JP2019500323A - リジン特異的デメチラーゼ−1の阻害剤を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2015年11月5日に出願された米国仮特許出願第62/251,507号の優先権の利益を主張するものであり、これは全ての目的のために引用により完全に本明細書に組み込まれるものとする。
本明細書には、リジン特異的デメチラーゼ−1阻害剤である4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル、及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、並びに結晶形態が記載される。
(a)図1に示されるものと実質的に同じX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)4.9°2−シータ、9.7°2−シータ、13.4°2−シータ、18.0°2−シータ、18.5°2−シータでの特徴的なピークを持つX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約317℃の開始温度を持つ吸熱を伴うDSCサーモグラム;
(d)図2に示されるものと実質的に同様のDSCサーモグラム;又は
(e)それらの組み合わせ
を有することを特徴とする。
本明細書で言及されるような「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、ポリペプチドから少なくとも1つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼはJmjCドメインを含み、メチル−リジン又はメチル−アルギニンのデメチラーゼであり得る。デメチラーゼの中にはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンH3又はH4デメチラーゼとして作用する。例えば、H3デメチラーゼは、H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、及び/又はH3K79の1つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、H4デメチラーゼはヒストンH4K20を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノメチル化した基質、ジメチル化した基質、及び/又はトリメチル化した基質を脱メチル化することができると知られている。更に、ヒストンデメチラーゼは、(例えば細胞ベースのアッセイにおいて)メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、及び/又は、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、及び/又はクロマチンに作用することができる。
リジン特異的デメチラーゼ1(LSD1)は、K4にてモノメチル化及びジメチル化されたヒストンH3を特異的に脱メチル化し、加えてK9にてジメチル化されたヒストンH3を脱メチル化する、ヒストンリジンデメチラーゼである。LSD11の主要な標的は、モノメチル化及びジメチル化されたヒストンリジン、具体的にH3K4とH3K9であると思われるが、LSD1が、p53、E2F1、Dnmtl、及びSTAT3のような非ヒストンタンパク質上でメチル化されたリジンを脱メチル化することができるという証拠が文献中に存在する。
用語「4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル」は、以下の構造を持つ化合物を指す。
幾つかの実施形態において、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩は非晶質である。幾つかの実施形態において、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩の非晶質相は、結晶度の不足を示すXRPDパターンを持つ。
幾つかの実施形態において、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩は、結晶である。
幾つかの実施形態において、本明細書には、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩の結晶形態1が記載される。幾つかの実施形態において、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩の形態1は、
(a)図1に示されるものと実質的に同じX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)4.9°2−シータ、9.7°2−シータ、13.4°2−シータ、18.0°2−シータ、18.5°2−シータでの特徴的なピークを持つX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約317℃の開始温度を持つ吸熱を伴うDSCサーモグラム;
(d)図2に示されるものと実質的に同様のDSCサーモグラム;又は
(e)それらの組み合わせ
を有することを特徴とする。
幾つかの実施形態において、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩などの、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルの薬学的に許容可能な塩の結晶形態は、実施例に概説されるように調製される。本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は変動し得ることに注意する。
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療薬は、規制ガイドラインに従うことにより調製されなければならない。そのような政府に規制されたガイドラインは、製造及び品質管理に関する基準(GMP)と呼ばれる。GMPガイドラインは、例えば、最終生産物中の残留溶媒の量などの、活性な治療薬の許容可能な汚染レベルを述べている。好ましい溶媒は、GMP施設での使用に適しており、且つ産業上の安全の懸念と一致したものである。溶媒のカテゴリーは、例えば、International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) (ICH) 、“Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3),(November 2005)において定められている。
用語「癌」は、本明細書で使用されるように、制御されない方法で増殖し、且つ場合によっては転移(拡大)する傾向がある細胞の異常成長を表す。
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用される調製物へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、製剤され得る。適切な技術、担体、及び賦形剤は、限定されないが、例えば、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980);及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)内で見出されるものを含む。
1つの実施形態において、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩などの、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルの薬学的に許容可能な塩の結晶形態に適切な毎日の用量は、体重当たり約1乃至約30mg/kgである。
本明細書に記載される使用の治療方法に使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。そのようなキットは、本明細書き記載される方法での使用のために、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩などの、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルの薬学的に許容可能な塩の結晶形態の医薬組成物の1以上の用量を受けるように随意に区分化された、キャリヤー、パッケージ、又は容器を含む。本明細書で提供されるキットは包装材料を含む。医薬製品の包装に使用される包装材料は、例えば米国特許第5,323,907号に記載されるものを含むが、これに限定されない。医薬の包装材料の例は、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、瓶、及び、選択された製剤並びに意図された投与と処置の様式に適切な任意の包装材料を含むが、これらに限定されない。4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩などの、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルの薬学的に許容可能な塩の結晶形態の幅広い製剤、及びそれらの組成物は、LSD−1阻害剤での処置から利益を得る任意の疾患、障害、又は疾病のための様々な処置であると考慮される。
X線粉末回折(XRPD)
Bruker Ax C2 GADDS
Cu Kα放射(40kV、40mA)、自動化XYZ段階、自動サンプルポジショニングのためのレーザービデオ顕微鏡、及びHiStar 2次元領域検出器を使用して、X線粉末回折パターンを、Bruker AXS C2 GADDS回折計上で収集した。X線光学部品(X−ray optics)は、0.3mmのピンホール型コリメータと連結された単一のGobel多層ミラーから成る。
周囲条件
全てのサンプル(湿っている又は乾燥している)を、平らな検体として周囲条件下で実行した。およそ1−2mgのサンプルをスライドガラス上で軽く押し、平面を得た。
非周囲条件(可変的な温度実験)
非周囲条件下で実行したサンプルを、熱伝導化合物を含むシリコンウェーファー上に取り付けた。その後、サンプルを10℃/分で適切な温度に加熱し、その後で1分間等温で保持して、データ収集を開始した。
Cu Kα放射(40kV、40mA)、θ−2θゴニオメーター、及びV4の発散、受け取りスリット(receiving slits)、Geモノクロメーター、及びLynxeye検出器を使用して、高分解能のX線粉末回折パターンを、Bruker D8回折計上で収集した。認証されたCorundum標準(NIST 1976)を使用して、機器の性能を確認する。データ収集に使用されたソフトウェアはDiffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、Diffrac Plus EVA v15.0.0.0を使用してデータを分析且つ提供した。
角度範囲:2乃至42°2θ
ステップサイズ:0.05°2θ
収集時間:0.5s/ステップ
NMRスペクトルを、オートサンプラーを備え且つDRX400コンソールにより制御される、Bruker 400MHzの機器の上で収集した。自動実験を、標準のBruker荷重実験(Burker loaded experiments)を使用するTopspin v1.3で実行するICON NMR v4.0.7を使用して獲得した。サンプルをDMSO−d6の中で調製し、ACD Spectrus Processor 2012を使用してオフライン解析を行った。
DSCデータを、34の位置のオートサンプラーを備えたMettler DSC 823E上で収集した。認証されたインジウムを使用して、エネルギーと温度について機器を較正した。典型的に、小さな穴が開いたアルミニウムパンにおける、0.9−6mgの各サンプルを、25℃乃至350℃まで、10℃/分で加熱した。50ml/分での窒素パージをサンプル上で維持した。機器の制御とデータ解析のソフトウェアはSTARe v12.1であった。
16の位置のオートサンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGA上で、TGAデータを収集した。認証されたAlumel及びNickelを使用して、機器を温度較正した。典型的に、8mg−11mgの各サンプルを、予めタールを塗ったアルミニウムDSCパンに充填し、周囲温度から350℃まで、10℃/分で加熱した。60ml/分での窒素パージをサンプル上で維持した。機器の制御のソフトウェアは、Advantage for Q Series v2.5.0.256及びThermal Advantage v5.5.3であり、Universal Analysis v4.5Aを使用してデータを分析した。
各サンプルの含水量を、Hydranal Coulomat AGオーブンの試薬及び窒素のパージを使用して、851 Titrano Coulometerを含むMetrohm 874 Oven Sample Processor上で150℃で測定した。重さを量った固体サンプルを、密封したサンプルバイアルに導入した。およそ10mgのサンプルを滴定ごとに使用し、二重の測定を行った。Tiamo v2.2を使用して情報の収集と分析を行った。
塩化物の分析方法を、サンプルの酸素フラスコ燃焼により行う。一旦燃焼及び溶液への吸収が生じると、較正された硝酸第二水銀溶液を使用してサンプルを滴定した。サンプルをブランク試薬及び有機分析標準試薬と共に分析して、正確性を確保する。この方法での正確性は、0.10%の検出限界を持つ±0.3%の絶対値(absolute)である。
ダイオードアレイ検出器を備え且つChemStationソフトウェアvB.04.03を使用するAgilent HP1100シリーズのシステム上で、純度の解析を以下に詳述する方法を使用して実行した:
DVS Intrinsic Controlソフトウェアv1.0.1.2(又はv1.0.1.3)により制御される、SMS DVS Intrinsic水分吸着アナライザーを使用して、収着等温線を得た。サンプルの温度を、機器の制御によって25℃で維持した。湿度を、乾燥及び湿った窒素の気流を200ml/分の合計流量と混合することにより制御した。相対湿度を、サンプルの近くに位置ある、較正されたRotronicプローブ(1.0−100%RHのダイナミックレンジ)によって測定した。%RHに応じたサンプルの重量変化(質量緩和)を、微量天秤(精度±0.005mg)で絶えずモニタリングした。
D−PASアタッチメントを備えたSirius GLpKa機器の上でデータを集めた。電位差測定法により、メタノール/水の混合物中、25℃で測定を行った。滴定培地のイオン強度を0.15MのKCl(aq)で調整した(ISA)。メタノール/水の混合物に見られる値を、Yasuda−Shedlovsky外挿法を介して0%の共溶媒に補正した。Refinement Proソフトウェアv2.2.3を使用してデータを洗練させた。ACD/Labs Percepta 2012を使用してpKa値の予測を行った。
3つの比率のオクタノール:イオン強度を調整した(ISA)水を使用して、Sirius GLpKa機器上での電位差滴定によりデータを集めて、対数P、対数Pion、及び対数Dの値を生成した。Refinement Proソフトウェアv2.2.3を使用してデータを精査させた。ACD/Labs Percepta 2012を使用して対数Pの値の予測を行った。
溶解度を、供給状態で刺激した胃腸液(fed state simulated intestinal fluid)(FeSSIF)中で十分な化合物を懸濁することにより判定して、化合物の親の遊離形態の>3mg/mlの最大終末濃度を得た。懸濁液を24時間、25℃で平衡に保ち、その後pHを測定した。その後、懸濁液をガラス繊維Cフィルタに通して濾過した。残留物を、湿っている固体としてXRPDにより解析した。HPLCによる解析の前に、濾液を適切な因子により希釈した。DMSO中でおよそ0.2mg/mlの標準溶液に関して、HPLCによる定量化を行った。標準の希釈された及び希釈されていないサンプル溶液の異なる容量を、注入した。標準の注入における主要なピークと同じ保持時間で見出されるピークを統合することによって判定されるピーク面積を使用して、溶解度を計算した。ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100シリーズのシステム上で、ChemStationソフトウェアvB.04.03を使用して、解析を実行した。
IC Netソフトウェアv2.3を使用して、Metrohm 861 Advanced Compact IC上で、データを集めた。正確に重量を量ったサンプルを、適切な溶解溶液中で保存溶液として調製し、試験前に適切に希釈した。分析されているイオンの既知の濃度の標準溶液との比較により定量化を達成した。
塩形態の調査を行い、医薬品としての使用に適切な4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]2−フルオロベンゾニトリルの、結晶状の非吸湿性塩形態を発見した。
4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルの遊離塩基は結晶であり、HPLC純度>96%を有しており、203.5℃でDSC吸熱(ΔH=−89J/g)及び0.28mg/mlのFeSSIF中の溶解度を示した。DSC、TGA、及びKFの解析は、この物質が吸着水を大まかに含むことを示唆している。
商用の化学物質及び溶媒をAldrich又はFlukaから購入した。表5に記載されるように、スクリーンに使用される酸保存溶液を作成した:
物質の溶解度の評価を以下のように行った:4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル遊離塩基(10mg)を、物質が完全に溶解し又は最大70volが使用されるまで、溶媒の容量を増大させることで処理した。溶媒の各追加の後、システムを50℃にゆっくり加熱し、次いで室温で5分間静置して、新しいアリコートの溶媒を加えた。
4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル遊離塩基(30mg)を、50℃で1.2mlのIPA中で懸濁し、1.1当量の対イオン溶液を加えた。サンプルをこの温度で30分間撹拌し、その後0.1℃/分で5℃に冷却した。400の毎分回転数(rpm)の撹拌速度を、実験の全体にわたって使用した。5℃で最大48時間残存させた後、サンプルを50℃にまで急速に加熱し、2時間保持し、その後、室温に冷却した。対イオンを加えない対照実験も行った。固体を室温で濾過し、最大24時間にわたり真空下(30℃)で乾燥し、XRPDにより解析した。
4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル遊離塩基(30mg)を、50℃で1.5mlの1,4−ジオキサン中に溶解し、飽和溶液を得て、1.1当量の対イオン溶液を加えた。サンプルをこの温度で30分間撹拌し、その後0.1℃/分で5℃に冷却した。400rpmの撹拌速度を実験の全体にわたって使用した。5℃で18時間残存させた後、サンプルを50℃にまで急速に加熱し、2時間保持し、その後、室温に冷却した。対イオンを加えない対照実験を行った。固体を室温で濾過し、18時間にわたり真空下(30℃)で乾燥し、XRPDにより最初に解析した。
4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル遊離塩基(30mg)を、35℃で0.3mlのジクロロメタン中に溶解し、1.1当量の対イオン溶液を加えた。サンプルをこの温度で30分間撹拌し、その後0.1℃/分で5℃に冷却した。400rpmの撹拌速度を実験の全体にわたって使用した。5℃で18時間残存させた後、固体を室温で濾過し、72時間にわたり真空下(30℃)で乾燥させ又は空気乾燥させて、XRPDにより分析した。対イオンを加えない対照実験を行った。
上述の手順を用いた塩のスクリーンからのXRPDの結果を、表6−10に要約する。全ての新たなパターンを、対イオンと数を用いて、例えば、メタンスルホン酸、即ちMSA(MSA1やMSA2など)を用いて標識化した。
1つの実施形態において、ヒトへの投与のための結晶の4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩のカプセル製剤を、以下の成分を用いて調製する:
Claims (18)
- 4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルの薬学的に許容可能な塩であって、薬学的に許容可能な塩は結晶形態である、薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩は、p−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リン酸塩、又は安息香酸塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩はベンゼンスルホン酸塩である、ことを特徴とする請求項1に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩の結晶形態1であって、
(a)図1に示されるものと実質的に同じX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)4.9°2−シータ、9.7°2−シータ、13.4°2−シータ、18.0°2−シータ、18.5°2−シータでの特徴的なピークを持つX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約317℃の開始温度を持つ吸熱を伴うDSCサーモグラム;
(d)図2に示されるものと実質的に同様のDSCサーモグラム;又は
(e)それらの組み合わせ
を持つ、結晶形態1。 - 結晶形態1は、図1に示されるものと実質的に同じ、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項4に記載の結晶形態1。
- 結晶形態1は、4.9°2−シータ、9.7°2−シータ、13.4°2−シータ、18.0°2−シータ、18.5°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項4に記載の結晶形態1。
- 結晶形態1は、少なくとも1週間、40℃及び75%RHで保管した後に、実質的に同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項4に記載の結晶形態1。
- 結晶形態1は、少なくとも1週間、25℃及び96%RHで保管した後に、実質的に同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ことを特徴とする請求項4に記載の結晶形態1。
- 結晶形態1は、約317℃での開始温度を持つ吸熱を備えるDSCサーモグラムを有する、ことを特徴とする請求項4に記載の結晶形態1。
- 請求項1乃至9の何れか1つの結晶形態と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤から選択される少なくとも1つの追加の成分とを含む、医薬組成物。
- 医薬組成物は、哺乳動物への経口投与に適切な形態である、ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は経口固形剤形である、ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、錠剤、カプセル、又は丸剤の形態である、ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- 非晶質形態である、4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩。
- 非晶質の4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリルベシル酸塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤から選択される少なくとも1つの追加の成分とを含む、医薬組成物。
- 医薬組成物は、哺乳動物への経口投与に適切な形態である、ことを特徴とする請求項15に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は経口固形剤形である、ことを特徴とする請求項15に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、錠剤、カプセル、又は丸剤の形態である、ことを特徴とする請求項15に記載の医薬組成物。
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