기에 적합한 금속 촉매로는 Pd, Pt, Rh 및 Ni이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매계의 예로는 유기 용매 및/또는 수성 유기 용매, 예컨대 이소프로판올과 THF의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 촉매 수소화는 또한 60 psi 초과의 수소압에서 팔라듐 또는 백금-기재 촉매 (예컨대 탄소 상에 지지된 팔라듐 또는 백금 금속 (이에 제한되지는 않음))의 존재 하에 유기 용매에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 촉매 수소화는 화학식 VII-1a의 화합물을 화학식 VIII-1의 화합물로 전환시키는데 특히 효과적이라고 밝혀졌다.
본 발명은 또한 화학식 VIII-1의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다. 화학식 VIII-1의 한 실시양태에서, X5는 F이고, R2, R3 및 R3a는 H이다.
연속적으로 도 1을 참고하여, 화학식 VIII-1의 화합물은 하기 화학식 Ia-1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체로 환화될 수 있다.
<화학식 Ia-1>
Figure 112008005156010-PCT00064
(식 중, X1, X2, X5, R2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음)
벤즈이미다졸 코어 구조체 Ia-1을 제공하는 환화 단계는 여러 방식, 예컨대 하기에서 상세히 기재되는 방법 A, C 또는 D 중 어느 하나로 수행될 수 있다.
또한, 화학식 Ia-1의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물이 본원에 제공된다.
화학식 Ia-1로 표시되는 니트릴 유도체는 COOR1기 (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환되어 하기 화학식 Ia-2로 표시되는 카르복실 유도체를 제공할 수 있다.
<화학식 Ia-2>
Figure 112008005156010-PCT00065
(식 중, R1, R2, R4, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
니트릴을 카르복실산 또는 에스테르로 가수분해 또는 가알콜분해하는 절차, 예컨대 화학적 또는 효소적 방법이 당업자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 니트릴을 COOR1기로 전환시키는 화학적 방법은 산 또는 염기의 존재 하에서 유기 공용매가 존재 또는 부재하는 물에서의 가수분해를 포함한다. 적합한 염기로는 I족 또는 II족 금속 히드록시드, 카르보네이트 및 비카르보네이트, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 무기산, 예를 들어 염산, 황산 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 니트릴기를 가수분해하여 화학식 Ia-2 (여기서 R1은 H임)의 화합물을 제공하는 것은 THF와 같은 유기 공용매가 존재 또는 부재하는 물에서 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수행된다.
화학적 가수분해에 대한 대안으로서, 화학식 Ia-1 화합물의 니트릴기를 카르복실산으로 가수분해하여 화학식 Ia-2의 화합물을 제공할 효소가 또한 이용가능하다. 니트릴기를 직접 카르복실산으로 전환시킬 상기 효소의 예로는 니트릴라제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
방법 2 : 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 2로 나타낸, 하기 화학식 Ia-2의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ia-2>
Figure 112008005156010-PCT00066
(식 중, R1, R2, R4, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
도 1에서 예시된 방법 2는, CN기가 합성 경로 중 초기 단계에서 COOR1로 전환되는 것을 제외하고는 방법 1의 SNAr 경로를 따른다. 특히, 방법 2에 따라, 화학식 VIII-1 (여기서 Z는 CN임)의 화합물은 화학식 VIII-2 (여기서 Z는 COOR1임)의 화합물로 전환된다. 가수분해는 방법 1에 기재된 화학적 또는 효소적 촉매 방법을 비롯한, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
이어서, 화학식 VIII-2의 화합물은 환화되어 화학식 Ia-2 (여기서 Z는 COOR1임)로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 코어 구조체를 제공할 수 있다. 벤즈이미다졸 코어 구조체를 제공하는 환화 단계는 여러 방식, 예컨대 하기에서 상세히 기재되는 방법 A, C 및 D 중 어느 하나로 수행될 수 있다.
방법 3 : 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 3으로 나타낸, 화학식 Ia-2의 화합물 및 이들의 합성 중간체의 제조 방법을 제공한다. 도 1에 예시된 방법 3은 CN기가 합성 경로 중 초기 단계에서 COOR1로 전환되는 것을 제외하고는 방법 1의 SNAr 경로를 따른다. 특히, 방법 3에 따라, 화학식 VII-1a 또는 VII-1b (여기서 Z는 CN임)의 화합물은 각각 화학식 VII-2a 또는 VII-2b (여기서 Z는 COOR1임)의 화합물로 전환된다. 화학식 VII-1a 또는 VII-1b 화합물의 니트릴 잔기를 COOR1기 (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환하는 것은 방법 1에 기재된 화학적 또는 효소적 촉매 방법을 비롯한, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
이어서, 화학식 VII-2a 및 VII-2b의 화합물은 방법 1에 기재된 것과 같은 조건을 사용하여 니트로 잔기를 환원시킬 경우 화학식 VIII-2의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 VIII-2의 화합물은 환화되어 화학식 Ia-2 (여기서 Z는 COOR1임)로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 코어 구조체를 제공할 수 있다. 벤즈이미다졸 코어 구조체를 제공하는 환화 단계는 여러 방식, 예컨대 하기에서 상세히 기재되는 방법 A, C 및 D 중 어느 하나로 수행될 수 있다.
방법 4 : 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 4로 나타낸, 하기 화학식 Ib-2로 표시되는 N-1 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ib-2>
Figure 112008005156010-PCT00067
(식 중, R1, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같되, 단 R3은 수소가 아님)
도 1에 예시된 방법 4는 화학식 VIII 화합물의 제조까지는 방법 1의 SNAr 경로를 따른다.
<화학식 VIII-1>
Figure 112008005156010-PCT00068
(식 중, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
하기에서 보다 상세히 기재되는 방법 B에 따른 화학식 VIII-1 화합물의 환화는 하기 화학식 Ib-1의 1-H 벤즈이미다졸을 제공한다.
<화학식 Ib-1>
Figure 112008005156010-PCT00069
(식 중, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
이어서, Ib-1에서 니트릴기를 COOR1기 (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환시키는 것은 방법 1에 기재된 화학적 또는 효소적 촉매 방법을 비롯한, 당업계에 공지된 방법으로 수행되어 화학식 Ib-2의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법 1 내지 4는 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2 화합물의 통상적인 제조 방법을 능가하는 많은 뚜렷한 이점을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 통상적인 방법에 비해 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2의 화합물을 고수율로 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 VIII-1 및 VIII-2 화합물의 위치선택적 및 화학선택적 환화 방법을 제공하여 각각 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2의 벤즈이디마졸을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 통상적인 방법보다 벤즈이미다졸의 대규모 합성에 보다 확실하며 적합하다. 예를 들어, 하기에서 상세히 기재되는 방법 A 및 C 내지 E에 따라 화학식 VIII-1의 화합물을 화학식 Ia-1의 화합물로 환화시키거나, 또는 하기 방법 B에 따라 화학식 VIII-1의 화합물을 화학식 Ib-1의 화합물로 환화시키는 것은, 종래 기술에서 이용된 벤즈이미다졸 고리계 합성 방법보다 훨씬 적은 독성 부산물을 생성하며, 보다 효율적인 방법이다. 본 발명의 합성 방법은 선택적이며, 본 발명 화합물의 제조는 고수율로 수행되어 산업적 가치를 제공할 수 있다. 또한, 화학식 Ia-1, Ib-1, Ia-2 및 Ib-2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체는 비교적 적은 수의 단계에서 트리할로벤조산으로부터 합성될 수 있다.
벤즈이미다졸 환화
설명하였듯이, 본 발명의 방법 1 내지 4 중 어느 하나에서 화학식 VIII-1 또는 VIII-2의 화합물을 환화시켜 벤즈이미다졸 코어 구조체 Ia-1, Ia-2, Ib-1 또는 Ib-2를 제공하는 것은 여러 방식으로 수행될 수 있다. 5개의 방법, 즉 방법 A 내지 E가 하기에 기재되며, 도 3 내지 7에 예시된다. 환화 방법은 사용된 시약 및 R3 치환기의 성질에 따라 N-3 벤즈이미다졸 유도체 또는 N-1 벤즈이미다졸 유도체를 제공한다. 방법 A 내지 E는 화학식 VIII-1 화합물의 환화에 대하여 하기에 기재된다. 그러나, 이들 환화 방법은 화학식 VIII-2 화합물의 환화에 동일하게 적용된다고 이해된다.
방법 A : 도 3에 도시된 환화 방법 A에 따라, 하기 화학식 VIII-1의 화합물은 화학식 VIII-1의 화합물을 (i) 임의로 추가 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 당업자에게 공지된 적절한 조건 하에서 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 "원 팟" 방법에 따라, 하기 화학식 Ia-1로 표시되는 상응하는 벤즈이미다졸 호변이성질체로 환화될 수 있다.
<화학식 VIII-1>
Figure 112008005156010-PCT00070
(식 중, R2, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 수소임)
<화학식 Ia-1>
Figure 112008005156010-PCT00071
본원에서 사용된 용어 "포름산 유도체"로는 포름산의 에스테르, 예컨대 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토포르메이트 및 포름아미딘 아세테이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 화학식 VIII-1 (여기서 R3 및 R3a는 수소임)의 화합물은 THF 용액 중 메틸 오르토포르메이트 및 황산과의 반응시 매우 높은 수율로 화학식 Ia-2의 화합물로 전환되었다. 목적하는 경우, 화학식 Ia-2의 화합물은 알킬화제와 반응하여 N-1 및 N-3 알킬화 벤즈이미다졸 Ia-2 및 Ib-2의 혼합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008005156010-PCT00072
+
Figure 112008005156010-PCT00073
Ia-2 Ib-2
(식 중, R4 및 R3은 수소가 아님)
방법 B : 도 4에 도시된 환화 방법 B에 따라, 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소가 아님)의 화합물은 화학식 VIII-1의 화합물을 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산, (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체, 또는 (ii) 당업자에게 공지된 적절한 조건 하에서 산의 존재 하에 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 "원 팟" 방법에 따라, 하기 화학식 Ib-1로 표시되는 상응하는 N-1 벤즈이미다졸 유도체로 환화되어 화학식 Ib-1 (여기서 R3은 수소가 아님)로 표시되는 N-1 벤즈이미다졸 유도체를 제공할 수 있다.
<화학식 Ib-1>
Figure 112008005156010-PCT00074
(식 중, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
방법 C : 도 5에 도시된 환화 방법 C는 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소임)의 화합물을 하기 화학식 Ia-1로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 유도체로 선택적으로 및 직접적으로 전환시키는 "원 팟" 방법을 제공한다.
<화학식 Ia-1>
Figure 112008005156010-PCT00075
(식 중, R2, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R4는 메틸임)
방법 C는 화학식 VIII-1 또는 VIII-2의 화합물을 산의 존재 하에 2 당량 이상의 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체로 처리하는 것을 포함한다. 이 반응은 유리하게 완전한 위치선택성으로 진행되어 화학식 Ia-1로 표시되는 N-3 메틸 벤즈이미다졸을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "포름알데히드 유도체"에는 디에톡시메탄 및 디메톡시메탄과 같은 디알콕시메탄이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 목적에 적합한 산으로는 무기산 (예를 들어, 황산, HCl, HBr), 술폰산 (메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등) 및 카르복실산 (예를 들어, 포름산, 아세트산 등)이 포함된다. 한 비제한적 실시양태에서, 반응은 톨루엔술폰산과 같은 산의 존재 하에 물 및 디에톡시메탄 또는 디메톡시메탄을 함유하는 아세토니트릴에서 수행된다.
방법 D : 또다른 실시양태에 따라, 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 수소가 아님)로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 유도체는 도 6에 도시된 단계적 방식으로 화학식 VIII-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 방법 D는 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소임)의 화합물을 적합한 아실화제, 예컨대 포름산, 산 무수물 (예를 들어 아세트산 무수물), 산 할라이드 (예를 들어 아세틸 클로라이드) 또는 에스테르 (예를 들어 트리플루오로에틸 포르메이트) (이에 제한되지는 않음)로 처리하여 하기 화학식 IX-1로 표시되는 중간체 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
<화학식 IX-1>
Figure 112008005156010-PCT00076
(식 중, R2, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R4a는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR6R7 및 -OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)
이어서, 화학식 IX-1 화합물의 아미드기를 환원시켜 하기 화학식 X-1로 표시되는 중간체 화합물을 제공한다.
<화학식 X-1>
Figure 112008005156010-PCT00077
(식 중, R2, R4a, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
적합한 환원제로는 THF와 같은 적절한 용매 중 보란-유형 환원제 (예를 들어, BH3 ·THF)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
별법으로, 화학식 X-1의 화합물은 도 6에 도시된 바와 같이 알킬화제와의 반응에 의해 화학식 VIII-1의 화합물로부터 직접 형성될 수 있다. 적합한 알킬화제의 예로는 알킬 할라이드 (예컨대 에틸 요오다이드), 알킬 토실레이트, 알킬 메실레이트 및 알킬 트리플레이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 X-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 Ia-1로 표시되는 벤즈이미다졸을 제공하는 것은 화학식 X-1의 화합물을 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 당업자에게 공지된 적절한 조건 하에서 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시켜 화학식 Ia-1의 화합물을 제공함으로써 달성된다.
<화학식 Ia-1>
Figure 112008005156010-PCT00078
(식 중, R4는 수소가 아님)
적합한 포름산 에스테르의 예로는 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토포르메이트 및 포름아미딘 아세테이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
방법 E : 본원에서 방법 E로 나타낸 다른 다단계 환화 방법에서, 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 수소가 아님)로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 유도체는 도 7에 도시된 바와 같은 단계적 방식으로 화학식 VIII-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
보다 구체적으로, 방법 E는 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소가 아님)의 화합물을 적합한 아실화제, 예컨대 포름산, 산 무수물 (예를 들어 아세트산 무수물), 산 할라이드 (예를 들어 아세틸 클로라이드) 또는 에스테르 (예를 들어 트리플루오로에틸 포르메이트) (이에 제한되지는 않음)로 처리하여 하기 화학식 IX-1로 표시되는 중간체 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
<화학식 IX-1>
Figure 112008005156010-PCT00079
(식 중, R2, R3, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R4a는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR6R7 및 -OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)
이어서, 화학식 IX-1 화합물의 아미드기를 환원시켜 하기 화학식 X-1로 표시되는 중간체 화합물을 제공한다.
<화학식 X-1>
Figure 112008005156010-PCT00080
(식 중, R2, R3, R4a, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
적합한 환원제로는 THF와 같은 적절한 용매 중 보란-유형 환원제 (예를 들어, BH3 ·THF)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 별법으로, 화학식 X-1의 화합물은 도 7에 도시된 바와 같이 방법 D에 논의된 알킬화제와의 반응에 의해 화학식 VIII-1의 화합물로부터 직접 형성될 수 있다. 화학식 X-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 XI-1로 표시되는 벤즈이미다졸을 제공한다.
<화학식 XI-1>
Figure 112008005156010-PCT00081
(식 중, R2, R3, R4a, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 XI-1의 화합물로부터 R3기를 제거하여 화학식 Ia-1의 N-3 벤즈이미다졸 화합물을 제공한다.
벤즈이미다졸로부터 N-1 치환기를 제거하는 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 필요한 시약 및 반응 조건은 R3기의 성질에 좌우된다. 예를 들어, 화학식 XI-1 화합물의 R3기가 N-알킬, N-알릴, N-벤질, -C(O)OR5 또는 -COR5일 경우, R3기의 제거는 수소화에 의해 달성될 수 있다. N-1 알릴 치환기는 또한 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst)라고도 알려진 Rh(PPh3)3Cl과 같은 유기금속 촉매의 존재 하에서 화학식 XI-1의 화합물을 가열하여 화학식 XI-1의 화합물로부터 제거될 수 있다.
환화 방법 A, B, C 및 E를 위한 포름산 에스테르의 예로는 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토포르메이트 및 포름아미딘 아세테이트가 포함된다.
상기 본 발명의 환화 방법 A 내지 E는 벤즈이미다졸 유도체의 통상적인 제조 방법을 능가하는 여러 이점을 제공한다. 첫째, 디아미노 아릴 화합물에서 벤즈이미다졸로의 전환에 대한 단지 소수의 문헌예가 존재하지만 (예를 들어, 문헌 [G. P. Ellis, R.T. Jones, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1974, 903]; [G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921, 1537]; [N.S. Zefirov, et al., Zyk, ECHET98: Electronic Conference on Heterocyclic Chemistry, (1988), 406-408]; [V. Milata, D. Ilavsky, Organic Proc. And Prep. Int., (1993), 25:703-704] 참조), 보고된 예 모두 본 발명의 방법과 관련된 고도로 치환된 기질을 포함하지 않았다. 또한, 많은 문헌예에서 위치선택성이 불확실하다 (문헌 [G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921,1537] 참조). 또한, 본 발명의 방법은 통상적인 방법에서 사용되는 HCl/HCHO 시약 혼합물보다 덜 독성인 시약을 사용하므로 산업 용도에 보다 적합하며, 따라서 디클로로메틸 에테르와 같은 독성 부산물을 생성하지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C10 알킬" 및 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 알킬 라디칼은 하기 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸, 헵틸 및 옥틸 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C2-C1O 알케닐" 및 "저급 알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에틸 및 1-헥스-5-에닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 상기 알케닐 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "C2-C10 알키닐" 및 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 12개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜틴-2-일 등이 포함되나 이에 제한되지는 않으며, 상기 알키닐 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "시클로알킬" 또는 "C3-C10 시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조를 포함하며, 상기 폴리시클릭 구조는 임의로 포화 또는 부분적 불포화 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 포화 또는 부분적 불포화 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이러한 시클로알킬기는 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 탄소 원자 중 1개 이상은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 나타날 수 있다). 헤테로알킬 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 3 내지 8개 고리 원자의 포화 또는 부분적 불포화 카르보시클릭 라디칼을 지칭하며, 상기 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 상기 1개 이상의 고리 원자는 하기 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 상기 용어는 또한 1개 이상의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 헤테로사이클을 포함하는 비시클릭 및 트리시클릭 융합 고리계를 포함한다. "헤테로시클로알킬"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3,1,0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 스피로 잔기가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 나열된 기로부터 유도된 기는 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸 3-일 (C-부착)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서 헤테로사이클기는 치환되지 않거나 또는 특정한 바와 같이 하나 이상의 치한가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이러한 헤테로사이클기는 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 다중 고리 (예를 들어, 비페닐), 또는 1개 이상이 방향족인 다중 축합 고리 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 갖는 1가 방향족 카르보시클릭 라디칼을 지칭하며, 이는 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 임의로 일-, 이- 또는 삼치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원자의 융합 고리계 (1개 이상이 방향족임)를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸틸, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 스피로 잔기가 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 헤테로아릴기는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로 임의로 일-, 이- 또는 삼치환된다.
용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 잔기 (상기에서 정의됨)로 치환된 알킬 잔기 (상기에서 또한 정의됨)를 의미한다. 보다 바람직한 아릴알킬 라디칼은 아릴-C1-3-알킬이다. 예로는 벤질 및 페닐에틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 잔기 (상기에서 정의됨)로 치환된 알킬 잔기 (상기에서 또한 정의됨)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로아릴알킬 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1 -3-알킬이다. 예로는 옥사졸릴메틸 및 피리딜에틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴 잔기 (상기에서 정의됨)로 치환된 알킬 잔기 (상기에서 또한 정의됨)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴알킬 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-C1 -3-알킬이다. 예로는 테트라히드로피라닐메틸이 포함된다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 잔기 (상기에서 정의됨)로 치환된 알킬 잔기 (상기에서 또한 정의됨)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴 라디칼은 5- 또는 6-원 시클로알킬-C1 -3-알킬이다. 예로는 시클로프로필메틸이 포함된다.
용어 "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 임의의 화합물의 각종 잔기 또는 관능기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 치환기의 예로는 옥소 (아릴 또는 헤테로아릴이 아닌 것을 전제로 함), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR', -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR', -S(O)R"", -SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 (여기서 R', R", R'" 및 R""은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐임)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
둘 이상의 라디칼이 구조체에 부착된 치환기를 정의하는데 연속적으로 사용된 경우, 처음으로 명명된 라디칼이 말단인 것으로 간주되고, 마지막으로 명명된 라디칼이 당해 구조체에 부착된 것으로 간주된다고 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어 아릴알킬 라디칼은 알킬기에 의해 당해 구조체에 부착된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 특정 화합물은 둘 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 호변이성질체 형태는 예를 들어 엔올화/탈엔올화 등을 통해 상호교환될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2 (여기서 R4는 수소임)의 화합물의 모든 호변이성질체 형태의 제조를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 VIII-1, VIII-2, XI-1, Ia-1, Ia-2 Ib-1 및 Ib-2의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 VIII-1, VIII-2, XI-1, Ia-1, Ia-2 Ib-1 및 Ib-2 화합물의 용매화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 집합체를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 VIII-1, VIII-2, XI-1, Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2 화합물의 염을 포함한다. 즉, 본 발명의 화합물은 충분한 산성, 충분한 염기성, 또는 둘 다의 관능기를 가질 수 있으며, 따라서 임의의 많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는 본 발명의 화합물을 무기 또는 유기 산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염, 예컨대 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 비롯한 염이 포함된다. 본 발명의 단일 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물 내 모노, 디 또는 트리-염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 산성 화합물, 특히 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직한 무기 염은 알칼리금속 및 알칼리토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘으로 형성된 것이다. 바람직한 유기 염기 염으로는 예를 들어 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민 및 디벤질에틸렌디아민 등의 염이 포함된다. 산성 잔기의 다른 염으로는 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민으로 형성된 염과 염기성 아미노산, 예컨대 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌으로 형성된 염이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용이하게 이용가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 합성될 수 있는 출발 물질을 사용하여 당업계에서 이용가능한 기술을 사용함으로써, 본원에 기재된 반응 경로 및 합성 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 포함되는 본 발명의 대표 화합물은 실시예의 화합물 및 이들의 산 또는 염기 부가염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 하기에 제공되는 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하려는 의도이며, 어떤 방식으로든 본 명세서 또는 특허청구범위의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
하기에 제공되는 실시예 및 제법은 본 발명의 화합물 및 이들 화합물의 제조 방법을 추가로 설명 및 예시한다. 본 발명의 범위는 어떤 방식으로든 하기 실시예 및 제법의 범위에 의해 제한되지 않는다고 이해될 것이다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 많은 다른 MEK 억제제를 제조하는데 용이하게 적용될 것이며, 본 발명 화합물의 다른 제조 방법이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주될 것임 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 개질, 예를 들어, 방해기의 적절한 보호, 기재된 것 이외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약의 이용, 및/또는 반응 조건의 일반적인 개질에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 본원에 기재되거나 또는 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있다고 인식될 것이다.
하기 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한 모든 온도를 ℃로 기재하였다. 시약은 시판 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Company), 랭커스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였으며, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산 및 1,2-디플루오로에탄은 알드리치로부터 슈어(Sure) 밀봉 병으로 구입하였으며, 입수한 대로 사용하였다.
하기에 설명된 반응은 일반적으로 양압의 질소 또는 아르곤 하에서 또는 건조 튜브로 (달리 나타내지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행하였으며, 반응 플라스크에 통상적으로 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격벽을 장착하였다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다.
1H-NMR 스펙트럼은 400 또는 500 MHz에서 작동하는 바리안(Varian) 또는 부커(Buker) 기기 상에서 기록하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 DMSO-d6 용액으로서 수득하였다 (ppm으로 기록). 필요한 경우 다른 NMR 용매를 사용하였다. 피 크 다중도를 기록하는 경우, 하기 약어를 사용하였다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), m (다중항), br (넓음), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 커플링 상수는 제공되는 경우 헤르쯔 (Hz)로 기록하였다.
실시예 1
6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5- 카 르복실산의 제조
Figure 112008005156010-PCT00082
단계 A: 2,3,4- 트리플루오로 -5- 니트로벤조산: 퓨밍 HNO3 90％ (549.0 g, 90 중량％에 대해 수정된 7.84 mol, 1.26 당량)를 진한 H2SO4 2.0 L (3.35 kg)에 교반하면서 18분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, HNO3 용액을 제2 플라스크 내 진한 H2SO4 3.3 L (5.85 kg) 중 2,3,4-트리플루오로벤조산 (1094 g, 6.21 mol, 1 당량)의 혼합물에 빙수조 냉각시키면서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 실온으로 가온하였다. 5시간 후, 반응이 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 완료되었으며, 반응 혼합물 (갈색 용액)을 증류수 10.6 kg과 얼음 11.8 kg의 기계적으로 교반된 혼합물에 10분에 걸쳐 부었다. 황색 슬러리를 14℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 케이크를 증류수 4.0 L 및 이어서 헵탄 5 L로 헹구었다. 습윤 케이크를 밤새 오븐-건조시켰다. 이어서, 조 고체 (1.791 kg)를 증류수 16 L (9 부피)에서 교반하고, 여과하고, 고 진공 하 55℃에서 밤새 오븐-건조시켜 황색을 띠는 고체로서 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산 1035.9 g (75％)을 수득하였다. HPLC는 98 a％ (220 nm) 및 100％ (254 nm)이었다.
Figure 112008005156010-PCT00083
Figure 112008005156010-PCT00084
단계 B: 4-아미노-2,3- 디플루오로 -5- 니트로벤조산: 증류수 400 mL 중 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산 (167.2 g, 0.756 mol, 1 당량)의 혼합물에 2 내지 2.5시간에 걸쳐 내부 온도가 6.0℃ 미만이도록 하면서 진한 수산화암모늄 (28％ NH3 용액; 340 g, 380 mL, 4.23 mol, 5.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50분 동안 교반한 다음, 3 내지 4시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응이 HPLC에 의해 측정시 90％ 넘게 완료된 경우, 혼합물을 빙수조에서 냉각시킨 다음, 진한 HCl (350 mL)을 적가하여 pH 2로 조정하였다. 슬러리를 빙조 냉각시키면서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 케이크를 증류수 1 L 및 이어서 MTBE 350 mL로 헹구었다. 케이크를 48℃에서 밤새 오븐-건조시켜 황색 고체 134.9 g을 얻었다. HPLC는 83.6 a％ (220 nm) 및 96.96 a％ (254 nm)이었다. MTBE 여액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 밤새 펌핑하여 황색 고체로서 제2 수득물 9.9 g을 얻었다. HPLC는 81.1 a％ (220 nm) 및 95.40 a％ (254 nm)이었다. 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산의 합한 수율은 144.8 g (88％)이었다.
Figure 112008005156010-PCT00085
Figure 112008005156010-PCT00086
단계 C: 4-아미노-2,3- 디플루오로 -5- 니트로벤조산 메틸 에스테르: TMSCl (132 g, 1.21 mol, 2.0 당량)을 MeOH 325 mL 중 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 (132.3 g, 0.607 mol, 1 당량)의 슬러리에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 반응이 HPLC에 측정된 바와 같이 완료된 경우, 혼합물을 빙수조에서 45분 동안 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH 65 mL로 세척하였다. 습윤 케이크를 고 진공 하 55℃에서 밤새 건조시켜 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 메틸 에스테르 128.8 g (92％)를 얻었다. HPLC는 97.9 a％ (220 nm) 및 99.2 a％ (254 nm)이었다.
Figure 112008005156010-PCT00087
Figure 112008005156010-PCT00088
단계 D: 4-아미노-2,3- 디플루오로 -5- 니트로벤즈아미드: 14 M NH4OH (1 L, 14 mol, 약 7 부피) 중 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 메틸 에스테르 (150 g, 0.646 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 8일 후, HPLC 분석은 반응이 거의 완료되었음을 나타내었다. 고체 생성물을 여과하여 걸러내고, 물 (2 x 200 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜 황색 분말로서 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤즈아미드 (118.7 g, 85％ 수율)를 얻었다. HPLC 93.3 a％.
Figure 112008005156010-PCT00089
Figure 112008005156010-PCT00090
단계 E: 4-아미노-2,3- 디플루오로 -5- 니트로벤조니트릴: 아세토니트릴 (630 mL) 중 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤즈아미드 (90 g, 0.416 mol)의 교반된 현탁액에 POCl3 (96 mL, 1.04 mol)을 한번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 가열하였으며, 반응이 진행됨에 따라 현탁액은 갈색 용액이 되었다. 1.5시간 후, HPLC 분석은 남아있는 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시킨 다음, 온도를 17 내지 25℃로 유지시키면서 30분에 걸쳐 물 (4.5 L)를 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 진공 하에서 여과한 다음, 남아있는 고체를 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜 황색 고체로서 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조니트릴 (74.4 g, 90％ 수율)을 얻었다. HPLC 95 a％.
Figure 112008005156010-PCT00091
Figure 112008005156010-PCT00092
단계 F: 4-아미노-2-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-3- 플루오로 -5- 니트로벤 조니트릴: 질소 하 10℃에서 KtOBu의 교반된 용액 (321 mL, THF 중 1 M, 0.321 mol)에 4-브로모-2-클로로아닐린 (22.8 g, 0.11 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 급속히 짙은 보라색으로 변하였으며, 7 내지 10℃에서 10분 동안 교반한 후, 10분에 걸쳐 THF (150 mL) 중 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조니트릴 (20 g, 0.10 mol)을 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 주변 온도로 가온한 다음, 밤새 교반하였다. HPLC 분석은 8％의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 추가 KtOBu (20 mL, 0.2 당량, THF 중 1 M) 및 4 브로모-2-클로로아닐린 (1 g, 0.005 mol)을 첨가하였으나, 추가 4시간 후 출발 물질이 여전히 남아있었다. 이어서, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 2 N HCl (수성) (140 mL)로 한번에 처리한 다음 (30℃로 온도 증가), 메탄올 (140 mL)로 처리하였다. 이어서, 추가량의 물 (150 mL) 및 메탄올 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진한 슬러리로 농축시켰다. 이어서, 메탄올 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시킨 다음, 고체를 거친 유리화 깔때기를 통해 여과하고, 메탄올 (200 mL)로 세척하였다. 고체가 건조되기 시작할 때, 이들을 물 (200 mL)로 세척하고, 메탄올 (100 mL)로 다시 세척한 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켜 옅은 황갈색 고체로서 4-아미노-2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조니트릴 25 g (HPLC에 의한 분석 약 93％)을 얻었다.
Figure 112008005156010-PCT00093
Figure 112008005156010-PCT00094
단계 G: 4,5- 디아미노 -2-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-3- 플루오로벤조니트 릴:
방법 1: THF (200 mL) 및 메탄올 (100 mL) 중 4-아미노-2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (20.0 g, 51.9 mmol)의 교반된 용액에 10 마이크로미터 아연 분말 (16 g, 244 mmol, 4.7 당량)을 첨가하였다. 이어서, 염화수소산 (35 mL, 12 M, 424 mmol, 8.2 당량)을 반응 혼합물에 약 50℃의 내부 온도를 유지하는 속도로 첨가하였으며, 이때 HPLC 분석은 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 다음, 거친 유리화 깔대기를 통해 여과하여 임의의 미반응 아연을 제거하였다. 여액에 물 (200 mL), 이어서 NH4OAc (60 mL, 포화 수용액)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물의 pH는 6 내지 7이었으며, 대부분의 유기 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하여 갈색/보라색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하여 보라색 고체를 얻고, 이를 물 (4 x 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켜 4,5-디아미노-2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-플루오로벤조니트릴 16.0 g (86％ 수율, HPLC에 의해 95％ 초과)을 얻었다.
Figure 112008005156010-PCT00095
방법 2: THF (4 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 4-아미노-2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (200 mg, 0.52 mmol) 및 5％ Pt/C (40 mg)의 교반된 혼합물을 1 atm의 수소 하에서 밤새 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 황갈색 고체 잔류물을 얻었으며, 이를 고 진공 하에서 2시간 동안 더 건조시켜 4,5-디아미노-2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-플루오로벤조니트릴 171 mg (84％ 수율, HPLC에 의한 분석 약 90％ [HPLC에 의한 데스-브로모 유도체 약 0.18％])을 얻었다.
Figure 112008005156010-PCT00096
Figure 112008005156010-PCT00097
단계 H: 6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다 졸-5- 카르보니트릴: 실온에서 THF (50 mL) 중 4,5-디아미노-2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-플루오로벤조니트릴 (5 g, 14 mmol) 및 디에톡시메탄 (2.6 mL, 29.5 mmol)의 교반된 용액에 진한 황산 (1.5 mL, 28 mL, 14.1 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였으며, 이후 HPLC 분석은 6％의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 디에톡시메탄 추가 등분물 (0.5 mL, 0.2 당량)을 첨가하고, 50℃에서 추가 1.5시간 동안 계속 가열하였으며, 이때 HPLC는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 먼저 물 (30 mL)로 처리한 다음 (pH 1), pH가 6 내지 7이 될 때까지 수산화나트륨 수용액 (약 6 mL, 5 N) 및 추가 물 (20 mL)로 천천히 처리하였다. 이어서, 이소프로판올 (70 mL)을 첨가하고, 혼합물이 진한 보라색 슬러리로 변할 때까지 대부분의 THF를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 중간 유리화 깔때기를 통해 여과하였다. 보라색 고체 잔류물을 50％ iPrOH/물 (2 x 20 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켜 6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 3.7 g (69.3％ 수율)을 얻었다. HPLC 분석은 물질이 86％의 분석값을 가짐을 나타내었다.
Figure 112008005156010-PCT00098
Figure 112008005156010-PCT00099
단계 I: 6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다 졸-5- 카르복실산: 에탄올/물/THF (비율 2:1:0.3) 중 6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 (200 mg, 0.53 mmol)의 교반된 혼합물에 고체 KOH (0.15 g, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였으며, 이후 HPLC 분석은 6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산으로의 완전한 전환을 나타내었다.
Figure 112008005156010-PCT00100
상기 설명은 단지 본 발명의 원리를 예시한 것으로 간주된다. 또한, 많은 변형 및 변화가 당업자에게 자명할 것이므로, 본 발명을 상기에 나타낸 정확한 구조 및 방법으로 제한하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 모든 적합한 변형 등은 하기 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 속할 수 있다.
용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 본 명세서 및 하기 특허청구범위에 사용된 경우 설명된 대상, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 특정하는 것으로 의도되나, 이들이 하나 이상의 다른 대상, 정수, 성분, 단계 또는 이들의 군의 존재 또는 첨가를 배제하지는 않는다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII-1a (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물 또는 하기 화학식 VII-1b (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 V>
    Figure 112008005156010-PCT00101
    Va: A = NR3R3a
    Vb: A = N3
    (식 중, X3은 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, R3은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R3a는 수소, 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 -C(O)OR6임)
    <화학식 VI>
    Figure 112008005156010-PCT00102
    <화학식 VII-1>
    Figure 112008005156010-PCT00103
    VII-1a: A = NR3R3a
    VII-1b: A = N3
    상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII-1의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 VIII-1>
    Figure 112008005156010-PCT00104
    (식 중, 상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b 화합물의 A가 N3, NH-벤질, NH-알릴인 경우, 상기 화학식 VIII-1 화합물의 NHR3은 NH2임)
    상기 화학식 VIII-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 Ia-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 Ia-1>
    Figure 112008005156010-PCT00105
    상기 화학식 Ia-1 화합물의 니트릴기를 COOR1로 전환시켜 하기 화학식 Ia-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 Ia-2의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 Ia-2>
    Figure 112008005156010-PCT00106
    (식 중,
    R1은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 트리알킬실릴 또는 디알킬아릴실릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X1 및 X2는 수소, F, Cl, Br, I, OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키 닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬 및 C1-C10 티오알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 티오알킬 부분은 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, -OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도 및 OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물이
    하기 화학식 IIa의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 IIa>
    Figure 112008005156010-PCT00107
    (식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬임)
    <화학식 IV>
    Figure 112008005156010-PCT00108
    상기 화학식 IV의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 상기 화학식 Va (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV의 화합물을 (iv) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 상기 화학식 Vb (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물이
    하기 화학식 IIb의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 IIb>
    Figure 112008005156010-PCT00109
    (식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬임)
    <화학식 III>
    Figure 112008005156010-PCT00110
    상기 화학식 III 화합물의 산기를 1급 아미드기로 전환시켜 하기 화학식 IIId의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 IIId>
    Figure 112008005156010-PCT00111
    상기 화학식 IIId 화합물의 아미드기를 니트릴기로 전환시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 IV>
    Figure 112008005156010-PCT00112
    상기 화학식 IV의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 상기 화학식 Va (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV의 화합물을 (iv) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 상기 화학식 Vb (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물이
    하기 화학식 IIb의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 IIb>
    Figure 112008005156010-PCT00113
    (식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬임)
    <화학식 III>
    Figure 112008005156010-PCT00114
    상기 화학식 III의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 III 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 IIIa-1 (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 III의 화합물을 (iv) 상기 화학식 III 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 IIIa-2 (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 IIIa>
    Figure 112008005156010-PCT00115
    IIIa-1: A = NR3R3a
    IIIa-2: A = N3
    (식 중, R3은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R3a는 수소, 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 -C(O)OR6임)
    상기 화학식 IIIa-1 또는 IIIa-2 화합물의 카르복실산기를 카르복실산 에스테르로 전환시켜 하기 화학식 IIIb-1 또는 IIIb-2의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 IIIb>
    Figure 112008005156010-PCT00116
    IIIb-1: A = NR3R3a
    IIIb-2: A = N3
    상기 화학식 IIIb-1 또는 IIIb-2 화합물의 카르복실산 에스테르기를 1급 아미드기로 전환시켜 하기 화학식 IIIc-1 또는 IIIc-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 IIIc>
    Figure 112008005156010-PCT00117
    IIIc-1: A = NR3R3a
    IIIc-2: A = N3
    상기 화학식 IIIc-1 또는 IIIc-2 화합물의 1급 아미드기를 탈수시켜 상기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 것인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암모니아를 함유 또는 생성 하는 시약이 NH3 또는 NH4OH인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물이 실온에서 물 중 초과량의 수산화암모늄과 반응하는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물이 1 내지 5 bar의 NH3(g) 하 30 내지 130℃의 온도에서 수성 암모니아와 반응하는 것인 방법.
  8. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1급 또는 2급 아민이 메틸아민, 벤질아민, 디벤질아민, 알릴아민, 디알릴아민 또는 헥사메틸디실라잔인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약이 (a) 금속 아미드; (b) 보호된 암모니아 또는 아미드 등가물; (c) 화학식 MNR3R3a (여기서 M은 Na, K, Li, Cs 및 Al로부터 선택된 금속임)를 갖는 질소 친핵체; 및 (d) 금속 실릴아미드로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 금속 아미드가 NaNH2, KNH2 또는 LiNH2인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 보호된 암모니아 또는 아미드 등가물이 히드록실아민 또는 히드라진인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 금속 실릴아미드가 리튬 (비스)(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드인 방법.
  13. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 아지드가 NaN3, KN3 또는 LiN3인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 환화 단계가 상기 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소임)의 화합물을 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시켜 상기 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 수소임)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 환화 단계가 상기 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소임)의 화합물을 산의 존재 하에 2 당량 이상의 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체와 반응시켜 상기 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 메틸임)의 화합물을 제공하는 단계 를 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 환화 단계가
    (a) (i) 상기 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소임)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 하기 화학식 IX-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 IX-1>
    Figure 112008005156010-PCT00118
    (식 중, R4a는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)
    (ii) 상기 화학식 IX-1 화합물의 아미드기를 환원시켜 하기 화학식 X-1의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    <화학식 X-1>
    Figure 112008005156010-PCT00119
    (b) 상기 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소임)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 상기 화학식 X-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (c) 상기 화학식 X-1의 화합물을 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 제2 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시켜 상기 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 수소가 아님)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 환화 단계가
    (a) (i) 상기 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소가 아님)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 하기 화학식 IX-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 IX-1>
    Figure 112008005156010-PCT00120
    (식 중, R4a는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)
    (ii) 상기 화학식 IX-1 화합물의 아미드기를 환원시켜 하기 화학식 X-1의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    <화학식 X-1>
    Figure 112008005156010-PCT00121
    (b) 상기 화학식 VIII-1 (여기서 R3은 수소가 아님)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 상기 화학식 X-1의 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 상기 화학식 X-1의 화합물을 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 제2 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 XI-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 XI-1>
    Figure 112008005156010-PCT00122
    (d) R3기를 제거하여 상기 화학식 Ia-1 (여기서 R4는 수소가 아님)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  18. 제14항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포름산 유도체가 포름산의 에스테르를 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 포름산 에스테르가 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토포르메이트 또는 포름아미딘 아세테이트인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 포름알데히드 유도체가 디알콕시메탄인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 니트릴기를 COOR1기로 전환시키는 단계가 상기 화학식 Ia-1의 화합물을 유기 공용매의 존재 또는 부재 하에서 산 또는 염기의 존재 하에 물 또는 알콜로 처리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 니트릴기를 COOR1기로 전환시키는 단계가 상기 화학식 Ia-1의 화합물을 니트릴라제로 처리하여 상기 화학식 Ia-2 (여기서 R1은 H임)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  23. 하기 화학식 IV의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 Va (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV의 화합물을 (iv) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 Vb (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 IV>
    Figure 112008005156010-PCT00123
    (식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르임)
    <화학식 V>
    Figure 112008005156010-PCT00124
    Va: A = NR3R3a
    Vb: A = N3
    (식 중, R3은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R3a는 수소, 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 -C(O)OR6임)
    상기 화학식 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII-1a (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물 또는 하기 화학식 VII-1b (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 VI>
    Figure 112008005156010-PCT00125
    <화학식 VII-1>
    Figure 112008005156010-PCT00126
    VII-1a: A = NR3R3a
    VII-1b: A = N3
    상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII-1의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 VIII-1>
    Figure 112008005156010-PCT00127
    (식 중, 상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b 화합물의 A가 N3, NH-벤질, NH-알 릴인 경우, 상기 화학식 VIII-1 화합물의 NHR3은 NH2임)
    상기 화학식 VIII-1 화합물의 니트릴기를 COOR1로 전환시켜 하기 화학식 VIII-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 VIII-2>
    Figure 112008005156010-PCT00128
    상기 화학식 VIII-2의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 Ia-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 Ia-2의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 Ia-2>
    Figure 112008005156010-PCT00129
    (식 중,
    R1은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 트리알킬실릴 또는 디알킬아릴실릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 알 키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X1 및 X2는 수소, F, Cl, Br, I, OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키 닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬 및 C1-C10 티오알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 티오알킬 부분은 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, -OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도 및 OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬임).
  24. 하기 화학식 IV의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 Va (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV의 화합물을 (iv) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 Vb (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 IV>
    Figure 112008005156010-PCT00130
    (식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르임)
    <화학식 V>
    Figure 112008005156010-PCT00131
    Va: A = NR3R3a
    Vb: A = N3
    (식 중, R3은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R3a는 수소, 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 -C(O)OR6임)
    상기 화학식 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII-1a (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물 또는 하기 화학식 VII-1b (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 VI>
    Figure 112008005156010-PCT00132
    <화학식 VII-1>
    Figure 112008005156010-PCT00133
    VII-1a: A = NR3R3a
    VII-1b: A = N3
    상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b 화합물의 니트릴기를 COOR1로 전환시켜 하기 화학식 VII-2a (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물 또는 하기 화학식 VII-2b (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 VII-2>
    Figure 112008005156010-PCT00134
    VII-2a: A = NR3R3a
    VII-2b: A = N3
    상기 화학식 VII-2a 또는 VII-2b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 VIII-2>
    Figure 112008005156010-PCT00135
    (식 중, 상기 화학식 VII-2a 또는 VII-2b 화합물의 A가 N3, NH-벤질, NH-알릴인 경우, 상기 화학식 VIII-2 화합물의 NHR3은 NH2임)
    상기 화학식 VIII-2의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 Ia-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 Ia-2의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 Ia-2>
    Figure 112008005156010-PCT00136
    (식 중,
    R1은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 트리알킬실릴 또는 디알킬아릴실릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알 키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR5R6 및 -OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X1 및 X2는 수소, F, Cl, Br, I, OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬 및 C1-C10 티오알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 티오알킬 부분은 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, -OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알 케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도 및 OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬임).
  25. 하기 화학식 IV의 화합물을 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 Va (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV의 화합물을 (iv) 상기 화학식 IV 화합물의 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 Vb (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 IV>
    Figure 112008005156010-PCT00137
    (식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르임)
    <화학식 V>
    Figure 112008005156010-PCT00138
    Va: A = NR3R3a
    Vb: A = N3
    (식 중, R3a는 수소, 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 -C(O)OR6임)
    상기 화학식 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII-1a (여기서 A는 NR3R3a임)의 화합물 또는 하기 화학식 VII-1b (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 VI>
    Figure 112008005156010-PCT00139
    <화학식 VII-1>
    Figure 112008005156010-PCT00140
    VII-1a: A = NR3R3a
    VII-1b: A = N3
    상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII-1의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 VIII-1>
    Figure 112008005156010-PCT00141
    (식 중, 상기 화학식 VII-1a 또는 VII-1b 화합물의 A가 N3, NH-벤질, NH-알릴인 경우, 상기 화학식 VIII-1 화합물의 NHR3은 NH2임)
    상기 화학식 VIII-1의 화합물을 (i) 임의로 제2 산의 존재 하에 포름산, (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체, 또는 (iii) 산의 존재 하에 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체와 반응시켜 하기 화학식 Ib-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
    <화학식 Ib-1>
    Figure 112008005156010-PCT00142
    상기 화학식 Ib-1 화합물의 니트릴기를 COOR1로 전환시켜 하기 화학식 Ib-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 Ib-2의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 Ib-2>
    Figure 112008005156010-PCT00143
    (식 중,
    R1은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 트리알킬실릴 또는 디알킬아릴실릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X1 및 X2는 수소, F, Cl, Br, I, OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬 및 C1-C10 티오알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 티오알킬 부분은 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, -OR7, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도 및 OR7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬임).
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